JP2002531435A - ３，４，５−３置換アリールニトロン化合物およびこの化合物を含む薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ３，４，５−３置換アリールニトロン化合物およびこのような化合物を含む薬学的組成物を開示する。３，４，５−３置換アリールニトロン化合物は、式（Ｉ）を有し；ここでＲ^１〜Ｒ^４は、明細書中で規定される。本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の薬学的有効量を含む、薬学的組成物に関する。この開示の組成物は、哺乳動物での関節炎のような炎症関連状態の治療剤、および遊離ラジカルの検出のための分析剤としてに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、新規の３，４，５−トリ置換アリールニトロン化合物、ならびに哺
乳動物における炎症関連状態（例えば、関節炎）の処置のための治療剤としてお
よびフリーラジカルを検出するための分析試薬としてのそれらの使用に関する。

【０００２】 （技術水準） 関節炎および関連する炎症疾患状態は、１００を超える異なる形態で生じ、こ
れには、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）、強直性脊椎炎およ
び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）が挙げれる。関節炎のほとんどの形態は、
慢性的炎症のいくつかの種類によって特徴付けられる。例えば、ＲＡは、典型的
に、関節および／または内部器官の内層（ｌｉｎｉｎｇ）の慢性的炎症を含む。
このような慢性的炎症は、一般的に、それにより冒される関節において疼痛およ
び腫脹を引き起こし、そして、軟骨、骨、腱、靱帯などの損傷を生じ得、究極的
に変形および障害へと導き得る。

【０００３】 プロスタグランジンは、炎症プロセスに関与することが長い間公知であった。
従って、プロスタグランジン合成の数多くのインヒビターは、関節炎および関連
する炎症疾患状態の処置のために開発されてきた。このような非ステロイド系抗
炎症薬物（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセ
ン、およびインドメタシン）は、典型的に、アラキドン酸／プロスタグランジン
経路における酵素を阻害することによって、プロスタグランジンの産生を妨げ、
これには、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）が挙げられる。酵素ＣＯＸは、
アラキドン酸のプロスタグランジンＨ２（ポロスタシクリンおよびトロンボキサ
ン類のようなプロスタグランジンの生合成における最初のステップ）への変換を
触媒する。酵素ＣＯＸは、現時点で２形態で存在することが公知である。ＣＯＸ
−１は、ほとんどの組織および器官において見られる酵素の構成形態である。他
の特性の中でも、ＣＯＸ−１は、胃腸管の完全性を維持するために必要である比
較的少量のプロスタグランジンを産生する。一方、ＣＯＸ−２は、炎症状態の間
のプロスタグランジンの増加される産生に関連する酵素の誘導性形態である。多
くのＮＳＡＩＤＳは、ＣＯＸの両方の形態を阻害し、炎症プロセスに関連してい
ないプロスタグランジン制御プロセスを妨害する。結果として、多くのＮＳＡＩ
ＤＳは、重篤な副作用（例えば、胃潰瘍および腎臓損傷）を引き起こし、これは
、治療剤としてのそれらの有効性を制限する。

【０００４】 従って、所望でない副作用を生じることなく関節炎および他の炎症関連状態を
効率的に処置する治療学的化合物の新規のクラスについての必要性が存在する。

【０００５】 （発明の要旨） 本発明は、哺乳動物の炎症を抑えるための治療剤として有用である、新規な３
，４，５−３置換アリールニトロン化合物を提供する。特に、本発明の化合物は
、関節炎および他の炎症関連状態を処置するために有用である。

【０００６】 従って、この組成物の局面の１において、本発明は、以下の式Ｉの化合物に関
する：

【０００７】

【化１９】 ここで、 Ｒ¹は、以下からなる群から選択され：

【０００８】

【化２０】 各Ｒ²は、独立して、以下の式の群から選択され：

【０００９】

【化２１】 Ｒ³は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択
され； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され
；またはＲ⁶およびＲ⁷は、２〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もし
くはアルキレン基を形成するために結合され得； Ｒ⁸は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁹は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され；またはＲ⁸および
Ｒ⁹は、２〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基
を形成するために結合され得； Ｒ¹⁰は、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群から選択さ
れ；またはＲ¹およびＲ¹⁰は、アルキレン、置換アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−
Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）₂−基を形成するために結合され得； Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立して、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからな
る群から選択され；またはＲ¹¹およびＲ¹²は、２〜１０個の炭素原子を有するア
ルキレン基を形成するために結合され得； Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）₂−であり；そして Ｗは、酸素または硫黄である。

【００１０】 好ましくは、Ｒ³は、水素または低級アルキルである。より好ましくは、Ｒ³は
、水素または１〜４個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有
するアルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ³は、水素である。

【００１１】 Ｒ⁴は、好ましくは、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルからなる
群から選択される。より好ましくは、Ｒ⁴は、３〜６個の炭素原子を有するアル
キル、または５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである。特に好ましく
は、Ｒ⁴基には、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−
メチルプロプ−２−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロ
ピル、３−（チオメトキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオ
ロメチベンジル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｂｅｎｚｙｌ）および３，４，
５−トリメトキシベンジルが挙げられる。

【００１２】 Ｒ⁵は、好ましくは、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され
る。より好ましくは、Ｒ⁵は、低級アルキルである。特に好ましいＲ⁵基には、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルが挙げられる。

【００１３】 Ｒ⁶は、好ましくは、アルキルおよびアルコキシカルボニルアルキル（すなわ
ち、ＲＯＣ（Ｏ）−アルキル−、ここでＲは、アルキルまたはシクロアルキルで
ある）からなる群から選択される。特に好ましいＲ⁶基には、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、エトキシカルボニルメチルおよび２−（エト
キシカルボニル）エチルが挙げられる。Ｒ⁷は、好ましくは、水素である。

【００１４】 好ましくは、Ｒ⁸は、アルキルまたはアルコキシアルキル（すなわち、ＲＯ−
アルキル−、ここで、Ｒはアルキルである）である。特に好ましいＲ⁸基には、
メチルおよびメトキシエチルが挙げられる。Ｒ⁹は、好ましくは、水素である。
好ましくは、Ｘは、酸素である。

【００１５】 好ましくは、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立して、低級アルキルである。より
好ましくは、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、メチルである。

【００１６】 Ｗは、好ましくは、酸素である。

【００１７】 好ましい実施形態において、本発明は、以下の式ＩＩの化合物およびその薬学
的に受容可能な塩に関し：

【００１８】

【化２２】 ここで、 Ｒ¹³は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
ルからなる群から選択され； Ｒ¹⁴は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
ルからなる群から選択される。

【００１９】 好ましくは、Ｒ¹³は、低級アルキルである。

【００２０】 Ｒ¹⁴は、好ましくは、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルからなる
群から選択される。より好ましくは、Ｒ¹⁴は、３〜６個の炭素原子を有するアル
キルまたは５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである。特に好ましいＲ ¹⁴ 基には、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル
プロプ−２−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル、
３−（チオメトキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメチ
ベンジルおよび３，４，５−トリメトキシベンジルが挙げられる。

【００２１】 別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式ＩＩＩの化合物およびそ
の薬学的に受容可能な塩に関し：

【００２２】

【化２３】 ここで、 Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキルからなる群から選択され；またはＲ¹⁵およびＲ¹⁶は、２
〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基を形成する
ために結合され得； Ｒ¹⁷は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
ルからなる群から選択される。

【００２３】 Ｒ¹⁵は、好ましくは、アルキルおよびアルコキシカルボニルアルキル（すなわ
ち、ＲＯＣ（Ｏ）−アルキル−、ここで、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキル
である）からなる群から選択される。特に好ましいＲ¹⁵基に、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、エトキシカルボニルメチルおよび２−（エト
キシカルボニル）エチルが挙げられる。Ｒ¹⁶は、好ましくは、水素である。

【００２４】 Ｒ¹⁷は、好ましくは、アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルからな
る群から選択される。より好ましくは、Ｒ¹⁷は、３〜６個の炭素原子を有するア
ルキルまたは５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである。特に好ましい
Ｒ¹⁷基には、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロプ−２−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル
、３−（チオメトキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメ
チベンジルおよび３，４，５−トリメトキシベンジルが挙げられる。

【００２５】 さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式ＩＶの化合物およ
びその薬学的に受容可能な塩に関し：

【００２６】

【化２４】 ここで、 Ｒ¹⁸は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
ルからなる群から選択され； Ｒ¹⁹は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロア
ルキルからなる群から選択され；またはＲ¹⁸およびＲ¹⁹は、２〜１０個の炭素原
子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基を形成するために結合され得
； Ｒ²⁰は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
ルからなる群から選択される。

【００２７】 好ましくは、Ｒ¹⁸は、アルキルまたはアルコキシアルキル（すなわち、ＲＯ−
アルキル−、ここでＲは、アルキルである）である。特に好ましいＲ¹⁸基には、
メチルおよびメトキシエチルが挙げられる。Ｒ¹⁹は、好ましくは、水素である。

【００２８】 Ｒ²⁰は、好ましくは、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルからなる
群から選択される。より好ましくは、Ｒ²⁰は、３〜６個の炭素原子を有するアル
キルまたは５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである。特に好ましいＲ ²⁰ 基には、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル
プロプ−２−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル、
３−（チオメトキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメチ
ベンジルおよび３，４，５−トリメトキシベンジルが挙げられる。

【００２９】 特に好ましい３，４，５−３置換アリールニトロン化合物には、表Ｉ、ＩＩお
よびＩＩＩに示される式を有する化合物が挙げられる

【００３０】

【表１】 従って、この組成物の別の局面において、本発明は、以下の個々の化合物およ
びその薬学的受容可能な塩の各々に関する： α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルニトロン α−（４−イソブタノイルオキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−（４−ｎ−ブタノイルオキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−イソプ
ロピルニトロン α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−１−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロプ−２−イルニトロン α−（４−ｎ−ペンタノイルオキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−４−ト
リフルオロメチルベンジルニトロン α−（４−プロピオニルオキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−メチル
ニトロン α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−３，４
，５−トリメトキシベンジルニトロン α−［４−（エチルアミノカルボニルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
フェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−［４−（ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−［４−（ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−［４−（２−エトキシカルボニル）エチルアミノカルボニルオキシ）−３，
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−［４−（２−エトキシカルボニル）メチルアミノカルボニルオキシ）−３，
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−［４−（２−メトキシ）エトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
フェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−
３−（チオメトキシ）ブト−１−イルニトロン α−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−
３−チオメトキシプロピルニトロン。

【００３１】 この組成物の別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよ
び薬学的有効量の以下の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物に関し：

【００３２】

【化２５】 ここで、Ｒ¹−Ｒ⁴は、上記定義の通りである。

【００３３】 さらなる組成物の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよ
び上記の式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の薬学的有効量を含む、薬学的組成
物に関する。

【００３４】 他の特性でもとりわけ、本発明の３，４，５−トリ置換アリールニトロン化合
物は、プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）合成および炎症に関連するシクロオキ
シゲナーゼの誘導を阻害すると信じられている。このような特性を有する化合物
は、炎症（関節炎から生じる炎症および関連する炎症性状態を含む）を減少する
ために有用である。

【００３５】 従って、その方法の局面の１つにおいて、本発明は、炎症関連状態を有する哺
乳動物を処置するための方法に関し、この方法は、薬学的に受容可能なキャリア
および上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の炎症減少の有効量を含む
薬学的組成物を、上記哺乳動物に投与する工程を包含する。

【００３６】 本発明の好ましい実施態様において、上記の方法において処置される炎症関連
状態は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトー
デス、乾癬性関節炎などである。

【００３７】 （発明の詳細な説明） 本発明の目的のために、式Ｉの３，４，５−トリ置換アリールニトロン化合物
は、従来のニトロン命名法を使用して命名される。すなわち、炭素−窒素二重結
合（Ｃ＝Ｎ）の炭素原子は、α位で示され、そして炭素−窒素二重結合の窒素原
子上の置換基は、Ｎ−という接頭語を与えられる。

【００３８】 いくつかの場合において、本発明の３，４，５−トリ置換アリールニトロンは
、１以上のキラル中心を含み得る。代表的に、このような化合物は、ラセミ混合
物として調製される。しかし、所望の場合、このような化合物は、純粋な立体異
性体として（すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、
あるいは立体異性体富化混合物として）調製または単離され得る。式Ｉの３，４
，５−トリ置換アリールニトロンの全てのこのような立体異性体（および富化混
合物）は、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化混合物）
は、例えば、当該分野で周知の光学活性な出発物質または立体選択的試薬を使用
して、調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、
キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割試薬などを使用して、分割され得
る。

【００３９】 さらに、式Ｉのニトロン化合物の全ての幾何異性体は、本発明の範囲内に含ま
れ、例えば、ニトロン官能基の炭素−窒素二重結合の全ての異性体（すなわち、
Ｅ異性体またはＺ異性体）を含む。

【００４０】 （定義） 本発明の３，４，５−トリ置換アリールニトロン、薬学的組成物または方法を
記載する際、以下の用語は、他に特定されない限り、以下の意味を有する。

【００４１】 「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは、水素、アルキル、ア
リールまたはシクロアルキルである。

【００４２】 「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、各Ｒは独立して
、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。

【００４３】 「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは、水素、アル
キル、アリールまたはシクロアルキルである。

【００４４】 「アルケニル」とは、好ましくは２〜１０個の炭素原子およびより好ましくは
２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個および好ましくは１〜２個の
炭素−炭素二重結合不飽和部位を有する、一価の分枝または非分枝の不飽和炭化
水素基をいう。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ₂）、
ｎ−プロペニル（−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ
Ｈ₂）などが挙げられる。

【００４５】 「置換アルケニル」とは、以下からなる群より選択される、１〜５個の置換基
および好ましくは１〜３個の置換基を有するアルケニル基をいう：アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル
、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミ
ノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ア
ジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン
、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオア
リールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ
）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびアリール−Ｓ（Ｏ）₂−。

【００４６】 「アルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここで、Ｒはアルキルである。好まし
いアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペン
トキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。

【００４７】 「置換アルコキシ」とは、以下からなる群より選択される１〜５個の置換基、
好ましくは、１〜３個の置換基を有するアルコキシ基をいう：アシル、アシルア
ミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカ
ルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド
、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリー
ルオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−
、アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびアリール−Ｓ（Ｏ）₂−。

【００４８】 「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、ここで、Ｒはアル
キルまたはシクロアルキルである。

【００４９】 「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’をいい、ここで
、Ｒは、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、そしてＲ’は
、アルキルまたはシクロアルキルである。

【００５０】 「アルキル」とは、好ましくは１〜約１０個の炭素原子、より好ましくは１〜
８個の炭素原子、およびなおより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、一価
の一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素基をいう。この用語は、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどの基によって
例示される。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基をいう。

【００５１】 「置換アルキル」とは、以下からなる群から選択される、１〜５個の置換基、
好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキル基をいう：アシル、アシルアミノ
、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコ
キシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボ
ニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カ
ルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオ
キシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、ア
ルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびアリール−Ｓ（Ｏ）₂−。

【００５２】 「アルキレン」とは、好ましくは１〜１０炭素原子、そしてより好ましくは１
〜６炭素原子を有する二価の分枝または非分枝の飽和炭化水素基をいう。この用
語は、以下のような基によって例示される：メチレン（−ＣＨ₂−）、エチレン
（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−および
−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−）など。

【００５３】 「置換アルキレン」とは、以下からなる群から選択される、１〜５個の置換基
、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキレン基をいう：アシル、アシルア
ミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカ
ルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド
、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコ
キシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキ
ル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびアリー
ル−Ｓ（Ｏ）₂−。

【００５４】 「アルキニル」とは、好ましくは２〜１０炭素原子、そしてより好ましくは２
〜６炭素原子を有し、そして少なくとも１つ、そして好ましくは１〜２の炭素−
炭素三重結合不飽和の部位を有する、１価の分枝または非分枝の不飽和炭化水素
基をいう。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパル
ギル（−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。

【００５５】 「置換アルキニル」とは、以下からなる群から選択される、１〜５個の置換基
、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキニル基をいう：アシル、アシルア
ミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカ
ルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド
、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリー
ルオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−
、アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびアリール−Ｓ（Ｏ）₂−。

【００５６】 「アミノ」とは、基−ＮＨ₂をいう。

【００５７】 「置換アミノ」とは、基−Ｎ（Ｒ）₂をいい、ここで各Ｒは、独立して、以下
からなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換
アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、そしてここで、両方のＲ基が結合して、アルキレン基を形成する
。両方のＲ基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ）₂は、アミノ基である。

【００５８】 「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで、各Ｒは、独
立して、水素、アルキル、アリールおよぼシクロアルキルであり、またはここで
、Ｒ基は結合して、アルキレン基を形成する。

【００５９】 「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、あ
るいはここで、２つのＲ基が結合して、アルキレン基を形成する。

【００６０】 「アミノカルボニルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで、各
Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、ある
いはここで、Ｒ基が結合して、アルキレン基を形成する。

【００６１】 「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフ
チルもしくはアントリル）を有する６〜１４炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基
をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。特
に個々の置換基についての定義に拘束されない限り、このようなアリール基は、
必要に応じて、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１
〜３個の置換基で置換され得る：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケ
ニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、
アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、
アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリー
ル、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオア
ルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−
Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびアリール−Ｓ（Ｏ）₂−。

【００６２】 ［アリールオキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここで、Ｒはアリールである。

【００６３】 「シクロアルキル」とは、必要に応じて、１〜３アルキル基で置換され得る単
環式環または多縮合環または架橋環を有する３〜１０炭素原子の環式アルキル基
をいう。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２
−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどのような単環構造、ま
たはアダマンタニルなどのような多環構造または架橋環構造が挙げられる。用語
「低級シクロアルキル」は、３〜６炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。

【００６４】 「置換シクロアルキル」とは、以下からなる群から選択される、１〜５個の置
換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基をいう：アシル、
アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボ
ニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、
アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ
、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チ
オアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ
（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびアリール−Ｓ（Ｏ）₂−。

【００６５】 「シクロアルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここで、Ｒはシクロアルキルで
ある。このようなシクロアルコキシ基としては、例として、シクロペントキシ、
シクロヘキソキシなどが挙げられる。

【００６６】 「シクロアルケニル」とは、必要に応じて、１〜３アルキル基で置換され得る
単環式環および少なくとも１つの内部不飽和の点を有する４〜１０炭素原子の環
状アルケニル基をいう。適切なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シク
ロペント−３−エニル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔ−３−ｅｎｙｌ）、シクロヘキシ−
２−エニル（ｃｙｃｌｏｈｅｘ−２−ｅｎｙｌ）、シクロオクト−３−エニル（
ｃｙｃｌｏｏｃｔ−３−ｅｎｙｌ）などが挙げられる。

【００６７】 「置換シクロアルケニル」とは、以下からなる群から選択される、１〜５個の
置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基をいう：アシ
ル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオ
キシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール
−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびアリール−Ｓ（Ｏ）₂−。

【００６８】 「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを
いう。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。

【００６９】 「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基をいう。

【００７０】 「ケト」または「オキソ」とは、＝Ｏ基をいう。

【００７１】 「ニトロ」とは、−ＮＯ₂基をいう。

【００７２】 「チオアルコキシ」とは、Ｒがアルキルである−ＳＲ基をいう。

【００７３】 「置換されたチオアルコキシ」とは、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、
アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボ
ニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル
アミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボ
キシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオア
リールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ
）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびアリール−Ｓ（Ｏ）₂−からなる群より選択
される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するチオアルコキ
シ基をいう。

【００７４】 「チオアリールオキシ」とは、Ｒがアリールである−ＳＲ基をいう。

【００７５】 「チオケト」とは、＝Ｓ基をいう。

【００７６】 「チオール」とは、−ＳＨ基をいう。

【００７７】 「薬学的に受容可能な塩」とは、その生物学的特性を保持し、かつ生物学的に
も他の点でも望ましくないことがない、本発明の化合物の任意の塩をいう。この
ような塩は、当該分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンから誘導
され得、そして例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；およびこの分子が塩基性官
能基を含む場合は、有機酸の塩または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭素酸塩、
酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）が挙げられる
。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の薬学的に受容可能な
カチオン性対イオンをいう。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリ
ウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチ
オン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。

【００７８】 （一般的な合成手順） 本発明の３，４，５−三置換アリールニトロンは、以下の一般的な方法および
手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的なプロセス
条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモ
ル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他のプロセス条件もまた他で述べら
れない限り用いられ得ることが理解される。最適な反応条件は、用いられる特定
の反応物または溶媒に従って変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化
手順によって当業者によって決定され得る。

【００７９】 さらに、当業者に明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受
けるのを防ぐために、従来の保護基が必要であり得る。特定の官能基についての
適切な保護基、ならびに保護および脱保護のための適切な条件の選択は、当該分
野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、
Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、Ｗｉｌｅｙ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、およびその文献に援用される参考文献に記載される
。

【００８０】 合成の好ましい方法において、本発明の３，４，５−三置換アリールニトロン
は、以下の式Ｖのアリールカルボニル化合物：

【００８１】

【化２６】 （ここで、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、上記に定義される通りである）を、以下の式
ＶＩのヒドロキシルアミン： ＨＯ−ＮＨ−Ｒ⁴ ＶＩ （ここで、Ｒ⁴は、上記に定義される通りである）と、従来の反応条件下でカッ
プリングすることによって調製される。

【００８２】 このカップリング反応は、代表的には、アリールカルボニル化合物Ｖを、少な
くとも１当量、好ましくは約１．１〜約２当量のヒドロキシルアミンＶＩと、不
活性極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど）中で、接触
させることにより行われる。この反応は、好ましくは、約０℃〜約１００℃の温
度で約１時間〜約４８時間にわたって行われる。必要に応じて、触媒量の酸（例
えば、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シリカゲルなど）をこの反応にお
いて用い得る。式ＶにおけるＲ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｒ³である場合、少なくとも２当量
のヒドロキシルアミンＶＩがこのカップリング反応において用いられる。反応が
完了したら、式Ｉの３，４，５−三置換アリールニトロンが、沈澱、クロマトグ
ラフィー分離、濾過、蒸留、昇華などを含む従来法によって回収される。

【００８３】 上記のカップリング反応において用いられる式Ｖのアリールカルボニル化合物
は、公知の化合物または従来の手順により公知の化合物から調製され得る化合物
のいずれかである。例えば、Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵である式Ｖのアリールカルボニ
ル化合物は、対応する４−ヒドロキシ誘導体のアシル化によって容易に調製され
る。例えば、好ましい実施形態では、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，１００
１ Ｗ．Ｓｔ．Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ
５３２３３−２６４１から入手可能）を、このベンズアルデヒドを、酸性触媒（
例えば、過塩素酸）の存在下で過剰の酢酸無水物と接触させ、続いてこの中間体
のアセタールを加水分解して４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンズアルデヒドを得ることにより、アセチル化する。例として、プロピオン酸無
水物、酪酸無水物、イソ酪酸無水物などが挙げられる、他のカルボン酸無水物も
また、この反応において用いられ得る。あるいは、このような化合物は、従来の
反応条件下で他のアシル化剤（例えば、ハロゲン化アシル）を用いた４−ヒドロ
キシ化合物のアシル化によって調製され得る。この反応において用いられるハロ
ゲン化アシルは好ましくは、塩化アシルまたは臭化アシル（例えば、塩化アセチ
ル、臭化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ｎ−ブチリル、塩化イソブチリルな
ど）である。代表的には、この反応は、トリアルキルアミン（例えば、トリエチ
ルアミン）の存在下で行われて、反応の間に生成される酸を中和する。

【００８４】 同様に、Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷である式Ｖのアリールカルボニル化合物は
、対応する４−ヒドロキシ誘導体とイソシアネート（すなわち、Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ＝Ｃ＝
Ｏ）との反応によって容易に調製される。例えば、好ましい実施形態では、３，
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、エチルイソシ
アネートと反応させて、４−（エチルアミノカルボニルオキシ）−３，５−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドを得る。代表的には、この反応は、過剰のト
リアルキルアミン（例えば、トリエチルアミンなど）の存在下で、不活性希釈剤
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で周囲温度で行われる。例えば、
ｎ−プロピルイソシアネート、ｎ−ブチルイソシアネートなどを含む他のイソシ
アネート（ｉｓｏｃｙａｎｔｅｓ）が、この反応において用いられ得る。

【００８５】 さらに、Ｒ¹が−ＣＨＲ⁹−Ｘ−Ｒ⁸である式Ｖのアシルカルボニル化合物は、
対応する４−ヒドロキシ誘導体を、式Ｌ−ＣＨＲ⁹−Ｘ−Ｒ⁸の化合物（ここで、
Ｌが、ハロゲンまたはスルホネートエステルのような離脱基であり、そしてＲ⁸
、Ｒ⁹およびＸは本明細書中に定義される通りである）と反応させることにより
容易に調製される。代表的には、この反応は、４−ヒドロキシ誘導体を、不活性
希釈剤（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、等モル量のトリアルキルアミン
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、過剰のアルキル
化剤と接触させることにより行われる。この反応において使用するために好まし
いアルキル化剤としては、例えば、塩化メトキシメチルおよび塩化２−メトキシ
エトキシメチル（ＭＥＭ）が挙げられる。

【００８６】 上記の式ＶＩのヒドロキシルアミン化合物はまた、公知の化合物または従来の
手順により公知の化合物から調製され得る化合物である。代表的には、式ＶＩの
ヒドロキシルアミン化合物は、対応するニトロ化合物（すなわち、Ｒ⁴−ＮＯ₂、
ここでＲ⁴は上記の通りである）を適切な還元剤（例えば、活性化亜鉛／酢酸、
活性化亜鉛／塩化アンモニウムまたはアルミニウム／水銀アマルガム）を用いて
還元することにより調製される。この反応は、代表的に、約１５℃〜約１００℃
の範囲の温度にて、約０．５時間〜約１２時間にわたって、好ましくは約２時間
〜約６時間にわたって、水性反応媒体（例えば、亜鉛試薬の場合、アルコール／
水混合物、またはアルミニウムアマルガムの場合、エーテル／水混合物）中で行
われる。脂肪族ニトロ化合物（その塩の形態で）はまた、テトラヒドロフラン中
のボランを用いてヒドロキシルアミンへと還元され得る。いくつかのヒドロキシ
ルアミンが制限された安定性を有するので、このような化合物は、一般に、式Ｖ
のアリールカルボニル化合物との反応の直前に調製される。

【００８７】 本発明における使用のために好ましいヒドロキシルアミンとしては、Ｎ−イソ
プロピルヒドロキシルアミン、Ｎ−ｎ−プロピルヒドロキシルアミン、Ｎ−ｎ−
ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ−シ
クロヘキシルヒドロキシルアミンなどが挙げられるがこれらに限定されない。

【００８８】 （薬学的組成物） 医薬として用いられる場合、本発明の３，４，５−三置換アリールニトロンは
、代表的には、薬学的組成物の形態で投与される。このような組成物は、薬学の
分野で周知の手順を用いて調製され得、そして少なくとも１つの活性な化合物を
含む。

【００８９】 一般に、本発明の化合物は、薬学的有効量で投与される。実際に投与されるこ
の化合物の量は、代表的には、関連する環境（処置されるべき状態、選択された
投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者
の症状の重篤度などを含む）を考慮して医師によって決定される。

【００９０】 本発明の薬学的組成物は、例示のために、経口、局所、直腸、経皮、皮下、静
脈内、筋肉内、鼻腔内などを含む、任意の適切な経路によって投与され得る。意
図される送達経路に依存して、本発明の化合物は好ましくは、経口組成物、局所
組成物または注射可能組成物のいずれかとして処方される。

【００９１】 経口投与のための薬学的組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液、また
はバルクの粉末の形態をとり得る。しかし、より通常には、このような組成物は
、正確な投薬を促進する単位投薬量形態で提示される。用語「単位投薬量形態」
は、ヒト被験体または他の動物についての単一投薬量として適切な、物理的に分
断された単位をいい、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定
量の活性物質を、適切な薬学的賦形剤とともに含む。代表的な単位投薬量形態と
しては、液体組成物の予め充填され予め測定されたアンプルもしくはシリンジ、
または固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。このよう
な組成物においては、ニトロン化合物は、通常、微量成分（約０．１重量％〜約
５０重量％または好ましくは約１重量％〜約４０重量％）であり、残りは種々の
ビヒクルまたはキャリア、および所望の投薬形態を形成するために有用な処理補
助物である。

【００９２】 経口投与のために適切な液体形態としては、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを含有する、適切な水性または非水性のビヒクルが挙げら
れ得る。固体形態は、例えば、以下のいずれかの成分、または類似の性質の化合
物を含み得る：微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような
結合剤；デンプンまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（
Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウムのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のようなグライダント（ｇｌｉ
ｄａｎｔ）；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；またはペパーミント
、メチルサリチレートまたはオレンジ香料のような矯味矯臭剤。

【００９３】 局所組成物は代表的に、活性成分を一般的に、約０．０１重量％〜約２０重量
％、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは約０．５
重量％〜約１５重量％の範囲の量で含む、局所軟膏または局所クリームとして処
方される。軟膏として処方される場合、この活性成分は、代表的に、パラフィン
または水混和性の軟膏基剤のいずれかと混合される。あるいは、この活性成分は
、例えば、水中油型クリーム基剤を含むクリーム中に処方され得る。このような
局所処方物は、当該分野で周知であり、そして一般に、この処方物の活性成分の
皮膚透過または安定性を増強させるさらなる成分を含む。全てのこのような公知
の局所処方物および成分は、本発明の範囲内に含まれる。

【００９４】 本発明の化合物はまた、経皮デバイスによって投与され得る。従って、局所投
与は、リザーバもしくは多孔質膜型または固体マトリックス種のいずれかの型の
パッチを用いて達成され得る。

【００９５】 注射可能組成物は代表的には、注射可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝
化生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能キャリアに基づく。以前のよ
うに、このような組成物中の３，４，５−三置換アリールニトロン化合物は、代
表的には微量成分であり、しばしば、約０．０５重量％〜１０重量％であり、残
りは注射可能なキャリアなどである。

【００９６】 経口的または局所的に投与可能または注射可能な組成物についての上記の成分
は、単に代表である。他の物質ならびに処理技術などは、本明細書中に参考とし
て援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ、第１８版、１９９０、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１８０４２の第８部に示
される。

【００９７】 本発明の化合物はまた、持続放出形態において、または持続放出薬物送達系か
ら投与され得る。代表的な持続放出物質の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて援用された材料におい
て見出され得る。

【００９８】 以下の処方物例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。しかし、本発
明は、以下の薬学的組成物に限定されない。

【００９９】 （処方１−錠剤） 式Ｉの化合物を、乾燥粉末として約１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と混
合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を錠
剤プレス中で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性ニ
トロン化合物）に形成する。

【０１００】 （処方２−カプセル剤） 式Ｉの化合物を、乾燥粉末として約１：１の重量比でデンプン希釈剤と混合す
る。混合物を２５０ｍｇカプセルに充填する（１カプセルあたり１２５ｍｇの活
性ニトロン化合物）。

【０１０１】 （処方３−液剤） 式Ｉの化合物（１２５ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガ
ム（４ｍｇ）を、混合し、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．シーブを通し、次いで
、事前に作製した微小結晶セルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナト
リウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１
０ｍｇ）、香料、および色素を水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次い
で、十分な水を添加し、総容量を５ｍＬとする。

【０１０２】 （処方４−注射剤） 式Ｉの化合物を緩衝化注射用滅菌生理食塩水培地に溶解し、約５ｍｇ／ｍＬの
濃度とする。

【０１０３】 （処方５−軟膏） ステアリルアルコール（２５０ｍｇ）および白色ワセリン（２５０ｍｇ）を約
７５℃で融解し、次いで、水（約３７０ｇ）に溶解した式Ｉの化合物（５０ｇ）
、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル
硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物
を添加し、そして得られる混合物を凝結するまで撹拌する。

【０１０４】 （化合物の有用性） 他の特性のうちでもとりわけ、本発明の３，４，５−３置換アリールニトロン
は、誘導性シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）の誘導を阻害すること、および
／または生理学的に活性なロイコトリエンの放出を阻害すること、および／また
は種々のインビボの関節炎モデルにおいて有効であることが発見されている。従
って、本発明の化合物および薬学的組成物は、ヒトを含む哺乳動物における炎症
関連状態を処置するための治療剤として用途を見出す。

【０１０５】 詳細には、本発明の化合物は、その放出がプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）
合成を生じる誘導性シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）の誘導を効果的に阻害
することが発見されている。ＰＧＥ₂は、アラキドン酸経路の部分として酵素Ｃ
ＯＸにより産生される。酵素ＣＯＸは、今や、２つの形態、ＣＯＸ−１およびＣ
ＯＸ−２で存在することが公知である。ＣＯＸ−１は、ほとんどの組織および器
官で見出される酵素の構成的形態である。一方で、ＣＯＸ−２は、ＰＧＥ₂の産
生および炎症と関連する酵素の誘導性形態である。理論に制限されることなく、
ＣＯＸ−２形成の選択的阻害は、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の阻害に
関連する副作用をほとんど伴わないかまたは全く伴わずに、効果的に炎症を減じ
る治療剤を提供すると考えられる。本発明の化合物はＰＧＥ₂の放出を阻害する
ことが発見されているので、このような化合物は、多数の炎症性状態を含む、プ
ロスタグランジンＥ₂の過剰産生または調節不全産生により特徴付けられる疾患
または状態を処置するために有用である。

【０１０６】 本発明の３，４，５−３置換アリールニトロン化合物および薬学的組成物で処
置され得る炎症関連状態の中には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊
椎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎などを含むがこれらに限定されな
い種々の関節炎の形態がある。他の炎症関連状態としては、例えば、炎症性腸疾
患（ＩＢＤ）、敗血症性ショック、らい性結節性紅斑、敗血症、ブドウ膜炎、成
人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、器官拒絶、神経炎症状態、心臓炎症状態などが
挙げられる。

【０１０７】 上記で考察したように、本明細書に記載される化合物は、種々の薬物送達系に
おける使用に適切である。炎症関連状態を処置するための注射用量レベルは、す
べて約１〜約１２０時間、そして特に２４〜９６時間の間、約０．１ｍｇ／ｋｇ
／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ
〜約１０ｍｇ／ｋｇ以上のプレロードボーラスがまた投与され、十分な定常状態
のレベルを達成し得る。最大総用量は、４０ｋｇ〜８０ｋｇのヒト患者について
約２ｇ／日を超えるとは予想されない。

【０１０８】 慢性状態（例えば、関節炎）の処置のため、処置のレジメンは、数ヶ月または
数年にわたって延長され得、そのため経口投薬が患者の簡便性および許容のため
に好ましい。経口投薬のためには、１日あたり１〜５回、および特には２〜４回
、そして代表的には３回の経口用量が代表的レジメンである。これらの投薬パタ
ーンを用いて、それぞれの用量は、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇのニトロンを提
供する。好ましい用量はそれぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、そして特には約
１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。

【０１０９】 本発明の化合物は、単一の活性薬剤として投与され得るか、または他の活性な
薬剤（例えば、シクロオキシゲナーゼインヒビター、５−リポキシゲナーゼイン
ヒビター、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、末梢性鎮痛剤
（例えば、ゾメピラック、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓｏｌ）など）、およ
び他の活性なニトロン誘導体と組み合わせて投与され得る。

【０１１０】 本発明の新規な３，４，５−３置換アリールニトロンはまた、分析用試薬とし
て、すなわち、電子スピン共鳴（ＥＳＲ）分光法および関連技術を用いる不安定
なフリーラジカルを検出するための、スピントラップとして、用途を見出す。分
析用試薬として用いた場合、本発明のニトロン化合物を、代表的に、溶液におけ
る従来の様式で生成されたＥＳＲスペクトルを研究するべきラジカルと接触させ
る。詳細には、本発明のニトロンは、生物学的系においてフリーラジカルを検出
および同定するために使用され得る。任意のＥＳＲ分光計（例えば、ＪＥＯＬ
ＪＥＳ−ＦＥ３ＸＧスペクトロメーター）が、これらの実験において使用され得
る。代表的には、スピントラップを含有する溶液は、例えば、ＥＳＲ実験実施の
前に、この溶液を通したアルゴンまたは窒素のバブリングにより脱酸素化される
。好ましくは、過剰のニトロンを、このようなＥＳＲ実験に用いる。

【０１１１】 スピン−トラッピング実験において使用される現実の実験手順は、多数の因子
、例えば、ラジカル生成の様式、スピントラップに関する溶媒および試薬の不活
性、スピン付加物の存在期間などに依存する。スピントラッピング手順は当該分
野で周知であり、そして使用される正確な手順は当業者により決定され得る。ス
ピントラッピング実験を実施するための代表的手順および装置は、例えば、Ｃ．
Ａ．Ｅｖａｎｓ，「Ｓｐｉｎ Ｔｒａｐｐｉｎｇ」Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ
Ａｃｔａ，（１９７９）、１２（２）２３〜２９、およびその文献において引用
される参考文献に記載されている。

【０１１２】 以下の合成的実施例および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供さ
れ、そして決して本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。

【０１１３】 （実施例） 以下の実施例において、以下の略語は以下の意味を有する。以下で規定されな
い略語は、それらの一般的に解釈される意味を有する。 ｂｄ＝ブロードな二重線 ｂｓ＝ブロードな一重線 ｄ＝二重線 ｄｄ＝二重線の二重線 ｄｃｃ＝分解された ｄＨ₂Ｏ＝蒸留水 ＥＬＩＳＡ＝酵素結合イムノソルベント検定法 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｇ＝グラム ｈ＝時間 Ｈｚ＝ヘルツ ｉｐ＝腹腔内 Ｌ＝リットル ｍ＝多重線 ｍｉｎ＝分 Ｍ＝モル濃度 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｇ＝ミリグラム ＭＨｚ＝メガヘルツ ｍＬ＝ミリリットル ｍｍｏｌ＝ミリモル ｍ．ｐ．＝融点 Ｎ＝規定 ｐｏ＝経口的に、経口 ｑ＝四重線 ｑｕｉｎｔ．＝五重線 ｓ＝一重線 ｔ＝三重線 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー μｇ＝マイクログラム μＬ＝マイクロリットル ＵＶ＝紫外線。

【０１１４】 以下の実施例において、すべての温度は、摂氏温度である（他に示されない限
り）。実施例Ａ〜Ｎは、本発明のニトロンを調製するために有用な中間体の合成
を記載する；実施例１〜１９は、種々のニトロンの合成を記載する；そして実施
例Ｉ〜ＶＩは、このような化合物の試験を記載する。

【０１１５】 （実施例Ａ） （Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンの合成） 脱イオン水（６Ｌ）中の２−メチル−２−ニトロプロパン（５０３ｇ）および
塩化アンモニウム（２０７ｇ）の冷却混合物に、１８℃未満の温度を維持するよ
うな速度で、亜鉛粉末（６４８ｇ）を少しずつ添加した。この反応混合物を１５
時間機械的に攪拌し、次いで濾過した。この固体を熱水で（１．７５Ｌ）で洗浄
した。合わせた濾液を、炭酸カリウム（４．６Ｋｇ）で飽和させ、そして酢酸エ
チル（２×１３００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、ロータリーエバポレートによって表題の化合物を白色結晶とし
て得た（３２９ｇ、収率７５．７％）。この物質をさらなる精製なしで使用した
。

【０１１６】 分光学的データは以下の通りであった： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ）δ＝１．０９０（ｓ、３ＣＨ₃）。

【０１１７】 （実施例Ｂ） （Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミンの合成） 上記の実施例Ａの手順および２−ニトロプロパンを用いて、表題の化合物を調
製した。この粗製のヒドロキシルアミン生成物を、さらなる精製なしで使用した
。

【０１１８】 （実施例Ｃ） （Ｎ−シクロへキシルヒドロキシルアミンの合成） 上記の実施例Ａの手順およびニトロシクロヘキサンを用いて、表題の化合物を
調製し得る。あるいは、Ｎ−シクロへキシルヒドロキシルアミン塩酸塩は、Ａｌ
ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅ
ｅ，ＷＩ ＵＳＡから商業的に購入され得、そして炭酸カルシウムのような塩基
で中和して表題の化合物を提供し得る。

【０１１９】 （実施例Ｄ） （４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドの合成） ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｇ
、０．４１１モル）を、メカニカルスターラーを備えた５Ｌの丸底フラスコに入
れた。無水酢酸（３００ｍＬ）を攪拌しながら添加し、続いて７０％過塩素酸（
０．６００ｍＬ）を添加した。固体が即座に溶解し、そして青色を呈する溶液が
生成した。この反応混合物を、窒素下で１晩攪拌した。この反応の進行を、ＴＬ
Ｃで判定した。この反応の完了後、このフラスコを氷浴で冷却した。この反応混
合物を激しく攪拌する間に、氷水を少しずつ添加した。この水を添加する間に、
フラスコが暖かくなった。合計で２Ｌの水を添加した。油状物を分離して攪拌を
続けると、この油状物が凝固し、褐色塊を得た。この褐色塊をブフナー漏斗中で
分離し、そしてこの固体を水で十分に洗浄して酢酸を除いた。次いで、この固体
を減圧下で乾燥した。

【０１２０】 この固体のエタノール（２５０ｍＬ）の溶液に、濃塩酸（２５ｍＬ）を添加し
た。得られた溶液を１０分間沸騰させ、その後放置して冷却した。攪拌の間に、
この反応混合物を２Ｌの水に注ぎ、油状物を分離した。攪拌を続ける間に、この
油状物が凝固し、褐色塊を形成した。この固体を分離し、ブフナー漏斗に充填し
、水（約１Ｌ）で十分に洗浄した。次いで、この固体をメカニカルポンプ上で乾
燥させて、表題の化合物を淡褐色固体として９９．４％の収率で得た。ｍ．ｐ．
６５．２〜７４．５℃。

【０１２１】 分光学的データは以下の通りであった： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ）：δ＝９．９６（１Ｈ、ｓ、カルボ
ニルＨ）、７．８６（２Ｈ、ｓ、フェニルＨ）、２．３８（３Ｈ、ｓ、３ＣＨ₃
）、１．３９（１８Ｈ、ｓ、１８ＣＨ₃）。

【０１２２】 （実施例Ｅ） （４−イソブタノイル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドの合
成） ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、
０．０４１モル）を、メカニカルスターラーを備えた５００ｍＬの丸底フラスコ
に入れた。無水イソ酪酸（４０ｍＬ）を攪拌しながら添加し、続いて０．２００
ｍＬの４０％過塩素酸を添加した。固体が即座に溶解し、そして赤色の溶液が生
成した。この反応混合物を、窒素下で１晩攪拌した。この反応の進行を、ＴＬＣ
で判定した。この反応の完了後、この反応混合物を氷浴中で冷却し、４００ｍＬ
の激しく攪拌した氷水に添加した。この混合物が暖かくなり、そして油状物を分
離した。この油状物を塩化メチレンで抽出し、そしてこの有機相を、１．５Ｍの
ＮａＯＨ溶液（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧して除き、赤色油状物を得た。

【０１２３】 この赤色油状物のエタノール（２００ｍＬ）の溶液に、濃塩酸（５０ｍＬ）を
添加した。得られた溶液を１０分間沸騰させ、そしてこの溶液を放置して冷却し
た。次いで、攪拌の間に、この混合物を２Ｌの水に注ぎ、そして油状物を分離し
た。攪拌を続ける間に、この油状物が凝固して褐色塊を得た。この固体を分離し
、ブフナー漏斗に充填し、次いで水で十分に洗浄して酢酸を除いた（約１Ｌ）。
次いで、この固体をメカニカルポンプで乾燥させて、表題の化合物（収率５６．
７％）を得、この化合物をさらなる精製なしで使用した。

【０１２４】 （実施例Ｆ） （４−ｎ−ブタノイル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドの合
成） ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５ｇ、
０．０６２モル）を、メカニカルスターラーを備えた５００ｍＬの丸底フラスコ
に入れた。無水ｎ−酪酸（５０ｍＬ）を攪拌しながら添加し、続いて０．２００
ｍＬの４０％過塩素酸を添加した。固体が即座に溶解し、そして青色の溶液が生
成した。この反応混合物を、窒素下で１晩攪拌した。この反応の進行を、ＴＬＣ
で判定した。この反応の完了後、この反応混合物を氷浴中で冷却し、４００ｍＬ
の激しく攪拌した氷水に添加した。この混合物が暖かくなり、そして油状物を分
離した。この油状物を塩化メチレンで抽出し、そしてこの有機相を、５％ＮａＯ
Ｈ（４×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）、水（４×１００ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧して除き、赤色油状物を得た。

【０１２５】 この赤色油状物のエタノール（２００ｍＬ）の溶液に、濃塩酸（４０ｍＬ）を
添加した。得られた溶液を１０分間沸騰させ、そして放置して冷却した。次いで
、攪拌の間に、この混合物を２Ｌの水に注ぎ、そして油状物を分離した。攪拌を
続けても、この油状物は凝固しなかったため、この混合物を塩化メチレンで抽出
した。この有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧して除き、表題の化
合物を赤色油状物（収率７７．６％）として得、この化合物をさらなる精製なし
で使用した。

【０１２６】 （実施例Ｇ） （４−ｎ−ペンタノイル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドの
合成） ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０
ｇ、０．０８１モル）を、メカニカルスターラーを備えた５００ｍＬの丸底フラ
スコに入れた。無水吉草酸（５０ｍＬ）を攪拌しながら添加し、続いて０．２０
０ｍＬの４０％過塩素酸を添加した。固体が即座に溶解し、緑色の溶液が生成し
た。この反応混合物を、窒素下で１晩攪拌した。この反応の進行を、ＴＬＣで判
定した。この反応の完了後、この反応混合物を氷浴中で冷却し、４００ｍＬの激
しく攪拌した氷水に添加した。この混合物が暖かくなり、そして油状物を分離し
た。この油状物を塩化メチレンで抽出し、そしてこの有機相を、５％ＮａＯＨ（
３×５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧して除き、密な油状物を得た。

【０１２７】 この油状物のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、濃塩酸（５０ｍＬ）を添加し
た。得られた溶液を１０分間沸騰させ、そして放置して冷却した。次いで、攪拌
の間に、この混合物を２Ｌの水に注ぎ、そして油状物を分離した。攪拌を続けて
も、この油状物は凝固しなかったため、この混合物を塩化メチレンで抽出した。
この有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×５０ｍＬ）、水（５×１００ｍＬ）で洗
浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧して除き、表題の化合物を赤
色油状物として得、この化合物をさらなる精製なしで使用した。

【０１２８】 （実施例Ｈ） （４−（エチルアミノカルボニルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンズアルデヒドの合成） ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド（５ｇ、２０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（３．５ｍ
Ｌ、２５ミリモル）を添加し、この溶液を１５分間室温で攪拌した。エチルイソ
シアネート（１．９５ｍＬ、２５ミリモル）を添加し、この反応混合物を、ＴＬ
Ｃ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１を用いて、生成物のＲ_f＝０．７８および出
発物質のＲ_f＝０．８９）によってこれ以上ヒドロキシベンズアルデヒドが検出
されなくなるまで、２時間室温で攪拌した。ＤＭＦの水との共沸除去によって、
この反応溶液を濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、減圧オーブン
中で乾燥させて９６％の表題の化合物を淡黄褐色固体として得た。

【０１２９】 分光学的データは、以下の通りであった： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，２７０ＭＨｚ）：δ＝９．９６（１Ｈ、ｓ、ア
ルデヒドＣＨＯ）、８．０４（１Ｈ、ｔ、カルバメートＮＨ）、７．８３（２Ｈ
、ｓ、フェニルＨ）、３．０９（２Ｈ、ｍ、エチルＣＨ₂）、１．３４（１８Ｈ
、ｓ、６ＣＨ₃）、１．０７（３Ｈ、ｔ、エチルＣＨ₃）。

【０１３０】 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、２７０ＭＨｚ）：δ＝１９３．４、１５５．
１、１５４．２、１４５．０、１３３．３、１２７．８、３５．９、３１．４、
３０．５。

【０１３１】 （実施例Ｉ） （４−（ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルベンズアルデヒドの合成） 表題の化合物を、実施例Ｈに記載の手順に従って、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびｎ−プロピルイソシアネートを用
いてＤＭＦ中で調製した。表題の化合物を、１００．０％の収率で、灰色がかっ
た白色固体として単離した。

【０１３２】 （実施例Ｊ） （４−（ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンズアルデヒドの合成） 表題の化合物を、実施例Ｈに記載の手順に従って、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびｎ−ブチルイソシアネートを用い
てＤＭＦ中で調製した。表題の化合物を、８７．５％の収率で、黄褐色固体とし
て単離した。

【０１３３】 （実施例Ｋ） （４−（２−エトキシカルボニル）エチルアミノカルボニルオキシ）−３，５
−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドの合成） 表題の化合物を、実施例Ｈに記載の手順に従って、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびエチル３−イソシアナトプロピオ
ネートを用いてＤＭＦ中で調製した。表題の化合物を、１００％の収率で、灰色
がかった白色固体として単離した。

【０１３４】 （実施例Ｌ） （４−（２−エトキシカルボニル）メチルアミノカルボニルオキシ）−３，５
−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドの合成） 表題の化合物を、実施例Ｈに記載の手順に従って、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびエチル２−イソシアナトアセテー
トを用いてＤＭＦ中で調製した。表題の化合物を、１００．０％の収率で、灰色
がかった白色固体として単離した。

【０１３５】 （実施例Ｍ） （４−メトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドの
合成） １，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、４０ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（６．９７ｍＬ、４０ミリモル）を添加し、この溶
液を１時間室温で攪拌した。クロロメトキシメチルエーテル（３．７７ｍＬ、５
０ミリモル）を添加し、この反応混合物を１時間室温で攪拌し、次いでＴＬＣ（
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１を用いて、生成物のＲ_f＝０．７８および出発物
質のＲ_f＝０．７０）によってこれ以上ヒドロキシベンズアルデヒドが検出され
なくなるまで、１６時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄
した。この有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに適用し、ペンタン／Ｅｔ
ＯＡｃの混合液で溶出した。表題の化合物を１００％の収率で褐色油状物として
単離した。

【０１３６】 分光学的データは、以下の通りであった： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，２７０ＭＨｚ）：δ＝９．８９（１Ｈ、ｓ、ア
ルデヒドＣＨＯ）、７．８０（２Ｈ、ｓ、フェニルＨ）、４．９２（２Ｈ、ｓ、
ＣＨ₂）、３．６４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、１．４６（１８Ｈ、ｓ、６ＣＨ₃）。

【０１３７】 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、２７０ＭＨｚ）：δ＝１９２．１１、１６０
．１１、１４５．７７、１３１．６５、１２８．５５、１００．９８、５７．６
６、３５．９９および３０．１６。

【０１３８】 （実施例Ｎ） （４−（２−メトキシ）エトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンズアルデヒドの合成） １，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８ｇ、３３ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（６．９７ｍＬ、４０ミリモル）を添加し、この溶液
を１時間室温で攪拌した。２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）クロリド（５
．７ｍＬ、５０ミリモル）を添加し、この反応混合物を１時間室温で攪拌し、次
いでＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１を用いて、生成物のＲ_f＝０．９２
および出発物質のＲ_f＝０．７０）によってこれ以上ヒドロキシベンズアルデヒ
ドが検出されなくなるまで、２６時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却
し、水で洗浄した。この有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに適用し、ペ
ンタン／ＥｔＯＡｃの混合液で溶出した。表題の化合物を褐色油状物（収率９８
％）として単離した。

【０１３９】 （実施例１） （α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルニトロンの合成） ４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（１１３．
１６ｇ、０．４１ｍｏｌ）を、マグネチックスターラーを取り付けた２Ｌ丸底フ
ラスコへ配置した。ベンゼン（５００ｍＬ）を添加し、そしてこの固体が溶解す
るまで、この混合物を攪拌した。得られた赤色溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ
キシアミン（４３．８０ｇ、０．４９ｍｏｌ）およびシリカゲル（２０ｇ）を添
加した。この混合物を一晩還流し、この時点で、ＴＬＣ（３：１のヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃを使用して、Ｒ_f＝０．３１（生成物について）および０．８０（出発
物質について））は、出発物質が残存しないことを示した。ベンゼンをロータリ
ーポンプ（ｒｏｔｖａｐ）における真空下で除去し、灰色固体を得た。この固体
を最小量の酢酸エチルに溶解し、そしてこのフラスコを冷蔵庫に静置した。形成
した白色結晶を分離し、ヘキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥し、結晶性白色
固体として１０５．７８ｇの表題化合物を得た（収率７４．４％）。融点２２７
．０〜２４８．９℃。

【０１４０】 分光データは以下の通りであった：

【０１４１】

【数１】 （実施例２） （α−（４−イソブタノイル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンの合成） ベンゼン（２００ｍＬ）中の４，−イソブタノイル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルベンズアルデヒド（７．００ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ
−ブチルヒドロキシルアミン（２．５６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）およびｐ−トル
エンスルホン酸（０．１００ｇ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを
使用して、アルデヒドがもはやＴＬＣ（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用し
て、Ｒ_f＝０．３０（生成物について）および０．８９（出発物質について））
によって検出されなくなるまで、得られた混合物を還流した。溶媒を真空下で除
去し、そして残渣をヘキサンで徹底的に洗浄した。表題化合物を白色固体として
５０．８％の収率で単離した。融点１９７．１〜２０８．１℃。

【０１４２】 分光データは以下の通りであった：

【０１４３】

【数２】 （実施例３） （α−（４−ｎ−ブタノイル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンの合成） ベンゼン（２００ｍＬ）中の４−ｎ−ブタノイル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルベンズアルデヒド（９．６３ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ−
ブチルヒドロキシルアミン（３．５２ｇ、０．０４０ｍｏｌ）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸（０．１００ｇ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使
用して、アルデヒドがもはやＴＬＣ（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して
、Ｒ_f＝０．３０（生成物について）および０．９１（出発物質について））に
よって検出さなくなるまで、得られた溶液を還流した。溶媒を真空下で除去し、
そして残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化し、白色固体として表題化合
物（収率５０．２％）を得た。融点２１６．９〜２３６．５℃。

【０１４４】 分光データは以下の通りであった：

【０１４５】

【数３】 （実施例４） （α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−イ
ソブチルニトロンの合成） メタノール（２５０ｍＬ）中の４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンズアルデヒド（１７．０ｇ、０．０６１５ｍｏｌ）の溶液へ、イソブチル
ヒドロキシルアミン（５．３６ｇ、０．０７１４ｍｏｌ）および濃塩酸（１０滴
）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、アルデヒドがもはや
ＴＬＣ（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して、Ｒ_f＝０．２３（生成物に
ついて）および０．８４（出発物質について））によって検出されなくなるまで
、得られた溶液を還流した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣は赤色オイルで
あり、これは、ヘキサンで粉末化した際に、固体となった。この固体を分離し、
そしてヘキサンで徹底的に洗浄した。表題化合物を白色固体として５２．３％の
収率で単離した。融点１７６．８〜１８０．４℃。

【０１４６】 分光データは以下の通りであった：

【０１４７】

【数４】 （実施例５） （α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−１
−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イルニトロンの合成） ベンゼン（２００ｍＬ）中の４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、０．０３６２ｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−（１−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）ヒドロキシルアミン（５．５５ｇ、０
．０５４３ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０９０ｇ）を添加した
。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、得られた混合物を、ＴＬＣ（１：
１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して、Ｒ_f＝０．２０（生成物について）およ
び０．９８（出発物質について））によってアルデヒドがもはや検出されなくな
るまで、得られた混合物を還流した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を熱ヘ
キサンで洗浄した。表題化合物をオフホワイト色固体として単離した（収率８３
．９％）。融点２０４．３〜２０４．８℃。

【０１４８】 分光データは以下の通りであった：

【０１４９】

【数５】 （実施例６） （α−（４−ｎ−ペンタノイル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンの合成） ベンゼン（２５０ｍＬ）中の４−ペンタノイル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンズアルデヒド（１７．４８ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ−
ブチルヒドロキシルアミン（４．５７ｇ、０．０５１０ｍｏｌ）およびｐ−トル
エンスルホン酸（０．０８０ｇ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを
使用して、ＴＬＣ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して、Ｒ_f＝０．４３
（生成物について））によってアルデヒドがもはや検出されなくなるまで、得ら
れた混合物を還流した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を徹底的にヘキサン
で洗浄した。表題化合物を白色固体として単離した（収率５６．５０％）。融点
１９５．５〜２０４．８℃。

【０１５０】 分光データは以下の通りであった：

【０１５１】

【数６】 （実施例７〜１０） 適切な出発物質および本明細書中に記載の手順を使用して、以下のさらなる化
合物を調製した： α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−トリ
フルオロメチルベンジルニトロン（融点２１７〜２３２℃）； α−（４−プロピオニルオキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン（融点２０２〜２２２℃）； α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−メチ
ルニトロン（融点１３６〜１４３℃） および α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−３，
４，５−トリメトキシベンジルニトロン（融点２３１．７〜２３５℃）。

【０１５２】 （実施例１１） （α−［４−（エチルアミノカルボニルオキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンの合成） ベンゼン（２００ｍＬ）中の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（エチルア
ミノカルボニルオキシ）−ベンズアルデヒド（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（２．１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた溶液を９６時間還流し、ＴＬＣ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使
用して、Ｒ_f＝０．５７（生成物について）および０．７８（出発物質について
））によってアルデヒドがもはや検出されなくなった。溶媒を真空下で除去し、
そして残渣をシリカゲルカラムに適用し、そしてヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合液
で溶出した。表題化合物を白色固体として５７％の収率で単離した。融点２０２
．２〜２１２．２℃。

【０１５３】 分光データは以下の通りであった：

【０１５４】

【数７】 （実施例１２） （α−［４−（ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンの合成） 表題化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、ベンゼン中で、３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ）ベンズアル
デヒドおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンを使用して調製した。表題化
合物を白色固体として９６．６％の収率で単離した。融点２０６．５〜２１４．
０℃。

【０１５５】 分光データは以下の通りであった：

【０１５６】

【数８】 （実施例１３） （α−［４−（ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンの合成） 表題化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、ベンゼン中で、３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデ
ヒドおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンを使用して調製した。表題化合
物を白色固体として９３．４％の収率で単離した。融点２０３．６〜２０５．１
℃。

【０１５７】 分光データは以下の通りであった：

【０１５８】

【数９】 （実施例１４） （α−［４−（２−エトキシカルボニル）エチルアミノカルボニルオキシ−３
，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンの合成
） 表題化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、ベンゼン中で、３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシカルボニル）エチルアミノカルボニル
オキシ）ベンズアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンを使用し
て調製した。表題化合物を白色固体として８８．４％の収率で単離した。融点１
３０．５〜１４６．３℃。

【０１５９】 分光データは以下の通りであった：

【０１６０】

【数１０】 （実施例１５） （α−［４−（２−エトキシカルボニル）メチルアミノカルボニルオキシ−３
，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンの合成
） 表題化合物を、実施例１１に記載の手順に従って、ベンゼン中で、３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（エトキシカルボニル）メチルアミノカルボニルオキ
シ）ベンズアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンを使用して調
製した。表題化合物を白色固体として４２％の収率で単離した。融点１７７．２
〜１８１．６℃。

【０１６１】 分光データは以下の通りであった：

【０１６２】

【数１１】 （実施例１６） （α−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンの合成） ベンゼン（２００ｍＬ）中の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシメ
トキシベンズアルデヒド（１１．４２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ−
ブチルヒドロキシルアミン（４．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶
液を７２時間還流し、アルデヒドがもはやＴＬＣ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃを使用して、Ｒ_f＝０．５６（生成物について）および０．７８（出発物質に
ついて））によって検出されなくなるまで、得られた溶液を還流した。溶媒を真
空下で除去し、そして残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃに懸濁した。この懸濁液を濾
過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（
収率６９％）。融点２０２．２〜２０５．９℃。

【０１６３】 分光データは以下の通りであった：

【０１６４】

【数１２】 （実施例１７） （α−［４−（２−メトキシ）エトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンの合成） 表題化合物を、実施例１６に記載の手順を使用して、ベンゼン中で、３，５−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−メトキシ）エトキシメトキシベンズアルデヒ
ドおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンを使用して調製した。表題化合物
を白色固体として単離した（収率７０．１％）。融点１６９．６〜１７３．５℃
。

【０１６５】 分光データは以下の通りであった：

【０１６６】

【数１３】 （実施例１８および１９） 適切な出発物質および本明細書中に記載の手順を使用して、以下のさらなる化
合物を調製した： α−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ
−３−（チオメトキシ）ブト−１−イルニトロン（融点７６．７〜８０．０℃）
；および α−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ
−３−チオメトキシプロピルニトロン（融点５５〜６３℃）。

【０１６７】 （実施例Ｉ） ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害の欠乏 この実験において、実施例１の化合物が酵素シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ
−１）およびシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）を阻害するかどうかを決定
するために、試験した。

【０１６８】 雄ヒツジ精嚢由来のＣＯＸ−１とともにアラキドン酸をインキュベートするこ
とによってＣＯＸ−１の阻害を測定した。ヒツジ胎盤由来のＣＯＸ−２とともに
アラキドン酸をインキュベートすることによってＣＯＸ−２の阻害を測定した。
これらのアッセイは、Ｅｖａｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
３６：２０３５、１９８７にさらに記載される。各アッセイにおいて、マロンジ
アルデヒドの分光学的定量により、プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の形成を
測定した。実施例１の化合物を３００μＭの濃度でインキュベーション溶液に添
加した。この濃度において、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の公知のインヒビター
であるインドメタシンは、両方の酵素を完全に阻害する。同じ条件下で、実施例
１の化合物は、３００μＭの濃度で、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に有意に影響
を及ぼさなかった。これらの結果は、実施例１の化合物が酵素シクロオキシゲナ
ーゼ１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）のインヒビ
ターではないことを証明する。

【０１６９】 （実施例ＩＩ） ＰＧＥ₂の阻害 この実験で、式ＩのニトロンがプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の誘導を
阻害する能力を証明する。

【０１７０】 このアッセイについて、試験化合物を５００μＬのＥｔＯＨに溶解し、次いで
１μｇ／ｍＬのリポポリサッカリド（ＬＰＳ）を含有する完全ＤＭＥＭで１０ｍ
Ｌに調整し、１０ｍＭ溶液を得た。次いで、この溶液を１／１００に希釈し１０
０μＭを得た。対照として、インドメタシンを５００μＬ ＤＭＳＯに溶解し、
次いで１μｇ／ｍＬ ＬＰＳを含有する完全ＤＭＥＭで５０ｍＬに調整した。次
いで、この２ｍＭ溶液を１／２００に希釈し１０μＭ溶液を得た。この溶液を対
照として使用した。全ての希釈液を完全ＤＭＥＭで作製した。

【０１７１】 マクロファージ（マウスのマクロファージ ＲＡＷ２６４．７）をＡｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌ
ｅ、ＭＤから得た。それらをＤＭＥＭ（１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、スト
レプトマイシン、およびグルタミンを含有するダルベッコ改変イーグル培地）を
有する７５ｃｍ³フラスコ中で培養し、２０×１０⁶細胞／１０ｍＬ、１ウェルあ
たり２００μＬで９６ウェルプレート内に播種した。８０〜１００％コンフルエ
ンスにおいて、マクロファージをＨＢＳＳ（ペニシリン、ストレプトマイシン、
およびグルタミンを含有する）で洗浄し、そして１μｇ／ｍＬ ＬＰＳを含有す
るＤＭＥＭ（１０％ＦＣＳ、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびグルタミ
ンを含有する）に希釈した試験化合物または対照とともに１８時間インキュベー
トした。次いで、これらの細胞をＨＢＳＳで洗浄し、３７℃にて１５分間ＨＢＳ
Ｓ中での３０μＭアラキドン酸とともにインキュベートした。この上清を採取し
、従来の手順を使用して、ＰＧＥ₂レベルを測定した。結果をパーセント阻害と
して表した。コントロールと比較してＰＧＥ₂の誘導を少なくとも約３０％減少
する化合物を、このアッセイにおいて有効であるとみなした。

【０１７２】 初めに、試験化合物を１００μＭでスクリーニングした。活性を示す化合物を
より低濃度でスクリーニングし、ＩＣ₅₀を得た。このようなスクリーニングのた
めに、ストック溶液を１：１０の段階希釈で希釈し、３０μＭ、１０μＭ、１μ
Ｍ、０．１μＭ溶液を得た。１０μＭ溶液を１：３で希釈し、３μＭ溶液を得た
。次いでこの溶液を段階希釈し、０．３μＭおよび０．０３μＭの溶液を作製す
る。この段階希釈液を使用して試験化合物のＩＣ₅₀を測定する。

【０１７３】 （実施例ＩＩＩ） カラゲナンフットパッド水腫アッセイ この実施例において、式Ｉの化合物がラットのカラゲナンフットパッド水腫を
減少する能力を証明する。このアッセイは、通常、抗炎症性薬物候補をスクリー
ニングおよび評価するために使用される。例えば、Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒら、「
Ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｄｅｍａ ｉｎ Ｈｉｎｄ Ｐａ
ｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｔ ａｓ ａｎ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ａｎｔｉ−ｉｎ
ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ」Ｐｒｏｃ．Ｓｃｉ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍ
ｅｄ．１１１、５４４−５４７（１９６２）およびその文献において引用される
引用文献を参照のこと。

【０１７４】 このアッセイにおいて、１０ｍＬの滅菌生理食塩水中に５０ｍｇのカラゲナン
（第４型、λ）を混合することによってカラゲナン懸濁液（０．５％）を調製し
た。次いで、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０−２５０ｇ）の右
後ろ足の足底部に１００μＬのカラゲナン懸濁液を皮下注射した。次いで、試験
化合物（２ｍＬ中の１００ｍｇ）またはビヒクルコントロール（２ｍＬ）をｐｏ
またはｉｐによって投与した。プレチスモグラフィー（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ）
を使用してカラゲナンチャレンジの直前およびその３時間後、初期の足の体積を
測定した。動物の各試験グループについての足体積の３時間後と初期との間の差
を使用して、ビヒクルコントロールグループと比較して試験用量の試験化合物に
よって達成される水腫のパーセント阻害を計算した。ビヒクルコントロールグル
ープと比較して少なくとも約１０％の水腫を減少する化合物をこのアッセイにお
いて有効とみなした。

【０１７５】 （実施例ＩＶ） アジュバントアッセイ この実施例において、式Ｉの化合物がラットのアジュバント誘導性フットパッ
ド水腫を減少する能力を証明する。このアッセイは、慢性炎症のモデルである。
例えば、Ｂ．Ｍ．Ｗｅｉｃｈｍａｎ，「Ｒａｔ Ａｄｊｕｖａｎｔ Ａｒｔｈｒ
ｉｔｉｓ：Ａ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
」、Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｎｔ
ｒｏｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、３６３−３８０（１９８９）」およ
びその文献において引用される引用文献を参照のこと。

【０１７６】 このアッセイにおいて、１８０〜２２０ｇの体重の雄Ｌｅｗｉｓラットを、３
０ｍｇ／ｋｇのナトリウムベントバルビタール（５０ｍｇ／ｍＬ）のｉｐ注射で
軽く麻酔した。鉱油中に懸濁した乾燥Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒ
ｉｕｍ（Ｄｉｆｃｏ、２０ｍｇ／ｍＬ）を尾の基部の両側の皮膚下に５０μＬ注
射した。両方の後ろ足の足根関節の角の５ｍｍ上に線を入れた。プレスチモメー
ター（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）を使用してアジュバント注射の日（０日目）およ
び１４日目に、体積置換により線より下の足体積を測定した。１４日目に、足の
体積の平均±ＳＤと等しい足体積を有する動物を処置グループ内で無作為化した
。±１ＳＤの外側にあるラットをこの実験に使用しなかった。一方のグループは
ｐｏ経路によってビヒクル（１％メチルセルロース）を受容し、そして他方のグ
ループはインドメタシン（１％メチルセルロース中に懸濁した３ｍｇ／ｋｇ）を
受容した。１４日目に投薬を開始し、アジュバント投与後の２１日目の最終評価
まで続けた。アジュバントまたは試験化合物を受容しなかった別個のグループを
また、コントロールとしてモニターした。２１日目の足の体積を０日目の値から
差し引くと、ラットの成長によりこのグループは僅かに正の体積増加を有する。
公知の抗炎症化合物であるインドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）は、ビヒクル
コントロールと比較して顕著に足の体積を減少させた。ビヒクルコントロールグ
ループと比較して少なくとも約３０％足の体積を減少する化合物をこの試験に有
効であるとみなした。

【０１７７】 （実施例Ｖ） （コラーゲン関節炎アッセイ） 本実施例において、ラットにおいて式Ｉの化合物がコラーゲンフットパッド水
腫を減少させる能力が実証される。このアッセイは、抗炎症性薬物候補をスクリ
ーニングおよび評価するために一般的に使用される。例えば、Ｌａｒｓｓｏｎら
、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、３３：６９３−７０１、１
９９０およびその中で引用されている参考文献を参照のこと。

【０１７８】 これらの実験について、雌性ＤＡラット（７〜８週齢）を、Ｃｒｅｍｅｒら、
Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１４９：１０４５−１０５３、１９９２に記
載されるように、ウシ鼻中隔に由来するＩＩ型コラーゲンで免疫した。このコラ
ーゲンを、不完全フロイントアジュバントとともに溶解し、そして投与した。標
準的な注意を払って（例えば、その溶液を調製の間冷たく保存すること）、コラ
ーゲンが投与前に変性することを避けた。ラットを、０日目に尾部の根元に免疫
した。１０日目に投薬を始め、ラットを、２１日目に重篤度の程度について評価
した。ラットを、歩行（０−３）、腫脹（中足、足根関節、手根、中手、０−３
）について評価し、ここで、最高のスコアを、最高の膨脹もしくは障害について
与える。全てのスコア付けを、盲検様式にて行った。コントロールに比較して少
なくとも約３０％スコアを減少させる化合物を、このアッセイにおいて有効であ
るとみなした。関節炎もまた、足の重量を２１日目に比較することによって評価
した。コントロールに比較して少なくとも約３０％足の重量を減少させる化合物
もまた、このアッセイにおいて有効であるとみなした。

【０１７９】 （アッセイ結果） 上記アッセイにおいて試験される式Ｉの化合物の各々は、ＰＧＥ₂の誘導を減
少させるに有効であるか、かつ／またはカラゲナン、アジュバントまたはコラー
ゲンのアッセイにおいて有効であると見出された。

【０１８０】 （実施例ＶＩ） （電子スピン共鳴（ＥＳＲ）研究） 以下の手順を使用して、本発明のニトロンが、ＥＳＲスピントラッピング技術
を用いてフリーラジカルをトラップすることを示し得る。さらなる実験の詳細に
ついては、例えば、Ｋ．Ｒ．Ｍａｐｌｅｓら、「Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｄｅｔｅｃｔ
ｉｏｎ ｏｆ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ」、Ｆｒｅ
ｅ Ｒａｄｉｃａｌｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ（
Ｆ．Ｍｉｎｉｓｃｉ編）４２３−４３６頁（Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｂｏｓｔｏｎ，１９８９）；およびＪ．Ａ．ＤｅＧｒａ
ｙら、「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｐｉｎ Ｔｒａｐｐｉｎｇ」、Ｅｌｅｃｔｒ
ｏｎ Ｓｐｉｎ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ １４：２４６−３００（１９９４）を参
照のこと。この実験において、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド／鉄（ＩＩ）のフ
リーラジカル生成系が使用される。このフリーラジカル生成系は、ｔ−ブチル−
アルコキシラジカル、ｔ−ブチル−ペルオキシラジカル、およびメチルラジカル
を生成する。本発明のニトロンは、これらのラジカルのいずれかをトラップして
安定なラジカル付加体を形成し得る場合、そのようなラジカル付加体は、ＥＳＲ
分光法によって検出可能であるはずである。

【０１８１】 水中の４９０μｌの１００ｍＭのニトロン溶液に、５μｌの１００ｍＭ硫酸鉄
（ＩＩ）を加える。この反応を、５μｌの１００ｍＭ ｔ−ブチルヒドロペルオ
キシドの添加により開始する。試薬の最終濃度は、水中の１ｍＭ鉄（ＩＩ）、１
ｍＭ ｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよび９８ｍＭのニトロン化合物である。
混合されるとすぐに、その溶液を、水晶平面セルへと迅速に移し、そしてこのセ
ルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＥＳＰ ３００ ＥＳＲ分光計の溝に配置し、そして５分
間の混合内に走査される。ＥＳＲ分光計の設定は、以下のとおりである：３４８
０ Ｇの中心場、２００ Ｇの場幅、４８０秒の掃引時間、９．７６ＧＨｚの周
波数、１０ｄＢの出力、１．６×１０⁵のレシーバゲイン、０．２００Ｇの振幅
変調、０．３２０秒の時定数および２７０°の相。得られたＥＳＲスペクトルは
、そのニトロンが、フリーラジカルをトラップするに有効であり、そしてそのよ
うな化合物がＥＳＲ適用についての分析的な試薬として使用され得ることを示す
。

【０１８２】 上記記載から、本発明の組成物および方法における種々の改変および変化が、
当業者に想起される。添付の特許請求の範囲の範囲内に入るそのような全ての改
変は、本明細書に含まれると意図される。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１１月２８日（２０００．１１．２８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００３】 プロスタグランジンは、炎症プロセスに関与することが長い間公知であった。
従って、プロスタグランジン合成の数多くのインヒビターは、関節炎および関連
する炎症疾患状態の処置のために開発されてきた。このような非ステロイド系抗
炎症薬物（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセ
ン、およびインドメタシン）は、典型的に、アラキドン酸／プロスタグランジン
経路における酵素を阻害することによって、プロスタグランジンの産生を妨げ、
これには、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）が挙げられる。酵素ＣＯＸは、
アラキドン酸のプロスタグランジンＨ２（ポロスタシクリンおよびトロンボキサ
ン類のようなプロスタグランジンの生合成における最初のステップ）への変換を
触媒する。酵素ＣＯＸは、現時点で２形態で存在することが公知である。ＣＯＸ
−１は、ほとんどの組織および器官において見られる酵素の構成形態である。他
の特性の中でも、ＣＯＸ−１は、胃腸管の完全性を維持するために必要である比
較的少量のプロスタグランジンを産生する。一方、ＣＯＸ−２は、炎症状態の間
のプロスタグランジンの増加される産生に関連する酵素の誘導性形態である。多
くのＮＳＡＩＤＳは、ＣＯＸの両方の形態を阻害し、炎症プロセスに関連してい
ないプロスタグランジン制御プロセスを妨害する。結果として、多くのＮＳＡＩ
ＤＳは、重篤な副作用（例えば、胃潰瘍および腎臓損傷）を引き起こし、これは
、治療剤としてのそれらの有効性を制限する。 本発明は、ニトロンとして公知である化合物のクラスの特定のメンバーを使用
する。ニトロンは、製薬として、および他の用途において使用されてきた。例え
ば、欧州特許出願公開第０ ９４５ ４２６号（これは、１または２個の芳香族
環置換基を有するニトロンの一群を示す）；ＧＢ ２ １３７ ６１９（これは
、ゴム内でのオゾン分解防止剤としての種々のニトロンを示す）；米国特許第５
，０２５，０３２号（これは、発作の処置に有用なＰＢＮおよびＰＢＮ誘導体を
示す）；ＷＯ ９９ ２０６０１（これは、３つまでの環置換基を有するα−ア
リール−Ｎ−アルキルニトロンならびに神経変性、自己免疫および炎症状態の処
置のための治療剤としてのそれらの使用を示す）；ＷＯ ９７／３９７５１（こ
れらは、アルキル、アルコキシ、アミノアリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、
およびカルボキシを含む、３個までの環置換基を有するニトロンを示す）；ＷＯ
９５／１１２２７（これは、２つの側方にあるアルキル置換基を有する種々の
パラヒドロキシニトロンおよび脂質過酸化を処理または防止の際のそれらの使用
を示す）；およびＷＯ ９１／０５５５２（これは、ＰＢＮおよび種々のＰＢＮ
誘導体が、酸化的な損傷に関連する障害を処置するために使用され得ることを教
示する）を参照のこと。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００９

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００９】

【化２１】 Ｒ³は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択
され； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
置換シクロアルケニル、およびアリールからなる群から選択され； Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され
；またはＲ⁶およびＲ⁷は、２〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もし
くはアルキレン基を形成するために結合され得； Ｒ⁸は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁹は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され；またはＲ⁸および
Ｒ⁹は、２〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基
を形成するために結合され得； Ｒ¹⁰は、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群から選択さ
れ；またはＲ¹およびＲ¹⁰は、アルキレン、置換アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−
Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）₂−基を形成するために結合され得； Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立して、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからな
る群から選択され；またはＲ¹¹およびＲ¹²は、２〜１０個の炭素原子を有するア
ルキレン基を形成するために結合され得； Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）₂−であり；そして Ｗは、酸素または硫黄である。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１８】 好ましい実施形態において、本発明は、以下の式ＩＩの化合物およびその薬学
的に受容可能な塩に関し：

【化２２】 ここで、 Ｒ¹³は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
ルからなる群から選択され； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
ルからなる群から選択される。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】 Ｒ⁴は、好ましくは、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルからなる
群から選択される。より好ましくは、Ｒ⁴は、３〜６個の炭素原子を有するアル
キルまたは５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである。特に好ましいＲ ⁴ 基には、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル
プロプ−２−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル、
３−（チオメトキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメチ
ベンジルおよび３，４，５−トリメトキシベンジルが挙げられる。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２２】

【化２３】 ここで、 Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキルからなる群から選択され；またはＲ¹⁵およびＲ¹⁶は、２
〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基を形成する
ために結合され得； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
ルからなる群から選択される。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２４】 Ｒ⁴は、好ましくは、アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルからな
る群から選択される。より好ましくは、Ｒ⁴は、３〜６個の炭素原子を有するア
ルキルまたは５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである。特に好ましい
Ｒ⁴基には、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロプ−２−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル
、３−（チオメトキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメ
チベンジルおよび３，４，５−トリメトキシベンジルが挙げられる。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２６】

【化２４】 ここで、 Ｒ¹⁸は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
ルからなる群から選択され； Ｒ¹⁹は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロア
ルキルからなる群から選択され；またはＲ¹⁸およびＲ¹⁹は、２〜１０個の炭素原
子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基を形成するために結合され得
； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
ルからなる群から選択される。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２８】 Ｒ⁴は、好ましくは、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルからなる
群から選択される。より好ましくは、Ｒ⁴は、３〜６個の炭素原子を有するアル
キルまたは５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである。特に好ましいＲ ⁴ 基には、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル
プロプ−２−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル、
３−（チオメトキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメチ
ベンジルおよび３，４，５−トリメトキシベンジルが挙げられる。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３０】

【表１】

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３６】 本発明の好ましい実施態様において、上記の方法において処置される炎症関連
状態は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトー
デス、乾癬性関節炎である。

【手続補正１１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３８】 いくつかの場合において、本発明の３，４，５−トリ置換アリールニトロンは
、１以上のキラル中心を含み得る。代表的に、このような化合物は、ラセミ混合
物として調製される。しかし、所望の場合、このような化合物は、純粋な立体異
性体として（すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、
あるいは立体異性体富化混合物として）調製または単離され得る。純粋な立体異
性体（または富化混合物）は、例えば、当該分野で周知の光学活性な出発物質ま
たは立体選択的試薬を使用して、調製され得る。あるいは、このような化合物の
ラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割試薬な
どを使用して、分割され得る。

【手続補正１２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３９

【補正方法】削除

【手続補正１３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４４】 「アルケニル」とは、好ましくは２〜１０個の炭素原子およびより好ましくは
２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個および好ましくは１〜２個の
炭素−炭素二重結合不飽和部位を有する、一価の分枝または非分枝の不飽和炭化
水素基をいう。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ₂）、
ｎ−プロペニル（−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ
Ｈ₂）が挙げられる。

【手続補正１４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４６】 「アルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここで、Ｒはアルキルである。好まし
いアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペン
トキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。

【手続補正１５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５０】 「アルキル」とは、好ましくは１〜約１０個の炭素原子、より好ましくは１
〜８個の炭素原子、およびなおより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、一
価の一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素基をいう。この用語は、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルの基によって例
示される。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
をいう。

【手続補正１６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５２】 「アルキレン」とは、好ましくは１〜１０炭素原子、そしてより好ましくは１
〜６炭素原子を有する二価の分枝または非分枝の飽和炭化水素基をいう。この用
語は、以下のような基によって例示される：メチレン（−ＣＨ₂−）、エチレン
（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−および
−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−）。

【手続補正１７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５４】 「アルキニル」とは、好ましくは２〜１０炭素原子、そしてより好ましくは２
〜６炭素原子を有し、そして少なくとも１つ、そして好ましくは１〜２の炭素−
炭素三重結合不飽和の部位を有する、１価の分枝または非分枝の不飽和炭化水素
基をいう。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパル
ギル（−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。

【手続補正１８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６１】 「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフ
チルもしくはアントリル）を有する６〜１４炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基
をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルが挙げられる。特に個
々の置換基についての定義に拘束されない限り、このようなアリール基は、必要
に応じて、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３
個の置換基で置換され得る：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル
、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アル
キル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミ
ノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、
アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（
Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびアリール−Ｓ（Ｏ）₂−。

【手続補正１９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６３】 「シクロアルキル」とは、必要に応じて、１〜３アルキル基で置換され得る単
環式環または多縮合環または架橋環を有する３〜１０炭素原子の環式アルキル基
をいう。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２
−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルのような単環構造、または
アダマンタニルのような多環構造または架橋環構造が挙げられる。用語「低級シ
クロアルキル」は、３〜６炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。

【手続補正２０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６５】 「シクロアルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここで、Ｒはシクロアルキルで
ある。このようなシクロアルコキシ基としては、例として、シクロペントキシ、
シクロヘキソキシが挙げられる。

【手続補正２１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６６】 「シクロアルケニル」とは、必要に応じて、１〜３アルキル基で置換され得る単
環式環および少なくとも１つの内部不飽和の点を有する４〜１０炭素原子の環状
アルケニル基をいう。適切なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロ
ペント−３−エニル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔ−３−ｅｎｙｌ）、シクロヘキシ−２
−エニル（ｃｙｃｌｏｈｅｘ−２−ｅｎｙｌ）、シクロオクト−３−エニル（ｃ
ｙｃｌｏｏｃｔ−３−ｅｎｙｌ）が挙げられる。

【手続補正２２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７７】 「薬学的に受容可能な塩」とは、その生物学的特性を保持し、かつ生物学的に
も他の点でも望ましくないことがない、本発明の化合物の任意の塩をいう。この
ような塩は、当該分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンから誘導
され得、そして例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウム；ならびにこの分子が塩基
性官能基を含む場合は、有機酸の塩または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭素酸
塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩）が挙げ
られる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の薬学的に受容
可能なカチオン性対イオンをいう。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン
、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウ
ムカチオン、およびテトラアルキルアンモニウムカチオンによって例示される。

【手続補正２３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７８】 （一般的な合成手順） 本発明の３，４，５−三置換アリールニトロンは、以下の一般的な方法および
手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的なプロセス
条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモ
ル比、溶媒または圧力）が与えられた場合、他のプロセス条件もまた他で述べら
れない限り用いられ得ることが理解される。最適な反応条件は、用いられる特定
の反応物または溶媒に従って変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化
手順によって当業者によって決定され得る。

【手続補正２４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８２】 このカップリング反応は、代表的には、アリールカルボニル化合物Ｖを少なく
とも１当量、好ましくは約１．１〜約２当量のヒドロキシルアミンＶＩと不活性
極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルスルホキシド、またはジメチルホルムアミド）中で接触させ
ることにより行われる。この反応は、好ましくは、約０℃〜約１００℃の温度で
約１時間〜約４８時間にわたって行われる。必要に応じて、触媒量の酸（例えば
、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはシリカゲル）をこの反応におい
て用い得る。式ＶにおけるＲ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｒ³である場合、少なくとも２当量の
ヒドロキシルアミンＶＩがこのカップリング反応において用いられる。反応が完
了したら、式Ｉの３，４，５−三置換アリールニトロンが、沈澱、クロマトグラ
フィー分離、濾過、蒸留、および昇華を含む従来法によって回収される。

【手続補正２５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８３】 上記のカップリング反応において用いられる式Ｖのアリールカルボニル化合物
は、公知の化合物または従来の手順により公知の化合物から調製され得る化合物
のいずれかである。例えば、Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵である式Ｖのアリールカルボニ
ル化合物は、対応する４−ヒドロキシ誘導体のアシル化によって容易に調製され
る。例えば、好ましい実施形態では、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，１００
１ Ｗ．Ｓｔ．Ｐａｕｌ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ
５３２３３−２６４１から入手可能）を、このベンズアルデヒドを、酸性触媒（
例えば、過塩素酸）の存在下で過剰の酢酸無水物と接触させ、続いてこの中間体
のアセタールを加水分解して４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンズアルデヒドを得ることにより、アセチル化する。例として、プロピオン酸無
水物、酪酸無水物またはイソ酪酸無水物が挙げられる、他のカルボン酸無水物も
また、この反応において用いられ得る。あるいは、このような化合物は、従来の
反応条件下で他のアシル化剤（例えば、ハロゲン化アシル）を用いた４−ヒドロ
キシ化合物のアシル化によって調製され得る。この反応において用いられるハロ
ゲン化アシルは好ましくは、塩化アシルまたは臭化アシル（例えば、塩化アセチ
ル、臭化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ｎ−ブチリルまたは塩化イソブチリ
ル）である。代表的には、この反応は、トリアルキルアミン（例えば、トリエチ
ルアミン）の存在下で行われて、反応の間に生成される酸を中和する。

【手続補正２６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８４】 同様に、Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷である式Ｖのアリールカルボニル化合物は
、対応する４−ヒドロキシ誘導体とイソシアネート（すなわち、Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ＝Ｃ＝
Ｏ）との反応によって容易に調製される。例えば、好ましい実施形態では、３，
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、エチルイソシ
アネートと反応させて、４−（エチルアミノカルボニルオキシ）−３，５−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドを得る。代表的には、この反応は、過剰のト
リアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、不活性希釈剤（例
えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で周囲温度で行われる。例えば、ｎ−
プロピルイソシアネートまたはｎ−ブチルイソシアネートを含む他のイソシアネ
ート（ｉｓｏｃｙａｎｔｅｓ）が、この反応において用いられ得る。

【手続補正２７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８７】 本発明における使用のために好ましいヒドロキシルアミンとしては、Ｎ−イソ
プロピルヒドロキシルアミン、Ｎ−ｎ−プロピルヒドロキシルアミン、Ｎ−ｎ−
ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ−シ
クロヘキシルヒドロキシルアミンが挙げられるがこれらに限定されない。

【手続補正２８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８９】 一般に、本発明の化合物は、薬学的有効量で投与される。実際に投与されるこ
の化合物の量は、代表的には、関連する環境（処置されるべき状態、選択された
投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者
の症状の重篤度を含む）を考慮して医師によって決定される。

【手続補正２９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００９０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００９０】 本発明の薬学的組成物は、例示のために、経口、局所、直腸、経皮、皮下、静
脈内、筋肉内、鼻腔内を含む、任意の適切な経路によって投与され得る。意図さ
れる送達経路に依存して、本発明の化合物は好ましくは、経口組成物、局所組成
物または注射可能組成物のいずれかとして処方される。

【手続補正３０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００９２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００９２】 経口投与のために適切な液体形態としては、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着
色剤、矯味矯臭剤を含有する、適切な水性または非水性のビヒクルが挙げられ得
る。固体形態は、例えば、以下のいずれかの成分、または類似の性質の化合物を
含み得る：微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合
剤；デンプンまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒ
ｉｍｏｇｅｌ）またはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウ
ムのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のようなグライダント（ｇｌｉｄａ
ｎｔ）；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；またはペパーミント、メ
チルサリチレートまたはオレンジ香料のような矯味矯臭剤。

【手続補正３１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００９３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００９３】 局所組成物は代表的に、活性成分を一般的に、約０．０１重量％〜約２０重量
％、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは約０．５
重量％〜約１５重量％の範囲の量で含む、局所軟膏または局所クリームとして処
方される。軟膏として処方される場合、この活性成分は、代表的に、パラフィン
または水混和性の軟膏基剤のいずれかと混合される。あるいは、この活性成分は
、例えば、水中油型クリーム基剤を含むクリーム中に処方され得る。このような
局所処方物は、当該分野で周知であり、そして一般に、この処方物の活性成分の
皮膚透過または安定性を増強させるさらなる成分を含む。

【手続補正３２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００９５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００９５】 注射可能組成物は代表的には、注射可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝
化生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能キャリアに基づく。以前のよ
うに、このような組成物中の３，４，５−三置換アリールニトロン化合物は、代
表的には微量成分であり、しばしば、約０．０５重量％〜１０重量％であり、残
りは注射可能なキャリアである。

【手続補正３３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１０６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１０６】 本発明の３，４，５−３置換アリールニトロン化合物および薬学的組成物で処
置され得る炎症関連状態の中には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊
椎炎、全身性エリテマトーデス、および乾癬性関節炎を含むがこれらに限定され
ない種々の関節炎の形態がある。他の炎症関連状態としては、例えば、炎症性腸
疾患（ＩＢＤ）、敗血症性ショック、らい性結節性紅斑、敗血症、ブドウ膜炎、
成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、器官拒絶、神経炎症状態、および心臓炎症状
態が挙げられる。

【手続補正３４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１０９

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１０９】 本発明の化合物は、単一の活性薬剤として投与され得るか、または他の活性な
薬剤（例えば、シクロオキシゲナーゼインヒビター、５−リポキシゲナーゼイン
ヒビター、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、末梢性鎮痛剤
（例えば、ゾメピラックおよびジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓｏｌ））、なら
びに他の活性なニトロン誘導体と組み合わせて投与され得る。

【手続補正３５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１１１

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１１１】 スピン−トラッピング実験において使用される現実の実験手順は、多数の因子
、例えば、ラジカル生成の様式、スピントラップに関する溶媒および試薬の不活
性、ならびにスピン付加物の存在期間に依存する。スピントラッピング手順は当
該分野で周知であり、そして使用される正確な手順は当業者により決定され得る
。スピントラッピング実験を実施するための代表的手順および装置は、例えば、
Ｃ．Ａ．Ｅｖａｎｓ，「Ｓｐｉｎ Ｔｒａｐｐｉｎｇ」Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃ
ａ Ａｃｔａ，（１９７９）、１２（２）２３〜２９、およびその文献において
引用される参考文献に記載されている。

【手続補正３６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１４５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１４５】

【数３】 （実施例４） （α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−イ
ソブチルニトロンの合成） メタノール（２５０ｍＬ）中の４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンズアルデヒド（１７．０ｇ、０．０６１５ｍｏｌ）の溶液へ、イソブチル
ヒドロキシルアミン（５．３６ｇ、０．０６０９ｍｏｌ）および濃塩酸（１０滴
）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、アルデヒドがもはや
ＴＬＣ（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して、Ｒ_f＝０．２３（生成物に
ついて）および０．８４（出発物質について））によって検出されなくなるまで
、得られた溶液を還流した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣は赤色オイルで
あり、これは、ヘキサンで粉末化した際に、固体となった。この固体を分離し、
そしてヘキサンで徹底的に洗浄した。表題化合物を白色固体として５２．３％の
収率で単離した。融点１７６．８〜１８０．４℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/00 37/00 Ｃ０７Ｃ 323/47 Ｃ０７Ｃ 323/47 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウィルコックス， アラン エル． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94040， マウンテン ビュー， ハンズ アベニ ュー 784 (72)発明者 カーネイ， ジョーン エム． アメリカ合衆国 カリフォルニア 95070， サラトガ， ヘリテージ オーク 20010 (72)発明者 マバンダーディ， ファラー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94066， サン ブルーノ， アパートメント 202， スーザン ドライブ 4100 (72)発明者 ダニエルザデー， アルベルト アメリカ合衆国 カリフォルニア 95020， ジルロイ， ウィステリア ロード 725 Ｆターム(参考） 4C206 HA08 MA01 MA72 MA75 MA79 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA02 ZB01 ZB11 ZB15 4H006 AA01 AA03 AB21 TA04

Claims (64)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩であっ
   て： 【化１】 ここで、 Ｒ¹は、以下からなる群から選択され： 【化２】 各Ｒ²は、独立して、以下の式の群から選択され： 【化３】 Ｒ³は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択
   され； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
   、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
   置換シクロアルケニルおよびアリールからなる群から選択され； Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
   、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
   および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
   換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアル
   キル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され
   ；またはＲ⁶およびＲ⁷は、２〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もし
   くはアルキレン基を形成するために結合され得； Ｒ⁸は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
   、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
   および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁹は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
   キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
   ニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され；またはＲ⁸および
   Ｒ⁹は、２〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基
   を形成するために結合され得； Ｒ¹⁰は、水素、１〜６個の炭素のアルキルおよび３〜６個の炭素のシクロアル
   キルからなる群から選択され；またはＲ¹およびＲ¹⁰は、アルキレン、置換アル
   キレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）₂−基を形成するた
   めに結合され得； Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立して、１〜６個の炭素のアルキルおよび３〜６個の炭
   素のシクロアルキルからなる群から選択され；またはＲ¹¹およびＲ¹²は、２〜１
   ０個の炭素原子を有するアルキレン基を形成するために結合され得； Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）₂−であり；そして Ｗは、酸素または硫黄である、化合物。
2. 【請求項２】 Ｗが、酸素である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ³が、水素または１〜６個の炭素のアルキルである、請求
   項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ³が、水素である、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁴が、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルから
   なる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 請求項５に記載の化合物であって、ここで、Ｒ⁴が、メチル
   、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル
   、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル、３−（チオメトキ
   シ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメチベンジルおよび３
   ，４，５−トリメトキシベンジルからなる群から選択される、化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ⁵が、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択
   される、請求項４に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ⁵が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよ
   びｎ−ブチルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ⁷が、水素であり、そしてＲ⁶が、アルキルおよびアルコキ
   シカルボニルアルキルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ⁶基が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
    チル、エトキシカルボニルメチルおよび２−（エトキシカルボニル）エチルから
    なる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｘが、酸素であり；Ｒ⁹が、水素であり；そしてＲ⁸が、ア
    ルキルまたはアルコキシアルキルである、請求項４に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ⁸が、メチルおよびメトキシエチルからなる群から選択
    される、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²が、独立して、１〜６個の炭素のア
    ルキルである、請求項４に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²が、メチルである、請求項１３に記
    載の化合物。
15. 【請求項１５】 以下の式を有する請求項１に記載の化合物およびその薬学
    的に受容可能な塩であって： 【化４】 ここで、 Ｒ¹³は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
    ルからなる群から選択され； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
    ルからなる群から選択される、化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹³が、１〜６個の炭素のアルキルである、請求項１５に
    記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ⁴が、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルか
    らなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 請求項１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ⁴が、メ
    チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−
    イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル、３−（チオメ
    トキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメチベンジルおよ
    び３，４，５−トリメトキシベンジルからなる群から選択される、化合物。
19. 【請求項１９】 以下の式を有する請求項１に記載の化合物およびその薬学
    的に受容可能な塩であって： 【化５】 ここで、 Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキ
    ル、置換シクロアルキルからなる群から選択され；またはＲ¹⁵およびＲ¹⁶は、２
    〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基を形成する
    ために結合され得； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
    ルからなる群から選択される、化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ¹⁶が、水素であり、そしてＲ¹⁵が、アルキルおよびアル
    コキシカルボニルアルキルからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合
    物。
21. 【請求項２１】 Ｒ¹⁵が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
    ル、エトキシカルボニルメチルおよび２−（エトキシカルボニル）エチルからな
    る群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ⁴が、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルか
    らなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ⁴が、メ
    チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−
    イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル、３−（チオメ
    トキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメチベンジルおよ
    び３，４，５−トリメトキシベンジルからなる群から選択される、化合物。
24. 【請求項２４】 以下の式を有する請求項１に記載の化合物およびその薬学
    的に受容可能な塩であって： 【化６】 ここで、 Ｒ¹⁸は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
    ルからなる群から選択され； Ｒ¹⁹は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロア
    ルキルからなる群から選択され；またはＲ¹⁸およびＲ¹⁹は、２〜１０個の炭素原
    子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基を形成するために結合され得
    ； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
    ルからなる群から選択される、化合物。
25. 【請求項２５】 Ｒ¹⁹が、水素であり、そしてＲ¹⁸が、アルキルまたはアル
    コキシアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒ¹⁸が、メチルまたはメトキシエチルである、請求項２５
    に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ⁴が、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルか
    らなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 請求項２７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ⁴が、メ
    チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−
    イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル、３−（チオメ
    トキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメチベンジルおよ
    び３，４，５−トリメトキシベンジルからなる群から選択される、化合物。
29. 【請求項２９】 以下から選択される請求項１に記載の化合物およびその薬
    学的に受容可能な塩： α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−ｔｅｒ
    ｔ−ブチルニトロン α−（４−イソブタノイルオキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
    Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−（４−ｎ−ブタノイルオキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
    Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−イソプ
    ロピルニトロン α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−１−ヒ
    ドロキシ−２−メチルプロプ−２−イルニトロン α−（４−ｎ−ペンタノイルオキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）
    −Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−４−ト
    リフルオロメチルベンジルニトロン α−（４−プロピオニルオキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ
    −ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−メチル
    ニトロン α−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−３，４
    ，５−トリメトキシベンジルニトロン α−［４−（エチルアミノカルボニルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
    フェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−［４−（ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
    ブチルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−［４−（ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
    チルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−［４−（２−エトキシカルボニル）エチルアミノカルボニルオキシ）−３，
    ５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−［４−（２−エトキシカルボニル）メチルアミノカルボニルオキシ）−３，
    ５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−
    ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−［４−（２−メトキシ）エトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
    フェニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン α−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−
    ３−（チオメトキシ）ブト−１−イルニトロン α−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−
    ３−チオメトキシプロピルニトロン。
30. 【請求項３０】 薬学的に受容可能なキャリアならびに薬学的有効量の以下
    の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物であって、 【化７】 ここで、 Ｒ¹は、以下からなる群から選択され： 【化８】 各々Ｒ²は、独立して、以下の式の群から選択され： 【化９】 Ｒ³は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択
    され； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
    および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
    および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
    換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアル
    キル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され
    ；またはＲ⁶およびＲ⁷は、２〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もし
    くはアルキレン基を形成するために結合され得； Ｒ⁸は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
    および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁹は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
    ニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され；またはＲ⁸および
    Ｒ⁹は、２〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基
    を形成するために結合され得； Ｒ¹⁰は、水素、１〜６個の炭素のアルキルおよび３〜６個の炭素のシクロアル
    キルからなる群から選択され；またはＲ¹およびＲ¹⁰は、アルキレン、置換アル
    キレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）₂−基を形成するた
    めに結合され得； Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立して、１〜６個の炭素のアルキルおよび３〜６個の炭
    素のシクロアルキルからなる群から選択され；またはＲ¹¹およびＲ¹²は、２〜１
    ０個の炭素原子を有するアルキレン基を形成するために結合され得； Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）₂−であり；そして Ｗは、酸素または硫黄である、薬学的組成物。
31. 【請求項３１】 Ｗが、酸素である、請求項３０記載の薬学的組成物。
32. 【請求項３２】 Ｒ³が、水素または低級アルキルである、請求項３１に記
    載の薬学的組成物。
33. 【請求項３３】 Ｒ³が、水素である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
34. 【請求項３４】 Ｒ⁴が、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルか
    らなる群から選択される、請求項３３に記載の薬学的組成物。
35. 【請求項３５】 請求項３４に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ⁴
    が、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ
    −２−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル、３−（
    チオメトキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメチベンジ
    ルおよび３，４，５−トリメトキシベンジルからなる群から選択される、薬学的
    組成物。
36. 【請求項３６】 Ｒ⁵が、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選
    択される、請求項３３に記載の薬学的組成物。
37. 【請求項３７】 Ｒ⁵が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルお
    よびｎ−ブチルからなる群から選択される、請求項３６に記載の薬学的組成物。
38. 【請求項３８】 Ｒ⁷が、水素であり、そしてＲ⁶が、アルキルおよびアルコ
    キシカルボニルアルキルからなる群から選択される、請求項３３に記載の薬学的
    組成物。
39. 【請求項３９】 Ｒ⁶基が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
    チル、エトキシカルボニルメチルおよび２−（エトキシカルボニル）エチルから
    なる群から選択される、請求項３８に記載の薬学的組成物。
40. 【請求項４０】 Ｘが、酸素であり；Ｒ⁹が、水素であり；そしてＲ⁸が、ア
    ルキルまたはアルコキシアルキルである、請求項３３に記載の薬学的組成物。
41. 【請求項４１】 Ｒ⁸が、メチルおよびメトキシエチルからなる群から選択
    される、請求項４０に記載の薬学的組成物。
42. 【請求項４２】 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²が、独立して、１〜６個の炭素のア
    ルキルである、請求項３３に記載の薬学的組成物。
43. 【請求項４３】 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²が、メチルである、請求項４２に記
    載の薬学的組成物。
44. 【請求項４４】 薬学的に受容可能なキャリアならびに薬学的有効量の以下
    の式ＩＩの化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物であって
    ： 【化１０】 ここで、 Ｒ¹³は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
    ルからなる群から選択され； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
    ルからなる群から選択される、薬学的組成物。
45. 【請求項４５】 Ｒ¹³が、１〜６個の炭素のアルキルである、請求項４４に
    記載の薬学的組成物。
46. 【請求項４６】 Ｒ⁴が、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルか
    らなる群から選択される、請求項４４に記載の薬学的組成物。
47. 【請求項４７】 請求項４６に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ⁴
    が、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ
    −２−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル、３−（
    チオメトキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメチベンジ
    ルおよび３，４，５−トリメトキシベンジルからなる群から選択される、薬学的
    組成物。
48. 【請求項４８】 薬学的に受容可能なキャリアならびに薬学的有効量の以下
    の式ＩＩＩの化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物であっ
    て： 【化１１】 ここで、 Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキ
    ル、置換シクロアルキルからなる群から選択され；またはＲ¹⁵およびＲ¹⁶は、２
    〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基を形成する
    ために結合され得； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
    ルからなる群から選択される、薬学的組成物。
49. 【請求項４９】 Ｒ¹⁶が、水素であり、そしてＲ¹⁵が、アルキルおよびアル
    コキシカルボニルアルキルからなる群から選択される、請求項４８に記載の薬学
    的組成物。
50. 【請求項５０】 Ｒ¹⁵が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
    ル、エトキシカルボニルメチルおよび２−（エトキシカルボニル）エチルからな
    る群から選択される、請求項４９に記載の薬学的組成物。
51. 【請求項５１】 Ｒ⁴が、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルか
    らなる群から選択される、請求項４８に記載の薬学的組成物。
52. 【請求項５２】 請求項５１に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ⁴
    が、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ
    −２−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル、３−（
    チオメトキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメチベンジ
    ルおよび３，４，５−トリメトキシベンジルからなる群から選択される、薬学的
    組成物。
53. 【請求項５３】 薬学的に受容可能なキャリアならびに薬学的有効量の以下
    の式ＩＶの化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物であって
    ： 【化１２】 ここで、 Ｒ¹⁸は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
    ルからなる群から選択され； Ｒ¹⁹は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロア
    ルキルからなる群から選択され；またはＲ¹⁸およびＲ¹⁹は、２〜１０個の炭素原
    子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基を形成するために結合され得
    ； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキ
    ルからなる群から選択される、薬学的組成物。
54. 【請求項５４】 Ｒ¹⁹が、水素であり、そしてＲ¹⁸が、アルキルまたはアル
    コキシアルキルである、請求項５３に記載の薬学的組成物。
55. 【請求項５５】 Ｒ¹⁸が、メチルまたはメトキシエチルである、請求項５４
    に記載の薬学的組成物。
56. 【請求項５６】 Ｒ⁴が、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルか
    らなる群から選択される、請求項５３に記載の薬学的組成物。
57. 【請求項５７】 請求項５６に記載の薬学的組成物であって、ここで、Ｒ⁴
    が、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ
    −２−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−チオメチルプロピル、３−（
    チオメトキシ）ブト−１−イル、シクロヘキシル、４−トリフルオロメチベンジ
    ルおよび３，４，５−トリメトキシベンジルからなる群から選択される、薬学的
    組成物。
58. 【請求項５８】 炎症関連状態の哺乳動物を処置するための方法であって、
    該方法は、薬学的に受容可能なキャリアならびに炎症減少有効量の以下の式Ｉの
    化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を、該哺乳動物に投
    与する工程を含み： 【化１３】 ここで、 Ｒ¹は、以下からなる群から選択され： 【化１４】 各Ｒ²は、独立して、以下の式の群から選択され： 【化１５】 Ｒ³は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択
    され； Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
    および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
    および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
    換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアル
    キル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され
    ；またはＲ⁶およびＲ⁷は、２〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もし
    くはアルキレン基を形成するために結合され得； Ｒ⁸は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
    および置換シクロアルケニルからなる群から選択され； Ｒ⁹は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
    ニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され；またはＲ⁸および
    Ｒ⁹は、２〜１０個の炭素原子を有する置換アルキレン基もしくはアルキレン基
    を形成するために結合され得； Ｒ¹⁰は、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルからなる群から選択さ
    れ；またはＲ¹およびＲ¹⁰は、アルキレン、置換アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−
    Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）₂−基を形成するために結合され得； Ｒ¹¹およびＲ¹²は、独立して、１〜６個の炭素のアルキルおよび３〜６個の炭
    素のシクロアルキルからなる群から選択され；またはＲ¹¹およびＲ¹²は、２〜１
    ０個の炭素原子を有するアルキレン基を形成するために結合され得； Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）₂−であり；そして Ｗは、酸素または硫黄である、方法。
59. 【請求項５９】 前記炎症関連状態は、慢性関節リウマチである、請求項５
    ８に記載の方法。
60. 【請求項６０】 前記炎症関連状態は、変形性関節リウマチである、請求項
    ５８に記載の方法。
61. 【請求項６１】 前記炎症関連状態は、強直性脊髄炎である、請求項５８に
    記載の方法。
62. 【請求項６２】 前記炎症関連状態は、全身性エリテマトーデスである、請
    求項５８に記載の方法。
63. 【請求項６３】 式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって： 【化１６】 Ｒ¹は、以下からなる群から選択され： 【化１７】 各Ｒ²は、独立して、以下の式の群から選択され： 【化１８】 Ｒ³は、水素であり； Ｒ⁴は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され； Ｒ⁵は、アルキルであり； Ｒ⁶は、アルキルであり； Ｒ⁷は、水素であり； Ｒ⁸は、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され； Ｒ⁹は、水素であり Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、メチルであり； Ｘは、酸素であり；そして Ｗは、酸素である、化合物。
64. 【請求項６４】 Ｒ⁵が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルお
    よびｎ−ブチルからなる群から選択される、請求項６３に記載の化合物。