JPS58144399A - ヌクレオシド誘導体およびその製造方法 - Google Patents
ヌクレオシド誘導体およびその製造方法Info
- Publication number
- JPS58144399A JPS58144399A JP2515882A JP2515882A JPS58144399A JP S58144399 A JPS58144399 A JP S58144399A JP 2515882 A JP2515882 A JP 2515882A JP 2515882 A JP2515882 A JP 2515882A JP S58144399 A JPS58144399 A JP S58144399A
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- Japan
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- hydroxyl group
- phthaloyl
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- deoxyadenosine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物であるヌクレオシド誘導体およびそ
の製造法に関するものである＠鍛近の遺伝子工学の進展
に伴い、遺伝子工学における重要な素材であるオリゴヌ
クレオチド合成の迅速で収率のよい化学合成技術の開発
がＵすれている。通常のオリゴヌクレオチド合成法であ
るトリエステル法による合成のさい、原料となるヌクレ
オチドあるいはヌクレオシドの塩基部のアミノ基をアシ
ル基で、糖部の５′−水酸基をジメトキシトリチル基で
、さらにインターヌクレオチドリン酸をアリール基でそ
れぞれ保瞳するのが常法となっている。しかし、合成完
了後保護基であるジメトキシトリチル基を酸性条件下で
除去するさいグリコシド結合の開裂が起り易く、特に２
′−デオキシアデノシンは酸・□、１： に対して不安定であるため容易に脱プリン化が生起する
。これに対して、より緩和な酸性条件下あるいはルイス
酸でジメトキシトリチル基を除去する方法（Ｔ＠ｔｒａ
ｈｓｄｒｏｎ Ｌ＠ｔｌ＠ｒｓ、Ｖｏｌ、２１゜ｐｐｓ
２４８−１１２４６（１８８Ｇ））あるいはジメトキシ
トリチル基以外の保護基たとえば０−ジブ四モメチルペ
ンゾイル基を用いる方法（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ｔｈｅ
Ｃｈ＊ｍｌ＠ａｌ ８ｏｅ１ｅｔｙ、 Ｃｈ＠ｍ１ｅ
ａｌ Ｃｏｍｍｕ−ｎｉｅａｔｌｏｎ＊、ｐｐ９８７−
９８８ （１９７９） ）が提案されているが、満足す
べき解決策と紘云えない。
の製造法に関するものである＠鍛近の遺伝子工学の進展
に伴い、遺伝子工学における重要な素材であるオリゴヌ
クレオチド合成の迅速で収率のよい化学合成技術の開発
がＵすれている。通常のオリゴヌクレオチド合成法であ
るトリエステル法による合成のさい、原料となるヌクレ
オチドあるいはヌクレオシドの塩基部のアミノ基をアシ
ル基で、糖部の５′−水酸基をジメトキシトリチル基で
、さらにインターヌクレオチドリン酸をアリール基でそ
れぞれ保瞳するのが常法となっている。しかし、合成完
了後保護基であるジメトキシトリチル基を酸性条件下で
除去するさいグリコシド結合の開裂が起り易く、特に２
′−デオキシアデノシンは酸・□、１： に対して不安定であるため容易に脱プリン化が生起する
。これに対して、より緩和な酸性条件下あるいはルイス
酸でジメトキシトリチル基を除去する方法（Ｔ＠ｔｒａ
ｈｓｄｒｏｎ Ｌ＠ｔｌ＠ｒｓ、Ｖｏｌ、２１゜ｐｐｓ
２４８−１１２４６（１８８Ｇ））あるいはジメトキシ
トリチル基以外の保護基たとえば０−ジブ四モメチルペ
ンゾイル基を用いる方法（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ｔｈｅ
Ｃｈ＊ｍｌ＠ａｌ ８ｏｅ１ｅｔｙ、 Ｃｈ＠ｍ１ｅ
ａｌ Ｃｏｍｍｕ−ｎｉｅａｔｌｏｎ＊、ｐｐ９８７−
９８８ （１９７９） ）が提案されているが、満足す
べき解決策と紘云えない。
本発明者らは、糖部水酸基の保護基であるジメトキシト
リチル基を除去するさいのグリコシド結合の開裂を防止
しうる塩基部アミ７基の保護基について検討を加えた結
果、フタロイル基が保護基として秀れた効果を有するこ
とを見い出し本発明を完成したものである。
リチル基を除去するさいのグリコシド結合の開裂を防止
しうる塩基部アミ７基の保護基について検討を加えた結
果、フタロイル基が保護基として秀れた効果を有するこ
とを見い出し本発明を完成したものである。
本発明の目的化合物は、一般式〔Ｉ〕
（Ｒはフタロイル基を示す）、Ｒ１およびＲｔはそれぞ
れ水酸基または保論基を有する水酸基を示し、Ｖは水素
原子または水酸基または保護基を有する水酸基を示す。
れ水酸基または保論基を有する水酸基を示し、Ｖは水素
原子または水酸基または保護基を有する水酸基を示す。
〕
で表わされるヌクレオシド誘導体、すなわち塩基部のア
ミノ基をフタロイル基で保護したとζろのＮ・−フタロ
イルアデノシン Ｎ８−７タロイルー１−デオキシアデ
ノシン、Ｎ＠−７タロイルシチジン、Ｎ６−フタｐイル
−２′−デオキシシチジンおよびそれらの糖部保論体で
ちる。本化合物の糖部水酸基の保護基としては、通常用
いられているジメトキシトリチル基、テトラヒドロピッ
ニル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基などが挙げ
られるがこれらに限定されるものではない０ 本発明の一般式［１）で表わされるヌクレオシド誘導体
の製造方法としては、一般式（ＩＩ）Ｂ′ １ｔ Ｂｌ 、 Ｂ鵞およびＦｔｓ社前記と同一の意味を示す
。〕で表わされるヌクレオシド類、すなわちアデノシン
、２′−デオキシアデノシン、シチジン、２′−デオキ
シシチジンおよびそれらの糖部保膿体に塩化７タ四イル
を反応させることによシ容易に製造することができる＠
製造法の一例をありると、一般式［１１）で表わされる
ヌクレオシドと塩化７タロイルをぜリジン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジオ
キサンなどの反応溶媒中で、冷却ないし加温することに
よシ反応線進行する。反応温度は０〜２６℃が好適であ
シ、０．１＄−１時間で反応は完結する。反応完結後塩
化メチレンのごとき有機溶剤を用いて一般式〔！〕で表
わされる塩基部アζノ基を７タロイル基により保護され
たヌクレオシドを抽出・単離し、再結晶などの通常の精
製方法によシ精製すゐ〇 また、本発明における塩基部アミノ酸の保護基であるフ
タロイル基は、濃アンモニア水で処理することによシ容
易に除去することができる◇以下、比較例および実施例
にょシ説明する。
ミノ基をフタロイル基で保護したとζろのＮ・−フタロ
イルアデノシン Ｎ８−７タロイルー１−デオキシアデ
ノシン、Ｎ＠−７タロイルシチジン、Ｎ６−フタｐイル
−２′−デオキシシチジンおよびそれらの糖部保論体で
ちる。本化合物の糖部水酸基の保護基としては、通常用
いられているジメトキシトリチル基、テトラヒドロピッ
ニル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基などが挙げ
られるがこれらに限定されるものではない０ 本発明の一般式［１）で表わされるヌクレオシド誘導体
の製造方法としては、一般式（ＩＩ）Ｂ′ １ｔ Ｂｌ 、 Ｂ鵞およびＦｔｓ社前記と同一の意味を示す
。〕で表わされるヌクレオシド類、すなわちアデノシン
、２′−デオキシアデノシン、シチジン、２′−デオキ
シシチジンおよびそれらの糖部保膿体に塩化７タ四イル
を反応させることによシ容易に製造することができる＠
製造法の一例をありると、一般式［１１）で表わされる
ヌクレオシドと塩化７タロイルをぜリジン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジオ
キサンなどの反応溶媒中で、冷却ないし加温することに
よシ反応線進行する。反応温度は０〜２６℃が好適であ
シ、０．１＄−１時間で反応は完結する。反応完結後塩
化メチレンのごとき有機溶剤を用いて一般式〔！〕で表
わされる塩基部アζノ基を７タロイル基により保護され
たヌクレオシドを抽出・単離し、再結晶などの通常の精
製方法によシ精製すゐ〇 また、本発明における塩基部アミノ酸の保護基であるフ
タロイル基は、濃アンモニア水で処理することによシ容
易に除去することができる◇以下、比較例および実施例
にょシ説明する。
比較例
本発明化合物であるＮ６−フタロイル−２′−デオキシ
アデノシン（以下、ｄＡｐｈｔ と略記する）と従来用
いられているＮ６−ペンゾイルー２２−デオキシアデノ
シン（以下、ｄＡｌｌｌと略記する）とを、それぞれ８
０％酢酸中で３０゛０に加熱し、保睦基の違いによる酸
に対する安定性を比較した。一定時間毎の脱プリン化の
状態を、薄層クロマトグラフィー（メタノール／ジクロ
ロエタン＝１／９）で展開し、紫外スペクトル分析によ
シ定貴した結果、第１表に示すようにｄＡ の半減期が
３０分であるのに対してｄＡ は２時間であり、保護基
を７タロイル基にすることにより酸に対する安定性が増
加する０ 実施例１（Ｎ１−フタロイル−２′−デオキシアデノシ
ンの製造） ２′−チオキシアデノシンＬ５Ｆ（１０ｔ９％ル）にぎ
りジン７５ｍｇを加え、これに氷冷下で塩化トリメチル
シリルＬ８−とトリエチルア電ｙ１１．１ｄｔ加えたの
ち、塩化フタロイｋ ２．８Ｈｋｇ（１４建リモル）と
トリエチルアミン２．０−を加え、Ｏ′ＣＪで４Ｂ分反
応する。次いで反応温度を室温まで上昇させ、さらに４
８分攪拌を続けて反応を完結させたのち氷水を加えて反
応を停止させる。反応液、を塩化メチレンで抽出し、抽
出液を脱水したのち減圧下溶媒を完全に留去する。残渣
を塩化メチレンに溶解し、ヘキサン／エーテル＝５／２
で再沈してＮ’−７タロイルー２′−デオキシアデノシ
ン２．９ｆを得九（収率７６ｇｂ）。
アデノシン（以下、ｄＡｐｈｔ と略記する）と従来用
いられているＮ６−ペンゾイルー２２−デオキシアデノ
シン（以下、ｄＡｌｌｌと略記する）とを、それぞれ８
０％酢酸中で３０゛０に加熱し、保睦基の違いによる酸
に対する安定性を比較した。一定時間毎の脱プリン化の
状態を、薄層クロマトグラフィー（メタノール／ジクロ
ロエタン＝１／９）で展開し、紫外スペクトル分析によ
シ定貴した結果、第１表に示すようにｄＡ の半減期が
３０分であるのに対してｄＡ は２時間であり、保護基
を７タロイル基にすることにより酸に対する安定性が増
加する０ 実施例１（Ｎ１−フタロイル−２′−デオキシアデノシ
ンの製造） ２′−チオキシアデノシンＬ５Ｆ（１０ｔ９％ル）にぎ
りジン７５ｍｇを加え、これに氷冷下で塩化トリメチル
シリルＬ８−とトリエチルア電ｙ１１．１ｄｔ加えたの
ち、塩化フタロイｋ ２．８Ｈｋｇ（１４建リモル）と
トリエチルアミン２．０−を加え、Ｏ′ＣＪで４Ｂ分反
応する。次いで反応温度を室温まで上昇させ、さらに４
８分攪拌を続けて反応を完結させたのち氷水を加えて反
応を停止させる。反応液、を塩化メチレンで抽出し、抽
出液を脱水したのち減圧下溶媒を完全に留去する。残渣
を塩化メチレンに溶解し、ヘキサン／エーテル＝５／２
で再沈してＮ’−７タロイルー２′−デオキシアデノシ
ン２．９ｆを得九（収率７６ｇｂ）。
核磁気共鳴吸収（ＣＤＣｌ、 ）
１
δ＝ｉ１．１１（ｓ、１１．Ｃ”Ｈ）
８．５８（１、１１（、ＣＩＨ）
８．１７〜８．０８ （ｍ 、 ２Ｈ、ＣＩ＆）７、９
７〜７．８９ （ｍ −２Ｈ＋ ＣＨ２）６．６８（ｄ
纏、ＩＨ，Ｃ”Ｈ） ４．８７（ｍ、 ＩＨ，Ｃ”Ｉ（） ４．２７（！！１．１１，０４′Ｈ） ３．８６（ｍ、２Ｈ，Ｃ”Ｈ） 薄層り１３ ｗ ）グツフィー Ｒｆ−０，３７（メタノール／ジクロロタン＝１／９）
０．２９（メタノール／ジクロロメタン＝１／１２ン実
施例２（８’−ｅ−ジメトキシトリチル−！−７タ四イ
ルー２′−デオキシアデノシンの製造］ Ｎ＠−７／ａイル−２’ 、 チオキシアデノシン８１
１ｗ９（２，１之すモル）をピリジン２ｏ−に加え、さ
らに塩化ジメトキシトリチル８６０Ｍ９（２，８＄ ９
モルフを加えて一夜放置後、２Ｍ炭酸水素トリエチルア
ン４ニウム水溶液Ｚｏｏｍを加えて反応を停止させる＠
反応液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を脱水したのち
、減圧下溶媒を完全に留去する０残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで単離精製して ６１− 。
７〜７．８９ （ｍ −２Ｈ＋ ＣＨ２）６．６８（ｄ
纏、ＩＨ，Ｃ”Ｈ） ４．８７（ｍ、 ＩＨ，Ｃ”Ｉ（） ４．２７（！！１．１１，０４′Ｈ） ３．８６（ｍ、２Ｈ，Ｃ”Ｈ） 薄層り１３ ｗ ）グツフィー Ｒｆ−０，３７（メタノール／ジクロロタン＝１／９）
０．２９（メタノール／ジクロロメタン＝１／１２ン実
施例２（８’−ｅ−ジメトキシトリチル−！−７タ四イ
ルー２′−デオキシアデノシンの製造］ Ｎ＠−７／ａイル−２’ 、 チオキシアデノシン８１
１ｗ９（２，１之すモル）をピリジン２ｏ−に加え、さ
らに塩化ジメトキシトリチル８６０Ｍ９（２，８＄ ９
モルフを加えて一夜放置後、２Ｍ炭酸水素トリエチルア
ン４ニウム水溶液Ｚｏｏｍを加えて反応を停止させる＠
反応液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を脱水したのち
、減圧下溶媒を完全に留去する０残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで単離精製して ６１− 。
−ジメトキシトリチル−Ｎ’−７タロイルー２′−デオ
キシアデノシン１．０８ Ｆを得た（収率７゜慢）０ 元素分析（ＣｍＨｓｓＯｖ１％・１／２１（、Ｏとして
）核磁気共鳴吸収（ＣＤＣｌ、 ） Ｈゝ Ｊ＝８．９６（１，１１，Ｃ”１（） ８．２６ （４、１１、ｃａ＊ｌ） ８．０５〜？、 ＠ Ｉｓ （ｍ 、 ２Ｈ、ＣＭ’
）７．８２〜７．７２ （ｍ 、 ２Ｈ、ＣＨ” ）７
、４〜７．１ （ｍ 、 ９Ｈ、ａｒｏｍａｔｌｅ ｐ
ｒｏｔｏｎ ）６．８０（ｄ、４Ｈ，ＣＩ（’Ｘ４） ８．４ Ｂ （ｍ、 １１． Ｃ”Ｈ）４．７！（ｍ、
１１．Ｃ”Ｈ） ４．１６（ｍ、１ ｌｔ、Ｃ番′Ｈ） ８．７７（ｓ、６Ｈ，Ｃｕｔ、０） ８．４２（４，２■、 Ｃ”Ｈ，） ８．２〜２．’ｌ （ｍ 、 １１１ 、 Ｃ”［１）
薄層クロｉトグツツイー
キシアデノシン１．０８ Ｆを得た（収率７゜慢）０ 元素分析（ＣｍＨｓｓＯｖ１％・１／２１（、Ｏとして
）核磁気共鳴吸収（ＣＤＣｌ、 ） Ｈゝ Ｊ＝８．９６（１，１１，Ｃ”１（） ８．２６ （４、１１、ｃａ＊ｌ） ８．０５〜？、 ＠ Ｉｓ （ｍ 、 ２Ｈ、ＣＭ’
）７．８２〜７．７２ （ｍ 、 ２Ｈ、ＣＨ” ）７
、４〜７．１ （ｍ 、 ９Ｈ、ａｒｏｍａｔｌｅ ｐ
ｒｏｔｏｎ ）６．８０（ｄ、４Ｈ，ＣＩ（’Ｘ４） ８．４ Ｂ （ｍ、 １１． Ｃ”Ｈ）４．７！（ｍ、
１１．Ｃ”Ｈ） ４．１６（ｍ、１ ｌｔ、Ｃ番′Ｈ） ８．７７（ｓ、６Ｈ，Ｃｕｔ、０） ８．４２（４，２■、 Ｃ”Ｈ，） ８．２〜２．’ｌ （ｍ 、 １１１ 、 Ｃ”［１）
薄層クロｉトグツツイー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式［１） しくＲはフタロイル基を示す）、Ｒ’およびＶはそれぞ
れ水酸基または保護基を有する水酸基を示し、Ｗは水素
原子または水酸基または保護基を有する水酸基を示す。 〕で表わされるヌクレオシド誘導体。 λ 一般式〔ｎ〕 Ｂ′ １’ｔ”Ｒ” Ｒ１およびＷはそれぞれ水酸基または保科基を有する水
酸基を示し、Ｖは水素原子または水酸基または保躾基を
有する水＃！基を示す０〕 で表わされるヌクレオシ下類と塩化フタロイルとを反応
させることを特徴とする一魁式（Ｒはフタロイル基を示
す） 、Ｒ’ ＊ ”およびＲｓ社前記と同一の意味を
示す。〕 で表わされるヌクレオシド誘導体の製造方法０
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2515882A JPS58144399A (ja) | 1982-02-18 | 1982-02-18 | ヌクレオシド誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2515882A JPS58144399A (ja) | 1982-02-18 | 1982-02-18 | ヌクレオシド誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58144399A true JPS58144399A (ja) | 1983-08-27 |
| JPH0210838B2 JPH0210838B2 (ja) | 1990-03-09 |
Family
ID=12158212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2515882A Granted JPS58144399A (ja) | 1982-02-18 | 1982-02-18 | ヌクレオシド誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58144399A (ja) |
-
1982
- 1982-02-18 JP JP2515882A patent/JPS58144399A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0210838B2 (ja) | 1990-03-09 |
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