JPH0210838B2 - - Google Patents
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- JPH0210838B2 JPH0210838B2 JP2515882A JP2515882A JPH0210838B2 JP H0210838 B2 JPH0210838 B2 JP H0210838B2 JP 2515882 A JP2515882 A JP 2515882A JP 2515882 A JP2515882 A JP 2515882A JP H0210838 B2 JPH0210838 B2 JP H0210838B2
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- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本発明は新規化合物であるヌクレオシド誘導体
およびその製造法に関するものである。 最近の遺伝子工学の進展に伴い、遺伝子工学に
おける重要な素材であるオリゴヌクレチオド合成
の迅速で収率のよい化学合成技術の開発が望まれ
ている。通常のオリゴヌクレオチド合成法である
トリエステル法による合成のさい、原料となるヌ
クレオチドあるいはヌクレオシドの塩基部のアミ
ノ基をアシル基で、糖部の5′−水酸基をジメトキ
シトリチル基で、さらにインタ−ヌクレオチドリ
ン酸をアリール基でそれぞれ保護するのが常法と
なつている。しかし、合成完了後保護基であるジ
メトキシトリチル基を酸性条件下で除去するさい
グリコシド結合の開裂が起り易く、特に2′−デオ
キシアデノシンは酸に対して不安定であるため容
易に脱プリン化が生起する。これに対して、より
緩和な酸性条件下あるいはルイス酸でジメトキシ
トリチル基を除去する方法（Tetrahedron
Letters，Vol.21，pp3243−3246（1980））あるい
はジメトキシトリチル基以外の保護基たとえばｏ
−ジブロモメチルベンソイル基を用いる方法
（Journal of the Chemical Society.Chemical
Commu−nications，pp987−988（1979））が提案
されているが、満足すべき解決策とは云えない。 本発明者らは、糖部水酸基の保護基であるジメ
トキシトリチル基を除去するさいのグリコシド結
合の開裂を防止しうる塩基部アミノ基の保護基に
ついて検討を加えた結果、フタロイル基が保護基
として秀れた効果を有することを見い出し本発明
を完成したものである。 本発明の目的化合物は、一般式〔〕 〔式中、Ｂは
およびその製造法に関するものである。 最近の遺伝子工学の進展に伴い、遺伝子工学に
おける重要な素材であるオリゴヌクレチオド合成
の迅速で収率のよい化学合成技術の開発が望まれ
ている。通常のオリゴヌクレオチド合成法である
トリエステル法による合成のさい、原料となるヌ
クレオチドあるいはヌクレオシドの塩基部のアミ
ノ基をアシル基で、糖部の5′−水酸基をジメトキ
シトリチル基で、さらにインタ−ヌクレオチドリ
ン酸をアリール基でそれぞれ保護するのが常法と
なつている。しかし、合成完了後保護基であるジ
メトキシトリチル基を酸性条件下で除去するさい
グリコシド結合の開裂が起り易く、特に2′−デオ
キシアデノシンは酸に対して不安定であるため容
易に脱プリン化が生起する。これに対して、より
緩和な酸性条件下あるいはルイス酸でジメトキシ
トリチル基を除去する方法（Tetrahedron
Letters，Vol.21，pp3243−3246（1980））あるい
はジメトキシトリチル基以外の保護基たとえばｏ
−ジブロモメチルベンソイル基を用いる方法
（Journal of the Chemical Society.Chemical
Commu−nications，pp987−988（1979））が提案
されているが、満足すべき解決策とは云えない。 本発明者らは、糖部水酸基の保護基であるジメ
トキシトリチル基を除去するさいのグリコシド結
合の開裂を防止しうる塩基部アミノ基の保護基に
ついて検討を加えた結果、フタロイル基が保護基
として秀れた効果を有することを見い出し本発明
を完成したものである。 本発明の目的化合物は、一般式〔〕 〔式中、Ｂは
【式】または
【式】を示し（Ｒはフタロイル基を示す）、
R1およびR2はそれぞれ水酸基または保護基を有
する水酸基を示し、R3は水素原子または水酸基
または保護基を有する水酸基を示す。〕 で表わされるヌクレオシド誘導体、すなわち塩基
部のアミノ基をフタルロイル基で保護したところ
のN6−フタロイルアデノシン、N6−フタロイル
−2′−デオキシアデノシン、N6−フタロイルシ
チジン、N6−フタロイル−2′−デオキシシチジ
ンおよびそれらの糖部保護体である。本化合物の
糖部水酸基の保護基としては、通常用いられてい
るジメトキシトリチル基、テトラヒドロピラニル
基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基などが挙
げられるがこれらに限定されるものではない。 本発明の一般式〔〕で表わされるヌクレオシ
ド誘導体の製造方法としては、一般式〔〕 〔式中、B′は
する水酸基を示し、R3は水素原子または水酸基
または保護基を有する水酸基を示す。〕 で表わされるヌクレオシド誘導体、すなわち塩基
部のアミノ基をフタルロイル基で保護したところ
のN6−フタロイルアデノシン、N6−フタロイル
−2′−デオキシアデノシン、N6−フタロイルシ
チジン、N6−フタロイル−2′−デオキシシチジ
ンおよびそれらの糖部保護体である。本化合物の
糖部水酸基の保護基としては、通常用いられてい
るジメトキシトリチル基、テトラヒドロピラニル
基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基などが挙
げられるがこれらに限定されるものではない。 本発明の一般式〔〕で表わされるヌクレオシ
ド誘導体の製造方法としては、一般式〔〕 〔式中、B′は
【式】または
【式】を示し、R1，R2およびR3は前記と
同一の意味を示す。〕
で表わされるヌクレシド類、すなわちアデノシ
ン、2′−デオキシアデノシン、シチジン、2′−デ
オキシシチジンおよびそれらの糖部保護体に塩化
フタロイルを反応させることにより容易に製造す
ることができる。製造法の一例をあげると、一般
式〔〕で表わされるヌクレオシドと塩化フタロ
イルをピリジン、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、塩化メチレン、ジオキサンなどの
反応溶媒中で、冷却ないし加温することにより反
応は進行する。反応温度は０〜25℃が好適であ
り、0.5〜２時間で反応は完結する。反応完結後
塩化メチレンのごとき有機溶剤を用いて一般式
〔〕で表わされる塩基部アミノ基をフタロイル
基により保護されたヌクレオシドを抽出・単離
し、再結晶などの通常の精製方法により精製す
る。 また、本発明における塩基部アミノ酸の保護基
であるフタロイル基は、濃アンモニア水で処理す
ることにより容易に除去することができる。 以下、比較例および実施例により説明する。 比較例 本発明化合物であるN6−フタロイル−2′−デ
オキシアデノシン（以下、dAphtと略記する）と
従来用いられているN6−ベンゾイル−2′−デオ
キシアデノシン（以下、dAbzと略記する）とを、
それぞれ80％酢酸中で30℃に加熱し、保護基の違
いによる酸に対する安定性を比較した。一定時間
毎の脱プリン化の状態を、薄層クロマトグラフイ
ー（メタノール／ジクロロエタン＝１／９）で展
開し、紫外スペクトル分析により定量した結果、
第１表に示すようにdAbzの半減期が30分である
のに対してdAphtは２時間であり、保護基をフタ
ロイル基にすることにより酸に対する安定性が増
加する。
ン、2′−デオキシアデノシン、シチジン、2′−デ
オキシシチジンおよびそれらの糖部保護体に塩化
フタロイルを反応させることにより容易に製造す
ることができる。製造法の一例をあげると、一般
式〔〕で表わされるヌクレオシドと塩化フタロ
イルをピリジン、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、塩化メチレン、ジオキサンなどの
反応溶媒中で、冷却ないし加温することにより反
応は進行する。反応温度は０〜25℃が好適であ
り、0.5〜２時間で反応は完結する。反応完結後
塩化メチレンのごとき有機溶剤を用いて一般式
〔〕で表わされる塩基部アミノ基をフタロイル
基により保護されたヌクレオシドを抽出・単離
し、再結晶などの通常の精製方法により精製す
る。 また、本発明における塩基部アミノ酸の保護基
であるフタロイル基は、濃アンモニア水で処理す
ることにより容易に除去することができる。 以下、比較例および実施例により説明する。 比較例 本発明化合物であるN6−フタロイル−2′−デ
オキシアデノシン（以下、dAphtと略記する）と
従来用いられているN6−ベンゾイル−2′−デオ
キシアデノシン（以下、dAbzと略記する）とを、
それぞれ80％酢酸中で30℃に加熱し、保護基の違
いによる酸に対する安定性を比較した。一定時間
毎の脱プリン化の状態を、薄層クロマトグラフイ
ー（メタノール／ジクロロエタン＝１／９）で展
開し、紫外スペクトル分析により定量した結果、
第１表に示すようにdAbzの半減期が30分である
のに対してdAphtは２時間であり、保護基をフタ
ロイル基にすることにより酸に対する安定性が増
加する。
【表】
実施例 １
（N6−フタロイル−2′−デオキシアデノシン
の製造） 2′−デオキシアデノシン2.5ｇ（10ミリモル）
にピリジン75mlを加え、これに氷冷下で塩化トリ
メチルシリル2.8mlとトリエチルアミン3.1mlを加
えたのち、塩化フタロイル2.8mg（14ミリモル）
とトリエチルアミン2.0mlを加え、０℃で45分反
応する。次いで反応温度を室温まで上昇させ、さ
らに45分撹拌を続けて反応を完結させたのち氷水
を加えて反応を停止させる。反応液を塩化メチレ
ンで抽出し、抽出液を脱水したのち減圧下溶媒を
完全に留去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、
ヘキサン／エーテル＝５／２で再沈してN6−フ
タロイル−2′−デオキシアデノシン2.9ｇを得た
（収率76％）。 核磁気共鳴吸収（CDCl3） δ＝9.13（ｓ，1H，C2H） 8.55（ｓ，1H，C8H） 8.17〜8.08（ｍ，2H，CHa） 7.97〜7.89（ｍ，2H，CHb） 6.58（dd，1H，C1′H） 4.87（ｍ，1H，C3′H） 4.27（ｍ，1H，C4′H） 3.86（ｍ，2H，C5′H） 薄層クロマトグラフイー Rf＝0.37（メタノール／ジクロロメタン＝１／
９） 0.23（メタノール／ジクロロメタン＝
１／12） 実施例 ２ （5′−ｏ−ジメトキシトリチル−N6−フタロ
イル−2′−デオキシアデノシンの製造） N6−フタロイル−2′−デオキシアデノシン811
mg（2.1ミリモル）をピリジン20mlに加え、さら
に塩化ジメトキシトリチル860mg（2.5ミリモル）
を加えて一夜放置後、2M炭酸水素トリエチルア
ンモニウム水溶液100mlを加えて反応を停止させ
る。反応液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を脱
水したのち、減圧下溶媒を完全に留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで単離精
製して、5′−ｏ−ジメトキシトリチル−N6−フ
タロイル−2′−デオキシアデノシン1.03ｇを得た
（収率70％）。
の製造） 2′−デオキシアデノシン2.5ｇ（10ミリモル）
にピリジン75mlを加え、これに氷冷下で塩化トリ
メチルシリル2.8mlとトリエチルアミン3.1mlを加
えたのち、塩化フタロイル2.8mg（14ミリモル）
とトリエチルアミン2.0mlを加え、０℃で45分反
応する。次いで反応温度を室温まで上昇させ、さ
らに45分撹拌を続けて反応を完結させたのち氷水
を加えて反応を停止させる。反応液を塩化メチレ
ンで抽出し、抽出液を脱水したのち減圧下溶媒を
完全に留去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、
ヘキサン／エーテル＝５／２で再沈してN6−フ
タロイル−2′−デオキシアデノシン2.9ｇを得た
（収率76％）。 核磁気共鳴吸収（CDCl3） δ＝9.13（ｓ，1H，C2H） 8.55（ｓ，1H，C8H） 8.17〜8.08（ｍ，2H，CHa） 7.97〜7.89（ｍ，2H，CHb） 6.58（dd，1H，C1′H） 4.87（ｍ，1H，C3′H） 4.27（ｍ，1H，C4′H） 3.86（ｍ，2H，C5′H） 薄層クロマトグラフイー Rf＝0.37（メタノール／ジクロロメタン＝１／
９） 0.23（メタノール／ジクロロメタン＝
１／12） 実施例 ２ （5′−ｏ−ジメトキシトリチル−N6−フタロ
イル−2′−デオキシアデノシンの製造） N6−フタロイル−2′−デオキシアデノシン811
mg（2.1ミリモル）をピリジン20mlに加え、さら
に塩化ジメトキシトリチル860mg（2.5ミリモル）
を加えて一夜放置後、2M炭酸水素トリエチルア
ンモニウム水溶液100mlを加えて反応を停止させ
る。反応液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を脱
水したのち、減圧下溶媒を完全に留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで単離精
製して、5′−ｏ−ジメトキシトリチル−N6−フ
タロイル−2′−デオキシアデノシン1.03ｇを得た
（収率70％）。
【表】
核磁気共鳴吸収（CDCl3）
δ＝8.96（ｄ，1H，C2H）
8.26（ｄ，1H，C8H）
8.05〜7.95（ｍ，2H，CHa）
7.82〜7.72（ｍ，2H，CHb）7.4〜7.1（ｍ，
9H，aromatic proton） 6.80（ｄ，4H，CHo×４） 6.45（ｍ，1H，C1′H） 4.72（ｍ，1H，C3′H） 4.16（ｍ，1H，C4′H） 3.77（ｓ，6H，CH3O） 3.42（ｄ，2H，C5′H2） 3.2〜2.2（ｍ，2H，C2′H2） 薄層クロマトグラフイー Rf＝0.58（メタノール／ジクロロメタン＝１／
９） 0.44（メタノール／ジクロロメタン＝
１／12）
9H，aromatic proton） 6.80（ｄ，4H，CHo×４） 6.45（ｍ，1H，C1′H） 4.72（ｍ，1H，C3′H） 4.16（ｍ，1H，C4′H） 3.77（ｓ，6H，CH3O） 3.42（ｄ，2H，C5′H2） 3.2〜2.2（ｍ，2H，C2′H2） 薄層クロマトグラフイー Rf＝0.58（メタノール／ジクロロメタン＝１／
９） 0.44（メタノール／ジクロロメタン＝
１／12）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、Ｂは【式】または 【式】を示し（Ｒはフタロイル基を示す）、 R1およびR2はそれぞれ水酸基または保護基を有
する水酸基を示し、R3は水素原子または水酸基
または保護基を有する水酸基を示す。〕 で表わされるヌクレオシド誘導体。 ２ 一般式〔〕 〔式中、B′は【式】または 【式】を示し、R1およびR2はそれぞれ水 酸基または保護基を有する水酸基を示し、R3は
水素原子または水酸基または保護基を有する水酸
基を示す。〕 で表わされるヌクレオシド類と塩化フタロイルと
を反応させることを特徴とする一般式〔〕 〔式中、Ｂは【式】または 【式】を示し（Ｒはフタロイル基を示す）、 R1、R2およびR3は前記と同一の意味を示す。〕 で表わされるヌクレオシド誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2515882A JPS58144399A (ja) | 1982-02-18 | 1982-02-18 | ヌクレオシド誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2515882A JPS58144399A (ja) | 1982-02-18 | 1982-02-18 | ヌクレオシド誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58144399A JPS58144399A (ja) | 1983-08-27 |
| JPH0210838B2 true JPH0210838B2 (ja) | 1990-03-09 |
Family
ID=12158212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2515882A Granted JPS58144399A (ja) | 1982-02-18 | 1982-02-18 | ヌクレオシド誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58144399A (ja) |
-
1982
- 1982-02-18 JP JP2515882A patent/JPS58144399A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58144399A (ja) | 1983-08-27 |
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