JP2000514822A

JP2000514822A - フランニトロン化合物

Info

Publication number: JP2000514822A
Application number: JP10506980A
Authority: JP
Inventors: エイ．ケレハー，ジュディス; アール．メイプルス，カーク; デイビッドウォーターバリー，ロウェル; エル．ウィルコックス，アラン; ズ，ホン; ザン，ヨン―カン
Original assignee: センターファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-14
Publication date: 2000-11-07
Also published as: US5942507A; NZ333705A; AR008781A1; ID19679A; EP1021430A1; MA26434A1; AU3655597A; WO1998003496A1; CO4910142A1; KR20000067915A; TNSN97125A1; US6040444A; HRP970381A2; ZA976388B; IL128070A0; AU715226B2; US6051571A; US6376540B1; CA2260825A1

Abstract

(57)【要約】フランニトロン化合物およびこのような化合物を含む薬学的組成物が開示される。開示された化合物は、フリーラジカルを検出するための分析試薬、ならびに広範な種々の医学的機能障害および疾患を処置するための治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】フランニトロン化合物発明の背景発明の分野本発明は、新規のフランニトロン化合物、ならびにそれらのフリーラジカルトラッピング剤および治療剤としての使用に関する。さらに特に、本発明は、フランニトロン化合物、ならびにフリーラジカルを検出するための分析剤としての、ならびに種々の医学的機能不全および疾患を処置するための治療薬としてのそれらの使用に関する。技術の状況ニトロン（例えば、α−フェニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン（ＰＢＮ）、および５，５−ジメチル−１−ピロリン−Ｎ−オキシド（ＤＭＰＯ））は、フリーラジカルを検出するための分析剤として有用であることが公知である。そのような化合物は、不安定なフリーラジカルと反応し比較的安定なフリーラジカルスピン付加物を形成すること（これは、電子スピン共鳴（ＥＳＲ）によって、観察可能である）によって、「スピントラップ」として機能する。従って、スピントラッピングは、以前観察できなかったフリーラジカルを同定すること、そしてＥＳＲおよび関連技術を用いて研究することを可能にする。不安定なフリーラジカルを研究するためのスピントラップとしてのニトロンの使用は、生物学系に適用されている。この点に関しては、ＰＢＮ、ＤＭＰＯおよび関連化合物が、生物学系において、スーパーオキシド（Ｏ₂ ^-・）およびヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）を同定するために、使用されている。その上、そのようなニトロンは、脂質の過酸化、および他のフリーラジカル誘起プロセスを研究するために、使用されている。より最近、ＰＢＮおよびその誘導体のようなニトロン化合物は、フリーラジカル誘起の酸化的障害によって起こるか、または特徴付けられる広範な疾患状熊の処置のための治療剤として、報告されている。そのような疾患状態は、例えば、脳卒中、パーキンソン病状態（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）、外傷性神経障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系の障害、ならびにアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、潰瘍性大腸炎などの末梢器官の障害を含む。ニトロンはまた関節炎のような特定の炎症性状態を処置することが報告されている。種々のニトロン化合物が、分析剤または治療剤として有用であることが以前に報告されているが、これらの適用において改良された有効性を有する新規のニトロンスピントラップのニーズがある。例えば、ニトロンを、脳卒中、心筋梗塞などのような急性の状態を処置するための治療剤として用いる場合、生じるフリーラジカル誘起酸化的障害の量を最小にするために、ニトロンスピントラップを高い用量で、特に急性原因の周辺の局在的な領域にただちに投与できることが、特に望ましい。従って、急性の状態を処置するのに使用されるニトロン化合物は、無毒性であるか、または、非常に低い毒性を有する。その上、生物学系において、フリーラジカルを研究する場合、または、フリーラジカルによって引き起こされる種々の疾患状態を処置する場合、ラジカルがクエンチされるか、またはそれらの周囲のそばで酸化的障害を引き起こす前に、ラジカルがニトロンによってトラップされるように、ニトロンスピントラップが、フリーラジカルが生成される生物学的部位で十分な溶解性を有することが重要である。従って、天然に存在する特別な生物学的環境（例えば、水性から親油性まで）に対しニトロン化合物の溶解性を容易に最適にし得ることが、特に望まれる従って、低い毒性および生物学系の広い範囲における増加した溶解性のような改良された特性を有する新規な種類の効果的なニトロンスピントラップに対して、ニーズがある。発明の要旨本発明は、効果的なフリーラジカルスピントラップであり、従って、フリーラジカルを検出するための分析剤として有用である新規のフランニトロン化合物を提供する。その上、本発明のフランニトロンは、種々の医学的機能不全および疾患を処置するための治療薬としての有用であることが見出された。この点に関して、フランニトロン化合物は、驚くべきことに、比較的高い用量レベルにおいてでさえ、低い毒性である。構造的に、それによって化合物の親油性を容易に変えることができる1つ以上の硫黄誘導官能基がフラン環に結合しているので、本発明のフランニトロンは、分析剤および／または治療剤として特別に有用である。これは、該化合物が、広範な生物学的環境に使用されること、および／または特別の分析的もしくは治療的使用に対して最適化され得る。従って、その組成物の局面において、本発明は、以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール（alkaryl）、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル（alkcycloalkyl）、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である。好ましくは、上記の式Ｉの化合物において、Ｒ¹は、水素、おおびアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ¹は、水素である。Ｒ²は、好ましくは、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ²は、アルキルであり、さらにより好ましくは、Ｒ²は、水素である。好ましくは、Ｒ³が、アルキル、アルカリール、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ³が、アルキルまたはシクロアルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ³が、シクロアルキルである。特別に好ましくは、Ｒ³基が、シクロヘキシルおよびイソプロピルである。Ｒ⁴は、好ましくは、アルキル、アルカリール、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ⁴は、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ⁴が、アルキルである。好ましくは、Ｒ⁵は、アルキル、アルカリール、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ⁵は、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ⁵は、アルキルである。Ｘは、好ましくは、−ＳＯ₃Ｙ、−ＳＯ₂Ｒ⁵、または−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、ここでＲ⁵は、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、そしてＲ⁶およびＲ⁷が、独立して、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択される。あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷が、好ましくは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜６個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成する。より好ましくは、Ｘが−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶である場合、Ｒ⁵が水素でありそしてＲ⁶が水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、上記の式Ｉのｍは１または２である。より好ましくは、ｍは１である。その別の組成物の局面において、本発明は、以下の式IIの化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する：ここで、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、およびｍは、上記の定義の通りであり、上記定義された好ましい実施態様を含む。その組成物のさらに別の局面において、本発明は、以下の式IIIの化合物に関する：ここで、Ｒ⁸は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；そしてＹは、水素および薬学的に受容可能なカチオンからなる群から選択される。好ましくは、上記の式IIIにおいて、Ｒ⁸が、アルキル、アルカリール、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ⁸が、アルキルまたはシクロアルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ⁸が、アルキルである。好ましくは、上記式IIIにおいて、Ｙが、水素またはナトリウムカチオンである。本発明のさらに別の組成物の局面において、本発明は、以下の個々の化合物およびその薬学的に受容可能な塩に関する： N-イソプロピル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-プロピル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-ブチル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-tert-ブチル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-ヘキシル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-シクロヘキシル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-tert-オクチル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-ベンジル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-イソプロピル-α-[2-(N-モルホリノスルホニル)フラン-5-イル]ニトロン N-イソプロピル-α-[2-(N,N-ジメチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-イソプロピル-α-[2-(N,N-ジエチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-イソプロピル-α-[2-(N-4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)フラン-5- イル]ニトロン N-tert-ブチル-α-[2-(N-3-トリフルオロメチルフェニルスルファモイル)-フラン-5-イル]ニトロン N-tert-ブチル-α-[2-(メチルスルホニル)-フラン-5-イル)ニトロン。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと、薬学的有効量の以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む、薬学的組成物に関する。ここで、各Ｒ¹〜Ｒ³、Ｘ、ｍおよびｎは、上記の定義の通りである。別の組成物の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと、薬学的有効量の上記の式IIまたはIIIの化合物とを含む、薬学的組成物に関する。前述したように、本発明のフランニトロン化合物は、有効なフリーラジカルスピントラップ（free radical spin trap）であることが分かっている。このため、これらの化合物は、フリーラジカルを検出するための検出試薬として有用である。さらに、本発明のフランニトロンは、広範な種類の医学的機能障害および疾患（急性の中枢神経系（CNS）障害、急性心血管障害、神経変性状態、炎症疾患および自己免疫状態を含むが、これらに限定されない）を処置するための治療剤として有用であることが発見されている。従って、その方法の局面の1つにおいて、本発明は、急性の中枢神経系障害を有する患者を処置するための方法を提供する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアと、急性の中枢神経系障害を処置するための有効量の上記式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する。本発明の方法の好ましい実施態様において、急性の中枢神経系障害は、卒中である。その別の方法の局面において、本発明は、患者において急性の心血管障害を処置するための方法を提供する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアと、急性の心血管障害を処置するための有効量の上記の式Ｉの化合物とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する。本発明の方法の好ましい実施態様において、前記急性の心血管障害は、心筋梗塞である。そのさらに別の方法の局面において、本発明は、神経変性（neurodegenerativ e）疾患を有する患者を処置するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアと、神経変性疾患を処置するための有効量の上記の式Ｉの化合物とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する。さらに、本発明は、神経変性疾患が進行する危険性を有する患者において、神経変性疾患の開始を防止するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアと、神経変性疾患を防止するための有効量の上記式Ｉの化合物とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する。本発明の好ましい実施態様において、上記方法において処置および／または防止される神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＨＩＶ痴呆などである。本発明のさらに別の方法の局面において、本発明は、自己免疫疾患を処置するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアと、自己免疫疾患を処置するための有効量の上記の式Ｉの化合物とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する。本発明はまた、自己免疫疾患が進行する危険性を有する患者において、自己免疫疾患の開始を防止するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアと、自己免疫疾患を防止するための有効量の上記の式Ｉの化合物とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する。本発明の好ましい実施態様において、上記方法で処置および／または防止される自己免疫疾患は、全身性狼瘡、多発性硬化症などである。さらに別のその方法の局面において、本発明は、炎症性疾患を有する患者を処置するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアと、炎症性疾患を処置するための有効量の上記の式Ｉの化合物とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する。さらに、本発明は、炎症性疾患が進行する危険性を有する患者において、炎症性疾患の開始を防止するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアと、炎症性疾患の開始を防止するための有効量の上記の式Ｉの化合物とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する。本発明の好ましい実施態様において、上記方法で処置および／または防止される炎症性疾患は、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、らい性結節性紅斑、敗血症、ブドウ膜炎などである。本発明はまた、式Ｉのフランニトロン化合物を調製するためのプロセスに関する。従って、そのプロセスの局面の１つにおいて、本発明は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを提供する：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３であり、該プロセスが、以下の式のフランカルボニル化合物：を、以下の式のヒドロキシルアミン：ＨＯ−ＮＨ−Ｒ³ と反応させて、式Ｉの化合物を提供する工程を包含する。別のそのプロセスの局面において、本発明は、以下の式Ｉ’のスルファモイル置換フランニトロンを調製するためのプロセスを提供する：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘ’は、-ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；ここでＲ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である、該プロセスは、以下の工程を包含する：（a）以下の式のカルボニル置換フランスルホン酸化合物：を、三塩化リンおよび五塩化リンと反応させて、以下の式のgem-ジクロリド置換フランスルホニルクロリド化合物を提供する工程：（b）該gem-ジクロリド置換フランスルホニルクロリド化合物を、以下の式のアミン：と反応させて、以下の式のgem-ジクロリド置換フランスルホンアミド化合物を提供する工程：（c）該gem-ジクロリド置換フランスルホンアミド化合物を加水分解して、以下の式のカルボニル置換フランスルホンアミド化合物を得る工程：および；（d）該カルボニル置換フランスルホンアミドを、以下の式のヒドロキシルアミン：ＨＯ−ＮＨ−Ｒ³ と反応させて、式Ｉ’の化合物を提供する、工程。その別の局面において、本発明は、医薬的処置のための処方物または医薬の製造における、上記の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の使用に関する。好ましくは、医薬的処置が、急性中枢神経系障害、急性心血管障害、神経変性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療的または予防的処置である。図面の簡単な説明図１は、N-イソプロピル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロンナトリウム塩とメチルラジカルとのラジカル付加物の電子スピン共鳴(ESR)スペクトルである。図２は、式Iのフランニトロン（化合物１）または生理食塩水コントロールで処置したげっ歯類における顕著に低減された卒中の梗塞容量を示す棒グラフである。図3A、3Bおよび3Cは、囲まれた格子中のげっ歯類の遊走を示す。特に、図3Aは、１％メチルセルロース／生理食塩水コントロールで処置されたげっ歯類の遊走を示す。図3Bは、１％メチルセルロース／ニトロアルギニンで処置されたげっ歯類の遊走を示す。そして図3Cは、ニトロアルギニンおよび10mg/kgの式Iのフランニトロン（化合物１）で処置されたげっ歯類の遊走を示す。図４は、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)および式Iのフランニトロン（化合物１）、あるいはコントロールで処置されたげっ歯類についての毎日の行動スコアを示す一連の棒グラフである。示す行動スコアは、処置後10〜14日で得た。図５は、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)および式Iのフランニトロン（化合物１）、あるいはコントロールで処置されたげっ歯類の、14日間にわたる体重変化を示すグラフである。発明の詳細な説明上記のように、本発明のフランニトロン化合物は、フリーラジカル捕捉剤として有用である。従って、このような化合物は、フリーラジカルの検出のための分析試薬として有用である。従って、本発明のフランニトロンは、広範な種々の医学的機能障害および疾患を処置するための治療剤として有用であることが発見された。式Iのフランニトロン化合物において、置換基は、フラン環の任意の炭素原子に位置し得る。フラン環の位置は、本明細書中では、従来のフラン命名法（すなわち、フラン環酸素は1位；環酸素にすぐ隣接する２つの炭素原子は２および５位と命名され；そして残りの２つの炭素は３および４位と命名される）を用いて特定される。従って、２位に1つのスルホネート基および５位にイソプロピルニトロンを有する式Iの代表的化合物は、N-イソプロピル-α-(2-スルホフラン-5- イル)ニトロンと命名される。定義用語「β−アミロイドペプチド」は、約4.2kDの分子量を有する39〜43アミノ酸ペプチドをいい、このペプチドは、実質的にGlennerら、Biochem.Biophys.Res .Commun.,120:885-890(1984)に記載のタンパク質形態と類似であり、正常なβ− アミロイドペプチドの変異体および翻訳後改変体を含む。用語「サイトカイン」は、免疫細胞により産生されて細胞機能を調節するペプチドタンパク質メディエーターをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-6(IL-6)および腫瘍壊死因子-α(TNF-α )が挙げられる。「アルキル」は、好ましくは１〜約12の炭素原子、より好ましくは１〜８の炭素原子、およびさらにより好ましくは１〜６の炭素原子を有する１価アルキル基をいう。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル、n-オクチル、tert-オクチルなどの基により例示される。用語「低級アルキル」は、１〜６の炭素原子を有するアルキル基をいう。「置換アルキル」は、好ましくは１〜約12の炭素原子、より好ましくは１〜８の炭素原子、およびさらにより好ましくは１〜６の炭素原子を有し、以下からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されているアルキル基をいう：アルコキシ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヘテロ環、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルコキシなど。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチル基である。「アルキレン」は、好ましくは１〜10の炭素原子、およびより好ましくは１〜６の炭素原子を有する２価アルキレン基をいい、これは直鎖または分枝鎖であり得る。この用語は、メチレン(-CH₂-)、エチレン(-CH₂CH₂-)、プロピレン異性体（例えば、-CH₂CH₂CH₂-および-CH(CH₃)CH₂-）などの基により例示される。「アルケニレン」は、好ましくは２〜10の炭素原子、およびより好ましくは２〜６の炭素原子を有する２価アルケニレン基をいい、これは直鎖または分枝鎖であり得、そして少なくとも１位置、好ましくは１〜２位置のアルケニル不飽和を有する。この用語は、エテニレン(-CH=CH-)、プロペニレン異性体（例えば、-CH =CHCH₂-および-C(CH₃)=CH-および-CH=C(CH₃)-）などの基により例示される。「アルカリール」は、好ましくはアルキレン部分に１〜10の炭素原子およびアリール部分に６〜14の炭素原子を有する−アルキレン−アリール基をいう。このようなアルカリール基は、ベンジル、フェネチルなどにより例示される。「アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)」は、好ましくはアルキレン部分に１〜10の炭素原子およびシクロアルキル部分に３〜８の炭素原子を有する−アルキレン−シクロアルキル基をいう。このようなアルクシクロアルキル基は、-CH₂ -シクロプロピル、-CH₂-シクロペンチル、-CH₂CH₂-シクロヘキシルなどにより例示される。「アルコキシ」は、「アルキル-O-」基をいう。好ましいアルコキシ基としては、例示により、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどが挙げられる。「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OR基をいい、ここで、Rはアルキルである。「アルケニル」は、好ましくは２〜10の炭素原子、およびより好ましくは２〜６の炭素原子を有し、そして少なくとも１位置、好ましくは１〜２位置のアルケニル不飽和を有するアルケニル基をいう。好ましいアルケニル基としては、エテニル(-CH=CH₂)、n-プロペニル(-CH₂CH=CH₂)、イソプロペニル(-C(CH₃)=CH₂)などが挙げられる。「アルキニル」は、好ましくは２〜10の炭素原子、およびより好ましくは２〜６の炭素原子を有し、そして少なくとも１位置、好ましくは１〜２位置のアルキニル不飽和を有するアルキニル基をいう。好ましいアルキニル基としては、エチニル(-CH≡CH)、プロパルギル(-CH₂C≡CH)などが挙げられる。「アミノカルボニル」は、-C(O)NRR基をいい、ここで、各Rは独立して水素またはアルキルである。「アミノアシル」は、-NRC(O)R基をいい、ここで、各Rは独立して水素またはアルキルである。「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜14の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。個々の置換基についての定義により束縛されない限り、このようなアリール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１〜３の置換基で置換され得る：アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリハロメチルなど。「シクロアルキル」は、単一の環式環または多縮合環を有する３〜10の炭素原子の環式アルキル基をいい、これは必要に応じて１〜３のアルキル基で置換され得る。このようなシクロアルキル基としては、例示により、単一環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなど）、または多環構造（例えば、アダマンタニルなど）が挙げられる。「シクロアルケニル」は、単一の環式環および少なくとも１つの内部不飽和を有する４〜10の炭素原子の環式アルケニル基をいい、これは必要に応じて１〜３のアルキル基で置換され得る。適切なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロペント-3-エニル、シクロヘキサ-2-エニル、シクロオクタ-3-エニルなどが挙げられる。「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。「ヘテロサイクル」または「ヘテロ環式」は、単一環または多縮合環、１〜10 の炭素原子、および窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４のヘテロ原子を環内に有する１価の飽和または不飽和基をいう。ヘテロサイクルの例としては、モルホリン、ピペラジン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。「薬学的に受容可能な塩」は、当該分野で周知の種々の有機および無機対イオンから誘導される薬学的に受容可能な塩をいい、そして例示のみにより、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；そして分子が塩基性官能性を含む場合、有機または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩などを含む。用語「薬学的に受容可能なカチオン」は、酸性官能基の薬学的に受容可能なカチオン性対イオンをいう。このようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどにより例示される。本発明のフランニトロンの薬学的に受容可能な塩は、当業者に周知の従来の手順（例えば、スルホン酸誘導体を適切な塩基で処理することを含む）を用いて調製される。「チオアルコキシ」は、「アルキル-S-」基をいう。好ましいチオアルコキシ基としては、例示により、チオメトキシ、チオエトキシ、n-チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、n-チオブトキシなどが挙げられる。一般的合成手順本発明のフランニトロン化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられても、他に指示しない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒により変化し得るが、このような条件は、ルーチンの最適化手順により当業者により決定され得る。さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は、特定の官能基が所望でない反応を起こすのを防ぐために必要であり得る。特定の官能基についての適切な保護基、ならびに種々の官能基の保護および脱保護についての適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、T.W.GreeneおよびG.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthes is、第２版、Wiley，New York，1991およびその中で引用されている参考文献に記載されている。好ましい合成方法において、本発明のフランニトロン化合物は、以下の式IVのフランカルボニル化合物：ここでＲ¹、R²、X、ｍおよびｎは上記で定義した通りである；と式Vのヒドロキシルアミン： HO-NH-R³ V ここでR³は上記で定義した通りである；との従来の反応条件下でのカップリングにより調製される。カップリング反応は、代表的には、不活性極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど）中で、フランカルボニル化合物IVを少なくとも１当量、好ましくは約1.1〜約２当量のヒドロキシルアミンVと接触させることにより行われる。この反応は、好ましくは、約０℃〜約100℃の温度で約１〜48時間行われる。必要に応じて、触媒量の酸（例えば、酢酸、p-トルエンスルホン酸など）が、この反応に使用され得る。反応が完了すると、式Iのフランニトロンは、従来の方法（沈殿、クロマトグラフィー、濾過、蒸留などを含む）により回収される。カップリング反応に使用される式IVのフランカルボニル化合物は、公知の化合物であるか、または従来の手順により公知の化合物から調製され得る。好ましいフランカルボニル化合物としては、5-ホルミルフラン-2-スルホン酸、4-ホルミルフラン-2-スルホン酸、3-ホルミルフラン-2-スルホン酸、2-ホルミルフラン-3 -スルホン酸、4-ホルミルフラン-3-スルホン酸、2-ホルミルフラン-4-スルホン酸、5-アセチルフラン-2-スルホン酸、4-アセチルフラン-2-スルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいフランカルボニル化合物は、 5-ホルミルフラン-2-スルホン酸である。本発明に使用するのに特に好ましいフランカルボニル化合物は、Xが-SO₃Yであり、Yが上記で定義した通りである式IVの化合物である。これらの化合物は、以下の式VIのフランカルボニル化合物を、当業者に周知の試薬および条件を用いてスルホン化することにより容易に調製され得る：ここでR¹、R²およびｎは上記で定義した通りである。任意の従来のスルホン化剤（例えば、三酸化硫黄ピリジン鉗体）が、この反応に使用され得る。代表的には、スルホン化反応は、式VIのフランカルボニル化合物を、約１〜約５モル当量のスルホン化剤と、不活性溶媒（例えば、1,2-ジクロロエタン）中、約50℃〜約20 0℃、好ましくは約100℃〜約150℃の範囲の温度で約６〜約48時間接触させることにより行われる。反応が完了すると、スルホン化フランカルポニル化合物は、従来の方法（沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む）により回収される。スルホン化フランカルボニル化合物がヒドロキシルアミンVとのカップリング反応に使用される場合、スルホネート基は、好ましくは、ヒドロキシルアミンをフランカルボニル化合物と接触させる前に、適切な塩（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム塩）に変換される。スルホネート基は、スルホネートを少なくとも１当量の適切な塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなど）と接触させることにより、対応する塩に容易に変換される。本発明に使用するためのフランカルボニル化合物の別の好ましい群は、１つ以上のXが-SO₂NR⁶R⁷（ここでR⁶およびR⁷は上記で定義した通りである）である式IV の化合物である。これらの化合物は、スルホネート基をスルホニルクロリドに変換し、次いでスルホニルハライドを以下の式VIIのアミンとカップリングすることにより、対応するスルホン化フランカルボニル化合物（すなわち、Xが-SO₃Hである式IVの化合物）から容易に調製され得る：ここで、R⁶およびR⁷は上記で定義した通りである。式VIIのアミンは、公知の化合物であるか、または公知の手順により調製され得る化合物のいずれかである。この反応に使用するのに適切なアミンの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、N-メチルアミン、N-エチルアミン、N-n-プロピルアミン、N-イソプロピルアミン、N-n-ブチルアミン、N-イソブチルアミン、N- sec-ブチルアミン、N-tert-ブチルアミン、N-n-ペンチルアミン、N-シクロペンチルアミン、N-n-ヘキシルアミン、N-シクロヘキシルアミン、N-n-オクチルアミン、N-tert-オクチルアミン、N,N-ジメチルアミン、N,N-ジエチルアミン、N,N- ジ-n-プロピルアミン、N,N-ジイソプロピルアミン、N,N-ジ-n-ブチルアミン、N, N-ジイソブチルアミン、N,N-ジ-sec-ブチルアミン、N,N-ジ-n-へキシルアミン、 N-メチル-N-エチルアミン、N-メチル-N-n-プロピルアミン、N-メチル-N-イソプロピルアミン、N-メチル-N-n-ブチルアミン、N-メチル-N-tert-ブチルアミン、N -メチル-N-tert-オクチルアミン、N-メチル-N-シクロペンチルアミン、N-メチル -N- シクロヘキシルアミン、N-エチル-N-n-プロピルアミン、N-エチル-N-イソプロピルアミン、N-エチル-N-n-ブチルアミン、N-エチル-N-シクロヘキシルアミン、N- フェニルアミン、N-(4-メチル)フェニルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなど。スルホン酸（すなわち、式IVのXが-SO₃Hである）は、三塩化リンおよび五塩化リンを用いて対応するスルホニルクロリドに変換され得る。スルホン酸基（単数または複数）を対応するスルホニルクロリドに変換することに加えて、この反応はまた、化合物IVのカルボニル基をgem-ジクロリド基に変換する。この変換は、続くスルホンアミド形成の間にカルボニル基を保護するように作用する。一般に、化合物IVとPCl₃/PCl₅との反応は、約２〜５モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンを用いて、ニートまたは不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のいずれか、約０℃〜約80℃の範囲の温度で約１〜約48時間行われる。次いで、スルホニルクロリドは、約１〜約５モル当量のアミンVIIと接触され、対応するスルホンアミドgem-ジクロリド化合物を与える。この反応は、好ましくは、約-70℃〜約40℃の範囲の温度で約１〜約24時間行われる。代表的には、この反応は、適切な塩基の存在下で行われ、反応中に生成する酸を捕獲する。適切な塩基としては、例示により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどが挙げられる。あるいは、過剰のアミンVIIが使用され、反応中に生成する酸を捕獲し得る。次いで、gem-ジクロリド基は、加水分解され、カルボニル基を再生する。この反応は、好ましくは、スルホンアミドgem-ジクロリド化合物を、ギ酸水溶液（好ましくは、約75％）と、約50℃〜約150℃の範囲の温度で約１〜24時間接触させることにより、行われる。反応が完了すると、得られるスルホンアミドフランカルボニル化合物は、従来の方法（沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む）により回収される。本発明に使用するためのフランカルボニル化合物の別の好ましい群は、１つ以上のXが-S(O)R⁴または-SO₂R⁵（ここでR⁴およびR⁵は上記で定義した通りである）である式IVの化合物である。これらの化合物は、従来の試薬および反応条件を用いて酸化することにより、対応するスルファニルフランカルボニル化合物（すなわち、式IVのXが-SR⁴またはSR⁵である）から容易に調製され得る。スルフィド化合物をスルホキシドに酸化するのに適切な試薬としては、例示により、過酸化水素、3-クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)、過ヨウ素酸ナトリウムなどが挙げられる。使用される酸化剤に依存して、フラン中間体のカルボニル基は、好ましくは、例えば、アセタールまたはケタールとして保護され、所望でない酸化を防ぐ。酸化反応は、代表的には、スルファニルフランカルボニル化合物を、約0.95〜約1.1当量の酸化剤と、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中、約-50℃〜約75℃の範囲の温度で約１〜約24時間接触させることにより行われる。次いで、得られるスルホキシドは、スルホキシドを少なくともさらなる１当量の酸化剤（例えば、過酸化水素、MCPBA、過マンガン酸カリウムなど）と接触させることにより、対応するスルホンへとさらに酸化され得る。あるいは、スルホンは、スルフィドを少なくとも２当量、好ましくは過剰の酸化剤と接触させることにより、直接調製され得る。所望であれば、これらの酸化反応はまた、式IVのフランカルボニル化合物とヒドロキシルアミンVとのカップリング後に行われ得る。あるいは、１つ以上のXが-SO₄R⁵（ここでR⁵は上記で定義した通りである）である式IVのスルホン化合物は、対応するブロモフランカルボニル化合物と、例えば、スルフィン酸ナトリウム塩（すなわち、式R⁵-SO2Naの化合物、ここでR⁵は上記で定義した通りである）との反応により調製され得る。この反応は、代表的には、ブロモフランカルボニル化合物を、過剰、好ましくは1.2〜3当量のスルフィン酸と、不活性溶媒（例えば、2-エトキシエタノール）中、約50℃〜約150℃の範囲の温度で約２〜24時間接触させることにより行われる。次いで、得られるスルホンフランカルボニル化合物は、従来の反応条件を用いて式Vのヒドロキシルアミン化合物とカップリングされ得る。上記式Vのヒドロキシルアミン化合物もまた、公知の化合物であるか、または従来の手順により公知の化合物から調製され得る化合物である。代表的には、式 Vのヒドロキシルアミン化合物は、対応するニトロ化合物（すなわち、R³-NO₂、ここでR³は上記で定義した通りである）を、適切な触媒（例えば、活性化亜鉛／酢酸触媒またはアルミニウム／水銀アマルガム触媒）を用いて還元することにより調製される。この反応は、代表的には、約15℃〜約100℃の範囲の温度で約0.5 〜 12時間、好ましくは約２〜６時間、水性反応媒体（例えば、亜鉛触媒の場合にはアルコール／水混合物、あるいはアルミニウムアマルガム触媒の場合にはエーテル／水混合物）中で行われる。ヒドロキシルアミンはまた、オキシムをヒドリド還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）で還元することにより調製され得る。脂肪族ニトロ化合物（それらの塩形態）もまた、テトラヒドロフラン中のボランを用いてヒドロキシルアミンに還元され得る。いくつかのヒドロキシルアミンは限られた安定性を有するので、このような化合物は、一般に、式IVのフランカルボニル化合物との反応直前に調製される。あるいは、ヒドロキシルアミンは、しばしば、それらの塩酸塩として保存（または市販）され得る。このような場合では、遊離ヒドロキシルアミンは、代表的には、フランカルボニル化合物との反応直前に、塩酸塩と適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなど）との反応により生成される。本発明に使用するのに好ましいヒドロキシルアミンとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：N-メチルヒドロキシルアミン、N-エチルヒドロキシルアミン、N-n-プロピルヒドロキシルアミン、N-イソプロピルヒドロキシルアミン、N-n-ブチルヒドロキシルアミン、N-イソブチルヒドロキシルアミン、N-se c-ブチルヒドロキシルアミン、N-tert-ブチルヒドロキシルアミン、N-n-ペンチルヒドロキシルアミン、N-シクロペンチルヒドロキシルアミン、N-n-ヘキシルヒドロキシルアミン、N-シクロヘキシルヒドロキシルアミン、N-n-オクチルヒドロキシルアミン、N-tert-オクチルヒドロキシルアミン、N-フェニルヒドロキシルアミンなど。いくつかの場合において、本発明のフランニトロンは１つ以上のキラル中心を含む。代表的には、このような化合物はラセミ混合物として調製される。しかし、所望であれば、このような化合物は純粋な立体異性体(すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体豊富混合物(ste reoisomer-enriched mixtures))として調製されるか、または単離され得る。式Ｉのフランニトロンの全てのこのような立体異性体(および、豊富混合物)は、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(または豊富混合物)は、例えば当該分野で周知の光学活性出発物質または立体選択性試薬を用いて調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分解試薬などを用いて分離され得る。薬学的組成物医薬品として使用される場合、代表的には、本発明のフランニトロン化合物は代表的には、薬学的組成物の形態で投与され、この薬学的組成物は少なくとも１つの活性フランニトロン化合物および薬学的組成物での使用に適切なキャリアーまたはビヒクル(すなわち、薬学的に受容可能なキャリアー)を含む。このようなキャリアーは、薬学的組成物を調製するための手順と同様に、薬学分野で周知である。一般に、本発明の化合物は薬学的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、代表的には、関連症状(処置される条件、選択された投与経路、投与される実際の化合物、年齢、体重、および個々の患者の反応、患者の症状の重篤度などを含む)を考慮して医師によって決定される。本発明の薬学的組成物は、種々の経路で投与され得、この経路は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む。送達の意図された経路によって、本発明の化合物は好ましくは注射可能または経口組成物のいずれかとして処方される。経口投与のための組成物はバルク液体溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の形態をとり得る。しかし、さらに一般には、組成物は正確な投薬を容易にするための単位投薬形態で表される。用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および他の哺乳類に対する単位投薬として適切な物理的に分離した単位を指し、各単位は適切な薬学的賦型剤と共に、所望の治療的効果を生成するように計算された所定量の活性物質を含む。代表的な単位投薬形態は、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルまたは注射器、または固体組成物の場合では丸剤、錠剤、カプセルなどを含む。このような組成物において、フランニトロン化合物は通常、少量成分(約0.1〜約50重量％または好ましくは、約１〜約40重量％)であり、残りは所望の投薬形態を形成するのに役立つ種々のビヒクルまたはキャリアーおよび加工補助剤である。経口投与に適切な液体形態は、緩衝液、懸濁剤および分散剤(dispensing agen ts)、着色剤、香料などを有する適切な水性または非水性ビヒクルを含み得る。固体形態は、例えば、以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含み得る：バインダー(例えば、微結晶性(microcrystalline)セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン)；賦型剤(例えば、デンプンまたはラクトース)、崩壊剤(例えば、アルギン酸、プリモゲル(Prlmogel)、またはコーンスターチ；潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)；滑剤(glidant)(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)；甘味料(例えば、スクロースまたはサッカリン)；または香料(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料)。注射可能な組成物は、代表的には注射可能な滅菌生理食塩水またはホスフェート緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアーを基にしている。前述のように、このような組成物中のフランニトロン化合物は、代表的には少量成分であり、しばしば約0.05〜10重量％であり、残りは注射可能なキャリアーなどである。経口投与可能であるかまたは注射可能な組成物に関する上記成分は、代表的なもののみである。他の物質および加工技術などが、Remington's Pharmaceutical Sciences 、第17版、1985、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvania、の第８部に記載されており、これは本明細書中で参考として援用される。本発明の化合物はまた、徐放性形態で投与され得るか、または徐放性薬剤送達システムから投与され得る。代表的な徐放性物質の記載は、Remington's Pharma ceutical Sciences に組み入れられた材料に見出され得る。以下の処方例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。しかし、本発明は以下の例示された薬学的組成物に限定されない。処方１−錠剤式Ｉの化合物を、乾燥ゼラチンバインダーと約１：２の重量比で乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を、打錠機(tablet press)で240〜270mgの錠剤(錠剤当たり80〜90mgの活性フランニトロン化合物)に成形する。処方２−カプセル式Ｉの化合物を、デンプン希釈剤と約１：１の重量比で乾燥粉末として混合する。この混合物を、250mgのカプセルに充填する(１カプセル当たり125mgの活性フランニトロン化合物)。処方３−液体式Ｉの化合物(50mg)、スクロース(1.75g)およびキサンタンガム(4mg)を混合し、No.10メッシュU.S.シーブを通過させ、次いで前に作成した水中の微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシルメチルセルロース(11:89，50mg)の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、および着色剤を水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加し、全容量５mlに調製する。処方４−錠剤式Ｉの化合物を、乾燥ゼラチンバインダーと約１：２の重量比で乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を、打錠機で450〜900mgの錠剤(150〜300mgの活性フランニトロン化合物)に成形する。処方５−注射式Ｉの化合物を、約５mg/mlの濃度まで緩衝化滅菌生理食塩水注射可能水性媒体に溶解する。化合物の効用本発明のフランニトロン化合物は、フリーラジカルを効果的にトラップ、または、除去することが発見されており、そして従って、このような化合物は、例えばESR分光技術を用いてフリーラジカルを検出するための分析試薬として有用である。さらに、本発明のフランニトロンは広範な種類の医学的機能不全および疾患を処置するのに有用であることが発見されている。分析試薬として、本発明のフランニトロン化合物は、電子スピン共鳴(ESR)分光法およびその関連技術を用いて不安定なフリーラジカルを検出するためのスピントラップ(spin trap)として有用である。分析試薬として使用される場合、本発明のフランニトロン化合物は、代表的には、溶液中で調査されるラジカルと接触し、そしてESRスペクトルが従来の様式で生じる。任意のESR分光計(例えば、J EOL JES-FE3XG分光計)がこれらの実験で使用され得る。代表的には、スピントラップを含む溶液は、例えばESR実験が行われる前にアルゴンまたは窒素を溶液に通じることによって脱酸素される。好ましくは、過剰のフランニトロンが、このようなESR実験で使用される。スピントラッピング実験で使用される実際の実験手順は、多くの要因(例えば、ラジカル生成の様式、スピントラップに関する溶媒および試薬の不活性度(ine rtness)、スピン付加物の寿命などに依存する。スピントラッピング手順は当該分野で周知であり、そして使用される正確な手順は当業者により決定され得る。スピントラッピング実験を行うための代表的な手順および装置は、例えばC.A.Ev ans、「Spin Trapping」、Aldrichimica Acta、(1979)、12(2)、23〜29頁、およびこれに引用された参考文献に記載されている。治療剤として、本発明のフランニトロンは、広範な種類の医学的機能不全および疾患を処置するのに有用であることが発見されている。理論に限定されることを望まないが、本発明のフランニトロン化合物に関する作用の１つのモードが、フリーラジカルのトラッピングまたは除去であると考えられている。従って、式Ｉのフランニトロンは、フリーラジカル誘導酸化的損傷から生じるか、またはそれによって特徴づけられる医学的機能不全または疾患を処置するのに有用である。このような医学的機能不全または疾患は、例えば、以下のものを含む：中枢神経系の障害(例えば、脳卒中、老化、パーキンソン病、多発性硬化症、振盪症、動脈瘤、脳室出血、および関連する血管攣縮、偏頭痛および他の血管性頭痛、脊髄外傷、糖尿病性網膜症、神経麻酔添性、および加齢に関連した痴呆、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、HIV痴呆およびパーキンソン病性痴呆を含む痴呆) ；末梢神経系の障害(例えば、糖尿病性末梢神経障害および外傷性神経損傷)；および末梢器官の障害(例えば、アテローム性動脈硬化症(糖尿病性および自然発症のものの両方）、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、膵臓炎、ブドウ膜炎、化学療法剤による肺線維症(pulmonary fibrosis)、血管形成、外傷、火傷、虚血性腸疾患、創傷、潰瘍および褥瘡、狼瘡、潰瘍性大腸炎、臓器移植、腎性高血圧症、骨格筋の過度の使用(overexertion)、および鼻出血(肺出血)。処置され得る他の症状は、以下のものを含む：炎症性疾患(例えば、関節炎)；低密度リポタンパク質の望ましくない、または変更された酸化；および放射線(Ｘ線、紫外線、γ線およびβ線を含む)ならびに細胞障害性化合物(ガンおよびウイルス感染の化学療法に使用されるものを含む)への曝露に由来する機能不全。抗酸化剤もまた、ガンに対する保護効果を提供し得、そして細胞増殖を阻害し得る。例えば、K．Iraniら、Science、275：1649〜1652頁(1997)を参照のこと。さらに、本発明のフランニトロンは、サイトカイン(例えば、IL-1β、IL-６、およびTNFα)の放出を効果的に阻害することが発見されている。高レベルのサイトカインは、広範な種類の炎症性神経変性症状および自己免疫性症状(アルツハイマー病、AIDS痴呆、敗血症性ショック、関節リュウマチ、らい性結節性紅斑、髄膜炎菌性髄膜炎、多発性硬化症、全身性狼瘡などを含む)に関連する。L．Seku tら、Drug News Perspect．1996、9、261;K．Shiosakiら、「４章．Emerglng Op portunities in Neuroinflammatory Mechanisms of Neurodegeneration」Annual Reports in Medicinal Chemistry、31〜40頁、Academic Press(1995)およびこの中で引用された参考文献；およびA．Waageら、J．Exp．Med．1989、170、1859 〜1867頁を参照のこと。従って、式Ｉのフランニトロンは、サイトカイン(特にI L-1β、IL-６、およびTNFα)の過剰産生または不規則な産生によって特徴づけられる疾患(神経変性症状、自己免疫性症状および/または炎症性症状を含む)を処置するために有用である。さらに、フランニトロンは、Aβ(1-40)βプリーツシートの形成を効果的に阻害し、および/または神経細胞の損失に対して効果的に保護することが見出されている。さらに、インビボ試験において、このような化合物はAβ(25-35)によって生じる運動機能障害を軽減することが見出されている。Aβ(1-40)βプリーツシートの形成、神経細胞損失、およびβアミロイド誘導運動機能障害は、神経変性症状(例えば、アルツハイマー病)および/または自己免疫性症状に関連している。従って、式Ｉのフランニトロンは、神経変性症状および/または自己免疫性症状を予防および/または処置するために有用である。予防および/または処置され得る種々の医学的症状の中で、本発明のフランニトロンは、中枢神経系の領域に急性の激しい酸化的損傷を含む症状を処置するのに特に有用である。このような症状の例は、脳卒中、脳卒中に関連した症状、振盪症およびクモ膜下出血を含む。このような症状を処置する場合、フランニトロン化合物は代表的には、化合物を可能な限り早くかつ直接的に患者の血流に入れ得る様式で投与される。代表的には、これは静脈内投与を含む。これらの医学的症状を処置するための静脈内投薬レベルは、約１〜約120時間、特に24〜96時間の期間にわたって、約0.1mg/kg/時間〜少なくとも10mg/kg/時間の範囲である。好ましくは、少なくとも0.2mg/kg/時間の量が患者に投与される。約10mg〜約500mgの前負荷(preloading)大量瞬時投与(bolus)はまた、適切な定常症状レベルを達成するために投与され得る。静脈内投与が好ましいが、非経口投与の他の形態(例えば、筋肉内注射)もまた、使用され得る。このような場合には、上記と類似の投薬レベルが採用され得る。他の要因の中で、本発明のフランニトロンの驚くべきかつ予期されない利点は、このような化合物は、特定の他の公知のフリーラジカルトラップ(例えば、N-t ert-ブチル-α-フェニルニトロン(PBN))で可能なレベルよりも莫大に高いレベルで投与され得ることである。300mg/kg/時間までの投薬量、および10mg〜1000mg のさらに高い、または静脈内大量瞬時投与が、本発明の化合物を用いて採用され得る。対照的に、PBNは高投薬量で死亡を引き起こすか、または急性毒性を生じる。従って、フランニトロン化合物の大量投薬は、脳卒中後または他の外傷後直ちに投与され得、多くの場合において顕著に軽減された酸化的損傷を提供し得る。このような投薬量、そしてこれらに付随する利益は、PBNを用いては不可能である。本発明のフランニトロンで有利に処置され得る別の急性症状は、心血管系に対する急性酸化的損傷(例えば、心筋梗塞などを罹患した患者に起こる損傷)である。このような症状を処置する場合、脳卒中および他の急性CNS症状に関して上記と類似の投薬量でフランニトロンを含む薬学的組成物が非経口的に(例えば、静脈内に)投与される。本発明のフランニトロン化合物で予防および/または処置され得る他の医学的症状は、神経変性症状(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、HIV痴呆など)；自己免疫性症状(例えば、全身性狼瘡(エリテマトーデス)、多発性硬化症など)；および炎症性症状(例えば、炎症性腸疾患、関節リュウマチ、敗血症性ショック、らい性結節性紅斑、敗血症、ブドウ膜炎など)である。これらの疾患の分類に関して、いくつかの疾患症状が、例えば、自己免疫性症状および炎症性症状 (例えば、多発性硬化症など)の両方として分類され得ることが、当業者によって認識される。上記のように、本明細書中に記載される化合物は、種々の薬物送達システムでの使用に適切である。神経変性症状、自己免疫性症状および炎症性症状を処置するための注射投薬レベルは、約１〜約120時間、特に24〜96時間の期間にわたって全て、約0.1mg/kg/時間〜少なくとも10mg/kg/時間の範囲である。約0.1mg/kg 〜約10mg/kg以上の前負荷(preloading)大量瞬時投与はまた、適切な定常症状レベルを達成するために投与され得る。最大総投薬量は、約40〜80kgのヒト患者に関して約２g/日を上回ることは期待されない。長期間症状(例えば、神経変性症状、および自己免疫性症状)の予防および/または処置に関して、処置のレジメンは通常多くの年月にわたるので、経口投薬が患者の利便性および耐性のためにも好ましい。経口投薬を用いる場合、１日当たり１〜５回、特に２〜４回、代表的には３回の経口投薬が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを用いると、各投薬量は約0.02〜約50mg/kgのフランニトロンを提供し、好ましい各投薬量は約0.04〜約30mg/kg、特に約１〜約10m g/kgを提供する。神経変性症状、自己免疫性症状または炎症性症状の発症を予防するために用いられる場合、本発明のフランニトロン化合物は、代表的には医師の助言および監督のもとで、上記の投薬レベルで症状が進行する危険性のある患者に投与される。特に症状が進行する危険性のある患者は、一般にその症状の家族の病歴を有する患者、あるいは遺伝的試験またはスクリーニングによって特に症状が進行しやすいと認められた患者が含まれる。予防的に用いられる場合、フランニトロンを含む薬学的組成物は、素因のある患者に経口投与される。この経口治療に関する投薬量は、代表的には神経変性症状、自己免疫性症状または炎症性症状に罹患している人の処置に関する上記と同様である。本発明の化合物は、唯一の活性薬剤として投与され得、または他の薬剤(他の活性フランニトロン化合物を含む)と組み合わせて投与され得る。以下の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、そして本発明の範囲を限定するものとしていかなるようにも見なされるべきではない。実施例以下の実施例では、下記の略語は、下記の意味を有する。以下で定義されない略語は、それらの一般的に受け入れられた意味を有する。ｂｄ＝幅の広い２重線ｂｓ＝幅の広い１重線ｄ＝２重線ｄｄ＝２重線の２重線（ｄｏｕｂｌｅｔｏｆｄｏｕｂｌｅｔｓ）ＤＣＦ＝ジクロロフルオレセインｄｅｃ＝分解ｄＨ₂Ｏ＝蒸留水ＥＬＩＳＡ＝酵素結合イムノ吸着剤アッセイＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エタノールＦＢＳ＝ウシ胎児血清ｇ＝グラムｈ＝時間Ｈｚ＝ヘルツＩＬ−１β ＝インターロイキン−１β ＩＬ−６＝インターロイキン−６Ｌ＝リットルＬＰＳ＝リポポリサッカライドｍ＝多重線ｍｉｎ＝分Ｍ＝モル濃度ＭＥＭ＝最小必須培地（または改変イーグル培地）ＭｅＯＨ＝メタノールｍｇ＝ミリグラムＭＨｚ＝メガヘルツｍＬ＝ミリリットルｍｍｏｌ＝ミリモルｍ．ｐ．＝融点Ｎ＝標準ｑ＝４重線ｑｕｉｎｔ．＝５重線ＲＯＳ＝反応性酸素種ｓ＝１重線ｔ＝３重線ｔｅｒｔ−ｏｃｔｙｌ＝１，１，３，３−テトラメチルブチルＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴｈＴ＝チオフラビンＴｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィーＴＮＦα ＝腫瘍壊死因子−α μｇ＝マイクログラム μＬ＝マイクロリットルＵＶ＝紫外線以下の実施例では、全ての温度は、（他に示さない限り）摂氏の度である。以下の実施例Ａ〜Ｃは、本発明のフランニトロン化合物を調製するのに使用される中間体の合成を記載し；実施例１〜１７は、フランニトロン化合物の合成を記載し；そして実施例１８〜２９は、このような化合物のインビトロおよびインビボ試験を記載する。実施例ＡＮ−イソプロピルヒドロキシルアミンの合成９５％エタノール（３５０ｍＬ）中の２−ニトロプロパン（５．３５ｇ）および亜鉛粉末（５．８９ｇ）の冷却溶液に、温度を１０℃未満に維持するような速度で、酢酸（１０．８ｇ）を添加した。反応系を３時間撹拌し、そして溶媒を真空で除去した、残渣をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去した。粗ヒドロキシルアミン生成物をさらに精製せずに使用した。他のヒドロキシルアミンはまた、この手順によって調製され得る。実施例Ｂオキシムの還元によるヒドロキシルアミンの合成Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３（３）：２８９７の手順に従って、対応するオキシムから、種々のヒドロキシルアミンを調製した。具体的には、撹拌モーター、ｐＨメーター測定器（ｐｒｏｂｅ）、および添加漏斗を備えた三つ口丸底フラスコに、メタノール中のオキシムの溶液（約０．４Ｍ）を充填する。撹拌溶液に、０．６８当量のＮａＢＨ₃ＣＮを分割して添加する。添加漏斗をＭｅＯＨ中の４ＭＨＣｌで満たす。調製酸溶液の量は、オキシムを溶解するのに使用されたＭｅＯＨのおおよそ３／４体積であるべきである。次いで、ｐＨが約４に下がり、そしてその値で安定するまで、ＨＣｌ溶液を、徐々に、オキシムに添加する。次いで、溶液を、常温で、約４時間、撹拌させる。ＨＣｌをｐＨを４に保持するのに必要なほど添加する。（少量の試料を定期的に除去し、そして反応が完結しているかどうか測定するために準備できる。）反応が完結したら、溶液を１口丸底フラスコに注ぎ、そしてＭｅＯＨを真空で除去する。ロトエバポレーション（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）によってメタノールを除去する間、溶媒トラップは、ＭｅＯＨと共に除かれるＨＣＮをクエンチするために、ＮａＯＨ（１当量）で満たされるべきである。）メタノールを除去した後、残渣を水中に溶解し、そして塩化メチレンで抽出する（×４）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして乾燥させ、（ＮＭＲおよびＤＳＣによって決定されるものとして）ヒドロシルアミン生成物を得る。実施例ＣＮ−シクロヘキシルヒドロキシルアミンの合成Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ（１００１ＷｅｓｔＳａｉｎｔＰａｕｌＡｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ５３２３３米国）から市販）を、エーテル（塩酸塩６グラムに対してエーテル約２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてブライン中の５％ＮａＯＨで３回抽出した。有機層（Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミンの綿毛状の白色結晶がエーテル中に懸濁している）を丸底フラスコに移し、そしてエーテルを真空で除去した。得られた結晶を、高真空下、約２０分間乾燥し、表題化合物を得た。実施例１Ｎ−イソプロピル−α−（２−スルホフラン−５−イル）ニトロンの合成Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン（上記実施例Ａによる）および５−ホルミルフラン−２−スルホン酸ナトリウム塩水和物（５．９４ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）中で、２４時間、環流した。Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミンのもう１つの分割を添加し、そして反応系を２４時間撹拌した。溶媒を除き、淡黄色の固体を得、これを、酢酸エチルから再結晶化し、表題化合物５．７２ｇ（収率７５％）、ｍ．ｐ．＝２３０℃（分解）を得た。ＨＰＬＣ分析は、面積により８８％の主生成物を示した。ｐＨによって、表題化合物は、遊離酸として、または、ナトリウムカチオンが存在しおよびより高いｐＨの場合、ナトリウム塩として、存在する。他の塩形態は、カチオンを変えることによって調製され得る。分光分析データは以下であった：実施例２Ｎ−プロピル−α−（２−スルホフラン−５−イル）ニトロンの合成上記の実施例１の手法に従い、そして５−ホルミルフラン−２−スルホン酸ナトリウム塩水和物およびＮ−プロピルヒドロキシルアミンを用いて、表題化合物を、収率４１％で、ナトリウム塩として調製した（ｍ．ｐ．２３０〜２３３℃（ｄｅｃ．））。分光分析データは以下であった：実施例３Ｎ−ｎ−ブチル−α−（２−スルホフラン−５−イル）ニトロンの合成上記の実施例１の手法に従い、そして５−ホルミルフラン−２−スルホン酸ナトリウム塩水和物およびＮ−ｎ−ブチルヒドロキシルアミンを用いて、表題化合物を、収率６．７％で、ナトリウム塩として調製した（ｍ．ｐ．２１２．８℃（ｄｅｃ．））。分光分析データは以下であった：実施例４Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−α−（２−スルホフラン−５−イル）ニトロンの合成上記の実施例１の手法に従い、そして５−ホルミルフラン−２−スルホン酸ナトリウム塩水和物およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンを用いて、表題化合物を、収率３６％で、ナトリウム塩として調製した（ｍ．ｐ．１１７〜１２０℃（ｄｅｃ．））。分光分析データは以下であった：実施例５Ｎ−ｎ−ヘキシル−α−（２−スルホフラン−５−イル）ニトロンの合成上記の実施例１の手法に従い、そして５−ホルミルフラン−２−スルホン酸ナトリウム塩水和物およびＮ−ｎ−ヘキシルヒドロキシルアミンを用いて、表題化合物を、収率７６％で、ナトリウム塩として調製した（ｍ．ｐ．２２５．５℃（ｄｅｃ．））。分光分析データは以下であった：実施例６ N-シクロヘキシル−α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロンの合成上記実施例１の手順に従って、5-ホルミルフラン-2-スルホン酸、水素化ナトリウム塩およびN-シクロヘキシルヒドロキシルアミンを用いて、表題化合物を、 84.3％の収率で、ナトリウム塩として調製した（融点 236.1℃(dec)）。分光データは以下の通りである：実施例７ N-tert-オクチル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロンの合成上記実施例１の手順に従って、5-ホルミルフラン-2-スルホン酸、水素化ナトリウム塩およびN-tert-オクチルヒドロキシルアミンを用いて、表題化合物を、9 8％の収率で、ナトリウム塩として調製した（融点 216.9℃(dec)）。分光データは以下の通りである：実施例８ N-アダマンチル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロンの合成上記実施例１の手順に従って、5-ホルミルフラン-2-スルホン酸、水素化ナトリウム塩およびN-アダマンチルヒドロキシルアミンを用いて、表題化合物を、59 ％の収率で、ナトリウム塩として調製した（融点 236.9℃(dec)）。分光データは以下の通りである：実施例９ N-ベンジル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロンの合成上記実施例１の手順に従って、5-ホルミルフラン-2-スルホン酸、水素化ナトリウム塩およびN-ベンジルヒドロキシルアミンを用いて、表題化合物を、82％の収率で、ナトリウム塩として調製した（融点 223.7℃(dec)）。分光データは以下の通りである：実施例１０ N-イソプロピル-α-(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロンの合成上記実施例１の手順に従って、5-ホルミルフラン-2,4-スルホン酸二ナトリウム塩およびN-イソプロピルヒドロキシルアミンを用いて、表題化合物を、二ナトリウム塩として調製した。実施例１１ N-イソプロピル-α-[2-(N-モルホリノスルホニル)フラン-5-イル]ニトロンの合成 POCl₃(16.0mL，171.66mmol)および5-ホルミル-2-フランスルホニル酸ナトリウム塩(15.0g，75.71mmol)の混合物に、PCl₅(38.0g，182.48mmol)を部分的に冷却期間20分かけて添加した。混合物を室温でさらに90分間撹拌した。固体（主に、 NaCl）を濾過により除去し、そしてCH₂Cl₂(25mL)で洗浄した。濾液のロータリーエバポレーションにより、粗5-ジクロロメチル-2-フランスルホニルクロリド(16 .43g)を得た。この溶液をEt₂OまたはCH₂Cl₂(100mL)に溶解し、-45℃に冷却した。Et₂OまたはCH₂Cl₂(30mL)中のモルホリン(12.0mL，138.20mmol)の溶液を、15分間滴下した。１時間室温で撹拌した後、この混合物を濾過し、固体を溶媒(２×6 0mL)で洗浄した。合わせた濾液をロータリーエバポレートし、粗2-(N-モルホリノスルホニル)-5-ジクロロメチルフラン(15.13g)を黄色結晶固体として得た。この固体の一部(14.13g，47.07mmol)を75％HCOOH(75mL)に溶解し、60分間還流した。次いで、溶液をロータリーエバポレートし、粗2-(N-モルホリノスルホニル)-5-フラルデヒド(12.58g)を褐色固体として得た。この固体を、アルゴン下で、CHCl₃(250mL)中のモレキュラーシーブ(55g)、シリカゲル(10g)、およびMe₂C HNHOH(6.0g，80mmol)と混合した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレートし、黄色固体を得た。この粗粗製物をヘキサンおよびエチレングリコールジメチルエーテルから再結晶し、表題化合物(6.92g，全収率30 .2％)を固体として得た（融点＝163.7℃（溶離液としてEtOAcを用い、シリカゲルプレート上、Ｒ_f＝0.31）。分光データは以下の通りである：実施例１２ N-イソプロピル-α-[2-(N,N-ジメチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロンの合成表題化合物を、上記実施例１１に記載の手順を用い、モルホリンの代わりにN, N-ジメチルアミンを用いて、調製した。表題化合物を固体として32.1％収率で単離した（融点＝79.0℃）（溶離液としてEtOAcを用い、シリカゲルプレート上、Ｒ_f＝0.35）。分光データは以下の通りである：実施例１３ N-イソプロピル-α-[2-(N,N-ジエチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロンの合成表題化合物を、上記実施例１１に記載の手順を用い、モルホリンの代わりにN, N-ジエチルアミンを用いて、調製した。表題化合物を固体として40.4％収率で単離した（融点＝82.9℃）（溶離液としてEtOAcを用い、シリカゲルプレート上、Ｒ_f＝0.34）。分光データは以下の通りである：実施例１４ N-イソプロピル-α-[2-(N-4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル) フラン-5-イル]ニトロンの合成表題化合物を、上記実施例１１に記載の手順を用い、モルホリンの代わりに1- メチルピペラジンを用いて、調製した。表題化合物を固体として35.6％収率で単離した（融点＝111.5℃）（溶離液としてEtOAc:EtOH(4:1，v:v)を用い、シリカゲルプレート上、Ｒ_f＝0.19）。分光データは以下の通りである：実施例１５ N-イソプロピル-α-[2-(N-4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)- フラン-5-イル]ニトロン塩酸塩の合成塩化水素ガスを、CH₂Cl₂中の上記実施例１４からの生成物の溶液に通気した。表題化合物を、固体として84.5％収率で単離した（融点＝212.6℃）（溶出物としてEtOAc:EtOH(4:1，v:v)を用い、シリカゲルプレート上、Ｒ_f＝０）。分光データは以下の通りである：実施例１６ N-tert-ブチル-α-[2-(N-3-トリフルオロメチルフェニルスルファモイル) -フラン-5-イル]ニトロンの合成表題化合物を、上記実施例１１に記載の手順を用い、モルホリンの代わりに3- トリフルオロメチルアニリンを、N-イソプロピルヒドロキシルアミンの代わりに N-tert-ブチルヒドロキシルアミンを用いて、調製した。表題化合物を固体として14.9％収率で単離した（融点＝162.1℃）（溶離液としてCH₂Cl₂を用い、シリカゲルプレート上、Ｒ_f＝0.08）。分光データは以下の通りである：実施例１７ N-tert-ブチル-α-[2-(メチルスルホニル) -フラン-5-イル]ニトロンの合成 2-エトキシエタノール(300mL)中の5-ブロモ-2-フラルデヒド(20g，0.1143mol) およびメタンスルホン酸ナトリウム塩(25g，0.2427mol)の溶液を、３時間還流し、そして冷却後に氷-水(1000g)中に注いだ。この混合物をCHCl₃で抽出し、CHCl₃ 溶液をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレートした。得られた残渣(9 .16g)を、モレキュラーシーブ(4A，50g)およびシリカゲル(10g)の存在下で、CHC l₃中のN-tert-ブチルヒドロキシルアミン(7.0g)と、室温で21時間、還流温度で３時間反応させた。濾過およびエバポレーションの後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1，v:v)で溶出される）により精製し、表題化合物(5.37g，全収率19.2％)を固体として得た（融点 137.5℃ ）（溶離液としてヘキサン／EtOAc(1:1，v:v)を用い、シリカゲルプレート上、Ｒ_f＝0.27）。分光データは以下の通りである：上記実施例１〜１７に記載の手順、および適切な出発物質ならびに試剤を用いて、式Ｉの以下のフランニトロン化合物を調製し得る： N-メチル-α-(2-スルホフラン-3-イル)ニトロン N-メチル-α-(2-スルホフラン4-イル)ニトロン N-メチル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-メチル-α-(3-スルホフラン-2-イル)ニトロン N-メチル-α-(3-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-メチル-α-(3-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-エチル-α-(2-スルホフラン-3-イル)ニトロン N-エチル-α-(2-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-エチル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-エチル-α-(3-スルホフラン-2-イル)ニトロン N-エチル-α-(3-スルホフラン4-イル)ニトロン N-エチル-α-(3-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-プロピル-α-(2-スルホフラン-3-イル)ニトロン N-n-プロピル-α-(2-スルホフラン4-イル)ニトロン N-n-プロピル-α-(3-スルホフラン-2-イル)ニトロン N-n-プロピル-α-(3-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-n-プロピル-α-(3-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-イソプロピル-α-(2-スルホフラン-3-イル)ニトロン N-イソプロピル-α-(2-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-イソプロピル-α-(3-スルホフラン-2-イル)ニトロン N-イソプロピル-α-(3-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-イソプロピル-α-(3-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-ブチル-α-(2-スルホフラン-3-イル)ニトロン N-n-ブチル-α-(2-スルホフラン4-イル)ニトロン N-n-ブチル-α-(3-スルホフラン-2-イル)ニトロン N-n-ブチル-α-(3-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-n-ブチル-α-(3-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-sec-ブチル-α-(2-スルホフラン-3-イル)ニトロン N-sec-ブチル-α-(2-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-sec-ブチル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-sec-ブチル-α-(3-スルホフラン-2-イル)ニトロン N-sec-ブチル-α-(3-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-sec-ブチル-α-(3-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-イソブチル-α-(2-スルホフラン-3-イル)ニトロン N-イソブチル-α-(2-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-イソブチル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-イソブチル-α-(3-スルホフラン-2-イル)ニトロン N-イソブチル-α-(3-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-イソブチル-α-(3-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-tert-ブチル-α-(2-スルホフラン-3-イル)ニトロン N-tert-ブチル-α-(2-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-tert-ブチル-α-(3-スルホフラン-2-イル)ニトロン N-tert-ブチル-α-(3-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-tert-ブチル-α-(3-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-ヘキシル-α-(2-スルホフラン-3-イル)ニトロン N-n-ヘキシル-α-(2-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-n-ヘキシル-α-(3-スルホフラン-2-イル)ニトロン N-n-ヘキシル-α-(3-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-n-ヘキシル-α-(3-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-シクロヘキシル-α-(2-スルホフラン-3-イル)ニトロン N-シクロヘキシル-α-(2-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-シクロヘキシル-α-(3-スルホフラン-2-イル)ニトロン N-シクロヘキシル-α-(3-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-シクロヘキシル-α-(3-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-tert-オクチル-α-(2-スルホフラン-3-イル)ニトロン N-tert-オクチル-α-(2-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-tert-オクチル-α-(3-スルホフラン-2-イル)ニトロン N-tert-オクチル-α-(3-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-tert-オクチル-α-(3-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-ベンジル-α-(2-スルホフラン-3-イル)ニトロン N-ベンジル-α-(2-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-ベンジル-α-(3-スルホフラン-2-イル)ニトロン N-ベンジル-α-(3-スルホフラン-4-イル)ニトロン N-ベンジル-α-(3-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-メチル-α-[2-(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-エチル-α-[2-(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-n-プロピル-α-[2-(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-イソプロピル-α-[2-(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-n-ブチル-α-[2-(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-イソブチル-α-[2-(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-sec-ブチル-α-[2-(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-tert-ブチル-α-[2-(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-n-ヘキシル-α-[2-(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-シクロヘキシル-α-[2-(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-tert-オクチル-α-[2-(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-ベンジル-α-[2-(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-メチル-α-(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-エチル-α-(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-プロピル-α-(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-イソプロピル-α-(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-ブチル-α(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-イソブチル-α-(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-sec-ブチル-α-(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-tert-ブチル-α-(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-ヘキシル-α-(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-シクロヘキシル-α-(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-tert-オクチル-α-(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-ベンジル-α-(2,4-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-メチル-α-(2,3-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-エチル-α-(2,3-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-プロピル-α-(2,3-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-イソプロピル-α-(2,3-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-ブチル-α-(2,3-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-イソブチル-α-(2,3-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-sec-ブチル-α-(2,3-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-tert-ブチル-α-(2,3-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-ヘキシル-α-(2,3-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-シクロヘキシル-α-(2,3-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-tert-オクチル-α-(2,3-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-ベンジル-α-(2,3-ジスルホフラン-5-イル)ニトロン N-メチル-α-[2,4-ジ(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-エチル-α-[2,4-ジ(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-n-プロピル-α-[2,4-ジ(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-イソプロピル-α-[2,4-ジ(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-n-ブチル-α-[2,4-ジ(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-イソブチル-α-[2,4-ジ(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-sec-ブチル-α-[2,4-ジ(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-tert-ブチル-α-[2,4-ジ(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-n-ヘキシル-α-[2,4-ジ(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-シクロヘキシル-α-[2,4-ジ(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-tert-オクチル-α-[2,4-ジ(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-ベンジル-α-[2,4-ジ(N-メチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロンなど；およびその薬学的に受容可能な塩（ナトリウム、カリウム、およびカルシウム一クエン酸塩を含むが、これらに限定されない）。実施例１８フリーラジカルトラッピング本実施例において、上記の式Ｉのフランニトロがインビボでフリーラジカルをトラップする能力を示す。フリーラジカルは、アルツハイマー病および他の長期神経変性状態に関連している。一連の研究により、フランニトロンが生物学的設定においてフリーラジカルをトラッピングする能力を決定することに導いた。ジクロロフルオレセイン(DCF)は、反応性酸素種(ROS)（例えば、ヒドロキシル、ペルオキシル、またはアルコキシルフリーラジカル）によって酸化された場合、蛍光を発する化合物である。試験化合物は、それらのラジカル生成環境においてDCF酸化を阻害する能力を決定することによって、それらのラジカル除去能力を評価した。２つのラジカル生成系が使用された：(i)第一鉄イオンおよび(ii)t ert-ブチルヒドロペルオキシド。第一鉄イオンがノルモキシック(normoxic)溶液に入れられると、それは自動酸化し、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキシドアニオンフリーラジカル、および過酸化水素の形態でROSを生成する。同様に、t ert-ブチルヒドロペルオキシドが非キレート化媒体に入れられると、微量金属がその酸化を触媒し、アルコキシ、ペルオキシ、およびアルキルフリーラジカルを生成する。このアッセイにおいて、100μＭ FeSO₄または25μＭ tert-ブチルヒドロペルオキシドのいずれかを、MEM中の100μＭ試験化合物および50μＭ DCFと混合し、そしてこの混合物を37℃で２時間インキュベートした。測定されたフルオレセイン波長は、485nm励起および530nm発光であった。これらの試験において、N-イソプロピル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロンナトリウム塩（上記実施例１で調製された）は、Fe²⁺アッセイにおいて20％まで、およびtert-ブチルヒドロペルオキシドアッセイにおいて13％まで、蛍光を減少させた。比較して、公知のフリーラジカルトラップ、N-tert-ブチル-α-フェニルニトロン(PBN)は、Fe²⁺アッセイにおいて48％まで、およびtert-ブチルヒドロペルオキシドアッセイにおいて９％まで、蛍光を減少させた。これらの結果は、N-イソプロピル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロンナトリウム塩がフリーラジカルのトラップに有効であることを示す。実施例１９電子スピン共鳴(ESR)研究本実験において、上記の式Ｉのフランニトロンがフリーラジカルをトラップする能力は、ESRスピントラッピング技術を用いて示される。例えば、K.R.Maples ら、「In Vivo Detection of Free Radical Metabolites」、Free Radicals in Synthesis and Biology(F.Minisci編)423-436頁(Kluwer Academic Publishers， Boston，1989);およびJ.A.DeGrayら、「Biologlcal Spin Trapping」、Electron Spin Resonance 14:246-300(1994)を参照のこと。t-ブチルヒドロペルオキシド／第一鉄イオンフリーラジカル生成系が、この実験において使用された。このフリーラジカル生成系は、t-ブチル-アルコキシラジカル、t-ブチル-ペルオキシルラジカル、およびメチルラジカルを生成する。フランニトロンが任意のこれらのラジカルをトラッピングし得る場合、ラジカル付加物は、ESR分光法によって検出可能であるべきである。 100mM N-イソプロピル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロンナトリウム塩の水溶液(490μｌ)を、１mM t-ブチルヒドロペルオキシド(５μｌ)に添加した。この反応を、１mM 硫酸第一鉄(５μｌ)の添加によって開始し、次いでこの溶液をすばやく石英フラットセルに移し、そしてこのセルをBruker ESP 300 ESR分光計のキャビティに入れた。ESR分光計の設定は以下の通りであった：9.75GHz周波数、10dB電力、8×10⁴レシーバゲイン、0.20Ｇ変動振幅、0.080秒時間定数、3480 Ｇセンターフィールド、200Ｇ掃引幅、および240秒掃引時間。図１に示すように、N-イソプロピル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロンナトリウム塩は、t-ブチルヒドロペルオキシド／第一鉄イオン系によって生成されたラジカルと反応し、ラジカル付加物を生成した。この付加物は、16.5Ｇ 1:1:1 ３重線の4.5Ｇ２重線の4.5Ｇ２重線として特徴付けられる。超微細開裂は、電子の、N-イソプロピル基に結合した水素原子、窒素原子に結合した水素原子およびニトロンの窒素の磁気モーメントによるカップリングから生じる。ａ_H開裂に基づき、N-tert-ブチル-α-フェニルニトロンに関して以前に報告された類似の結果と比較して、トラップされた種は、ほとんど、メチルラジカルであった。従って、図１に示されるESRスペクトルは、N-イソプロピル-α-(2-スルホフラン-5- イル)ニトロンナトリウム塩がフリーラジカルのトラッピングに効果的であり、E SR用途の分析試剤として使用され得ることを示す。実施例２０急性CNS障害の処置本実施例において、上記の式Iのフランニトロンの梗塞容量をインビボ脳卒中モデルにおいて低減させる能力を実証する。ラット永久中大脳動脈閉塞（MCAO）モデルを使用して、脳卒中の処置効能を決定した。MCAOは、急性CNS障害の代表的なモデルである。例えば、M.D．Ginsbergら、「大脳虚血の齧歯類モデル」（1 989）Stroke、20：1627-1642を参照のこと。この脳卒中モデルでは、中大脳動脈を、焼灼術を介して永久に閉塞させて、局所的脳卒中を発生させる。次いで、N- イソプロピル-α-（2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩（上記の実施例１において調製した）を10mg/kg i.v,ボーラス用量としてMCAO後３時間で頚静脈に外科的に移植したカテーテルを介して投与した。MCAOの２日後に、ラットを屠殺して、そして脳損傷の程度を、テトラゾリウム染色（TTC染色）に続いてコンピューター画像分析を使用して梗塞容積（すなわち、死んだ組織の領域）を定量化することにより評価した。試験化合物で処置したラットについての平均の梗塞容積は、24.7mm³であった一方、試験化合物で処置しなかったラットについての平均の梗塞容積は36.0mm³であった。これらの結果を図２に示す。従って、N-イソプロピル-α-（2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩は、脳卒中後３時間に投与される場合、コントロールと比較して平均の脳卒中の梗塞容積を32％低減させた。実施例２１ Aββプリーツシート形成の阻害アミロイドβペプチド（Aβ）の沈着は、アルツハイマー病の進展と関連する。例えば、G.G．Glennerら（1984）Biochem．Biophys．Res.Commun.，120:885-8 90；およびR.E.Tanzi(1989)Ann.Med.,21:91-94を参照のこと。従って、Aβ（1-4 0）βプリーツシートまたはAβ（1-42）βプリーツシートの形成を効率的に破壊する化合物は、このようなアミロイド沈着を予防および／または後退するのに潜在的に有用である。チオフラビンＴ（ThT）は、βプリーツシート（特に、合成A β（1-40）の凝集繊維）と迅速に会合することが知られている。この会合により、440nmにおける新たな励起最大が生じ、そして490nmにおける発光が増強される。本実験において、上記の式IのフランニトロンのThTの合成Aβ(1-40)またはAβ(1 -42)との会合を阻害する能力を、蛍光での変化の測定により実証する。実験を、以下のパラメーターを有するCytoFluor II蛍光プレート読み取り機を用いて実施した：フィルター：励起 440nm/20 発光 490nm/40 ゲイン： 75 サイクル間の時間： 30分実行時間： 720分（24サイクル）または実験設計に依存するプレート： 96ウェル各ウェルに、95μｌのPBS（pH6.0）中に調製したThT（３μＭ）、PBS（pH6.0 ）中の0.05％のメチルセルロースで調製した２μｌの試験する化合物（10μＭ）、およびdH₂Oで調製した３μｌのAβ(1-40)（３μｇ）をアリコートした（実施例１、３、４、５、６、７、８、９、１１、および１２で調製した化合物を試験した）。蛍光測定を、Aβ(1-40)を添加したときに開始し、そして全12時間継続した。βプリーツシート形成の阻害率を、試験化合物の存在と非存在との間の凝集の相対蛍光単位の差から計算した。データは、上記の実施例１、５、６、７、９、１１、および１２で調製した化合物がAβ(1-40)βプリーツシート形成を、コントロールと比較して15〜71％阻害したことを示す。10μＭでは、上記の実施例３、４、および８で調製した化合物は、この試験において、Aβ(1-40)βプリーツシート形成を有意に阻害しなかった。 Aβ(1-40)のかわりにAβ(1-42)を使用して同様の様式で実施した実験において、上記の実施例１、１３、１４、および１５で調製した化合物は、Aβ(1-42)β プリーツシート形成を、コントロールと比較して32〜55％阻害した。実施例２２ Aβ(25-35)誘導神経細胞欠失に対する保護アルツハイマー病を罹患する患者は、神経細胞の進行性の欠失を患うことが知られている。例えば、P.J.Whitehauseら（1982）Scince、215：1237-1239を参照のこと。この実験において、上記の式Iの特定のフランニトロンの、Aβ(25-35) 誘導神経細胞欠失に対して保護する能力を実証する。妊娠18日目の胚のSprague Dawleyラット海馬を切除し、次いで粉砕により解離させ、神経／星状細胞初代培養を調製した。細胞（３×10⁵）を、10％の仔ウシ胎児血清を補充するEagle最小必須培地を含む35mmポリ-D-リジン被膜プレートにプレートした。３〜５時間後、もとの培地を除去し、そして1mLの新鮮な培地で置換した。培養物を、湿潤化した５％CO₂／95％空気インキュベーター中で37℃で維持した。細胞（7DIV）に、dH₂O中に溶解した30μＭのAβ（25-35）（−20℃で保存した）および1％のメチルセルロース中の100μＭの試験化合物（すなわち、上記の実施例１、３、４、５、６、７、８、１２、または１３の化合物）を添加した。コントロールもまた、試験化合物なしで実施した。形態的に生存可能なニューロンの割合を、同一の予め印した培養領域における処置前のニューロンの数と比較した処置後96時間の生存可能なニューロンの数を計数することにより、決定した（３領域／培養物、ｎ＝６）。データは、上記の実施例１、３、５、６、７、８、および１３において調製した化合物が、Aβ（25-35）誘導神経細胞欠失を、コントロールと比較して３〜62％低減させたことを示す。100μＭにおいて、上記の実施例４および１３で調製した化合物は、この試験において、Aβ（25-35）誘導神経細胞欠失を有意には低減しなかった。 Aβ（25-35）のかわりにAβ（1-40）を用いて同様の様式で行った実験において、上記の実施例１で調製した化合物は、コントロールと比較してAβ（1-40 ）誘導神経細胞欠失を46％低減した。実施例２３炎症の低減アルツハイマー病、脳卒中および多発性硬化症において、研究者らは、疾患の病因における炎症応答を関連づけている。例えば、P.S.Aisenら、（1994）Am.J. Psychiatry、151：1105-1113；D.W.Dicksonら、（1993）Glia、７：75-83；およびS.D.Yanら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、94,5296(1997)を参照のこと。この応答は、炎症応答を刺激する種々の因子を利用することにより、細胞培養においてモデル化されている。このような因子は、リポポリサッカライド（LPS）、一酸化窒素および他のサイトカインの発現を生じることが公知の薬剤；ならびにインターフェロンγ（INF-γ）、炎症／サイトカイン応答において関連づけられている別の薬剤を含む。本実施例において、上記の式Iのフランニトロンの、LPSおよび INF-γによる炎症を低減する能力を実証する。この実験において、使用した細胞培養系は、E16ラット純粋皮質神経細胞（星状細胞増殖を遅延させるために、10μＭ AraCで処理した）からなる。この細胞を、一日齢の子供のラットの皮質から調製した二週齢の皮質グリア細胞のコンフルエントなベッド上にプレートし、そして一週間増殖させた。これらの細胞に、 LPS（20μｇ/mL）、IL-1β（40mg/pg/mL）、およびINF-γ（200/mL）を、100μ Ｍの試験化合物（すなわち、上記の実施例１、６、１１、１２、１３、１４、または１５の化合物）とともにかまたはこれをともなわないかのいずれかで、添加した。２日後、細胞生存度を、細胞膜損傷に起因するサイトゾルの蛋白質のもれをモニターする乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）アッセイを用いて評価した。この結果は、上記の実施例１、６、１１、１２、１３、１４、および１５の化合物が LPSおよびINF-γにより生じる炎症を、コントロールと比較して５〜43％低減させたことを示す。実施例２４ βアミロイド誘導サイトカイン放出増加の低減本実験において、式Iのフランニトロンのサイトカイン（例えば、インターロイキン１β（IL-1β））のβアミロイド誘導放出増加を低減する能力を実証する。THP-1細胞（アメリカンタイプカルチャーコレクションからのヒト単球細胞株）を、Ｔフラスコ中の10％仔ウシ胎児血清（FBS、熱不活化せず）を添加したRPM I-1640培地中で増殖させた。培地を２日毎に、細胞をスピンダウン（800rpm、５分間）することにより交換し、そして同一の新鮮な培地を添加した。あるいは、培養物を新鮮な培地の添加により維持した。培養物を、１×10⁵〜１×10⁶細胞／mL におよぶ細胞密度で維持した。血清は、マクロファージ／単球IL-1産生に影響し得る未知の因子を含み得るので、FBSを24時間のあいだ５％に低減した。FBSを、各実験を開始する前の２日間にわたって２％にまでさらに低減した。細胞を遠心分離により収集し、そして２％FBSに再懸濁した。細胞数を計数し、細胞を24ウェルのプレートにプレートした（３×10⁵細胞／0.6mL／ウェル）。次いで、細胞をLPS（0.5μｇ／mlまたはLPS用量応答実験については０〜10μｇ／ml）単独でか、またはAβペプチド（５μＭまたは用量応答実験については0.05〜５μＭ）と組み合わせて、処理した。サイトカイン放出における試験化合物の効果を決定する場合、100μＭの試験化合物をLPSおよびAβ25-35とともに添加して、そしてこの混合物をELISAを実施する前48時間のあいだインキュベートした。 LPS刺激THP-1細胞による培地へのIL-1β分泌を、アミロイドペプチドおよび試験化合物の存在または非存在下で、市販のELISAキット（R&D Systems）でアッセイした。手短には、ヒトIL-1βに対するマウスモノクローナル抗体でコーティングしたマイクロタイタープレートは製造者により供給された。標準およびサンプルをウェルにピペッティングして、そして存在するすべてのIL-１βは固定化した抗体に結合させた。非結合蛋白質を洗浄して除き、そしてIL-1βに特異的な西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ポリクローナル抗体をウェルに添加して、最初の工程で結合したIL-1βを「サンドイッチ化」した。洗浄して結合していない抗体酵素試薬を除去した後、基質溶液（１：１過酸化水素−テトラメチルベンジジン、v/v）をウェルに添加して、そして発色は最初の工程で結合したIL-1βの量に比例した。発色を、２Ｎの硫酸で終結させ、そして450nmにおける標準および試験サンプルの光学密度を測定した。サンプルに存在するIL-1βの量を標準曲線に基づいて計算した。アッセイは、４連のウェルで実行した。データは、上記の実施例１、６、１２、および１３で調製した化合物がインターロイキン１βのβアミロイド誘導放出増加を、コントロールと比較して22〜48％低減したことを示す。100μＭにおいて、上記の実施例１１、１４、および１５で調製した化合物は、この試験において、インターロイキン１βのβアミロイド誘導放出増加を有意には低減しなかった。実施例２５ Aβ-ペプチドに起因する歩行障害の低減この実験において、上記の式Iのフランニトロンのインビボでの、Aβペプチドで処置した動物の障害を低減する能力を実証する。雄Sprague-Dawleyラット（25 0〜400g）に、黒質へ20μｇのAβ（25-35）の同側注射で投与した。注射前に、ラットを一晩絶食させ、次いで各ラットに、Aβペプチドの定位注射の１時間前および３時間後に、水性１％メチルセルロースに溶解させたN-イソプロピル-α- （2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩（上記の実施例１で調製した）（10〜100mg／kg）またはビヒクル単独の経口処理を行った。処置後１週間において、ラットに0.5mg/kgアポモルヒネ（等張性生理食塩水中の0.1％ビタミンＣに溶解した）を皮下投与し、そして、旋回反射を、アリーナ内に配置される 15分間〜30分間のあいだ、Rotoratコンピューター化行動モニター装置を用いて、モニターした。Aβペプチドに起因する動物の障害を、15分間にわたる旋回の数を測定することにより決定した。期間あたりのより多い旋回数は、より多い身体的な障害を示す。データを以下の表１に示す。表１ Aβ(25-35)に起因する歩行障害表１におけるデータは、N-イソプロピル-α-（2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩が、Aβ（25-35）処置コントロールと比較して、Aβ(25-35) で注射したラットの期間あたりの旋回数、およびそれゆえ、歩行障害を低減させたことを示す。実施例２６空間学習欠損の低減この実験において、上記式Iのフランニトロンのインビボでの空間学習欠損を低減させる能力を実証する。ラットのN-ニトロ-L-アルギニン（一酸化窒素シンターゼインヒビター）での処置は、空間学習での欠損を低減させることが知られている。例えば、G.A.Bohmeら（1993）PNAS、90：9191-9194を参照のこと。N-ニトロ-L-アルギニンで処置したラットは、その囲い地の中で目的もなくさまよう一方、非処置ラットは、ラットが初めに配置された区画（quadrant）内でそのほとんどの時間を過ごし、そして囲い地の中の開空間からは遠ざかっていた。この N-ニトロ-L-アルギニン誘導空間学習欠損を、アルツハイマーおよび他の痴呆症によって生じる学習欠損のモデルとして使用する。この実験において、10mg／kgのN-イソプロピル-α-（2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩（上記の実施例１で調製した）またはコントロールを N-ニトロ-L-アルギニン（100mg/kg iip）の９回の投薬のおのおのの30分前に投与した。次いで、ラットのさまよいをモニターした。結果は、N-ニトロ-L-アルギニンを投薬されたラットが、囲い地の周辺部を満遍なくさまよい、領域の中心を容易に通過することを示す。これらの結果を図2Bに示す。対照的に、N-ニトロ -L-アルギニンおよびN-イソプロピル-α-（2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩で処置したラットは、図3Cに示すように、最初に配置された囲い地の領域を好み、囲い地の領域の中心をめったに通過しなかった。この行動は、本質的に生理食塩水（すなわち、N-ニトロ-L-アルギニンなし）で処置したラットと同一であった（図3Aを参照のこと）。これらの結果は、N-イソプロピル-α-（ 2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩が、N-ニトロ-L-アルギニンにより生じる空間学習欠損を防止することを実証する。実施例２７ MBP誘導実験的アレルギー性脳脊髄炎の予防多発性硬化症（MS）は、脳および脊髄内の脱ミエリン化により生じる慢性炎症性CNS障害である。疾患は、緩解および悪化を伴う進行性のCND機能障害（筋肉衰弱、振顫、失禁、視覚障害、および精神機能障害を含む）により、特徴づけられる。現在、MSについての唯一の処置は、理学治療である。ミエリン塩基性蛋白質（MBP）またはMBPペプチドフラグメントの注射によって誘導される実験的アレルギー性脳脊髄症（EAE）がMSの有用なモデルであることが、報告されている。例えば、D.E.MacFarlinら、「Lewisラットにおける反復性の実験的アレルギー性脳脊髄症」The Journal of Immunology，113(2):712-715( 1974)。この実験において、上記の式IのフランニトロンのMBPが誘導するEAEを予防する能力を実証する。馴化雌Lewisラット（Harlan；200〜250g）をこの実験で使用した。なぜなら、ラットのこの系統は、遺伝的に非常にEAEに感受性が高いからである。この実験において、100mg/kgのN-イソプロピル-α-（2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩（上記の実施例１で調製した）またはビヒクル単独（コントロール）を、４日目から１８日目まで、１日に一回経口投与した。１日目に、ラットに、100μｇのモルモット脳由来のMBPペプチドおよび0.10mlの２つの後足の裏の間に均等に分割した完全フロイントのアジュバント中の500μｇのH37RAマイコバクテリウムの注射を与えた。ラットを７日目から１８日目まで毎日０〜６の尺度で評価した（効果は通常、１０日目に始まり、そして１５日目にピークに達した）。E.Heber-Katz、「EAE の上昇および下降」、International Reviews Immunology，9:277-285(1992)を参照のこと。０〜６の評価尺度は以下の通りである：０）正常；１）異常な歩行、跳躍、弛んだ尾；２）後脚の一方または両方における明らかな衰弱、軽い運動失調；３）中程度の不全対麻痺、重篤な運動失調；４）疼痛を伴う刺激後の最小限の後脚の動きのみ；５）後脚の動きなし；６）ほとんどまたは全く動きのない瀕死状態、呼吸障害。結果は、０〜６の範囲の行動スコアとして表す。結果を図４に示す。これらの結果は、N-イソプロピル-α-（2-スルホフラン-5 -イル）ニトロン、ナトリウム塩が、この試験においてMBPの効果を完全に相殺したことを示す。実施例２８体重減少の予防 MBPまたはMBPペプチドに曝露された動物は、フロイントのアジュバント単独に曝露したコントロールと比較して有意な体重減少を示す。式Iのフランニトロンがこのような体重減少を予防するかどうかを決定するために、上記の実施例２７に記載のEAEモデルにおける動物を毎日体重測定した。結果は、N-イソプロピル- α-（2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩を投与されるこれらの動物が正常または正常以上の体重増加を示した一方、フランニトロンなしでMBPを投与された動物は、重篤な体重減少を示したことを示す。これらの結果を図５に示す。実施例２９自己免疫マウスにおける学習欠失の低減この実験において、上記の式Iのフランニトロンの自己免疫マウスにおける学習欠失を低減する能力を実証する。雄MRL/MpJコントロールおよびFas^lpr変異マウスに、経口で１％のメチルセルロース（「MC」）または１％のメチルセルロース中の100mg/kgのN-イソプロピル-α-（2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩（上記の実施例１で調製した）（「試験化合物」）のいずれかを９〜 10週間投薬した。投薬後、約４月齢の動物を能動的回避Ｔ迷路において試験した。１日の試験において、動物を試験の最初の５回の実験のうちにショックを回避する習得について分析した。２つの実験を組み合わせた場合（ｎ＝14〜15）、表 IIに示すように、N-イソプロピル-α-（2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩を投与された動物は、１％メチルセルロース単独を投与されるFas変異動物と比較して習得学習欠失において50％の予防を示した。表II 平均習得値（最大値＝5.0） ¹ MC＝メチルセルロース。 ² 試験化合物はN-イソプロピル-α-（2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩であった。表IIに示す結果は、N-イソプロピル-α-（2-スルホフラン-5-イル）ニトロン、ナトリウム塩が自己免疫マウスにおいて進展する学習欠失を低減することを実証する。上記の記載から、本発明の組成物および方法における種々の改変および変更が当業者に想到される。添付の請求の範囲の範囲内から生じる全てのこのような改変が、本明細書中に含まれることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/02 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者メイプルス，カークアール. アメリカ合衆国カリフォルニア 95131, サンホゼ，ストラットンプレイス 2170 (72)発明者ウォーターバリー，ロウェルデイビッドアメリカ合衆国カリフォルニア 94070, サンカルロス，コーディレラスアベニュー 685 (72)発明者ウィルコックス，アランエル. アメリカ合衆国カリフォルニア 94040, マウンテンビュウ，ハンスアベニュー 784 (72)発明者ズ，ホンアメリカ合衆国カリフォルニア 95014, カパーティノ，ホームステッドアベニュー 21230 (72)発明者ザン，ヨン―カンアメリカ合衆国カリフォルニア 95051, サンタクララ，ワーバートンアベニューナンバー16 3430 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール（alkaryl）、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル（alkcycloalkyl）、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である。２．Ｒ¹が水素である、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ²が水素である、請求項１に記載の化合物。４．Ｒ³が、アルキル、アルカリール、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。５．Ｒ³が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項４に記載の化合物。６．Ｘが、−ＳＯ₃Ｙである、請求項１に記載の化合物。７．Ｘが、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷が、独立して、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶ およびＲ⁷が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜６個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。８．Ｒ⁶が、水素であり、かつ、Ｒ⁷が、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。９．Ｘが、−ＳＯ₂Ｒ⁵であり、ここで、Ｒ⁵が、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。１０．ｍが、１である、請求項１に記載の化合物。１１．以下の式IIの化合物またはその薬学的に受容可能な塩：ここで、Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；そしてｍは、１〜３の整数である。１２．Ｒ²が水素である、請求項１１に記載の化合物。１３．Ｒ³が、アルキル、アルカリール、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。１４．Ｒ³が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。１５．Ｘが、−ＳＯ₃Ｙである、請求項１１に記載の化合物。１６．ｍが、１である、請求項１１に記載の化合物。１７．以下の式IIIの化合物：ここで、Ｒ⁸は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；そしてＹは、水素および薬学的に受容可能なカチオンからなる群から選択される。１８．Ｒ⁸が、アルキル、アルカリール、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。１９．Ｒ⁸が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。２０．Ｙが、水素またはナトリウムカチオンである、請求項１７に記載の化合物。２１．以下からなる群から選択される化合物およびその薬学的に受容可能な塩： N-イソプロピル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-プロピル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-ブチル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-tert-ブチル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-n-ヘキシル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-シクロヘキシル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-tert-オクチル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-ベンジル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロン N-イソプロピル-α-[2-(N-モルホリノスルホニル)フラン-5-イル]ニトロン N-イソプロピル-α-[2-(N,N-ジメチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-イソプロピル-α-[2-(N,N-ジエチルスルファモイル)フラン-5-イル]ニトロン N-イソプロピル-α-[2-(N-4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)フラン-5- イル]ニトロン N-tert-ブチル-α-[2-(N-3-トリフルオロメチルフェニルスルファモイル)-フラン-5-イル]ニトロン N-tert-ブチル-α-[2-(メチルスルホニル)-フラン-5-イル)ニトロン。２２．前記化合物が、N-イソプロピル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロンおよびその薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。２３．前記化合物が、N-シクロヘキシル-α-(2-スルホフラン-5-イル)ニトロンおよびその薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。２４．薬学的に受容可能なキャリアと、薬学的有効量の以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む、薬学的組成物：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である。２５．Ｒ¹が水素であり、かつ、Ｒ²が水素である、請求項２４に記載の薬学的組成物。２６．Ｒ³が、アルキル、アルカリール、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される、請求項２４に記載の薬学的組成物。２７．Ｒ³が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項２６に記載の薬学的組成物。２８．Ｘが、−ＳＯ₃Ｙである、請求項２４に記載の薬学的組成物。２９．Ｘが、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷が、独立して、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜６個の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成する、請求項２４に記載の薬学的組成物。３０．Ｒ⁶が、水素であり、かつ、Ｒ⁷が、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択される、請求項２９に記載の薬学的組成物。３１．Ｘが、−ＳＯ₂Ｒ⁵であり、ここで、Ｒ⁵が、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される、請求項２４に記載の薬学的組成物。３２．ｍが、１である、請求項２４に記載の薬学的組成物。３３．前記キャリアが、経ロキャリアである、請求項２４に記載の薬学的組成物。３４．前記キャリアが、注射可能なキャリアである、請求項２４に記載の薬学的組成物。３５．薬学的に受容可能なキャリアと、薬学的有効量の以下の式IIIの化合物とを含む、薬学的組成物：ここで、Ｒ⁸は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；そしてＹは、水素および薬学的に受容可能なカチオンからなる群から選択される。３６．Ｒ⁸が、アルキル、アルカリール、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される、請求項３５に記載の薬学的組成物。３７．Ｒ⁸が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項３６に記載の薬学的組成物。３８．Ｙが、水素またはナトリウムカチオンである、請求項３５に記載の薬学的組成物。３９．前記キャリアが、経口キャリアである、請求項３５に記載の薬学的組成物。４０．前記キャリアが、注射可能なキャリアである、請求項３５に記載の薬学的組成物。４１．急性の中枢神経系障害を有する患者を処置するための方法であって、薬学的に受容可能なキャリアと、急性の中枢神経系障害を処置するための有効量の以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である。４２．前記急性の中枢神経系障害が、卒中である、請求項４１に記載の方法。４３．前記薬学的組成物が、少なくとも約0.2mg/kg/時間の量で、前記患者に非経口的に投与される、請求項４２に記載の方法。４４．前記薬学的組成物が、静脈内投与される、請求項４３に記載の方法。４５．急性の心血管障害を有する患者を処置するための方法であって、薬学的に受容可能なキャリアと、急性の心血管障害を処置するための有効量の以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である。４６．前記急性の心血管障害が、心筋梗塞である、請求項４５に記載の方法。４７．前記薬学的組成物が、少なくとも約0.2mg/kg/時間の量で、前記患者に非経口的に投与される、請求項４６に記載の方法。４８．前記薬学的組成物が、静脈内投与される、請求項４７に記載の方法。４９．神経変性（neurodegenerative）疾患を有する患者を処置するための方法であって、薬学的に受容可能なキャリアと、神経変性疾患を処置するための有効量の以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である。５０．神経変性疾患が進行する危険性を有する患者において、神経変性疾患の開始を防止するための方法であって、薬学的に受容可能なキャリアと、神経変性疾患を防止するための有効量の以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である。５１．前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項４９または５０に記載の方法。５２．前記神経変性疾患が、パーキンソン病である、請求項４９または５０に記載の方法。５３．前記神経変性疾患が、ＨＩＶ痴呆である、請求項４９または５０に記載の方法。５４．自己免疫疾患を有する患者を処置するための方法であって、薬学的に受容可能なキャリアと、自己免疫疾患を処置するための有効量の以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である。５５．自己免疫疾患が進行する危険性を有する患者において、自己免疫疾患の開始を防止するための方法であって、薬学的に受容可能なキャリアと、自己免疫疾患を防止するための有効量の以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である。５６．前記自己免疫疾患が、全身性狼瘡である、請求項５４または５５に記載の方法。５７．前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項５４または５５に記載の方法。５８．炎症性疾患を有する患者を処置するための方法であって、薬学的に受容可能なキャリアと、炎症性疾患を処置するための有効量の以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である。５９．炎症性疾患が進行する危険性を有する患者において、炎症性疾患の開始を防止するための方法であって、薬学的に受容可能なキャリアと、炎症性疾患の開始を防止するための有効量の以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である。６０．前記炎症性疾患が、慢性関節リウマチである、請求項５８または５９に記載の方法。６１．前記炎症性疾患が、敗血症性ショックである、請求項５８または５９に記載の方法。６２．前記炎症性疾患が、らい性結節性紅斑である、請求項５８または５９に記載の方法。６３．前記炎症性疾患が、敗血症である、請求項５８または５９に記載の方法。６４．前記炎症性疾患が、ブドウ膜炎である、請求項５８または５９に記載の方法。６５．以下の式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３であり、該プロセスが、以下の式のフランカルボニル化合物：を、以下の式Ｖのヒドロキシルアミン：ＨＯ−ＮＨ−Ｒ³ Ｖと反応させて、式Ｉの化合物を提供する工程を包含する。６６．以下の式Ｉ’のスルファモイル置換フランニトロンを調製するためのプロセスであって：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘ’は、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；ここでＲ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である、該プロセスは、以下の工程を包含する：（a）以下の式のカルボニル置換フランスルホン酸化合物：を、三塩化リンおよび五塩化リンと反応させて、以下の式のgem-ジクロライド置換フランスルホニルクロリド化合物を提供する工程：（b）該gem-ジクロライド置換フランスルホニルクロリド化合物を、以下の式のアミン：と反応させて、以下の式のgem-ジクロライド置換フランスルホンアミド化合物を提供する工程：（c）該gem-ジクロライド置換フランスルホンアミド化合物を加水分解して、以下の式のカルボニル置換フランスルホンアミド化合物を得る工程：および；（d）該カルボニル置換フランスルホンアミドを、以下の式のヒドロキシルアミン：ＨＯ−ＮＨ−Ｒ³ と反応させて、式Ｉ’の化合物を提供する、工程。６７．医薬的処置のための処方物の製造における、以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用：ここで、各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルコキシ、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ²は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ³は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｘは、独立して、−ＳＯ₃Ｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、および−ＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され；ここで、Ｙは、水素または薬学的に受容可能なカチオンであり；Ｒ⁴は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁵は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、２〜８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環を形成し得；ｍは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ＝３である。６８．前記医薬的処置が、急性中枢神経系障害の治療的または予防的処置である、請求項６７に記載の使用。６９．前記医薬的処置が、急性心血管障害の治療的または予防的処置である、請求項６７に記載の使用。７０．前記医薬的処置が、神経変性疾患の治療的または予防的処置である、請求項６７に記載の使用。７１．前記医薬的処置が、自己免疫疾患の治療的または予防的処置である、請求項６７に記載の使用。７２．前記医薬的処置が、炎症性疾患の治療的または予防的処置である、請求項６７に記載の使用。