JPS58164560A - １−ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノエトキシ）アセチルアミノ〕アダマンタンホスホンアセテ−ト、その製造法およびそれを有効成分とする抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 で表わされる抗ウィルス活性を査するｌ−４−（２−（
２−ジメチルアミノエ）今シ）ア七チルアミノ〕アダマ
ンタンホスホンアセテートに関する。

痘癒ウィルス、１１１ヘルペスウイルス、２１［ヘルペ
スウィルスなどに対するホスホン酢酸の抗ウィルス作用
が古くから知られている。これに間しては菫、Ｌ、シプ
コヴイッッら（夏、−０＆ｉＰｋ網ｒｌｔ冨ｄ　ａｌ、
）　、ＡＦｊａ、Ｍｉｏｒｏ’ｂ、２４　、！４４−２
４７（１９７墨）募Ｊ、１゜シエガーら（Ｊ、　１．　
ｈｇ＆１”　Ｍ　ｍｌ）　、ｋＶ＠＠ｔ、　（＄ｔｋａ
Ｌｓｅｌ。

１２．５１２−８８４（１？７１）　１１）、Ｌ　’ｆ
ルシｓ−＃　４　ンＣ）（ｎ、ｎ、ｈｒ＊ｔ＠ｍｑムｔ
ｉｍｓｒｏ、Ａｇｅｍｔｓ−Ｏ１齢嵐７　ｓ　２８Ｂ　
−２８１（１９７５）：Ｌ７．メイアー（Ｒ，１０Ｍａ
ｙ＠ｒ）、１ｂｉｔ、？ｓ　ｌ１０８−墨１１（１９７
６）に記載がある。

一方、）四マンタヂン（ｔｒｅ闘を緘江−）として知う
れるｌ−１−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）ア
竜チルアミノ〕アダ！ンタンも前記ヘルペスウィルスに
対する抗ウィルス活性を有することが知られているの、
ペテリ、Ｗ、ステルネル（Ｄ、　Ｐｅｔ＠ｒｉ　ａｍＡ
Ｖ、　Ｉｈ＠ｒｗｒ）　、■ｎ社社ｔｔｓｌｆｏｒｓｏ
ｋ　、　２　ｌ　ｓ　５７７　（１９７Ｍ）　：　Ｇ。

メイ、Ｄ、ペテリ（ａ、　論ずｍａｉｌ　Ｉ）、　Ｐ＠
ｔ＠ｒｉ　）　、ｔｂｔａ、　２８　．７１８（１９７
墨））　。

本発明の式（１）の化合物、すなわちｌ−１−（２−（
２−ジメチルアミノエトキシ）アセチルアミノ〕アダ！
ンタン本スホンアセテートは前記２つの化金物に比べて
抗ヘルペスウイルス活性が驚＜へきほど高く、重た痘癒
ウィルスに対してもＷＩＪＩｉ！度の抗ウィルス活性を
有することがわかった。

本発明は、ホスホン酢酸とト田！ンタヂンとを実質的に
１：１〜１：２のモル比で極性溶媒中で反応させて生じ
る塩を、ついで反応液を蒸発処理するかあるいは反応液
に非漕媒を加えることにより単離することがら、なる式
（１）の化合物の製造法に関する。

本発明はまた式（１）の化金物を有効成分とする抗ウィ
ルス剤に関する・ つぎに実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例にのみ限定されるものではない。

実施例１ 〔１−舅−（２倫りａｍアセチルアミノ）アダマンタン
の製造１−アセノアダマンタン壊酸ｍ５ｏ−を水酸化ナ
トリウム２１．ｈを含む１０襲水溶液に加え、攪拌下に
氷で８’Ｏ會で冷却した。見られた反応混合物にタａｍ
アセチルタ胃ライド２１．−を含む塩化メチレン溶液１
００ｍｊを加えたのちおよそ２時間攪拌した。ついで有
機層を単離し、水で沈浸したのち硫酸マグネシウムを用
いて乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシイツ
ブ胃ビルエーテル雪イソプｐパノール（５１０＋２０）
から再結晶することにより収率ａＯ％で標題の化金物を
えた。

町１１２２〜１２６〜 実施例２ （ｌ−１１−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）ア
セチルアミノコアダマンタンの製造〕 無水テトラヒドロ７ラン１５０Ｊ中にジメチルアζノエ
タノール８１．す（ＯＪ５ｍ＠ｊ）を溶かした〜溶液に
ｌＩａＭａ−％（０−墨ＩＳｍｏ７）　ｔ−攪拌下、１
６〜２０＠０の温度に保って加えた。水素の発生が土倉
ったら反応混合物に実施例１でえた１−ト（２−タｗｗ
アセチルア攬））アダマンタン４０．　（０，１７議◎
ｌ）を加えて連流下に１５時間加熱したのち氷上に注い
６エチルエーテルで有機層を抽出し、水洗したのちに、
００．を用いて乾燥し、溶媒を減圧下に■Ｉ甘た。残渣
をシリカを用いたりｐマシダラフイーで、まずジエチル
エーテルで溶出し、ついでエタノールで溶出することに
より精製して濃い黄色の油状の標題の化合物をえた。収
率は！＋騙であった。

夷總例墨 （１−１−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）アセ
チルア攬ノ〕アダマンタンホスホンアセテートの製造〕
ホスホン酢酸２ｏｐ　（０，１４２膳・ｌ）と実施例２
でえたｌ−１−（２−（２−ジメチルアミノエ）命シ）
アセチルア曙ノ〕アダ！ンタンａｏ、　（０，２・６膳
・ｌ）とを無水エタノール１２０ＩＩｌｌに溶かした。

見られた反応液を減圧下に留置することにより低融点（
ｌＩｌシ雪６墨〜４０〜）の結晶状の標題の化合物をえ
た。このものはきわめて吸温性で、また水、メタノール
およびエタノールに非常によ（博ける。

つぎに見られた化金物の特性値を示す。

元素分析値　（’８４　ＩＩ、、　ｌｌ４ｙｃｔｓ、Ｍ
ｙ　１層、８８）ｌｆｆ１１ｍ１１％）ｌ　ＯＢ、２６
　　Ｈ８，７７１１７，９？実測値ＱＱｔ　Ｏ５７，７
８１？、０４　１１７．１１２コスヘタシル分析値（ヌ
ジ璽−ル法） Ｉｔｒ＊ｔ＠ｋ　　Ｍ　−ＩＩ　）　−１１’ｂｅａｍ
−墨５５Ｑ〜２５００ｍ０−１） ｌｈｒｄａｋ　　ｏ−ｏ（ＩＩ））　ｙｏａａｉｗｉａ
　１７００〜１６７０ａｍ−’Ｑ−ｓＯ（アミド）） １Ｈ−励執スベクトル分析値　（０１）０１．中、内部
標準８５−）６２．４（８層１ｍ、２（０！、）、）６
２．６〜Ｍ（ｘ４Ｈ１２（（Ｉｌｌ、　−Ｍ　）　）Ｊ
　’６　、６〜＆　、９　（ｓ、　１１ｍ、２（００−
０！！、−０）、２（ＯＫ、−０）、トも−ａｏ唾） Ｏ６，８（ｓ、１１％可動０（ＩＩ　）Ｏ８，６（−１
躯、可動顛） 〔薬理試験〕 １４−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）アセチル
ア宅ノ〕アダ！ンタンホスホンアセテート（以下、ム１
１７２！Ｉという）の各種薬理試験の結果をつぎに示す
。

この方法は薬物処理した細胞の生存を確認する指標とな
るものである。さらにより正確に細胞阻止の■や程度を
求めるために、以下に示すパラメーターを用いた。

（−成長時間および細胞分割能 ＞）　１）Ｉｌｌムへの一−チミジンの取りこみ（・）
１３１ムへの８トウリジンの取りこみ（（転）タンパク
への１４０−、イシンの取りこみ見られた結果より、ム
ｙｙ７２墨の濃度が２５０４ｇ／１ｌｌ（培養液までは
細胞毒性がなかった。しかし、該濃度をこえると放射性
シレーサーの取りこみが少しずつ減少し、とくに５００
μ〆膳ｌをこえるとタンパク合成がＳＯＳ阻害された・ 一方、！ＩＭＡｌｉ書はもつとゆるやかに現われ、１０
０Ｎ＃／Ｉｌ　”Ｔ’　ｌｓＯ％阻害さレタ。

なお細胞は、−次培養および二次培養にはヒト二倍体細
胞（ＷＩ−５８）を、引き続く培養にはサルの腎臓細胞
を用いた。

後述する「抗ウィルス活性」の項のａｍ活性を考慮する
と前記の毒性値は治療薬として用いるのに満足すぺ會値
といえる働 （局所耐性） 供試化合物の５重量−（以下、憾という）水溶液および
６襲白色ワセリン軟膏を用いて局所耐性を調べた・ 前記水溶液および軟膏な、エニーシーラントウサギ（１
＊ｖ冨＊ａｌａｎｄ　ｒａｎｌｌｉｔｓ）の背中の毛を
電気カミソリでかったところへ１日′１回、４遍間塗抹
した。生じる紅斑、浮腫を毎日検査したところ、投与後
２０日位では、水溶液“を塗抹したつ豐ギの１割にわず
かに一時的に紅斑がでたが１引き続き４遍目重で塗抹し
ても紅斑はひろがらなかった。

（全身効果の欠如） 前記局所耐性試験に用いたウサギをそのまま用いて塗抹
開始４遍間後のウサギの血液循環および呼吸に及ぼされ
る影響を調べた。さらに、血液化学および生化学パラメ
ーターのうちの主たるものを定量し、また主要臓器をと
りだして組織学的な検査を行なった。その結果、供試化
合物の局所塗抹による血液循環および呼吸への影響は全
くなく、血液化学および生化学パラメーターは正常範囲
にあり、また各臓器の病理学的変化はいささかもなかっ
た。

（抗ウィルス活性） 細胞はヒト二倍体細胞（Ｗエーロ８）およびサルの冑臓
細胞をべ）す（１１・１ｒｉ）デイツシエで培養したも
のを用いた。ウィルスはフ葺ムウイルスとしては痘癒ウ
ィルス、１ｉｌＩヘルペスウイルスおよび２１［ヘルペ
スウィルスを用い、＊Ｍムウイルスとしてはインフルエ
ンザウイルスム蓋、ｄｌｅ）檜ウィルスおよび前液（ｌ
ｙｍｏｖｉａ）ウィルスを用いた。

ム１１１２＆は痘癒ウィルスに対しては１〜ＳｊＩ〆１
ｌｌＩで、ヘルペスウィルスに対しては１０ロｆｉｐ７
ｍｇでそれでれ阻止効果を示した。なお、ムシシフ２Ｍ
のＴｏｘＤ、。（１０憾培養細胞阻止量）は５０μメー
ｌである。

培養細胞をあらかじめ５ｍ＃／ｍＩのム７？７２＆で１
５時間前処理しておくと、ウィルス感染は９９．９％抑
えられた。

また電子顯黴鏡で観察することにより、供試化合物はウ
ィルスの形態発生の中間段階で細胞内に作用して抗ウィ
ルス活性を発揮することがわかった。すなわち、ムｙｙ
７２Ｂは６０〜１００す／―ｌの濃度で用いたばあい、
痘癒ウィルスに関してはその未或亀（１墓−ａｔｕｒ・
ｔｔａｒ膳）な段階で、１蟲ヘルペスウイルスおよび２
１１ヘルペスウイルスに関してはその横内カプシド（ム
ｔ１陶１ｓｕ　＊ａｐｓｌｄ）の段階でそれぞれのウィ
ルスを阻止した。會たムＷ］Ｆ７２Ｂは１０−６０μ、
、／ｌｔの濃度でプラーク感染（）ｌａ（ｍｓ−１ｍｆ
＠５ｔｉｉ＞１）ウィルスの産生を完全に阻止した・ つぎに前記抗ウイルス活性試験の結果をまとめて第１１
１に示す。なお、比較のためにム７？７２Ｍと等毫ルの
ホスホン酢酸（以下、Ｐシムという）および）Ｗマンタ
ヂンを用いたばあいの結果も示す。

第　　　１　　　表 第１表から明らかなように、ム１シフ２Ｉは他の比較化
合物に比べてヘルペスウィルスに対する抗ウィルス活性
が驚くべきほど高く、痘癒ウィルスに対しても比較化合
物と同程度の活性を示す。

この特徴を利用してム７？７２１をヘルペスウィルス感
染症、さらに詳しくは口譬ヘルペス、陰部ヘルペスまた
は角膜ヘルペスの治療に用いることができる。

ムＩＰ７２墨を有効成分とする抗ウィルス剤は局所投与
で、たとえばクリーム状、ゲル吠、スティック状あるい
は液状の形で有効成分濃度Ｏ０Ｓ〜５襲で使用する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（り富 （１） で表わされる１−ｙｘ−Ｃ２−＜２−ジメチルア襦ノエ
   ）キシ）アセチルアミノ〕アダ！ンタンホスホンアセテ
   ート。 ２　ホス傘ンー酸と１−ト（２−（２−ジメチルアミノ
   エトキシ）アセチルアミノコアダマンタンとを実質的に
   １：１〜１ｔ２のモル比で極性溶媒中で戻応させて生じ
   る塩を、ついで屓応液を蒸発処理するかあるいは戻応液
   に非湊媒を加えることにより単離することからなる式（
   １）　１で表わされるｌ−１−（２−（２−ジメチルア
   ミノエトキシ）アセチルアミノコアダマンタンホスホン
   アセテートの製造法。 ３　前記極性溶媒が水または低級アルコールである特許
   請求の範囲第２項記載の製造法。 ４　式（り冨 で表わされるｌ−１１−（２−（２−ジメチルアミノエ
   トキシ）アセチルアミノコアダマンタンホス皐ンアセテ
   ートを有効成分とする抗ウィルス剤。