KR20000067915A

KR20000067915A - 푸란 니트론 화합물

Info

Publication number: KR20000067915A
Application number: KR1019997000372A
Authority: KR
Inventors: 쥬디스 에이. 켈러허; 커크 알. 메이플스; 로웰 데이비드 워터베리; 앨런 엘. 윌콕스; 홍 쭈; 용-강 장
Original assignee: 센토르 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-14
Publication date: 2000-11-25
Also published as: ID19679A; AU715226B2; US6040444A; NZ333705A; US5942507A; CO4910142A1; US6051571A; EP1021430A1; ZA976388B; HRP970381A2; JP2000514822A; TNSN97125A1; IL128070A0; MA26434A1; AU3655597A; WO1998003496A1; US6376540B1; AR008781A1; CA2260825A1

Abstract

본 발명은 푸란 니트론 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 유리 라디칼 검출용 분석 시약으로서 및 각종 의학적 기능 장애 및 질병 치료용 치료제로서 유용하다.

Description

푸란 니트론 화합물{FURAN NITRONE COMPOUNDS}

α-페닐-N-3급-부틸니트론 (PBN) 및 5,5-디메틸-1-피롤린-N-옥사이드 (DMPO)와 같은 니트론은 유리 라디칼 검출용 분석 시약으로서 유용하다고 공지되어 있다. 이러한 화합물은 불안정한 유리 라디칼과 반응하여 "스핀 포획제"로서 기능하여 전자 스핀 공명 (ESR) 분광계로 관찰 가능한 상대적으로 안정한 유리 라디칼 스핀 부가물을 형성한다. 따라서, 스핀 트랩핑법은 ESR 및 관련 기술을 사용하여 이전에는 관찰할 수 없었던 유리 라디칼을 확인 및 연구할 수 있게 한다.

불안정한 유리 라디칼의 연구를 위한 스핀 트랩으로서의 니트론의 용도는 생물계에도 응용되어 왔다. 이와 관련하여, PBN, DMPO 및 관련 화합물이 생물계에서 과산화물 (O₂ ^-·) 및 히드록실 라디칼 (HO·)을 확인하는데 사용되어 왔다. 또한, 이러한 니트론은 지질 과산화 및 다른 유리 라디칼 유도 생물학적 공정의 연구에 사용되어 왔다.

보다 최근에는, PBN 및 그의 유도체와 같은 니트론 화합물이 유리 라디칼 유도 산화성 손상에 의해 발생되거나 이를 특징으로 하는 각종 질병 상태의 치료를 위한 치료제로서 보고되어 왔다. 이러한 질병 상태로는, 예를 들면 졸중, 파킨슨 증후군, 외상성 신경 손상 등과 같은 중추신경계 (CNS) 및 말초신경계 장애, 및 아테롬성 동맥경화증, 심근 경색, 궤양성 대장염 등과 같은 말초 기관 장애가 있다. 또한, 니트론은 관절염과 같은 특정 염증성 상태를 치료한다고 보고되어 왔다.

각종 니트론 화합물이 분석 시약 또는 치료제로서 유용하다고 이전에 보고되어 왔으나, 이러한 용도에서 개선된 효과를 갖는 신규한 니트론 스핀 트랩에 대한 필요성이 존재한다. 예를 들면, 졸중, 심근 경색 등과 같은 급성 상태의 치료를 위한 치료제로서 니트론을 사용하는 경우, 니트론 스핀 트랩을 다량 투여량으로, 특히 해당 급성 부위를 즉각적으로 둘러싸는 국부 영역에 투여하여 발생하는 유리 라디칼 유도 산화성 손상량을 감소시키는 것이 특히 바람직하다. 따라서, 급성 상태의 치료에 사용되는 니트론 화합물은 비독성이거나 독성이 낮아야 한다.

또한, 생물계에서 유리 라디칼을 연구할 경우, 또는 유리 라디칼에 의하여 초래된 각종 질병 상태를 치료할 경우, 니트론 스핀 트랩은 유리 라디칼이 발생하는 생물학적 부위에서 충분히 가용성이어서 라디칼이 켄칭되거나, 그의 환경에 의해 산화성 손상을 초래하기 전에 라디칼이 니트론에 의해 트랩핑되는 것이 중요하다. 따라서, 예를 들면 수성 내지 친지성과 같은 사실상 변화되는 특정한 생물학적 환경에 대하여 니트론 화합물의 용해도를 용이하게 최적화할 수 있는 것이 특히 바람직하다.

따라서, 광범위한 생물계에서 낮은 독성 및 향상된 용해도와 같은 개선된 특성을 갖는 새로운 종류의 유효 니트론 스핀 트랩에 대한 필요성이 존재한다.

발명의 요약

본 발명은 효과적인 유리 라디칼 스핀 트랩이고, 따라서 유리 라디칼 검출용 분석 시약으로서 유용한 신규 푸란 니트론 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명의 푸란 니트론은 각종 의학적 기능 장애 및 질병의 치료를 위한 치료제로서 유용함이 밝혀졌다. 이와 관련하여, 푸란 니트론 화합물은 비교적 높은 투여 농도에서도 상당히 낮은 독성을 갖는다. 구조적으로, 본 발명의 푸란 니트론은 하나 이상의 황 유도 관능기가 푸란 고리에 결합되어 화합물의 친지성이 용이하게 변화되게 할 수 있으므로, 분석 시약으로서 및(또는) 치료제로서 특히 유용하다. 이것은 상기 화합물이 각종 생물학적 환경에 사용될 수 있게 하고(하거나) 특정 분석 또는 치료용으로 최대로 활용되게 한다.

따라서, 본 발명의 하나의 화합물 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염에 관한 것이다:

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.

상기 화학식 I의 화합물에서, R¹은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하기로는, R¹은 수소이다.

R²는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하기로는, R²는 수소 또는 알킬이다. 보다 더 바람직하기로는, R²는 수소이다.

바람직하게는, R³은 알킬, 알크아릴, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R³은 알킬 또는 시클로알킬이다. 보다 더 바람직하게는, R³은 시클로알킬이다. 특히 바람직한 R³기는 시클로헥실 및 이소프로필이다.

R⁴는 알킬, 알크아릴, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R⁴는 알킬, 아릴 또는 시클로알킬이다. 보다 더 바람직하게는, R⁴는 알킬이다.

바람직하게는, R⁵는 알킬, 알크아릴, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R⁵는 알킬, 아릴 또는 시클로알킬이다. 보다 더 바람직하게는, R⁵는 알킬이다.

X는 -SO₃Y, -SO₂R⁵또는 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, R⁵는 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)인 것이 바람직하다. 별법으로, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여 4 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것이 바람직하다. X가 -SO₂NR⁵R⁶인 경우, R⁵는 수소이고, R⁶은 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.

바람직하게는, 상기 화학식 I에서 m은 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, m은 1이다.

본 발명의 또다른 화합물 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바람직한 실시양태를 포함하여 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염에 관한 것이다:

식 중, R², R³, X 및 m은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 또다른 화합물 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물에 관한 것이다:

식 중, R⁸은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 수소 및 제약상 허용 가능한 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 상기 화학식 III에서, R⁸은 알킬, 알크아릴, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R⁸은 알킬 또는 시클로알킬이다. 보다 더 바람직하게는, R⁸은 알킬이다.

바람직하게는, 상기 화학식 III에서, Y는 수소 또는 나트륨 양이온이다.

본 발명의 또다른 화합물 실시양태에서, 본 발명은 하기의 개별적인 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염에 관한 것이다:

N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-n-프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-n-부틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-3급-부틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-n-헥실-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-시클로헥실-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-3급-옥틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-벤질-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-이소프로필-α-[2-(N-모르폴리노술포닐)푸란-5-일]니트론

N-이소프로필-α-[2-(N,N-디메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-이소프로필-α-[2-(N,N-디에틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-이소프로필-α-[2-(N-4-메틸피페라진-1-일술포닐)푸란-5-일]니트론

N-3급-부틸-α-[2-(N-3-트리플루오로메틸페닐술파모일)푸란-5-일]니트론

N-3급-부틸-α-[2-(메틸술포닐)푸란-5-일]니트론.

또한, 본 발명은 제약상 허용 가능한 담체 및 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진 제약 조성물에 관한 것이다:

〈화학식 I〉

식 중, R¹-R³, X, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.

추가의 조성물 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용 가능한 담체 및 제약상 유효량의 상기 화학식 II 또는 III의 화합물로 이루어지는 제약 조성물에 관한 것이다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 푸란 니트론 화합물은 효과적인 유리 라디칼 스핀 트랩임이 밝혀졌다. 이러한 이유로, 이들 화합물은 유리 라디칼 검출용 분석 시약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 푸란 니트론은 급성 중추 신경계 (CNS) 장애, 급성 심장 혈관계 장애, 신경 퇴행성 상태, 염증성 질병 및 자가 면역 상태를 포함하는 광범위한 의학적 기능 장애 및 질병 (이에 제한되지는 않음) 치료용 치료제로서 유용함이 발견되었다.

따라서, 본 발명의 방법 실시양태에서, 본 발명은 급성 중추 신경계 장애가 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 급성 중추 신경계 장애 치료 유효량의 상기 화학식 I의 화합물로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다. 본 방법의 바람직한 실시양태에서, 치료할 급성 중추 신경계 장애는 졸중이다.

본 발명의 또다른 방법 실시양태에서, 본 발명은 급성 심장 혈관계 장애가 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 급성 심장 혈관계 장애 치료 유효량의 상기 화학식 I의 화합물로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 방법 실시양태에서, 치료할 급성 심장 혈관계 장애는 심근 경색이다.

본 발명의 또다른 방법 실시양태에서, 본 발명은 신경 퇴행성 질병이 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 신경 퇴행성 질병 치료 유효량의 상기 화학식 I의 화합물로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 신경 퇴행성 질병이 발생할 위험이 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 신경 퇴행성 질병 치료 유효량의 상기 화학식 I의 화합물로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경 퇴행성 질병의 발병을 방지하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 방법에서 치료되고(되거나) 예방되는 신경 퇴행성 질병은 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, HIV 치매 등이다.

본 발명의 또다른 방법 실시양태에 있어서, 본 발명은 자가 면역 질병이 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 자가 면역 질병 치료 유효량의 상기 화학식 I의 화합물로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 자가 면역 질병이 발생할 위험이 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 자가 면역 질병 치료 유효량의 상기 화학식 I의 화합물로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자가 면역 질병의 발병을 방지하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, 상기 방법에서 치료되고(되거나) 예방되는 자가 면역 질병은 전신성 홍반성 낭창, 다발성 경화증 등이다.

본 발명의 또다른 방법 실시양태에 있어서, 본 발명은 염증성 질병이 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 염증성 질병 치료 유효량의 상기 화학식 I의 화합물로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 염증성 질병이 발생할 위험이 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 염증성 질병 치료 유효량의 상기 화학식 I의 화합물로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병의 발병을 방지하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 방법에서 치료되고(되거나) 예방되는 염증성 질병은 류마티스성 관절염, 패혈증성 쇽, 홍반 결절성 나병, 패혈증 등이다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 푸란 니트론 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 하나의 방법 실시양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식의 푸란 카르보닐 화합물을 화학식 HO-NH-R³의 히드록실아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

〈화학식 I〉

본 방법의 또다른 방법 실시양태에 있어서, 본 발명은

(a) 하기 화학식의 카르보닐 치환된 푸란 술폰산 화합물을

삼염화인 및 오염화인과 반응시켜 하기 화학식의 gem-디클로라이드 치환된 푸란 술포닐 클로라이드 화합물을 제공하는 단계;

(b) gem-디클로라이드 치환된 푸란 술포닐 클로라이드 화합물을 하기 화학식의 아민과 반응시켜

하기 화학식의 gem-디클로라이드 치환된 푸란 술폰아미드 화합물을 제공하는 단계;

(c) gem-디클로라이드 치환된 푸란 술폰아미드 화합물을 가수분해하여 하기 화학식의 카르보닐 치환된 푸란 술폰아미드 화합물을 제공하는 단계; 및

(d) 카르보닐 치환된 푸란 술폰아미드를 하기 화학식의 히드록실아민과 반응시켜 화학식 I'의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 화학식 I'의 술파모일 치환 푸란 니트론의 제조 방법을 제공한다:

HO-NH-R³

각각의 X'는 독립적으로 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)이고;

본 발명의 또다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 의학적 치료용 제제 또는 약제의 제조시 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 의학적 치료 방법은 급성 중추 신경계 장애, 급성 심장 혈관계 장애, 신경 퇴행성 질병, 자가 면역 질병 또는 염증성 질병의 치료적 또는 예방적 치료 방법이다.

본 발명은 신규 푸란 니트론 화합물 및 유리 라디칼 포획제 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 푸란 니트론 화합물, 및 유리 라디칼 검출용 분석 시약으로서 및 각종 의학적 기능 장애 및 질병 치료용 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

도 1은 N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염 및 메틸 라디칼의 라디칼 부가물의 전자 스핀 공명 (ESR) 스펙트럼이다.

도 2는 화학식 I (화합물 I)의 푸란 니트론 또는 염수 대조군으로 처리한 설치류에서 외과적으로 유도된 졸중에 대한 경색 부피를 나타내는 막대 그래프이다.

도 3a, 3b 및 3c는 폐쇄 격자 내의 설치류의 유주성을 나타낸다. 특히, 도 3a는 1 % 메틸셀룰로오스/염수 대조군으로 처리된 설치류의 유주성을 나타낸다. 도 3b는 1 % 메틸셀룰로오스/니트로아르기닌으로 처리된 설치류의 유주성을 나타낸다. 도 3c는 니트로아르기닌 및 화학식 I (화합물 I)의 푸란 니트론 10 ㎎/㎏으로 처리된 설치류의 유주성을 나타낸다.

도 4는 미엘린 염기성 단백질 (MBP), 미엘린 염기성 단백질 (MBP) 및 화학식 I (화합물 1)의 푸란 니트론, 또는 대조군으로 처리된 설치류의 일일 거동 스코어를 나타내는 일련의 막대 그래프이다. 나타나 있는 거동 스코어는 처리한 후 10 일 내지 14일에 수득하였다.

도 5는 미엘린 염기성 단백질 (MBP), 미엘린 염기성 단백질 (MBP) 및 화학식 I (화합물 I)의 푸란 니트론, 또는 대조군으로 처리된 설치류의 14 일 이상의 기간 동안의 체중 변화를 나타내는 그래프이다.

상기에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 푸란 니트론 화합물은 유리 라디칼 포획제로서 유용하다. 따라서, 그러한 화합물은 유리 라디칼 검출용 분석 시약으로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 푸란 니트론은 광범위한 의학적 기능 장애 및 질병 치료용 치료제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.

화학식 I의 푸란 니트론 화합물에서, 치환기는 푸란 고리의 어떠한 탄소 원자에도 위치할 수 있다. 푸란 고리 위치는 본원에서 종래의 푸란 명명법을 이용하여 구체화된다. 즉, 푸란 고리 산소는 1 위치에 존재하며; 고리 산소에 바로 인접한 2개의 탄소 원자는 2 및 5 위치를 나타내며; 나머지 2개의 탄소는 3 및 4 위치를 나타낸다. 따라서, 2 위치에서 단일 술포네이트기를 가지며 5 위치에서 이소프로필 니트론을 갖는 화학식 I의 대표적인 화합물은 N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론으로 명명될 것이다.

〈정의〉

용어 "β-아밀로이드 펩티드"란 문헌[참조: Glenner 등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984)]에 기술된 단백질 형태와 실질적으로 동일하며, 정상 β-아밀로이드 펩티드의 돌연변이 및 후-번역 변형을 포함하는, 분자량 약 4.2 kD의 39 내지 43 개의 아미노산 펩티드를 의미한다.

용어 "사이토킨"이란 세포 기능을 조정하기 위하여 면역 세포에 의해 제조된 펩티드 단백질 매개물을 의미한다. 사이토킨의 예로는 인터루킨-1β(IL-1β), 인터루킨-6(IL-6) 및 종양 괴사 인자-α(TNFα)가 포함된다.

"알킬"이란 탄소수가 바람직하게는 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 8, 보다 바람직하게는 1 내지 6인 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-헥실, n-옥틸, 3급 옥틸 등과 같은 기가 있다. 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 의미한다.

"치환된 알킬"이란 탄소수가 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 8, 보다 바람직하게는 1 내지 6인 알킬기를 의미하며, 또한 알콕시, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 카르복실, 시아노, 할로, 헤테로시클릭, 히드록시, 니트로, 티오알콕시 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 바람직한 치환된 알킬기는 트리플루오로메틸기이다.

"알킬렌"이란 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 2가 알킬렌기를 의미한다. 이 용어의 예로는 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성체(예를 들면, -CH₂CH₂CH₂- 및 CH(CH₃)CH₂-) 등이 있다.

"알케닐렌"이란 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 2 내지 6이고, 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 2 개의 알케닐 불포화 자리가 있는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 2가 알케닐렌기를 의미한다. 이 용어의 예로는 에테닐렌(-CH=CH-), 프로페닐렌 이성체(예를 들면, -CH=CHCH₂-, -C(CH₃)=CH- 및 -CH=C(CH₃)-) 등이다.

"알크아릴"이란 알킬렌 잔기 중의 탄소수가 바람직하게는 1 내지 10이고 아릴 잔기 중의 탄소수가 6 내지 14인 -알킬렌-아릴기를 의미한다. 그러한 알크아릴기의 예로는 벤질, 펜에틸 등이 있다.

"알크시클로알킬"이란 알킬렌 잔기 중의 탄소수가 1 내지 10이고 시클로알킬 잔기 중의 탄소수가 3 내지 8인 -알킬렌-시클로알킬기를 의미한다. 그러한 알크시클로알킬기의 예로는 -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂CH₂-시클로헥실 등이 있다.

"알콕시"란 "알킬-O-"기를 의미한다. 바람직한 알콕시기로는 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급 부톡시, 2급 부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시, 1,2-디메틸부톡시 등이 포함된다.

"알콕시카르보닐"이란 -C(O)OR(여기서, R은 알킬임)기를 의미한다.

"알케닐"이란 탄소수가 바람직하게는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 2 내지 6이고 알케닐 불포화 자리가 적어도 1 개, 바람직하게는 1 내지 2 개를 갖는 알케닐기를 의미한다. 바람직한 알케닐기로는 에테닐 (-CH=CH₂), n-프로페닐 (-CH₂CH=CH₂), 이소프로페닐 (-C(CH₃)=CH₂) 등이 포함된다.

"알키닐"이란 탄소수가 바람직하게는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 2 내지 6이고 알키닐 불포화 자리가 적어도 1 개, 바람직하게는 1 내지 2 개를 갖는 알키닐기를 의미한다. 바람직한 알키닐기로는 에티닐(-C≡CH), 프로파르길(-CH₂C≡CH) 등이 포함된다.

"아미노카르보닐"이란 -C(O)NRR(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)기를 의미한다.

"아미노아실"이란 -NRC(O)R(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)기를 의미한다.

"아릴"이란 단일 고리(예를 들면, 페닐) 또는 다수의 축합 고리(예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 탄소수 6 내지 14의 불포화 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 바람직한 아릴로는 페닐, 나프틸 등이 포함된다. 각 치환기에 대한 정의로 한정하지 않는 한, 그러한 아릴기는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 카르복실, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, 트리할로메틸 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

"시클로알킬"이란 1 내지 3개의 알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 단일 시클릭 고리 또는 다수의 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 10의 시클릭 알킬기를 의미한다. 그러한 시클로알킬기로는 예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐 등과 같은 다수의 고리 구조가 포함된다.

"시클로알케닐"이란 단일 시클릭 고리를 가지며, 1 내지 3개의 알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 내부 불포화기를 1개 이상 갖는 탄소수 4 내지 10의 시클릭 알케닐기를 의미한다. 적합한 시클로알케닐기의 예로는 예를 들면, 시클로펜트-3-에닐, 시클로헥스-2-에닐, 시클로옥트-3-에닐 등이 포함된다.

"할로" 또는 "할로겐"이란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로 및 클로로 중 하나이다.

"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"이란 단일 고리 또는 다수의 축합 고리를 가지며 고리 내에서 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 탄소수 1 내지 10의 1가 포화 기 또는 불포화 기를 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 모르폴린, 피페라진, 이미다졸리딘, 피롤리딘, 피페리딘 등이 포함되지만 이들로만 한정되지는 않는다.

"제약상 허용 가능한 염"이란 당업계에서 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 제약상 허용 가능한 염을 의미하며, 그 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이 포함되며; 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우에는 염산염, 브롬화수소산염, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레이트 등과 같은 유기산 또는 무기산의 염이 포함된다. 용어 "제약상 허용 가능한 양이온"이란 산성 관능기의 제약상 허용 가능한 양이온성 반대 이온을 의미한다. 그러한 양이온의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등이 있다. 본 발명의 푸란 니트론의 제약상 허용 가능한 염은 예를 들면, 술폰산 유도체를 적절한 염기를 사용하여 처리하는 방법을 포함하는 당업계의 기술자들에게는 널리 공지된 종래의 절차를 이용하여 제조된다.

"티오알콕시"란 "알킬-S-"기를 의미한다. 바람직한 티오알콕시기로는 예로서, 티오메톡시, 티오에톡시, n-티오프로폭시, 이소티오프로폭시, n-티오부톡시 등이 포함된다.

〈개론적 합성 절차〉

본 발명의 푸란 니트론 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 하기 일반적 방법 및 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 기타 공정 조건도 역시 별다른 언급이 없는 한 이용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용한 특정 반응물 또는 용매에 따라 변화시킬 수 있지만, 그러한 조건은 당업계의 기술자에 의해 임의의 최적화 절차를 통해 결정될 수 있다.

또한, 당업계의 기술자들에게는 명백할 바와 같이, 종래의 보호기는 특정의 관능기가 바람직하지 못한 반응을 수행하지 않게 하기 위해 필요할 수 있다. 특별한 관능기에 적합한 보호기 뿐만 아니라, 다양한 관능기의 보호 및 탈보호에 적합한 조건의 선택은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 다수의 보호기 및 이들의 도입 및 제거는 문헌[참조: T.W. Greene 및 G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 여기에서 인용한 문헌에 기술되어 있다.

바람직한 합성 방법에서, 본 발명의 푸란 니트론 화합물은 하기 화학식 IV의 푸란 카르보닐 화합물을 종래의 반응 조건하에 화학식 V의 히드록실아민과 커플링시켜 제조한다.

HO-NH-R³

식 중, R¹, R², R³, X, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.

커플링 반응은 전형적으로, 푸란 카르보닐 화합물(IV)을 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 극성 용매 중에서 1 당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2 당량의 히드록실아민(V)과 접촉시켜 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는, 약 0 내지 약 100℃에서 약 1 내지 약 48시간 동안 수행한다. 임의로는, 아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 산을 상기 반응에서 촉매량으로 사용할 수 있다. 반응의 완결시, 화학식 I의 푸란 니트론을 침전법, 크로마토그래피법, 여과법, 증류법 등을 포함하는 종래의 방법으로 회수한다.

커플링 반응에서 사용한 화학식 IV의 푸란 카르보닐 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 종래의 절차에 의해 공지 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직한 푸란 카르보닐 화합물로는 5-포르밀푸란-2-술폰산, 4-포르밀푸란-2-술폰산, 3-포르밀푸란-2-술폰산, 2-포르밀푸란-3-술폰산, 4-포르밀푸란-3-술폰산, 2-포르밀푸란-4-술폰산, 5-아세틸푸란-2-술폰산, 4-아세틸푸란-2-술폰산 등이 포함되지만, 이들로만 한정되지는 않는다. 특별히 바람직한 푸란 카르보닐 화합물은 5-포르밀푸란-2-술폰산이다.

본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 푸란 카르보닐 화합물은 화학식 IV(여기서, X는 -SO₃Y이고, Y는 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물이다. 이들 화합물은 하기 화학식 VI의 푸란 카르보닐 화합물을 당업계의 기술자들에게 널리 공지된 시약 및 조건을 이용하여 술폰화시켜 용이하게 제조할 수 있다.

식 중, R¹, R²및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.

삼산화황 피리딘 착체와 같은 임의의 종래 술폰화제를 상기 반응에서 사용할 수 있다. 전형적으로는, 술폰화 반응은 화학식 VI의 푸란 카르보닐 화합물을 약 50 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 100 내지 약 150℃에서 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 용매 중에서 약 1 내지 약 5 몰당량의 술폰화제와 약 6 내지 약 48시간 동안 접촉시켜 수행한다. 반응의 완결시, 술폰화된 푸란 카르보닐 화합물은 침전법, 크로마토그래피법, 여과법 등을 포함하는 종래의 방법으로 회수한다.

술폰화된 푸란 카르보닐 화합물을 히드록실아민(V)과의 커플링 반응에서 사용하는 경우, 술포네이트기는 바람직하게는, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 적합한 염으로 전환된 후, 히드록실아민을 푸란 카르보닐 화합물과 접촉시킨다. 술포네이트기는 술포네이트를 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등과 같은 적합한 염기 1 당량 이상과 접촉시켜 상응하는 염으로 용이하게 전환된다.

본 발명에 사용하기 위한 푸란 카르보닐 화합물의 또다른 바람직한 기는 화학식 IV(여기서, 1개 이상의 X는 -SO₂NR⁶R⁷이고, 이때 R⁶및 R⁷은 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물이다. 이들 화합물은 술포네이트기를 염화술포닐로 전환시킨 다음 술포닐 할로겐화물을 하기 화학식 VII의 아민과 커플링시켜 상응하는 술폰화된 푸란 카르보닐 화합물, 즉 화학식 IV(여기서, X는 -SO₃H임)의 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다.

식 중, R⁶및 R⁷은 상기에서 정의한 바와 같다.

화학식 VII의 아민은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차에 의해 제조할 수 있는 화합물이다. 상기 반응에 사용하기에 적합한 아민의 예로는 암모니아, N-메틸아민, N-에틸아민, N-n-프로필아민, N-이소프로필아민, N-n-부틸아민, N-이소부틸아민, N-2급 부틸아민, N-3급 부틸아민, N-n-펜틸아민, N-시클로펜틸아민, N-n-헥실아민, N-시클로헥실아민, N-n-옥틸아민, N-3급 옥틸아민, N,N-디메틸아민, N,N-디에틸아민, N,N-디-n-프로필아민, N,N-디이소프로필아민, N,N-디-n-부틸아민, N,N-디이소부틸아민, N,N-디-2급 부틸아민, N,N-디-n-헥실아민, N-메틸-N-에틸아민, N-메틸-N-n-프로필아민, N-메틸-N-이소프로필아민, N-메틸-N-n-부틸아민, N-메틸-N-3급 부틸아민, N-메틸-N-3급 옥틸아민, N-메틸-N-시클로펜틸아민, N-메틸-N-시클로헥실아민, N-에틸-N-n-프로필아민, N-에틸-N-이소프로필아민, N-에틸-N-n-부틸아민, N-에틸-N-시클로헥실아민, N-페닐아민, N-(4-메틸)페닐아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 등이 포함되지만, 이들로만 한정되지는 않는다.

술폰산(즉, 화학식 IV에서 X가 -SO₃H임)은 삼염화인 및 오염화인을 사용하여 상응하는 염화술포닐로 전환시킬 수 있다. 술폰산 기(들)의 상응하는 염화술포닐로의 전환에 더하여, 상기 반응은 또한 화학식 IV의 카르보닐기를 gem-디클로라이드 기로 전환시킨다. 상기 전환은 후속의 술폰아미드 형성 동안 카르보닐기를 보호한다.

통상적으로 화학식 IV의 PCl₃/PCl₅와의 반응은 약 0 내지 약 80℃에서 순수하게 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 약 2 내지 5 몰당량의 삼염화인 및 오염화인을 사용하여 약 1 내지 약 48시간 동안 수행한다.

이어서, 염화술포닐을 약 1 내지 약 5 몰당량의 아민(VII)과 접촉시켜 상응하는 술폰아미드 gem-디클로라이드 화합물을 수득한다. 이 반응은 바람직하게는 약 -70 내지 약 40℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행한다. 전형적으로, 상기 반응은 적합한 염기의 존재하에 수행하여 반응 동안 발생한 산을 스캐빈징시킨다. 적합한 염기로는 예로서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등이 있다. 또는, 과량의 아민(VII)을 사용하여 반응 동안 발생한 산을 스캐빈징시킬 수 있다.

이어서, gem-디클로라이드기를 가수분해시켜 카르보닐기를 재생시킨다. 이 반응은 바람직하게는, 술폰아미드 gem-디클로라이드 화합물을 약 50 내지 약 150℃에서 포름산 수용액 (바람직하게는, 약 75%)과 약 1 내지 24시간 동안 접촉시켜 수행한다. 반응의 완결시, 생성된 술폰아미드 푸란 카르보닐 화합물을 침전법, 크로마토그래피법, 여과법 등을 포함하는 종래의 방법으로 회수한다.

본 발명에 사용하기 위한 푸란 카르보닐 화합물의 또다른 바람직한 기는 화학식 IV (여기에서, 하나 이상의 X는 -S(O)R⁴또는 -SO₂R⁵이고, 이때 R⁴및 R⁵는 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물이다. 이들 화합물은 종래의 시약 및 반응 조건을 이용하여 상응하는 술파닐 푸란 카르보닐 화합물 (즉, 화학식 IV에서 X가 -SR⁴또는 SR⁵임)로부터 산화시켜 용이하게 제조할 수 있다. 술파이드 화합물을 술폭시드로 산화시키기에 적합한 시약으로는 예로서, 과산화수소, 3-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA), 과요오드화나트륨 등이 포함된다. 사용한 산화제에 따라, 푸란 중간체의 카르보닐기는 바람직하게는, 예를 들어 아세탈 또는 케탈로서 보호되어 바람직하지 않은 산화를 방지한다.

산화 반응은 전형적으로, 술파닐 푸란 카르보닐 화합물을 약 -50 내지 약 75℃에서 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중에서 약 0.95 내지 약 1.1 당량의 산화제와 약 1 내지 약 24시간 동안 접촉시켜 수행한다. 이어서, 생성된 술폭시드는 술폭시드를 과산화수소, MCPBA, 과망간산칼륨 등과 같은 1 당량 이상의 추가의 산화제와 접촉시켜 상응하는 술폰으로 추가로 산화시킬 수 있다. 별법으로, 술폰은 술파이드를 2 당량 이상, 바람직하게는 과량의 산화제와 접촉시켜 직접 제조할 수 있다. 필요에 따라, 이들 산화 반응은 또한 화학식 IV의 푸란 카르보닐 화합물을 히드록실아민(V)과 커플링시킨 후에 수행할 수 있다.

별법으로, 화학식 IV(여기서, 1개 이상의 X는 -SO₂R⁵이고, 이때 R⁵는 상기에서 정의한 바와 같음)의 술폰 화합물을 상응하는 브로모 푸란 카르보닐 화합물을 예를 들면, 술핀산 나트륨 염(즉, R⁵가 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 R⁵-SO₂Na의 화합물)과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로, 브로모푸란 카르보닐 화합물을 약 50 내지 약 150℃에서 2-에톡시에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 과량, 바람직하게는 1.2 내지 3 당량의 술핀산과 약 2 내지 24 시간 동안 접촉시켜 수행한다. 이어서, 생성된 술폰 푸란 카르보닐 화합물을 종래의 반응 조건을 이용하여 화학식 V의 히드록실아민 화합물과 커플링시킬 수 있다.

상기의 화학식 V의 히드록실아민 화합물은 또한 공지된 화합물이거나, 종래의 방법으로 공지된 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 전형적으로, 화학식 V의 히드록실아민 화합물은 활성화된 아연/아세트산 촉매 또는 알루미늄/수은 아말감 촉매와 같은 적합한 촉매를 사용하여 상응하는 니트로 화합물(즉, R³이 상기에서 정의한 바와 같은 R³-NO₂)을 환원시켜 제조한다. 이 반응은 전형적으로 약 15 내지 약 100℃에서 약 0.5 내지 12시간, 바람직하게는 약 2 내지 6시간 동안, 아연 촉매의 경우에는 알콜/물 혼합물 또는 알루미늄 아말감 촉매의 경우에는 에테르/물 혼합물과 같은 수성 반응 매질 중에서 수행한다. 또한, 히드록실아민은 옥심을 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 수소화물 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다. 또한, 지방족 니트로 화합물(이들의 염 형태)은 테트라히드로푸란 중에서 보란을 사용하여 히드록실아민으로 환원시킬 수 있다. 일부의 히드록실아민이 한정된 안정성을 갖기 때문에, 통상적으로 이러한 화합물은 화학식 IV의 푸란 카르보닐 화합물과 반응시키기 직전에 제조한다. 별법으로, 히드록실아민은 종종, 이들의 염산염으로서 저장(또는 상업적으로 시판)할 수 있다. 그러한 경우, 유리 히드록실아민은 전형적으로, 염산염을 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드 등과 같은 적합한 염기와 반응시키는 푸란 카르보닐 화합물과의 반응 직전에 생성된다.

본 발명에 사용하기에 바람직한 히드록실아민으로는 N-메틸히드록실아민, N-에틸히드록실아민, N-n-프로필히드록실아민, N-이소프로필히드록실아민, N-n-부틸히드록실아민, N-이소부틸히드록실아민, N-2급 부틸히드록실아민, N-3급 부틸히드록실아민, N-n-펜틸히드록실아민, N-시클로펜틸히드록실아민, N-n-헥실히드록실아민, N-시클로헥실히드록실아민, N-n-옥틸히드록실아민, N-3급 옥틸히드록실아민, N-페닐히드록실아민 등이 포함되지만, 이들로만 한정되지는 않는다.

일부의 경우, 본 발명의 푸란 니트론은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 것이다. 전형적으로, 그러한 화합물은 라세미 혼합물로서 제조될 것이다. 그러나, 필요에 따라, 이러한 화합물은 순수한 입체이성체로서, 즉 개별적 에난티오머 또는 부분입체이성체로서, 또는 입체이성체가 풍부한 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 화학식 I의 푸란 니트론의 그러한 입체이성체(및 입체이성체가 풍부한 혼합물)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성체(또는 입체이성체가 풍부한 혼합물)는 예를 들면, 당업계에 널리 공지된 광학적으로 활성인 출발 물질 또는 입체선택성 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 별법으로, 그러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들면, 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 용해제 등을 사용하여 분리시킬 수 있다.

〈제약 조성물〉

제약으로서 사용되는 경우, 본 발명의 푸란 니트론 화합물은 전형적으로, 1종 이상의 활성 푸란 니트론 화합물 및 제약 조성물에서 사용하기에 적합한 담체 또는 비히클, 즉 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물 형태로 투여된다. 그러한 담체는 제약 조성물의 제법과 같이, 제약 업계에 널리 공지되어 있다.

통상적으로, 본 발명의 화합물은 제약상 유효량으로 투여된다. 실제로 투여된 화합물 양은 전형적으로, 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 각 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 심도 등을 포함하는 관련 환경의 견지에서 치료의에 의해 결정될 것이다.

본 발명의 제약 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 의도한 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물은 주사가능한 조성물 또는 경구 조성물로서 제형화되는 것이 바람직하다.

경구 투여용 조성물은 벌크 수성 액제 또는 현탁액제, 또는 벌크 분말제 형태를 취할 수 있다. 그러나, 상기 조성물이 정확한 복용량을 용이하게 하기 위한 단위 제형으로 제공되는 것이 보다 통상적이다. 용어 "단위 제형"이란 인간 피실험자 및 기타 포유류의 경우, 단일 복용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 상기 단위는 각각 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 계산된 소정량의 활성 물질을 적합한 제약적 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 제형으로는 액체 조성물의 미리 충전되어 미리 계량된 앰플제 또는 시린지제, 또는 고체 조성물의 경우에는 환제, 정제, 캡슐제 등이 포함된다. 그러한 조성물에서, 푸란 니트론 화합물은 통상적으로 소량(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는, 약 1 내지 약 40 중량%) 성분이고, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 목적하는 제형의 형성을 도울 수 있는 가공 조제이다.

경구 투여에 적합한 액체 제형으로는 완충제, 현탁화제, 분산제, 착색제, 향료 등을 갖는 적합한 수성 또는 비수성 비히클이 포함될 수 있다. 고체 제형으로는 예를 들면, 미세결정질 셀룰로오스, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 유당과 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드상 이산화규소와 같은 활강제; 자당 또는 또는 사카린과 같은 감미료; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 향료 등의 성분, 또는 유사한 성질을 갖는 화합물 중 어느 것이라도 포함된다.

주사 가능한 조성물은 전형적으로, 주사가능한 무균 염수 또는 인산염-완충된 염수 또는 당업계에 공지된 기타 주사 가능한 담체를 기재로 한다. 상기에서와 같이, 그러한 조성물 중의 푸란 니트론 화합물은 전형적으로, 소량의 성분이며, 종종 약 0.05 내지 10 중량%이며, 나머지는 주사 가능한 담체 등이다.

경구 투여 가능한 또는 주사 가능한 조성물용으로 상기에 기술한 성분은 단순한 예시일 뿐이다. 기타 물질 뿐만 아니라 가공 기술 등도, 본원에서 참조로서 인용한 문헌[참조: Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania]에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 서방형 제형으로 또는 서방형 약물 방출계로부터 투여될 수 있다. 대표적인 서방형 물질에 관한 기재는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences]에 인용된 물질에서 발견할 수 있다.

하기 제형예는 본 발명의 대표적인 제약 조성물을 설명한다. 그러나, 본 발명은 하기에 예시된 제약 조성물로만 한정되는 것은 아니다.

〈제형 1-정제〉

화학식 I의 화합물을 건식 분말로서 건식 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량비로 혼합한다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 가한다. 상기 혼합물을 정제 프레스에서 240 내지 270 ㎎ 정제(정제당 80 내지 90 ㎎의 활성 푸란 니트론 화합물)로 성형시킨다.

〈제형 2-캡슐제〉

화학식 I의 화합물을 건식 분말로서 전분 희석제와 약 1:1 중량비로 혼합한다. 상기 혼합물을 250 ㎎ 캡슐제 (캡슐당 125 ㎎의 활성 푸란 니트론 화합물)로 충전시킨다.

〈제형 3-액제〉

화학식 I의 화합물(50 ㎎), 자당(1.75 g) 및 잔탄 고무(4 ㎎)를 블렌딩시키고, 10번 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨 다음, 수중에서 미리 제조한, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 용액(11:89, 50 ㎎)과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트(10 ㎎), 향료 및 착색제를 물로 희석시키고 교반하에 가한다. 이어서, 충분량의 물을 가하여 총 5 ㎖의 용적을 수득한다.

〈제형 4-정제〉

화학식 I의 화합물을 건식 분말로서 건식 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량비로 혼합한다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 가한다. 상기 혼합물을 정제 프레스에서 450 내지 900 ㎎ 정제(150 내지 300 ㎎의 활성 푸란 니트론 화합물)로 성형시킨다.

〈제형 5-주사제〉

화학식 I의 화합물을 완충된 무균 염수 주사 가능한 수성 매질 중에 약 5 ㎎/㎖의 농도까지 용해시킨다.

〈화합물 유용성〉

본 발명의 푸란 니트론 화합물은 효과적으로 유리 라디칼을 트랩핑 또는 스캐빈징시키는 것으로서 밝혀졌으며, 따라서 그러한 화합물은 예를 들면, ESR 분광학 기술을 이용하는 유리 라디칼 검출용 분석 시약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 푸란 니트론은 광범위한 의학적 기능 장애 및 질병 치료용으로 유용한 것으로 밝혀졌다.

분석 시약으로서, 본 발명의 푸란 니트론 화합물은 전자 스핀 공명(ESR) 분광학 및 관련 기술을 이용하는 불안정한 유리 라디칼 검출용 스핀 트랩으로서 유용하다. 분석 시약으로서 사용하는 경우, 본 발명의 푸란 니트론 화합물은 전형적으로, 용액 중에서 연구할 라디칼과 접촉시키며 ESR 스펙트럼은 종래의 방법으로 생성된다. JEOL JES-FE3XG 분광계와 같은 임의의 ESR 분광계를 이들 실험에서 사용할 수 있다. 전형적으로는, 스핀-트랩 함유 용액은 예를 들면, 아르곤 또는 질소를 용액을 통해 버블링시킨 후, ESR 실험을 수행하여 탈산소화될 것이다. 과량의 푸란 니트론이 이러한 ESR 실험에서 사용되는 것이 바람직하다.

스핀-트랩핑 실험에서 사용한 실제 실험 절차는 라디칼 제조 방법, 스핀 트랩에 대한 용매 및 시약의 불활성도, 스핀 부가물의 수명 등과 같은 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 스핀 트랩핑 절차는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 이용한 정확한 절차는 당업계의 기술자들에 의해 결정될 수 있다. 스핀 트랩핑 실험을 수행하기 위한 전형적인 절차 및 장치는 예를 들면, 문헌[참조: C.A. Evans, "Spin Trapping", Aldrichimica Acta, (1979), 12(2), 23-29] 및 여기에서 인용된 문헌에 기술되어 있다.

치료제로서, 본 발명의 푸란 니트론은 광범위한 의학적 기능 장애 및 질병 치료용으로 유용한 것으로서 밝혀졌다. 이론으로 한정하려는 의도는 없지만, 본 발명의 푸란 니트론 화합물에 대한 하나의 작용 양태가 유리 라디칼을 트랩핑 또는 스캐빈징하는 것인 것으로 믿어진다. 따라서, 화학식 I의 푸란 니트론은 유리 라디칼 유도 산화성 손상으로부터 발생하거나 이를 특징으로 하는 의학적 기능 장애 또는 질병 치료용으로 유용하다.

그러한 의학적 기능 장애 또는 질병으로는 예로서, 졸중, 노화, 파킨슨 증후군, 다발성 경화증, 진탕, 동맥류, 심실 출혈 및 관련된 혈관경련, 편두통 및 기타 혈관 두통, 척수 외상, 당뇨성 망막증, 신경 무감각 수반증, 및 노화에 관련된 치매, 알츠하이머 질병, 복합 경색성 치매, HIV 치매 및 파킨슨 치매를 포함하는 치매와 같은 중추 신경계 장애; 당뇨성 말초 신경장해 및 외상성 신경 손상과 같은 말초 신경계 장애; 및 아테롬성 동맥경화증 (당뇨성 및 자연발생적 모두), 심근 경색, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 췌장염, 포도막염, 화학요법제, 혈관 형성, 외상, 화상, 허혈성 장 질병, 상처, 궤양 및 욕창에 기인한 폐 섬유증, 낭창, 궤양성 대장염, 기관 이식, 신장 고혈압, 골격근의 과도한 사용 및 코피(폐질환 출혈)와 같은 말초 기관 장애가 포함된다. 치료할 수 있는 기타 상태로는 관절염과 같은 염증성 질병; 저밀도 지단백질의 바람직하지 못한 또는 변경된 산화; 및 X선, 자외선, γ선 및 β선을 포함하는 방사선에의 노출, 및 암 및 비루스성 감염에 대한 화학 요법에 사용한 화합물을 포함하는 세포독성 화합물에의 노출로부터 초래된 기능 장애가 포함된다. 또한, 산화방지제는 암에 대한 보호 효과를 제공할 수 있으며 세포 증식을 억제할 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: K. Irani 등, Science, 275:1649-1652(1997)]을 참조한다.

또한, 본 발명의 푸란 니트론은 IL-1β, IL-6 및 TNFα와 같은 사이토킨의 방출을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 상승된 사이토킨 수준은 알츠하이머 질병, AIDS 치매, 패혈증성 쇽, 류마티스성 관절염, 홍반 결절성 나병, 수막염균 수막염, 다발성 경화증, 전신 낭창 등을 포함하는 광범위한 염증성 신경 퇴행성 상태 및 자가 면역 상태와 관련된다[참조: L. Sekut 등, Drug News Perspect. 1996, 9, 261; K. Shiosaki 등, "Chapter 4. Emerging Opportunities in Neuroinflammatory Mechanisms of Nuerodegeneration" Annual Reprts in Medicinal Chemistry, pp. 31-40, Academic Press (1995) 및 여기에서 인용된 문헌; 및 A. Waage 등, J. Exp. Med. 1989, 170, 1859-1867]. 따라서, 화학식 I의 푸란 니트론은 사이토킨, 특히 IL-1β, IL-6 및 TNFα의 과잉 생산 또는 비조절된 생성을 특징으로 하는, 신경 퇴행성 상태, 자가 면역 상태 및(또는) 염증성 상태를 포함하는 질병의 치료에 유용하다.

또한, 푸란 니트론은 Aβ(1-40) β-주름진 시트의 형성을 효과적으로 억제하며(하거나) 뉴론 세포 손실에 대해 보호하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 생체내 시험에서 그러한 화합물은 Aβ(25-35)에 기인한 전위 손상을 저하시키는 것으로 밝혀졌다. Aβ(1-40) β-주름진 시트의 형성, 뉴론 세포 손실, 및 β아밀로이드 유도 전위 손상은 알츠하이머 질병과 같은 신경 퇴행성 상태 및(또는) 자가 면역 상태와 관련있어 왔다. 따라서, 화학식 I의 푸란 니트론은 신경 퇴행성 상태 및(또는) 자가 면역 상태의 예방 및(또는) 치료에 유용하다.

예방 및(또는) 치료될 수 있는 다양한 의학적 상태 중에서, 본 발명의 푸란 니트론은 중추신경계의 영역에 대한 강력한 급성 산화성 손상을 수반하는 상태의 치료에 특히 유용하다. 그러한 상태의 예로는 졸중, 졸중과 관련된 상태, 진탕 및 지망막하 출혈이 포함된다. 그러한 상태를 치료하는 경우, 푸란 니트론 화합물은 전형적으로, 본 발명의 화합물이 가능하면 신속하고도 직접적으로 환자의 혈류로 진입되는 방식으로 투여될 것이다. 전형적으로, 이것은 정맥내 투여를 포함한다.

이들 의학적 상태를 치료하기 위한 정맥내 투여 수준은 약 1 내지 약 120시간, 특히 24 내지 96시간에 걸쳐 약 0.1 ㎎/㎏/시 내지 적어도 10 ㎎/㎏/시이다. 바람직하게는, 약 0.2 ㎎/㎏/시 이상의 양을 환자에게 투여한다. 또한, 약 10 내지 약 500 ㎎의 미리 하중된 거환을 투여하여 적절한 안정 상태 수준을 달성할 수 있다.

정맥내 투여가 바람직하지만, 근육내 주사와 같은 기타 비경구 투여 제형도 사용할 수 있다. 그러한 경우, 상기에 기술한 바와 유사한 복용량 수준을 사용할 수 있다.

기타 인자 중에서, 본 발명의 푸란 니트론이 나타내는 놀랍고도 예상치 못하였던 이점은 그러한 화합물이 N-3급 부틸-α-페닐니트론(PBN)과 같은 특정의 기타 공지된 유리 라디칼 트랩을 사용하여 가능한 수준보다 상당히 높은 수준으로 투여될 수 있다는 것이다. 300 ㎎/㎏/시 이하 및 그보다 다량의 복용량 또는 10 내지 1,000㎎/㎏/시의 정맥내 거환 복용량이 본 발명의 화합물을 사용하면서 사용될 수 있다. 대조적으로, PBN은 높은 복용량에서 사망 또는 급성 독성을 초래한다. 따라서, 높은 복용량의 푸란 니트론 화합물은 발작 또는 기타 외상 직후에 투여되어 다수의 경우에서 산화성 손상을 상당히 저하시킬 수 있다. 그러한 복용량, 및 수반되는 이점은 PBN을 사용해서는 불가능하다.

본 발명의 푸란 니트론을 사용하여 유리하게 치료할 수 있는 또다른 급성 상태는 심근 경색증 등으로 고생하는 환자에게서 발생하는 손상과 같은 심장 혈관계에 대한 급성 산화성 손상이다. 이러한 상태를 치료하는 경우, 푸란 니트론을 포함하는 제약 조성물을 졸중 및 기타 급성 CNS 상태에 대해 상기에서 기술한 바와 유사한 복용량으로 비경구적으로, 예를 들면 정맥 투여한다.

본 발명의 푸란 니트론 화합물을 사용하여 예방 및(또는) 치료할 수 있는 기타 의학적 상태는 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, HIV-치매 등과 같은 신경 퇴행성 상태; 전신성 홍반성 낭창(홍반증), 다발성 경화증 등과 같은 자가 면역 상태; 및 염증성 장 질병, 류마티스성 관절염, 패혈성 쇽, 홍반 결절성 나병, 패혈증, 포도막염 등과 같은 염증성 상태이다. 이들 질병 분류에 대해서는 당업계의 기술자들은 일부의 질병 상태가 예를 들면, 다발성 경화증 등과 같은 자가 면역 상태 및 염증 상태 모두로 분류될 수 있다는 것을 알 것이다.

상기에서 논의한 바와 같이, 본원에 기술된 화합물은 다양한 약물 전달에 사용하기에 적합하다. 신경 퇴행성 상태, 자가 면역 상태 및 염증성 상태의 치료를 위한 주사 복용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120시간, 특히 24 내지 96시간 동안 약 0.1 ㎎/㎏/시 내지 적어도 10 ㎎/㎏/시이다. 또한, 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏ 이상의 미리 하중된 거환을 투여하여 적절한 안정 상태 수준을 달성할 수 있다. 최대의 총 복용량은 40 내지 80 ㎏의 인간 환자의 경우 약 2 g/일을 초과하지 않는 것으로 기대된다.

신경 퇴행성 상태 및 자가 면역 상태와 같은 장기간의 상태의 예방 및(또는) 치료의 경우, 치료 요법은 통상적으로 많은 개월 또는 많은 해에 걸쳐 연장되므로 환자의 편의성 및 내성을 위해 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여의 경우 1일 당 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 전형적으로 3회의 경구 복용량이 전형적인 요법이다. 이들 복용량 유형을 이용하여 각 복용량은 푸란 니트론을 약 0.02 내지 약 50 ㎎/㎏으로 제공하며, 바람직한 복용량은 각각 약 0.04 내지 약 30 ㎎/㎏, 특히 약 1 내지 약 10 ㎎/㎏으로 제공된다.

신경 퇴행성 상태, 자가 면역 상태 또는 염증성 상태의 발병의 예방을 위해 사용되는 경우, 본 발명의 푸란 니트론 화합물은 상기에 기술된 복용량 수준에서 전형적으로, 치료의의 충고를 근거로 치료의의 통제하에 상기 상태가 발생할 위험이 있는 환자에게 투여될 것이다. 특별한 상태가 발생할 위험이 있는 환자로는 통상적으로 이러한 병력의 가계가 있는 환자, 또는 유전학적 시험 또는 스크리닝에 의해 상기 상태가 전개될 수 있을 것으로 유력하게 확인된 환자가 포함된다. 예방적으로 사용되는 경우, 푸란 니트론을 포함하는 제약 조성물을 소인이 있는 환자에게 경구 투여한다. 상기 경구 요법의 경우 복용량은 전형적으로, 신경 퇴행성 상태, 자가 면역 상태 또는 염증성 상태로 고통받고 있는 환자의 치료를 위해 상기에 기술한 바와 동일할 것이다.

본 발명의 화합물은 단일 활성 성분으로서 투여할 수 있거나, 이들 화합물은 기타 활성 푸란 니트론 화합물을 포함하는 기타 성분과 합하여 투여할 수 있다.

하기 합성예 및 생물학적 예를 제공하여 본 발명을 설명하지만 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

하기 실시예에 있어서, 하기 약자는 다음과 같은 의미를 갖는다. 하기에 언급되지 않은 약자는 통상적으로 적용되는 의미를 갖는다.

bd = 넓은 이중선

bs = 넓은 단일선

d = 이중선

dd = 이중선의 이중선

DCF = 디클로로플루오레신

dec = 분해

dH₂O = 증류수

ELISA = 효소 결합 면역 흡착 분석법

EtOAC = 에틸 아세테이트

EtOH = 에탄올

FBS = 소 태아 혈청

g = 그램

h = 시간

Hz = 헤르쯔

IL-1β = 인터루킨-1β

IL-6 = 인터루킨-6

L = 리터

LPS = 리포폴리사카라이드

m = 다중선

min = 분

M = 몰

MEM = 최소 필수 배지 (또는 개질된 이글스 배지)

MeOH = 메탄올

mg = 밀리그램

MHz = 메가헤르쯔

mL = 밀리리터

mmol = 밀리몰

m.p. = 융점

N = 노르말

q = 사중선

quint. = 오중선

ROS = 반응성 산소종

s = 단일선

t = 삼중선

3급-옥틸 = 1,1,3,3-테트라메틸부틸

THF = 테트라히드로푸란

ThT = 티오플라빈 T

tlc = 박막 크로마토그래피

TNFα = 종양 괴사 인자-α

㎍ = 마이크로그램

μL = 마이크로리터

UV = 자외선

하기 실시예에 있어서, (달리 언급하지 않는 한) 모든 온도는 섭씨이다. 하기 실시예 A 내지 C는 본 발명의 푸란 니트론 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 합성을 설명한다. 실시예 1 내지 17은 푸란 니트론 화합물의 합성을 설명하고, 실시예 18 내지 29는 생체내 및 생체외에서 이러한 화합물의 시험을 설명한다.

〈실시예 A〉

N-이소프로필히드록실아민의 합성

아세트산 (10.8 g)을 95 % 에탄올 (350 ㎖) 중의 2-니트로프로판 (5.35 g) 및 아연 분말 (5.89 g)의 냉각된 용액에 10 ℃ 이하의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 이 반응물을 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모아진 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조히드록실아민 생성물을 더 이상의 정제없이 사용하였다. 다른 히드록실아민도 또한 이러한 방법으로 제조할 수 있다.

〈실시예 B〉

옥심의 환원에 의한 히드록실아민의 합성

각종 히드록실아민을 상응하는 옥심으로부터 문헌 [R. F. Borch 외, J. Amer. Chem. Soc., 1971, 93(3):2897]의 방법에 따라 제조하였다. 특히, 교반 모터, pH 미터 탐침 및 추가 깔때기가 장착된 3-목 둥근 바닥 플라스크를 메탄올 (약 0.4 M) 중의 옥심 용액으로 충전하였다. 용액을 교반하면서 NaBH₃CN 0.68 당량을 나누어서 첨가하였다. 추가 깔때기를 MeOH 중의 4 M HCl로 충전하였다. 제조된 산 용액의 양은 옥심을 용해하는데 사용되는 MeOH의 약 3/4 부피여야 한다. 그 다음, pH가 약 4로 감소되어 그 값에서 안정화될 때까지 HCl 용액을 옥심에 천천히 첨가하였다. 그 다음, 이 용액을 실온에서 약 4 시간 동안 교반하였다. pH를 약 4로 유지하기에 필요할 만큼 HCl을 첨가하였다 (소량의 샘플을 주기적으로 꺼내어 반응이 완결되었는지 결정하기 위해 후처리하였다). 반응이 완결되었을 때, 이 용액을 1-목 둥근 바닥 플라스크에 기울여 따르고, 감압하에 MeOH를 제거하였다 (회전 증발에 의해 메탄올을 제거하는 동안, MeOH와 함께 제거되는 HCN을 켄칭시키기 위해 용매 트랩을 NaOH (1 당량)로 충전하여야 한다). 메탄올을 제거한 다음, 잔류물을 물에 용해시키고, 염화 메틸렌으로 4회 추출하였다. 유기상을 합하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 건조 제거하여 히드록실아민 생성물을 제조하였다 (NMR 및 DSC에 의해 결정된 바와 같음).

〈실시예 C〉

N-시클로헥실히드록실아민의 합성

N-시클로헥실히드록실아민 히드로클로라이드 (미국 53233 위스콘신주 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리히 (Aldrich)사가 시판함)를 에테르 (히드록실아민염 6 g에 대해 에테르 약 200 ㎖) 중에 현탁시키고, 염수 중의 5 % NaOH로 3회 추출하였다. 유기상 (에테르 중에 현탁된 N-시클로헥실히드록실아민의 솜털 모양의 백색 결정)을 둥근 바닥 플라스크로 이동시키고 감압하에 에테르를 제거하였다. 생성된 결정을 고진공하에 약 20분 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

〈실시예 1〉

N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론의 합성

(상기 실시예 A로부터의) N-이소프로필히드록실아민 및 5-포르밀푸란-2-술폰산, 수산화 나트륨염 (5.94 g)을 메탄올 (200 mL) 중에서 24 시간 동안 환류시켰다. N-이소프로필히드록실아민의 다른 부분을 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 에틸 아세테이트로부터 재결정된 담황색 고체를 제조하여, 융점이 230 ℃ (분해)인 표제 화합물 5.72 g (수율 75 %)를 얻었다. HPLC 분석은 88 면적%의 주생성물을 나타내었다. pH에 따라, 표제 화합물은 유리산으로서 존재하거나, 또는, 나트륨 양이온이 존재하고 pH가 더 높을 경우, 나트륨염으로서 존재하였다. 다른 염 형태는 양이온을 바꿈으로써 제조할 수 있다.

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 2984.5 (CH), 2940 (CH), 1637.0 (C=N), 1216.1 (SO₃) 및 1049.7 (N-O).

¹H NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=8.03 (1H, s, 니트로닐 H), 7.41 (1H, d, J=3.5 Hz, 4-아릴 H), 6.49 (1H, d, J= 3.3 Hz, 3-아릴 H), 4.32 (1H, m, J=6.5 Hz; C-H), 1.27 (6H, d, J=6.5 Hz, CH₃).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=158.20, 147.03, 122.96, 113.89, 110.23, 65.23 및 20.63.

〈실시예 2〉

N-프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론의 합성

상기 실시예 1의 방법에 따라, 5-포르밀푸란-2-술폰산, 수산화 나트륨염 및 N-프로필히드록실아민을 사용하여, 융점이 230 내지 233 ℃ (분해)인 나트륨염으로서 표제 화합물을 제조하였다 (수율 41 %).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 90 MHz): δ=8.047 (1H, s, 니트로실 CH), 7.459 (1H, d, J=3.4 Hz, 푸란 CH), 6.524 (1H, d, J=3.4 Hz, 푸란 CH), 3.865 (2H, t, J=6.7 Hz, CH₂), 1.805 (2H, m, CH₂) 및 0.862 (3H, t, 7.3 Hz, CH₃).

〈실시예 3〉

N-n-부틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론의 합성

상기 실시예 1의 방법에 따라, 5-포르밀푸란-2-술폰산, 수산화 나트륨염 및 N-n-부틸히드록실아민을 사용하여, 융점이 212.8 ℃ (분해)인 나트륨염으로서 표제 화합물을 제조하였다 (수율 6.7 %).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 2959.2 (CH), 2931.9 (CH), 1636 (C=N), 1246 (SO₃), 1225.2 (SO₃) 및 1165.4 (N-O).

¹H NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=8.139 (1H, s, 니트로닐 CH), 7.677 (1H, d, J=3.7 Hz, 푸란 CH), 7.047 (1H, d, J= 3.7 Hz, 푸란 CH), 4.026 (2H, t, J=6.9 Hz, CH₂), 1.889 (2H, m, CH₂), 1.373 (2H, m, CH₂)및 0.950 (3H, t, J=7.4 Hz, CH₃).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=153.699, 146.774, 130.713, 118.037, 113.766, 64.742, 28.561, 18.540 및 12.438.

〈실시예 4〉

N-3급-부틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론의 합성

상기 실시예 1의 방법에 따라, 5-포르밀푸란-2-술폰산, 수산화 나트륨염 및 N-3급-부틸히드록실아민을 사용하여, 융점이 117 내지 120 ℃ (분해)인 나트륨염으로서 표제 화합물을 제조하였다 (수율 36 %).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 90 MHz): δ=7.908 (1H, s, 니트로닐 CH), 7.445 (1H, d, J=3.7 Hz, 푸란 CH), 6.486 (1H, d, J= 3.3 Hz, 푸란 CH) 및 1.430 (9H, s, 3CH₃).

〈실시예 5〉

N-n-헥실-α-(2-술포푸란-5-일)니트론의 합성

상기 실시예 1의 방법에 따라, 5-포르밀푸란-2-술폰산, 수산화 나트륨염 및 N-n-헥실히드록실아민을 사용하여, 융점이 225.5 ℃ (분해)인 나트륨염으로서 표제 화합물을 제조하였다 (수율 76 %).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 2956.8 (CH), 2927.1 (CH), 1617.2 (C=N), 1247.6 (SO₃), 1222.7 (SO₃) 및 1171.2 (N-O).

¹H NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=8.050 (1H, s, 니트로닐 CH), 7.448 (1H, d, J=2.2 Hz, 푸란 CH), 6.517 (1H, d, J= 2.2 Hz, 푸란 CH), 3.890 (2H, t, J=6.6 Hz, CH₂), 1.779 (2H, m, CH₂), 1.263 (2H, m, CH₂CH₂CH₂) 및 0.850 (3H, t, CH₃).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=158.275, 146.866, 125.069, 113.964, 110.258, 64.772, 30.895, 27.142, 25.526, 22.078 및 13.948.

〈실시예 6〉

N-시클로헥실-α-(2-술포푸란-5-일)니트론의 합성

상기 실시예 1의 방법에 따라, 5-포르밀푸란-2-술폰산, 수산화 나트륨염 및 N-시클로헥실히드록실아민을 사용하여, 융점이 236.1 ℃ (분해)인 나트륨염으로서 표제 화합물을 제조하였다 (수율 84.3 %).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 2934.2 (CH), 2858.4 (CH), 1637.2 (C=N), 1215.5 (SO₃) 및 1168.9 (N-O).

¹H NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=8.015 (1H, s, 니트로닐 CH), 7.439 (1H, d, J=3.5 Hz, 푸란 CH), 6.508 (1H, d, J= 3.5 Hz, 푸란 CH), 4.053 (1H, m, NCH) 및 1.814-1.097 (10H, m, 5CH₂).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=158.230, 147.049, 123.208, 113.858, 110.197, 72.597, 30.666, 27.839 및 24.534.

〈실시예 7〉

N-3급-옥틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론의 합성

상기 실시예 1의 방법에 따라, 5-포르밀푸란-2-술폰산, 수산화 나트륨염 및 N-3급-옥틸헥실히드록실아민을 사용하여, 융점이 216.9 ℃ (분해)인 나트륨염으로서 표제 화합물을 제조하였다 (수율 98 %).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 2954.3 (CH), 2905.4 (CH), 1634.8 (C=N), 1216 (SO₃) 및 1168.3 (N-O).

¹H NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=8.031 (1H, s, 니트로닐 CH), 7.492 (1H, d, J=3.5 Hz, 푸란 CH), 6.517 (1H, d, J= 3.5 Hz, 푸란 CH), 1.844 (2H, s, CH₂), 1.525 (6H, s, 2CH₃) 및 0.855 (9H, s, 3CH₃).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=158.336, 147.857, 122.079, 113.873, 110.182, 72.796, 50.983, 31.398, 30.452 및 28.332.

〈실시예 8〉

N-아다만틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론의 합성

상기 실시예 1의 방법에 따라, 5-포르밀푸란-2-술폰산, 수산화 나트륨염 및 N-아다만틸히드록실아민을 사용하여, 융점이 236.9 ℃ (분해)인 나트륨염으로서 표제 화합물을 제조하였다 (수율 59 %).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 2910.7 (CH), 2583.0 (CH), 1638 (C=N), 1216.8 (SO₃) 및 1168.4 (N-O).

¹H NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=7.849 (1H, s, 니트로닐 CH), 7.495 (1H, d, J=3.5 Hz, 푸란 CH), 6.518 (1H, d, J= 3.5 Hz, 푸란 CH), 2.166 (3H, bs, 3CH), 2.075 (6H, bs, 3CH₂) 및 1.666 (6H, bs, 3CH₂).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=158.306, 147.644, 120.417, 114.087, 110.288, 69.669, 35.639 및 29.293.

〈실시예 9〉

N-벤질-α-(2-술포푸란-5-일)니트론의 합성

상기 실시예 1의 방법에 따라, 5-포르밀푸란-2-술폰산, 수산화 나트륨염 및 N-벤질히드록실아민을 사용하여, 융점이 223.7 ℃ (분해됨)인 나트륨염으로서 표제 화합물을 제조하였다 (수율 82 %).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 3079.2 (방향족 CH), 1632.4 (C=N), 1242.2 (SO₃), 1219 (SO₃) 및 1173.1 (N-O).

¹H NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=8.273 (1H, s, 니트로닐 CH), 7.500-7.371 (6H, m, C₆H₅및 푸란 CH), 6.519 (1H, d, J= 3.5 Hz, 푸란 CH) 및 5.067 (2H, s, CH₂).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz): δ=158.596, 146.790, 135.319, 129.752, 129.126, 125.084, 114.224, 110.304 및 68.738.

〈실시예 10〉

N-이소프로필-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론의 합성

상기 실시예 1의 방법에 따라, 5-포르밀푸란-2,4-디술폰산 이나트륨염 및 N-이소프로필히드록실아민을 사용하여, 이나트륨염으로서 표제 화합물을 제조하였다.

〈실시예 11〉

N-이소프로필-α-[2-(N-모르폴리노술포닐)푸란-5-일]니트론의 합성

POCl₃(16.0 mL, 171.66 mmol) 및 5-포르밀-2-푸란술폰산 나트륨염 (15.0 g, 75.71 mmol)의 혼합물에 냉각하면서 PCl₅(38.0 g, 182.48 mmol)을 20분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 90분 동안 더 교반하였다. 고체 (주로 NaCl)를 여과하여 제거하고 CH₂Cl₂(25 mL)로 세척하였다. 여과액을 회전 증발하여 조 5-디클로로메틸-2-푸란술포닐 클로라이드 (16.43 g)을 얻었다. 이 액체를 Et₂O 또는 CH₂Cl₂(100 mL) 중에 용해시키고, -45 ℃로 냉각시켰다. Et₂O 또는 CH₂Cl₂(30 mL) 중의 모르폴린 (12.0 mL, 138.20 mmol) 용액을 15분 동안 적가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 이 혼합물을 여과하고, 고체를 용매 2×60 mL로 세척하였다. 합한 여액을 회전 증발시켜 황색 결정성 고체로서 조 2-(N-모르폴리노술포닐)-5-디클로로메틸푸란 (15.13 g)을 제조하였다. 이 고체의 일부 (14.13 g, 47.07 mmol)를 75 % HCOOH (75 mL) 중에 용해시키고, 60분 동안 환류시켰다. 그 다음, 이 용액을 회전 증발시켜, 갈색 고체로서 조 2-(N-모르폴리노술포닐)-5-푸르알데히드 (12.58 g)를 얻었다. 이 고체를 아르곤 하에서 분자체 (55 g), 실리카 겔 (10 g) 및 CHCl₃(250 mL) 중의 Me₂CHNHOH (6.0 g, 80 mmol)과 함께 혼합하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 여과하고 회전 증발시켜 황색 고체를 제조하였다. 이 조생성물을 헥산 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로부터 재결정하여 융점이 163.7 ℃인 표제 화합물 (6.92 g, 총 수율 30.2 %)을 고체로서 얻었다 (용리액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플레이트 상에서 R_f=0.31).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 2982 (CH), 2934 (CH), 2872 (CH), 1634 (C=N), 1584 (푸란 고리), 1364.8 (SO₃), 1188.1 (N-O), 1149.3 (SO₂), 1112.7 (C-O-C).

¹H NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ=7.763 (1H, d, J=3.6 Hz, 푸란 CH), 7.649 (1H, s, 니트로실 CH), 7.091 (1H, d, J=3.6 Hz, 푸란 CH), 4.218 (1H, 칠중선, J=6.6 Hz, CH), 3.718 (4H, m, CH₂OCH₂), 3.150 (4H, m, CH₂NCH₂) 및 1.472 (6H, d, J= 6.6 Hz, 2CH₃).

¹³C NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ=150.801, 145.920, 122.018, 119.349, 114.605, 65.457, 65.947, 45.614 및 20.538.

〈실시예 12〉

N-이소프로필-α-[(2-(N,N-디메틸술파모일)푸란-5-일)니트론의 합성

모르폴린 대신에 N,N-디메틸아민을 사용하여, 상기 실시예 11에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 융점이 79.0 ℃인 고체로서 분리되었다 (수율 32.1 %) (용리액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플레이트 상에서 R_f=0.35).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 2980 (CH), 1640 (C=N), 1582 (푸란 고리), 1356.0 (SO₂), 1177.6 (N-O) 및 1136.9 (SO₃).

¹H NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ=7.747 (1H, d, J=3.7 Hz, 푸란 CH), 7.653 (1H, s, 니트로닐 CH), 7.056 (1H, d, J=3.7 Hz, 푸란 CH), 4.211 (1H, 칠중선, J=6.6 Hz, CH), 2.794 (6H, s, CH₃NCH₃) 및 1.457 (6H, d, J=6.7 Hz, 2CH₃).

¹³C NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ=150.435, 146.347, 122.186, 118.647, 114.575, 67.320, 37.469 및 20.507.

〈실시예 13〉

N-이소프로필-α-[(2-(N,N-디에틸술파모일)푸란-5-일)니트론의 합성

모르폴린 대신에 N,N-디에틸아민을 사용하여, 상기 실시예 11에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 융점이 82.9 ℃인 고체로서 분리되었다 (수율 40.4 %) (용리액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플레이트 상에서 R_f=0.34).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 2981.2 (CH), 2938 (CH), 1633.2 (C=N), 1556.6 (푸란 고리), 1359.1 (SO₂), 1172.4 (N-O) 및 1135.4 (SO₂).

¹H NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ=7.706 (1H, d, J=3.6 Hz, 푸란 CH), 7.609 (1H, s, 니트로닐 CH), 7.002 (1H, d, J=3.6 Hz, 푸란 CH), 4.196 (1H, 칠중선, J=6.6 Hz, CH), 3.269 (4H, q, J=7.2 Hz, CH₂NCH₂), 1.451 (6H, d, J=6.6 Hz, 2CH₃) 및 1.120 (6H, t, J=7.2 Hz, 2CH₃).

¹³C NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ=149.703, 149.123, 122.201, 117.351, 114.758, 67.213, 42.030, 20.491 및 13.674.

〈실시예 14〉

N-이소프로필-α-[(2-(N-4-메틸피페라진-1-일술포닐)푸란-5-일)니트론의 합성

모르폴린 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여, 상기 실시예 11에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 융점이 111.5 ℃인 고체로서 분리되었다 (수율 35.6 %) (용리액으로서 EtOAc:EtOH (4:1, v:v)를 사용하여 실리카 겔 플레이트 상에서 R_f=0.19).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 2982 (CH), 2858 (CH), 1634 (C=N), 1582 (푸란 고리), 1364.6 (SO₂), 1182.8 (N-O) 및 1142.6 (SO₂).

¹H NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ=7.739 (1H, d, J=3.6 Hz, 푸란 CH), 7.618 (1H, s, 니트로닐 CH), 7.071 (1H, d, J=3.6 Hz, 푸란 CH), 4.204 (1H, 칠중선, J=6.6 Hz, CH), 3.201 (4H, m, CH₂NCH₂), 2.450 (4H, m, CH₂NCH₂), 2.263 (3H, s, CH₃) 및 1.470 (6H, d, J=6.6 Hz, 2CH₃).

¹³C NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ=150.557, 146.393, 121.957, 118.968, 114.559, 67.381, 53.821, 45.614, 45.523 및 20.538.

〈실시예 15〉

N-이소프로필-α-[2-(N-4-메틸피페라진-1-일술포닐)-푸란-5-일)니트론 히드로클로라이드의 합성

CH₂Cl₂중의 상기 실시예 14로부터 얻은 생성물의 용액 내에 히드로클로라이드 기체를 버블링하였다. 표제 화합물은 융점이 212.6 ℃ (분해)인 고체로서 분리되었다 (수율 84.5 %) (용리액으로서 EtOAc:EtOH (4:1, v:v)를 사용하여 실리카 겔 플레이트 상에서 R_f=0).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 3441.2 (NH), 2984 (CH), 2938 (CH), 2680 (NH⁺Cl^-), 2594 (NH⁺Cl^-), 2452 (NH⁺Cl^-), 1636 (C=N), 1558 (푸란 고리), 1365.3 (SO₂), 1188.7 (N-O) 및 1141.2 (SO₂).

¹H NMR (D₂O, 270 MHz): δ=8.205 (1H, s, 니트로실 CH), 7.741 (1H, d, J=4.0 Hz, 푸란 CH), 7.443 (1H, d, J=4.0 Hz, 푸란 CH), 4.431 (1H, 칠중선, J=6.5 Hz, CH), 4.018 (2H, 넓은 s, CH₂N), 3.613 (2H, 넓은 s, CH₂N), 3.270 (4H, 넓은 s, CH₂NCH₂), 2.942 (3H, s, CH₃) 및 1.445 (6H, d, J=6.5 Hz, 2CH₃).

¹³C NMR (D₂O, 270 MHz): δ=150.100, 145.874, 127.967, 120.615, 117.595, 67.243, 52.585, 42.884, 42.762 및 19.440.

〈실시예 16〉

N-3급-부틸-α-[2-(N-3-트리플루오로메틸페닐술파모일)-푸란-5-일]니트론의 합성

모르폴린 및 대신에 3-트리플루오로메틸아닐린, 및 N-이소프로필히드록실아민 대신에 N-3급-부틸히드록실아민을 사용하여, 상기 실시예 11에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 융점이 162.1 ℃인 고체로서 분리되었다 (수율 14.9 %) (용리액으로서 CH₂Cl₂를 사용하여 실리카 겔 플레이트 상에서 R_f=0.08).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 3094 (방향족 CH), 2982.9 (알킬 CH), 1618.8 (C=N), 1363.0 (CF₃), 1332.5 (SO₂), 1178.8 (SO₂), 1144.1 (C-F) 및 1127.6 (N-O).

¹H NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ=7.657-7.627 (3H, m, 푸란 CH, 니트로닐 H 및 페닐 H), 7.433 (1H, s, NHSO₂), 7.401-7.329 (3H, m, 페닐 H's), 7.085 (1H, d, J=3.5 Hz, 푸란 CH) 및 1.549 (9H, s, 3CH₃).

¹³C NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ=151.442, 146.622, 136.661, 132.154 (q, J=32.8 Hz), 130.347, 124.260, 123.666 (q, J=274.1 Hz), 122.415, 120.508, 119.852, 117.885, 114.392, 71.301 및 27.661.

〈실시예 17〉

N-3급-부틸-α-[2-(메틸술포닐)-푸란-5-일]니트론의 합성

2-에톡시에탄올 (300 mL) 중의 5-브로모-2-푸르알데히드 (20 g, 0.1143 ㏖) 및 메탄술핀산 나트륨염 (25 g, 0.2427 ㏖)의 용액을 3 시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후에 빙수 (1000 g) 중에 부었다. 이 혼합물을 CHCl₃로 추출하고, CHCl₃용액을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발시켰다. 생성된 잔류물 (9.16 g)을 분자체 (4A, 50 g) 및 실리카 겔 (10 g)의 존재하에, 실온에서 21 시간 동안 및 환류 온도에서 3 시간 동안 CHCl₃중의 N-3급-부틸히드록실아민 (7.0 g)과 반응시켰다. 여과 및 증발 후, 수득한 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1, v/v)로 용리한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.37 g, 총 수율 19.2 %)을 고체로서 얻었다 (융점이 137.5 ℃) (용리액으로서 헥산:EtOAc (1:1, v:v)를 사용하여 실리카 겔 플레이트 상에서 R_f=0.27).

분광학적 자료는 다음과 같았다.

IR (KBr, ㎝^-1): 3173.2 (푸란 CH), 2997.0 (알킬 CH), 2915.1 (알킬 CH), 1636 (C=N), 1320.9 (SO₂), 1173.0 (SO₂) 및 1127.6 (N-O).

¹H NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ=7.792 (1H, s, 니트로닐 CH), 7.757 (1H, d, J=3.6 Hz, 푸란 CH), 7.204 (1H, d, J=3.6 Hz, 푸란 CH), 3.126 (3H, s, CH₃) 및 1.549 (9H, s, 3CH₃).

¹³C NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ=151.930, 148.818, 120.386, 119.181, 114.407, 71.270, 43.235 및 27.737.

상기 실시예 1 내지 17에 설명된 방법 및 적당한 출발 물질 및 시약을 사용하여, 하기 화학식 I의 푸란 니트론 화합물, 및 나트륨, 칼륨 및 칼슘 모노시트레이트 (이에 제한되지 않음)를 포함하여 그의 제약상 허용 가능한 염을 제조할 수 있었다.

N-메틸-α-(2-술포푸란-3-일)니트론

N-메틸-α-(2-술포푸란-4-일)니트론

N-메틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-메틸-α-(3-술포푸란-2-일)니트론

N-메틸-α-(3-술포푸란-4-일)니트론

N-메틸-α-(3-술포푸란-5-일)니트론

N-에틸-α-(2-술포푸란-3-일)니트론

N-에틸-α-(2-술포푸란-4-일)니트론

N-에틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-에틸-α-(3-술포푸란-2-일)니트론

N-에틸-α-(3-술포푸란-4-일)니트론

N-에틸-α-(3-술포푸란-5-일)니트론

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N-이소프로필-α-(2-술포푸란-3-일)니트론

N-이소프로필-α-(2-술포푸란-4-일)니트론

N-이소프로필-α-(3-술포푸란-2-일)니트론

N-이소프로필-α-(3-술포푸란-4-일)니트론

N-이소프로필-α-(3-술포푸란-5-일)니트론

N-n-부틸-α-(2-술포푸란-3-일)니트론

N-n-부틸-α-(2-술포푸란-4-일)니트론

N-n-부틸-α-(3-술포푸란-2-일)니트론

N-n-부틸-α-(3-술포푸란-4-일)니트론

N-n-부틸-α-(3-술포푸란-5-일)니트론

N-2급-부틸-α-(2-술포푸란-3-일)니트론

N-2급-부틸-α-(2-술포푸란-4-일)니트론

N-2급-부틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-2급-부틸-α-(3-술포푸란-2-일)니트론

N-2급-부틸-α-(3-술포푸란-4-일)니트론

N-2급-부틸-α-(3-술포푸란-5-일)니트론

N-이소부틸-α-(2-술포푸란-3-일)니트론

N-이소부틸-α-(2-술포푸란-4-일)니트론

N-이소부틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-이소부틸-α-(3-술포푸란-2-일)니트론

N-이소부틸-α-(3-술포푸란-4-일)니트론

N-이소부틸-α-(3-술포푸란-5-일)니트론

N-3급-부틸-α-(2-술포푸란-3-일)니트론

N-3급-부틸-α-(2-술포푸란-4-일)니트론

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N-3급-부틸-α-(3-술포푸란-4-일)니트론

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N-시클로헥실-α-(2-술포푸란-3-일)니트론

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N-3급-옥틸-α-(2-술포푸란-3-일)니트론

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N-3급-옥틸-α-(3-술포푸란-2-일)니트론

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N-벤질-α-(2-술포푸란-3-일)니트론

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N-2급-부틸-α-[2-(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-3급-부틸-α-[2-(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-n-헥실-α-[2-(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-시클로헥실-α-[2-(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-3급-옥틸-α-[2-(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-벤질-α-[2-(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-메틸-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론

N-에틸-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론

N-n-프로필-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론

N-이소프로필-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론

N-n-부틸-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론

N-이소부틸-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론

N-2급-부틸-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론

N-3급-부틸-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론

N-n-헥실-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론

N-시클로헥실-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론

N-3급-옥틸-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론

N-벤질-α-(2,4-디술포푸란-5-일)니트론

N-메틸-α-(2,3-디술포푸란-5-일)니트론

N-에틸-α-(2,3-디술포푸란-5-일)니트론

N-n-프로필-α-(2,3-디술포푸란-5-일)니트론

N-이소프로필-α-(2,3-디술포푸란-5-일)니트론

N-n-부틸-α-(2,3-디술포푸란-5-일)니트론

N-이소부틸-α-(2,3-디술포푸란-5-일)니트론

N-2급-부틸-α-(2,3-디술포푸란-5-일)니트론

N-3급-부틸-α-(2,3-디술포푸란-5-일)니트론

N-n-헥실-α-(2,3-디술포푸란-5-일)니트론

N-시클로헥실-α-(2,3-디술포푸란-5-일)니트론

N-3급-옥틸-α-(2,3-디술포푸란-5-일)니트론

N-벤질-α-(2,3-디술포푸란-5-일)니트론

N-메틸-α-[2,4-디(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-에틸-α-[2,4-디(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-n-프로필-α-[2,4-디(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-이소프로필-α-[2,4-디(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-n-부틸-α-[2,4-디(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-이소부틸-α-[2,4-디(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-2급-부틸-α-[2,4-디(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-3급-부틸-α-[2,4-디(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-n-헥실-α-[2,4-디(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-시클로헥실-α-[2,4-디(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-3급-옥틸-α-[2,4-디(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-벤질-α-[2,4-디(N-메틸술파모일)푸란-5-일]니트론.

〈실시예 18〉

유리 라디칼 트랩핑

이 실시예에서는, 생체외에서 유리 라디칼을 트랩핑하는 화학식 I의 푸란 니트론의 성능을 나타낸다. 유리 라디칼은 알츠하이머 질병 및 다른 장기간의 신경 퇴행성 상태에 관련된다. 일련의 연구들은 생물학적 환경에서 유리 라디칼을 트랩핑하는 푸란 니트론의 성능을 결정하기 위해 수행되었다.

디클로로플루오레신 (DCF)은 히드록실, 퍼옥실, 또는 알콕실 유리 라디칼과 같은 반응성 산성종 (ROS)에 의해 산화될 경우, 형광을 발산하는 화합물이다. 시험 화합물은, 라디칼 생성 환경에서 DCF 산화를 방지하는 그의 성능을 결정함으로써 라디칼을 스캐빈징하는 그의 성능에 대해 평가하였다. 2개의 라디칼 생성계, 즉 (i) 제1철 및 (ii) 3급-부틸 히드로퍼옥사이드를 사용한다. 제1철을 정상 산소 용액에 넣었을 경우, 이는 자동 산화되어 히드록실 라디칼, 과산화 음이온 유리 라디칼, 및 과산화 수소 형태의 ROS를 생성한다. 유사하게, 3급-부틸 히드로퍼옥사이드를 킬레이트화되지 않은 배지에 넣었을 경우, 트레이스 금속이 그의 산화를 촉매화하여 알콕시, 퍼옥실, 및 알킬 유리 라디칼을 생성한다.

이러한 분석에 있어서, FeSO₄100 μM 또는 3급-부틸 히드로퍼옥사이드 25 μM를 DCF 50 μM 및 MEM 중의 시험 화합물 100 μM과 혼합하고, 이 혼합물을 37 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 측정된 형광 파장은 여기시 485 ㎚이고 방출시 530 ㎚이었다. 이러한 시험에 있어서, (상기 실시예 1에서 제조한) N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염은 Fe⁺²검정에 있어서 20 % 및 3급-부틸 히드로퍼옥사이드 검정에 있어서 13 %까지 형광을 감소시켰다. 비교해보면, 공지된 유리 라디칼 트랩인, N-3급-부틸-α-페닐니트론 (PBN)은 Fe⁺²검정에 있어서 48 % 및 3급-부틸 히드로퍼옥사이드 검정에 있어서 9 %까지 형광을 감소시켰다. 이러한 결과는 N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염이 유리 라디칼의 트랩핑에 효과적이었음을 나타낸다.

〈실시예 19〉

전자 스핀 공명 (ESR) 연구

이 실험에서는, ESR 스핀 트랩핑 기술을 사용하여 유리 라디칼을 트랩핑하는 상기 화학식 I의 푸란 니트론의 성능을 나타낸다. 예를 들면, 문헌 [K. P. Maples 외., "IN Vivo Detection of Free Radical Metabolites", Free Radicals in Synthesis and Biology (F. Minisci 편집) 423 내지 436 쪽 (Kluwer Academic Publisher, Boston, 1989) 및 J. A. DeGray 외., "Biological Spin Trapping", Electron Spin Resonance 14:246-300 (1994)]을 참조하라. t-부틸 히드로퍼옥사이드/제1철 유리 라디칼 생성계를 이 실험에 사용하였다. 이 유리 라디칼 생성계는 t-부틸-알콕실 라디칼, t-부틸-퍼옥실 라디칼 및 메틸 라디칼을 생성한다. 푸란 니트론이 이들 중 임의의 라디칼을 트랩핑할 수 있다면, 라디칼 부가물이 ESR 분광기로 감지되어야 한다.

물 중의 N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염의 100 mM 용액 490 ㎕에 1mM t-부틸 히드로퍼옥사이드 5 ㎕를 첨가하였다. 1mM 황산제일철 5 ㎕를 첨가하여 이 반응을 개시한 후, 이 용액을 석영 편평 셀로 재빨리 이동시키고, 이 셀을 브루커 (Bruker) ESP 300 ESR 분광계의 구멍에 넣었다. ESR 분광계 설정은 주파수 9.75 ㎓, 전원 10 dB, 수신기 이득 8×10⁴, 변조 증폭 0.20 G, 시간 상수 0.080 초, 중간장 3480 G, 스윕 (Sweep) 폭 200 G 및 스윕 시간 240 초로 하였다.

표 I에 보인 바와 같이, N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염을 t-부틸 히드로퍼옥사이드/제1철계에 의해 생성된 라디칼과 반응시켜 라디칼 부가물을 생성하였다. 부가물은 1:1:1 삼중선 16.5 G의 이중선 4.5 G의 이중선 4.5 G의 특징이 있다. 초미세 분열은 N-이소프로필기에 결합된 수소 원자, 니트론 탄소에 결합된 수소 원자의 자기 모멘트와 전자와의 커플링으로부터, 및 니트론의 질소로부터 발생하였다. 대규모의 a_H분열을 기준으로 하여, 및 N-3급-부틸-α-페닐니트론에 대해 이전에 보고된 유사한 결과와 비교하여, 트랩핑된 종은 거의 메틸 라디칼이다. 따라서, 도 1에 나타낸 ESR 분광은, N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염이 유리 라디칼의 트랩핑에 효과적이고, ESR 용도에 대한 분석 시약으로 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.

〈실시예 20〉

급성 CNS 장애의 치료

이 실시예에서는, 졸중 모델의 생체내에서 경색 부피를 감소시키는 상기 화학식 I의 푸란 니트론의 성능을 나타낸다. 래트의 영구적인 중뇌 동맥 폐색 (MCAO) 모델을 졸중 치료 효능을 결정하는데 사용하였다. MCAO는 급성 CNS 장애의 대표적인 모델이다. 예를 들면, 문헌 [M. D. Ginsberg 외., "Rodent Models of Cerebral Ischemia" (1989) Stroke, 20:1627-1642]를 참조하라. 상기 졸중 모델에 있어서, 중뇌 동맥은 소작을 통해 영구적으로 폐색되어, 병소 졸중을 초래한다. 계속하여, (상기 실시예 1에서 제조한) N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론, 나트륨염을 MCAO 3시간 후에 10 ㎎/㎏ 환약 복용량으로 경정맥 중에 외과적으로 이식한 카테테르를 통해 정맥 내 투여하였다. MCAO 2일 후, 래트를 희생시키고, 테트라졸륨 염색법 (TTC 염색법)을 사용하여 뇌 손상도를 측정한 다음 컴퓨터 화상 분석으로 경색 부피, 즉, 죽은 세포의 범위를 정량화하였다. 시험 화합물로 처리하지 않은 래트에 대한 평균 경색 부피가 36.0 ㎣인 반면, 시험 화합물로 처리한 래트에 대한 평균 경색 부피는 24.7 ㎣이었다. 이러한 결과는 도 2에 나타나있다. 따라서, 대조군과 비교하여 졸중 3시간 후에 투여할 경우, N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론, 나트륨염에 의해 졸중의 평균 경색 부피가 32 %까지 감소되었다.

〈실시예 21〉

Aβ 베타-플리트된 시트 형성의 억제

아밀로이드 β-펩티드 (Aβ)의 침착은 알츠하이머 질병의 진전과 연관되어 있다. 예를 들면, 문헌 [G. G. Glenner 외., (1984) Biochem. Biophys. Res. Commum., 120:885-890 및 R. E. Tanzi (1989) Ann. Med., 21:91-94]을 참조하라. 따라서, Aβ(1-40) 또는 Aβ(1-42) 베타-플리트된 시트의 형성을 효과적으로 방해하는 화합물이 이러한 아밀로이드 침착의 예방 및(또는) 전환에 대해 유용할 수 있다. 티오플라빈 T (ThT)는 베타-플리트된 시트, 특히 합성 Aβ(1-40)의 집합적인 원섬유와 신속하게 결합한다고 알려져 있다. 이 결합은 최고 440 ㎚에서 새로운 여기를 생성시키고, 490 ㎚에서 방출을 향상시킨다. 이 실험에서는, 형광의 변화를 측정함으로써, ThT와 합성 Aβ(1-40) 또는 Aβ(1-42)의 결합을 억제하는 상기 화학식 I의 푸란 니트론의 성능을 나타낸다.

이 실험은 하기 매개 변수를 갖는 시토플루오르 (CytoFluor) II 형광판 해독기를 사용하여 수행하였다.

여과기: 여기 440 ㎚/20

방출 490 ㎚/40

이득: 75

주기로부터 주기까지의 시간: 30 분

시험 시간: 720 분 (24 주기) 또는 실험적인 설계에 따라 달라짐

플레이트: 96 웰

PBS (pH 6.0) 중에서 제조한 ThT (3 μM) 95 ㎕, PBS (pH 6.0) 중의 0.05 % 메틸셀룰로오스로 제조한 시험할 화합물 2 μL (10 μM), 및 dH₂O로 제조한 Aβ(1-40) (3 ㎍) 3 μL를 각각의 웰에 나누어 넣었다 (실시예 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11 및 12에서 제조한 화합물을 시험함). Aβ(1-40)을 첨가하였을 때 형광 측정을 시작하고 총 12 시간 동안 계속하였다. 시험 화합물의 존재 및 부재시에 결합간의 상대적인 형광 단위 차이로부터 베타-플리트된 시트 형성의 억제율을 계산하였다. 이 자료는 상기 실시예 1, 5, 6, 7, 9, 11 및 12에서 제조한 화합물이 대조군에 비해 Aβ(1-40) 베타-플리트된 시트 형성을 15 내지 71 %까지 억제하였음을 나타낸다. 10 μM에서, 상기 실시예 3, 4 및 8에서 제조한 화합물은 이 시험에서 Aβ(1-40) 베타-플리트된 시트 형성을 현저하게 감소시키지 않았다.

Aβ(1-40) 대신에 Aβ(1-42)를 사용하여 유사한 방법으로 수행한 실험에 있어서, 상기 실시예 1, 13, 14 및 15에서 제조한 화합물은 대조군에 비해 Aβ(1-42) 베타-플리트된 시트 형성을 32 내지 55 %까지 억제하였다.

〈실시예 22〉

Aβ(25-35)-유도 뉴런 세포 손실에 대한 보호

알츠하이머 질병을 앓는 환자는 뉴런 세포의 점진적인 손실로 고생한다는 것이 알려저 있다. 예를 들면, 문헌 [P. J. Whitehause 외., (1982) Science, 215:1237-1239]을 참조하라. 이 실험에서는, Aβ(25-35)-유도 뉴런 세포 손실에 대하여 보호하는 상기 화학식 I의 특정 푸란 니트론의 성능을 나타낸다. 임신 18일 된 스프라그 덜리 (Sprague Dawley) 래트 해마의 태아를 절제한 다음, 저작 분리시켜 주된 뉴런/신경교성상세포 배양액을 제조하였다. 세포 (3×10⁵)를 10 % 소 태아 혈청이 보충된 이글스 최소 필수 배지를 포함하는 35 ㎜ 폴리-D-리신-코팅 플레이트 상에 도말하였다. 3 내지 5 시간 후, 원 배지를 제거하고, 새 배지 1mM로 대체하였다. 37 ℃에서 5 % CO₂/95 % 습윤 공기 인큐베이터 중에서 배지를 유지하였다.

dH₂O 중에 용해된 Aβ(25-35) 30 μM (-20 ℃에서 저장) 및 1 % 메틸셀룰로스 중의 시험 화합물 (즉, 상기 실시예 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 또는 13의 화합물) 100 μM를 세포 (7 DIV)에 첨가하였다. 또한, 대조군은 시험 화합물 없이 수행하였다. 미리 표시한 동일한 배양 영역 (3 개의 영역/배양액, n=6) 중에서 처리하기 전의 뉴런 수와 비교하여, 처리 96 시간 후 생존 가능한 뉴런을 계수하여 형태학적으로 생존 가능한 뉴런의 백분율을 결정하였다. 이 자료는 상기 실시예 1, 3, 5, 6, 7, 8 및 13에서 제조한 화합물이 대조군에 비해 Aβ(25-35)-유도 뉴런 세포 손실을 3 내지 62 %까지 감소시켰음을 나타낸다. 100 μM에서, 상기 실시예 4 및 13에서 제조한 화합물은 이 시험에 있어서 Aβ(25-35)-유도 뉴런 세포 손실을 현저하게 감소시키지 않았음을 나타낸다.

이 실험에서는, Aβ(25-35) 대신에 Aβ(1-40)을 사용하여 동일한 방법으로 수행하여, 상기 실시예 1에서 제조한 화합물이 대조군과 비교하여 Aβ(1-40)-유도 뉴런 세포 손실을 46 %까지 감소시켰다.

〈실시예 23〉

염증 감소

알츠하이머 질병, 졸중 및 다발성 경화증에 있어서, 연구자들은 질병의 병인학 중에 염증성 반응을 포함시켰다. 예를 들면, 문헌 [P. S. Aisen 외., (1994) Am. J. Psychiatry, 151:1105-1113], D. W. Dickson 외., (1993) Glia, 7:75-83 및 S. D. Yan 외., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 5296 (1997)]을 참조하라. 이러한 반응은 염증성 반응을 자극하기 위해 각종 요인을 이용하여 세포 배양액 중에서 모델링되었다. 이러한 요인은 리포폴리사카라이드 (LPS), 산화 질소 및 다른 사이토킨의 발현을 야기하는 것으로 알려진 시약, 및 인터페론 γ (INF-γ), 염증성/사이토킨 반응에 포함되는 다른 시약을 포함한다. 이 실시예에서는, LPS 및 INF-γ에 의해 야기되는 염증을 감소시키는 상기 화학식 I의 푸란 니트론의 성능을 나타낸다.

이 실험에서, 사용되는 세포 배양계는, 1 일된 새끼 래트의 피부로부터 제조하여 1주 동안 증식시킨 2 주된 피질 신경교 세포의 융합층 상에 도말된 (신경교성상세포의 증식을 저지시키기 위하여 10 μM Ara C로 처리함) E16 래트의 순수한 피질 뉴런 세포로 구성되었다. LPS (20 ㎍/mL), IL-1β (40 ㎎/pg/mL) 및 INFγ (200 U/mL)를 시험 화합물 (즉, 상기 실시예 1, 6, 11, 12, 13, 14 또는 15의 화합물) 100 μM와 함께 또는 시험 화합물 없이 상기 세포에 첨가하였다. 2 일 후, 락테이트 탈수소효소 (LDH) 분석을 사용하여 세포막 손상으로 인한 세포질 단백질 누출을 모니터하여 세포 생육성을 평가하였다. 이 결과는 상기 실시예 1, 6, 11, 12, 13, 14 및 15의 화합물이 LPS 및 INF-γ에 의해 야기된 염증을 대조군에 비해 5 내지 43 %까지 감소시켰음을 나타낸다.

〈실시예 24〉

β-아밀로이드-유도 증가된 사이토킨 방출의 감소

이 실험에서는, 인터루킨-1β (IL-β)와 같은 β-아밀로이드-유도 증가된 사이토킨 방출을 감소시키는 화학식 I의 푸란 니트론의 성능을 나타낸다. THP-1 세포, 즉 아메리칸 유형 배양 집합액으로부터의 인간 단핵 세포선을 T-플라스크에서 RPMI-1640 배지와 10 % 소 태아 혈청 (FBS, 열-불활성되지 않음) 중에서 증식시켰다. 세포를 회전시켜 (800 rpm, 5분) 배지를 2 일 마다 바꾸고, 동일한 새 배지를 첨가하였다. 별법으로, 새 배지를 가함으로써 배양액을 유지하였다. 배양액을 1×10⁵및 1×10⁶세포/mL 범위의 세포 농도에서 유지하였다. 혈청이 대식세포/단핵세포 IL-1 생성에 영향을 미칠 수 있는 미지 요인을 포함할 수 있으므로, FBS를 24 시간 동안 5% 감소시켰다. 각 실험을 개시하기 전 2 일에 걸쳐 FBS를 2 % 더 감소시켰다. 세포를 원심분리하여 수집하고 2 % FBS에 재현탁시켰다. 세포수를 계산하고, 세포를 24-웰 플레이트 (3×10⁵세포/0.6 mL/웰) 상에 도말하였다. 이어서, 세포를 LPS (LPS 투여-반응 실험에 대해 0.5 ㎍/㎖ 또는 0 내지 10 ㎍/㎖) 단독으로 또는 Aβ-펩티드 (투여-반응 실험에 대해 5 μM 또는 0.05 내지 5 μM)와 함께 처리하였다. 사이토킨 방출에 대한 시험 화합물의 효과를 결정하는 경우, 시험 화합물 100 μM를 LPS 및 Aβ25-35와 함께 첨가하고, ELISA를 수행하기 전에 이 혼합물을 48 시간 동안 인큐베이션하였다.

아밀로이드 펩티드 및 시험 화합물의 존재 또는 부재하에서, LPS-자극된 THF-1 세포에 의한 배지로의 IL-1β 분비를, 시판되는 ELISA 키트 (R ＆ D 시스템사 제품)로 평가하였다. 간단하게, 인간 IL-1β에 대한 래트의 단클론성 항체를 코팅한 미세적정 플레이트를 제조자에게서 공급받았다. 표준 및 샘플을 웰에 피펫팅하고, 존재하는 임의의 IL-1β는 고정된 항체에 의해 결합시켰다. 결합되지 않은 단백질을 세척하고, IL-1β에 대해 특이적인 양고추냉이 과산화효소-결합 다클론성 항체를 웰에 첨가하여, 초기 단계에서 결합된 IL-1β를 사이에 끼워 넣었다. 세척하여 결합되지 않은 임의의 항체-효소 시약을 제거한 후, 기질 용액 (1:1 과산화 수소-테트라메틸벤지딘, v/v)을 웰에 첨가하고, 초기 단계에서 결합된 IL-1β의 양에 비례하여 착색을 전개시켰다. 착색 전개를 2N 황산으로 정지시키고, 표준 및 시험 샘플의 광학 밀도를 450 ㎚에서 측정하였다. 샘플 중에 존재하는 IL-1β의 양을 표준 곡선을 기준으로 하여 계산하였다. 4겹 웰 중에서 평가하였다. 이 자료는 상기 실시예 1, 6, 12 및 13에서 제조한 화합물이 β-아밀로이드-유도 증가된 인터루킨-1β의 방출을 대조군과 비교하여 22 내지 48 %까지 감소시켰음을 나타낸다. 이 시험의 100 μM에서는, 상기 실시예 11, 14 및 15에서 제조한 화합물이 인터루킨-1β의 β-아밀로이드-유도 증가된 방출을 현저하게 감소시키지 않았다.

〈실시예 25〉

Aβ-펩티드로 인한 전위 손상의 감소

이 실험에서는, Aβ-펩티드로 처리한 동물의 생체내에서 손상을 감소시키는 상기 화학식 I의 푸란 니트론의 성능을 나타낸다. 수컷 스프라그 덜리 래트 (250 내지 400 g)에게 그의 흑질로 Aβ(25-35) 20 ㎍을 동측 주사하였다. 주사하기 전에, 래트를 밤새 굶긴 다음, Aβ-펩티드의 정위법 주사 1 시간 전 및 3 시간 후에, 1% 메틸 셀룰로스 수용액에 용해된 (상기 실시예 1에서 제조한) N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염 (10 내지 100 ㎎/㎏) 또는 부형약을 단독으로 경구 투여하였다. 처리한 지 1 주 후, 래트에게 (등장성 염수 중의 0.1 % 비타민 C에 용해된) 아포모르핀 0.5 ㎎/㎏을 피하 투여하고, 계 중에 배치되어 있는 로토래트 (Rotorat) 컴퓨터화한 거동 모니터링 장치를 사용하여 15 내지 30 분 동안 회전 반사를 모니터링하였다. Aβ-펩티드로 의한 동물의 손상은 15 분 동안의 회전수를 측정함으로써 결정하였다. 시간 당 회전수가 높을수록 신체적으로 더 손상됨을 나타낸다. 자료는 하기 표 I에 나타나 있다.

Aβ(25 - 35)에 기인한 전위 손상

시험 번호	처리	15분에 걸친 순환
16A	순수	4
16B	염수	7
16C	Aβ(25-35)	16
16D	Aβ(25-35) + N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염 100 ㎎/㎏	6
16E	Aβ(25-35) + N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염 100 ㎎/㎏	9

표 I의 자료는, N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염이 Aβ(25-35)-처리한 대조군과 비교하여 Aβ(25-35)를 주사한 래트의 시간당 회전수, 즉 전위 손상을 감소시켰음을 나타낸다.

〈실시예 26〉

공간 학습 결핍의 감소

이 실험에서는, 생체내에서 공간 학습 결핍을 감소시키는 상기 화학식 I의 푸란 니트론의 성능을 나타낸다. N-니트로-L-아르기닌, 즉, 산화 질소 합성 효소 억제제로 래트를 처리하는 것은 공간 학습의 결핍을 야기하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 문헌 [G. A. Bohme 외., (1993) PNAS, 90:9191-9194]을 참조하라. N-니트로-L-아르기닌으로 처리하지 않은 래트가 처음 배치된 사분원 안에서 대부분의 시간을 보내고 구의 중앙의 열린 공간에서 떨어져 있는 반면, 처리한 래트는 구내에서 목적 없이 방황하였다. 이러한 N-니트로-L-아르기닌-유도 공간 학습 결핍은 알츠하이머 질병 및 다른 치매에 의해 야기되는 학습 결핍에 대한 모델로서 사용된다.

이 실험에서는, N-니트로-L-아르기닌 (100 ㎎/㎏. 복강내 투여)을 각각 9회 투여하기 30 분 전에 (상기 실시예 1에서 제조한) N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염 10 ㎎/㎏ 또는 대조약을 투여하였다. 이어서, 래트의 유주성을 모니터링하였다. 이 결과는, N-니트로-L-아르기닌을 투여한 래트는 구내의 주변을 일정하게 돌면서 방황하고 공간의 중심을 용이하게 횡단함을 나타낸다. 이러한 결과가 도 3b에 나타나 있다. 이와 대조적으로, N-니트로-L-아르기닌 및 N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염으로 처리한 래트는 도 3c에 나타나 있는 바와 같이, 처음 배치된 구내의 영역을 더 좋아하고 구내의 중심을 거의 횡단하지 않았음을 나타낸다. 이러한 거동은 대조군으로서 염수를 사용하여 처리한 (즉, N-니트로-L-아르기닌이 없음) 래트와 본질적으로 동일하였다 (도 3a 참조). 이러한 결과는 N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염이 N-니트로-L-아르기닌에 의해 야기된 공간 학습 결핍을 방지함을 나타낸다.

〈실시예 27〉

MBP-유도 실험용 알레르기성 뇌척수염의 예방

다발성 경화증 (MS)은 뇌 및 척수에서의 수초 제거에 의해 야기되는 만성 염증성 CNS 장애이다. 이 질병은 근육 약화, 진전, 실금, 안구 장해, 및 정신 기능 장애를 포함하는 점진적인 CNS 기능 장애, 및 분노 및 완화가 있는 정신적인 기능 장애를 특징으로 한다. 최근에는, 단지 MS에 대한 치료법이 물리적인 요법이다.

미엘린 염기성 단백질 (MBP) 또는 MBP 펩티드 단편의 주사에 의해 유도되는 실험용 알레르기성 뇌척수염 (EAE)은 MS에 대한 유용한 모델인 것으로 보고되어있다. 예를 들면, 문헌 [D. E. McFarlin 외., "Recurrent Experimental Allergic Encephalomyelitis in the Lewis Rat", The Journal of Immunology, 113(2):712-715 (1974)]을 참조하라. 이 실험에서는, MBP-유도 EAE를 예방하는 상기 화학식 I의 푸란 니트론의 성능을 나타낸다.

순응된 암컷 루이스 래트, (Harlan; 200 내지 250 g) 계통의 래트는 유전학적으로 EAE에 매우 감염되기 쉬우므로, 이 래트를 실험에 사용하였다. 이 실험에서, (상기 실시예 1에서 제조한) N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염 100 ㎎/㎏ 또는 부형제를 단독으로 (대조군), 4 일째에서 18 일째까지 하루에 한번 경구 투여하였다. 첫 번째 날에, 래트에게 기니아 피그 뇌로부터의 MBP 펩티드 100 ㎍를 주사하고, 완전 프로인트 부형약 0.10 ㎖ 중의 H37RA 미코박테륨 500 ㎍을 2개의 뒷다리에 동등하게 나누어 주사하였다.

래트를 7 일째 후부터 18 일째까지 날마다 0 내지 6 치수로 평가하였다 (통상적으로 10일째에 시작하여 15일째에 최대임). 문헌 [E. Heber-Katz, "The Ups and Downs of EAE", International Reviews Immunology, 2:277-285 (1992)]을 참조하라. 0 내지 6의 평가 치수는 다음과 같다: 0) 보통; 1) 비정상적인 보행, 뜀뛰기, 이완된 꼬리; 2) 한쪽 또는 양쪽 뒷다리의 명백한 약화, 경미한 보행 실조; 3) 경미한 대부전 마비, 심한 보행 실조; 4) 심한 자극 후에만 경미한 뒷다리 움직임; 5) 뒷다리 움직임 없음; 6) 움직임이 거의 없거나 아예 없는 빈사 상태, 호흡 감소. 결과는 0 내지 6의 거동 스코어로 나타나 있다.

결과가 도 4에 나타나 있다. 이러한 결과는, 이 시험에서 N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염이 MBP의 효능을 완전히 방해한다는 것을 나타낸다.

〈실시예 28〉

체중 손실의 예방

프로인트 부형약에만 노출된 대조군과 비교하여, MBP 또는 MBP 펩티드에 노출된 동물은 현저한 체중 감소를 나타내었다. 화학식 I의 푸란 니트론이 이러한 체중 손실을 예방하는지를 결정하기 위해, 상기 실시예 27에 기재된 EAE 모델의 동물의 체중을 날마다 재었다. 그 결과는 푸란 니트론을 포함하지 않은 MBP를 투여한 동물들이 심각한 체중 손실을 나타낸 반면, N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염을 투여한 이러한 동물은 보통 또는 보통 이상의 체중 증가를 나타내었음을 나타낸다. 이러한 결과는 도 5에 나타나 있다.

〈실시예 29〉

자가면역 마우스에서의 학습 결핍의 감소

이 실험에서는, 자가면역 마우스에서의 학습 결핍을 감소시키는 화학식 I의 푸란 니트론의 성능을 나타낸다. 수컷 MRL/MpJ 대조군 및 Fas^lpr돌연변이 마우스에게 1% 메틸셀룰로오스 ("MC"), 또는 1% 메틸셀룰로오스 중의 (상기 실시예 1에서 제조한) N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염 ("시험 화합물") 100 ㎎/㎏을 9 내지 10주 동안 경구 투여하였다. 투여한 다음, 약 4 개월된 동물을 활성 기피 T-미로에서 시험하였다. 첫째날 시험에서, 동물들을 시험의 처음 다섯 번 시도 이내에서 쇽을 피하기 위한 습득에 대해 분석하였다. 2개의 실험을 복합할 경우 (n = 14 내지 15), 표 II에 나타나 있는 바와 같이, 1% 메틸셀룰로오스 만을 투여한 Fas 돌연변이된 동물과 비교하여, N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염을 투여한 동물은 학습 결핍의 습득에 있어서 50 %의 보호율을 나타내었다.

평균 수득치 (최대 스코어 5.0)

대조군/ 1 % MC¹	Fas^lpr/ 1 % MC	Fas^lpr/시험 화합물²
평균 = 2.13n = 15	평균 = 0.857n = 14	평균 = 1.467n = 15
¹MC = 메틸 셀룰로오스²시험 화합물이 N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨 염이었다.

표 II에 나타낸 결과는, N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 나트륨염이 자가면역 마우스에서 생성된 학습 결핍을 감소시킨다는 것을 나타낸다.

상기 설명으로부터, 본 발명의 조성물 및 방법에 있어서의 다양한 변형 및 변화가 당 업계의 숙련자에게 일어날 수 있을 것이다. 첨부된 청구항의 범주 내에 포함되는 이러한 모든 변형이 본 명세서에 포함될 것이다.

본 발명은 효과적인 유리 라디칼 스핀 트랩이어서 유리 라디칼 검출용 분석 시약으로서 유용한 신규 푸란 니트론 화합물을 제공한다. 본 발명의 푸란 니트론은 구조적으로 하나 이상의 황 유도 관능기가 푸란 고리에 결합되어 화합물의 친지성을 용이하게 변화시키므로, 분석 시약으로서 및(또는) 치료제로서 특히 유용하다. 따라서, 상기 푸란 니트론 화합물은 각종 생물학적 환경에 사용할 수 있으며 특정 분석 또는 치료용으로 최대로 활용할 수 있다. 또한, 상기 푸란 니트론 화합물은 비교적 높은 투여 농도에서도 상당히 낮은 독성을 갖는다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.

〈화학식 I〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
제1항에 있어서, R¹이 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 알킬, 알크아릴, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제4항에 있어서, R³이 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
제1항에 있어서, X가 -SO₃Y인 화합물.
제1항에 있어서, X가 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성함)인 화합물.
제7항에 있어서, R⁶이 수소이고, R⁷이 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, X가 -SO₂R⁵(여기서, R⁵는 알킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)인 화합물.
제1항에 있어서, m이 1인 화합물.
화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.

〈화학식 II〉

식 중, R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이다.
제11항에 있어서, R²가 수소인 화합물.
제11항에 있어서, R³이 알킬, 알크아릴, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제13항에 있어서, R³이 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
제11항에 있어서, X가 -SO₃Y인 화합물.
제11항에 있어서, m이 1인 화합물.
화학식 III의 화합물.

〈화학식 III〉

식 중, R⁸은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 수소 및 제약상 허용 가능한 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제17항에 있어서, R⁸이 알킬, 알크아릴, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제18항에 있어서, R⁸이 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
제17항에 있어서, Y가 수소 또는 나트륨 양이온인 화합물.
하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염.

N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-n-프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-n-부틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-3급-부틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-n-헥실-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-시클로헥실-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-3급-옥틸-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-벤질-α-(2-술포푸란-5-일)니트론

N-이소프로필-α-[2-(N-모르폴리노술포닐)푸란-5-일]니트론

N-이소프로필-α-[2-(N,N-디메틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-이소프로필-α-[2-(N,N-디에틸술파모일)푸란-5-일]니트론

N-이소프로필-α-[2-(N-4-메틸피페라진-1-일술포닐)푸란-5-일]니트론

N-3급-부틸-α-[2-(N-3-트리플루오로메틸페닐술파모일)푸란-5-일]니트론

N-3급-부틸-α-[2-(메틸술포닐)푸란-5-일]니트론.
제21항에 있어서, 상기 화합물이 N-이소프로필-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 및 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제21항에 있어서, 상기 화합물이 N-시클로헥실-α-(2-술포푸란-5-일)니트론 및 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제약상 허용 가능한 담체 및 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진 제약 조성물.

〈화학식 I〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
제24항에 있어서, R¹이 수소이고, R²가 수소인 제약 조성물.
제24항에 있어서, R³이 알킬, 알크아릴, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
제26항에 있어서, R³이 알킬 또는 시클로알킬인 제약 조성물.
제24항에 있어서, X가 -SO₃Y인 제약 조성물.
제24항에 있어서, X가 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성함)인 제약 조성물.
제29항에 있어서, R⁶이 수소이고, R⁷이 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
제24항에 있어서, X가 -SO₂R⁵(여기서, R⁵가 알킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)인 제약 조성물.
제24항에 있어서, m이 1인 제약 조성물.
제24항에 있어서, 담체가 경구용 담체인 제약 조성물.
제24항에 있어서, 담체가 주사성 담체인 제약 조성물.
제약상 허용 가능한 담체 및 제약상 유효량의 화학식 III의 화합물로 이루어진 제약 조성물.

〈화학식 III〉

식 중, R⁸은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 수소 및 제약상 허용 가능한 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제35항에 있어서, R⁸이 알킬, 알크아릴, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
제36항에 있어서, R⁸이 알킬 또는 시클로알킬인 제약 조성물.
제35항에 있어서, Y가 수소 또는 나트륨 양이온인 제약 조성물.
제35항에 있어서, 담체가 경구용 담체인 제약 조성물.
제35항에 있어서, 담체가 주사성 담체인 제약 조성물.
급성 중추 신경계 장애가 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 급성 중추 신경계 장애 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.

〈화학식 I〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
제41항에 있어서, 상기 급성 중추 신경계 장애가 졸중인 방법.
제42항에 있어서, 상기 제약 조성물을 상기 환자에게 약 0.2 ㎎/㎏/시 이상의 양을 비경구 투여하는 방법.
제43항에 있어서, 상기 제약 조성물을 정맥내 투여하는 방법.
급성 심장 혈관계 장애가 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 급성 심장 혈관계 장애 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.

〈화학식 I〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
제45항에 있어서, 상기 급성 심장 혈관계 장애가 심근 경색인 방법.
제46항에 있어서, 상기 제약 조성물을 상기 환자에게 약 0.2 ㎎/㎏/시 이상의 양을 비경구 투여하는 방법.
제47항에 있어서, 상기 제약 조성물을 정맥내 투여하는 방법.
신경 퇴행성 질병이 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 신경 퇴행성 질병 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.

〈화학식 I〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
신경 퇴행성 질병이 발생할 위험이 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 신경 퇴행성 질병 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경 퇴행성 질병의 발병을 방지하는 방법.

〈화학식 I〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
제49항 또는 50항에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질병이 알츠하이머 질병인 방법.
제49항 또는 50항에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질병이 파킨슨 질병인 방법.
제49항 또는 50항에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질병이 HIV 치매인 방법.
자가 면역 질병이 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 자가 면역 질병 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.

〈화학식 I〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
자가 면역 질병이 발생할 위험이 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 자가 면역 질병 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 자가 면역 질병의 발병을 방지하는 방법.

〈화학식 I〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
제54항 또는 55항에 있어서, 상기 자가 면역 질병이 전신성 홍반성 낭창인 방법.
제54항 또는 55항에 있어서, 상기 자가 면역 질병이 다발성 경화증인 방법.
염증성 질병이 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 염증성 질병 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.

〈화학식 I〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
염증성 질병이 발생할 위험이 있는 환자에게 제약상 허용 가능한 담체 및 염증성 질병 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염으로 이루어진 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 질병의 발병을 방지하는 방법.

〈화학식 I〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
제58항 또는 59항에 있어서, 상기 염증성 질병이 류마티스성 관절염인 방법.
제58항 또는 59항에 있어서, 상기 염증성 질병이 패혈증성 쇽인 방법.
제58항 또는 59항에 있어서, 상기 염증성 질병이 홍반 결절성 나병인 방법.
제58항 또는 59항에 있어서, 상기 염증성 질병이 패혈증인 방법.
제58항 또는 59항에 있어서, 상기 염증성 질병이 포도막염인 방법.
하기 화학식의 푸란 카르보닐 화합물을 화학식 V의 히드록실아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

〈화학식 V〉

HO-NH-R³

〈화학식 I〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
(a) 하기 화학식의 카르보닐 치환된 푸란 술폰산 화합물을

삼염화인 및 오염화인과 반응시켜 하기 화학식의 gem-디클로라이드 치환된 푸란 술포닐 클로라이드 화합물을 제공하는 단계;

(b) gem-디클로라이드 치환된 푸란 술포닐 클로라이드 화합물을 하기 화학식의 아민과 반응시켜

하기 화학식의 gem-디클로라이드 치환된 푸란 술폰아미드 화합물을 제공하는 단계;

(c) gem-디클로라이드 치환된 푸란 술폰아미드 화합물을 가수분해하여 하기 화학식의 카르보닐 치환된 푸란 술폰아미드 화합물을 제공하는 단계; 및

(d) 카르보닐 치환된 푸란 술폰아미드를 하기 화학식의 히드록실아민과 반응시켜 화학식 I'의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I'의 술파모일 치환된 푸란 니트론의 제조 방법.

HO-NH-R³

〈화학식 I'〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X'는 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)이고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
의약적 처리를 위한 제제의 제조시 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 용도.

〈화학식 I〉

식 중, 각각의 R¹은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알콕시, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 X는 독립적으로 -SO₃Y, -S(O)R⁴, -SO₂R⁵및 -SO₂NR⁶R⁷(여기서, Y는 수소 또는 제약상 허용 가능한 양이온이고, R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알크아릴, 아릴, 알크시클로알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 2 내지 8 개의 탄소 원자 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 3의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, m + n = 3이다.
제67항에 있어서, 상기 의약적 처리가 급성 중추 신경계 장애의 치료학적 또는 예방적 처치인 방법.
제67항에 있어서, 상기 의약적 처리가 급성 심장 혈관계 장애의 치료학적 또는 예방적 처치인 방법.
제67항에 있어서, 상기 의약적 처리가 신경 퇴행성 질병의 치료학적 또는 예방적 처치인 방법.
제67항에 있어서, 상기 의약적 처리가 자가 면역 질병의 치료학적 또는 예방적 처치인 방법.
제67항에 있어서, 상기 의약적 처리가 염증성 질병의 치료학적 또는 예방적 처치인 방법.