JPS58135890A - α−置換ウレイドベンジルペニシラン酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｂは水素原子または水酸基を、ＸはＯｓ−、−
尋の低騎アルキルＩＥｔ−１そしてＹはＸの置換基４０
［１アルキル基、ｏｔ−４の低級アルカノイル基壇えは
氷酸基若しくは０１〜４の低級アルコキシ基で置換され
九〇ｓ〜４の□低級アルキル基【、カは水素原子を九は
０１〜４の低級アルキル基管　１４は水素原子、工）ａ
基ｉ＆えは０１〜４の低級アルコと同一）を意味し、鴨
は、Ｙが基−（ＯＲ″）ＩＩ＆であるときは２を、その
他の基であるときはＩｔ％鵠は１．２１九は３を％１は
Ｏ，１，２または３を意味する。）で表わされる化合物
またはその医薬として許容され得る塩に関する。

上記一般式（夏）で表わされるα−蓋換ウつイドベンジ
ルペニシリン類は文献未載の新規化合物であり、グラム
陽性菌およびグラム陽性菌に対し強い抗菌作用を示し、
殊にシ為−ドモナス属菌に強い抗菌活性を示すことおよ
び生体内活性において従来既知の化合物に比べ優れてい
ること郷の点で特徴ｔ、有する。すなわち、上記一般式
（１）で表わされる化合物およびその医薬として許容さ
れ得る塩は抗菌剤として有用であゐ。

かくして、本発明は前記一般式（１）で表わされる優れ
九抗菌性化合物およびその医薬として許容され得る塩を
提供することを目的とするものである。

一般式（１）において、Ｘが意味するところの低級アル
キル基、ＩＬｌの定−に含まれる低級アルキル基、低級
アルカノイル基および低級アルコキシ基、１ｓが意味す
るとζろＯ低級アルキル基並びＫ　１４が意味するとζ
ろＯ低級アルコキシ基は何れも直鎖オえは分校していて
もよい飽和炭化水素基である。

Ｘが意味するところの低級アルキル基の炭素原子数は％
置換基Ｙが一４ＯＲ”）ｓｔ意味する場合は、２〜５の
範囲から選ばれ、Ｙが−（ＯＲう傷以外の基、すなわち
基−ＯＮ、−０００Ｒ” ｔｔ昧する場合は、１〜５の範囲から選ばれる。

Ｘが意味するところの低級アルキル基におけるｔ挾基Ｙ
Ｏ位曹は、ｌ乃至５または２乃至５の炭素原子の例れＫ
ありて１よい。

本発明に係るα−置換ウレイドベンジルペニシリン類は
、その３位および場合によりＹＫカルボキシル基を有す
るため、該基において稲々０塩基性物質と塩を形成する
ことができ、中でも医薬として許容されうる塩基性物質
との塩は重要である。

そのような塩の例として、無機塩基の塩、たとえばナト
リウムおよびカリウムのごときアルカサ金昇り塩、カル
シウムのごときアルカリ土類金属の塩および有機塩基の
塩九とえば、プーカインおよびジベンジルエチレンジア
建ンがあげられる。これらの塩は、常法によ〕、すなわ
ち、該カルボキシル基を、当モル量の上述の塩基で処理
することにより製造することができる。

本発明の化合物の中には、６−アセトアンド基中の不整
炭素原子のため、光学異性体が存在すムＤＬ−、Ｄ−お
よびＬ−異性体、更には場合によりジアステレオマーが
存在するが、これらは倒れも本発明の範囲に含まれる。

一般式（１）で表わされる化合物、α−置換ウレイドベ
ンジルペニシリン類は種々の方法で製造することができ
る。

例えに、一般式（１） （式中、ｖ直は水素原子、水酸基まえは保護され九水酸
基管、ｖ社水酸基を九は保護された水酸基を　ｙＳは前
記一般式（１）　ＫおけるＹと同一であるかｔ先は、Ｙ
中に水酸基またはカルボキシル基が存在するときは、そ
れ優操；保護されているものを意味するｅＸｔｉ前配と
前記である。）で表わされ為−一置換ウレイドフェニル
酢酸を九はその反応性−導体と、一般式（厘） （式中、Ｒは水素原子または保―基を意味する。）で表
わされる６−アイノペニシラン酸またはその反応性誘導
体とを反応させ、次いでＲ”ＩＲ’。

Ｒ７１＆えはＹが保−基を有する場合は、それ（等）を
除去することを轡徽とする製法である。

一般式（１）において　ｄｌ　、Ｒ＠およびＹｌに含ま
れる水酸基の保護基は、緩和な条件で容易に脱離する基
であれば足少、例えばホルｔル基、アセチル基、プ關ピ
オニル基、ブチリル基、り四ロアセチル基のごときアシ
ル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基のご
ときアラルキル基、を九はそれらＯアリル核上にメトキ
シ基、ニトロ基等Ｏ置換基を有する置換アラルキル基、
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルメ
トキシシリル基、ジエチルメＦキシシリル基、トリメト
キシシリル基、トリエトキシシリル基のごトキナシル基
、テトラヒドロピラニル基のごとき水酸基のために通常
用いられる保瞳基弊を挙げることができる。

また、ＹＫ含まれるカルｌキシル基の保護基は、りａａ
メチル基、λ２，２−トリクロロエチル基、し■−トリ
フルオ四エチル基のとときハクゲン化低級アルキル基、
ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基のごときア
ラルキル基壕九はそれらのアリル核上にメトキシ基、ニ
ド四基等の置換基を有する置換アラルキル基を挙げるこ
とができる。

一般式（１）で表わされるα−置換りレイド７エエル酢
酸の反応性誘導体とは、反応に関与するカルボキシル基
が活性化された誘導体を意味する。

例えば酸無水物、活性、エステル、活性ア建ド、酸バー
ダン化物等である。

具体的には、例えばピパリン酸−トリタロル酢酸・ペン
タン酸Ｏごとき脂肪族カルボン酸とＯ混舎無京物；アル
キル脚酸混合無水物；フェニル燐酸混合無水物；芳香族
カルボン酸混合無水物；ｌ−ヒドロキシベンゾ−トリア
ゾリルエステル、＆４−ジニトロフェニルエステル、Ｎ
−ヒ）”　０　＝？シスタシンイ建ジルエステル、Ｎ−
ヒドロキシフタルイ建ジルエステル、ペンタクｏ０フェ
ニルエヌテル、フェニルアゾフェニルエステル、シアノ
メチルエステル、メトキシメチ羨エステル；インダゾー
ル、トリアゾール、テトラゾール郷とＯ酸ア（ド郷であ
る。

なお、虱が保護基、就中、エステルを構成し得為基を意
味する場合、アミド結合形成反応は、置換ウレイドフェ
ニル酢酸を反応性誘導体に導くことなく、カルボン酸の
１までＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル−ｋｋポジイミド、
Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアンド、Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ′−モルホリノエチルカルポジインド、Ｎ、Ｎ’−
ジインプ費ピルカルメジイ窒ド等のカルボシイイド類を
縮合剤として用いて効率よく行なわせることもできゐ。

更に、一般式（１）　において、１．Ｒ６およびＹ’に
含まれゐ水酸基およびカルボキシル基の総てが保護され
ている場合は、該ａ−曾置換つイドフェニル酢酸管ハロ
ゲン化物の形で反応に供することができゐ、酸ハロゲン
化物に導くには、塩化オキ望すル、塩化チオニルのごと
き通常使用される７％　Ｅｌゲン化剤を作用させる方法
、或はジメチルホルムアンドを九はＮ−メチルホルムア
ニリドと塩化チオニル、オ中シ塩化燐、トリタａａメチ
ルター−ホルメートまたはホスゲン等との反応で得られ
るビルスミイヤー試薬を作用させる方法が用いられる。

一般式（鳳）で表わされる６−ア建ノペニシラン酸のＲ
７が保験基である場合、骸保護基の例として、アルカリ
金属、アルカリ土類金属、トリエチルアミン・Ｎ−メチ
ルピペリジン・ピリジン等の塩を形成しうる無機または
有機塩基、クロロメチル基、λλ２−トリクロロエチル
基、λ２．２−）リフルオーエチル基のごときハーゲン
化低級アルキル基ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリ
チル基のごときアラルキル基ま九はそれらのアリル核上
にメト命シ基、ニトロ基等の置換基を有する置換アラル
キル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジ
メチルメトキシシリル基、ジエチルメトキシシリル基、
トリメトキシシリル基、トリフェニルシリル基のごとき
シリル基尋を挙げることができる。

また、＃６−アンノペニシラン酸の反応性誘導体とは、
ローアイノ基が活性化された誘導体を意味する。活性化
は１例えばトリメチルシリル基のごときシリル基の導入
によシ行なわれる。

アンド結合形成反応は、溶媒中で行なうのが好★し゛く
、溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメ
チル本ルムアイド、ピリジン、アセトニトリル、ジオキ
サン、り關ロホルム、ジクｐルメタン、ジクロルエタン
、酢酸エチルのごとき不活性有機溶媒が用いられる。こ
れらのうち親水性溶媒は水と混合して使用することも可
能である。

反応は、通常冷却金いし室温で行なわれるが、加温下で
行なうこともある。すなわち、通常は−３０−！−３０
℃の範囲から選ばれるが、好ましくは、α−曾置換レイ
ドフェニル酢酸を活性エステルおよび活性アンドの形で
用いる場合は０〜１０℃、酸無水物の形で用いる場合は
−１５〜−５℃、または酸ハロゲン化物の形で用いる場
合は−２０〜−１０℃である。

反応時・間は、反応温寂、反応に供せられる化合物、溶
媒等によって異なるが、通常、０．５〜４８時間、好ま
しくは１〜２４時間の範囲で適宜選択される。

アミド結合形成反応會行なわせ先優、当該生成物が保瞳
基壇有する場合はその除去を行なう。

前記Ｂｌｌ　、　Ｂ＠およびＹＩＫ含ま机ろ水酸基の保
護基の除去は、アシル基Ｏ場合祉、無機を九は有機塩基
による処１１によ）行なうことができ、無機塩基の例と
して、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属、水酸化マグネシウム。

水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナ
トリクム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、炭酸
マグネシウム。嶽酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金
属塩、炭酸水素ナトリウム。

炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属塩、燐酸カル
シウムのごとき燐酸アルカリ土類金属環、燐酸水素ジナ
トリウム、燐酸水素ジカリウム等の燐酸氷章アルカリ金
属堵、アンモニア郷を挙げることができ、有Ｓ塙基の例
として、アルカリ金属の酢酸基、トリメチルアイン、ト
リエチルアミン等のトリアルキルアイン、ジエチルア建
ンエタノール、トリエタノールアイソ等のアルコールア
ミンを挙けることができる。これ等塩基によるアシル基
の除去は、水ま九はアルコール性水酸基を有す為有機溶
媒（例えば、メタノール、エタノール。

エタノ−ルアイン）或はそれ等の混合物を用いて打電わ
れる。好ましい例として、メタノール性アン毫ニア、ト
リエチルアミン−トリエタノールアミン−ジメチルホル
ムアンド混合物を挙げることができる０、 保護基が７ラルキル基ま良は置換アラルキル基である場
合は接触還元、例えばパラジウム−炭素を用いた接触還
元によ〕除去を行なうこ・とができる、更に、感−プチ
ル基、メトキシメチル基、７エナシル基、テトラヒドロ
ピッニル基等およびシリル基は、塙酸のごとき無機酸を
用いて除去することができる。

前記ＹＫ含まれるカルボキシル基の保饋基シよび前記Ｒ
が意味するところの保護基の除去は、ハロゲン化低級ア
ルキル基の場合は金属と酸、例えば亜鉛−酢酸による還
元により、アラルキル基および置換アラルキル基の場合
は接触還元、例えばパッジラム−縦索を用いえ接触還元
によ〕、或は酸１例えば蟻酸、トリフルオロ酢酸、ベン
ゼンスルホンＩＩ　ｅ　ｐ　−）ルエンスルホン駿、　
［１１１、陽イオン交換樹脂等の有機若しくは無機酸ま
九は塩化アル（ニウムのごときルイス酸を用いて行なう
ことができ、更にシリル基は上記酸あるいはメタノール
Ｏごときアルコールによる処１１により除去する仁とか
で龜る。凰７が塩形成塩基の場合は酸で熟履す為ことに
よ〕除去することができる。

反応混合物から０目的物の単離・精製は常法に質うて容
易に行なうことができる６例えば、ジクロルメタン、り
四しホルム、テトラヒトａ７ｙン。

酢酸エチルのごとき有機溶媒による抽出、或は活性炭素
、シリカゲル、イオン交換樹脂、デキストラン加橋重合
体、スチレン−ジビニルベンゼン着しくけアクリル酸エ
ステルの多孔質重合体４！を用いえ各１１１ｉのり１リ
グラフイーを適用して行なうことができる。

前記一般式（璽）で表わされるα−置換ウレイドフェニ
ル酢酸は新規化合物であるが、例えば相当するａ−アイ
ノフェニル酢酸に、水酸基および（オたは）カルボキシ
ル基が保護され九相尚するＮ−ｆ換ぺ／／イ＃−Ｎ−ｆ
換アルキルヵルパンン駿ハ２イドを反応させ１次いで必
！！によ〕保護基を脱離させるととによ〕製造すること
ができる。

ζこで用いられる保護基及びそれ尋の脱離手段塩Ｂ＠、
ＢｔｆおよびＹｌの保護基について前述し九過多である
。

前記一般式（１）で表わされる化合物、α−置換ウレイ
ドベンジルペニシリン類の他の製法は、一般式（■） 穀 （式中　ＲＦは保霞され走水酸基を意味する　ｙｌは７
に相当する基であって、１水酸基またはカルボキシル基
が存在するときは、それ（等）が保護されているもの管
意味する。２はハロゲン原子を意味する。）で表わされ
るＮ−ベンゾイルカルパイン酸ハライド類と一般式（Ｖ
） （式中、凰口およびＲ？は前記と同一）で表わされるａ
−アミノベンジルペニシリン類またはその反応性誘導体
とｔ反応させ、次ｉで、生滅物中に存在する保護基を除
去すゐことを特徴とする方法であ為。

一般式（Ｗ）　において、が゛およびＹ８に含まれ為保
護基は、それぞれＲ６およびＹｌにおいて述べ良と同一
であみ、一般式（Ｙ）で表わされるα−アンノペンジル
ペニシリン類の反応性誘導体とは、そのα−アンノ基が
活性化された誘導体であｉ、而してその活性化は、紋ア
ンノ基にトリメチルシリル基のごときシリル基を導入す
ることにより行なわれる。

反応は溶媒中で行なわせるのが好ましく、溶媒としては
、ア七トン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアンド、ピリジン。

ジオキサン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジタロル
エタン、酢酸エチルのごとき不活性有機溶媒が用いられ
る。これらのうち親水性溶媒は水と混合して使用するこ
とも可能である。

反応は１通常冷却ないし加温下で行なわれるが、好まし
くは０−ＳＯ℃である０反応時間は１通常１〜４８時間
、好ましくは１〜１０時間の範囲で選ばれる。

生成物中に存在する保護基の除去は、Ｒｉｓ　、　Ｂ＠
。

Ｒ７およびＹ’０保饅保瞳除曹として述べた手段と同一
の手段によ〕行なわれ′る。

かくして得られる目的物の反応混合物からの単＃Ｏ精製
は前述したと同様な手段により行なわれる。

一般式（１／）で表わされるＮ−ベンゾイルカルパイン
酸ハライド類は新規化合物であるが、相当するペンズア
オド又はその誘導体にジクロルメタン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチルのごとき有様溶媒中で、ホスゲン、ト
リクロロメチルクロルホルメートのごときカルボニル化
剤を反応させるととＫよ多製造することができる。

一般式（１）で表わされるα−置換ウレイドベンジルペ
ニシリン類の一種である光学異性体の製造は、前記製造
方法において、所望の光学活性を有するα−置換ウレイ
ドフェニル酢酸（一般式（Ｉ））、−一７（ノベンジル
ペニシリン＃　（一般式（Ｖ）　）ｔＭ−るヒとによ〕
、また所望のジアステレオマーを形成しうる光学活性を
有するＮ−ベンゾイルカルバ建ン酸ハライド類（一般式
（■））を用いるζ２により、効率よく行なうことかで
亀る。上記光学活性物質は１通常の光学分割技術を適用
して得る仁とができる。

本発明の目的化合物、すなわち、前記一般式（夏）で表
わされる化合物およびその医薬として許容され得ゐ塩は
他のペニシリン系化合物の場合と同様に１種々の投与方
法に適する形１１に処方され得も従って１本発明の実施
の態様にはヒト又は動物医薬用に適し九種々の製薬組成
物が含まれる。それらの組成物は必要な製薬担体又は賦
形剤を使用して常法により提供される。すなわち、注射
用組成物として要供する場合は油性又は水性ビヒクル中
で■濁液、Ｓ＊、乳濁ｔｏごとき剤形管とることがてき
る。

画調とすること、もてき、通常の坐剤基質、たとえばコ
コア乳脂、戒はそＯ他のグリセリド管用いる仁とができ
る。

これらの組成物は投与方法にしたがってＱ、１１以上、
九とえばＳ〜９９％好ましくは１０〜６・％の活性物質
を含有することができる。

ヒトに対する投与量は、通常成人の場合１００〜ｓ　ｏ
　ｏ　ｏｑの範囲で選ばれる。九とえは投与経路、回数
あるいは体重、年令、症状に％よるが１日５０Ｇ−１０
００ｑＯ投与量が好ましい例であゐ。

本発明の目的化合物の薬学上の特命を示すために、その
幾つかについて、各種菌に対する曹発育最小明止ｌ＃贋
（ＭＩＯ，μｔ／−）およびマウスにおけるシェードモ
ナスｌｉｌに対する感染治僚実験の結果（１！Ｄｓｏ）
を、従来該菌に効力を有することが知られている６　−
ＣＤ　（−）−α−（４−エチル−λ３−ジオキソー１
−ピペラジニルカルボエル３−（３，４−ジヒドーキシ
ベンゾイル）−３＝メチル−１−ウレイＶ）−ｇ−フェ
ニルアセドアイド〕ペニシフン酸（以下、化合物２とｔ
いう、ＩＩｉ独特許公開公報地２９２１３２４Ｋ　。

記載）と比験して示す。

１、ＭＩＯＩＩＩ定結果 （υ試験方法 下記Ｏ嘩天平板倍数希釈法によ〕、試験管内抗菌活性を
一定しえ、ノーート・インフエージ冒ン・ブース中で一
夜培養し１００〜１，０００倍希釈した試験菌株Ｏφｌ
白金耳を、各濃度の化合物を含むハートーインフエージ
冒ン・アガー（ＨＩ寒天）Ｋ接種し、３７℃で２０時間
培養し一＃：、１１Ｍｌ０管測定した。

（２）結果 表−ＩＫ示す、試験化合物を示す記号（ム。

Ｂ、・・・・・・）は実施例における記号に対応する（
８１ ！ＩＤ、・測定結果 （υ試験方法 ５週令、体重鵞１−２５ｆのｄｄＹ系雄マウスＳ匹を１
グループとして用いた。＊検菌株は、プ゛レイン・バー
Ｆ・インフ具−ジ■ン・アガー上、３７℃で一夜培養さ
れたものｔ６Ｘムチン中Ｋｌｌ濁させて、マウスの腹腔
内に投与された。

試験化合物は１種々の濃度に調製され、菌接種０１時間
および３時間後にマウスに皮下注射され九、５日後、各
投与量におけるマウスの生存数から、ｌＤ、・値を算出
した。

（２）試験結果 上記結果は、本発明の目的化合物が、試験管内活性にお
いて対照化金物に比し劣るけれども少くともあ１種のシ
纂−ド毫ナス属曹に対して生体内活性では優れているこ
とを示している。

以下Ｋｌ！施例を挙げて、本発明の目的化合物の製造方
法を異体的に説明する。

夾施例１゜ （１）Ｎ−（３−とドルキシプロピル）−亀４−ジヒド
四キシベンズアンド５．Ｏｆとトリメチルシリルクロラ
イド１１９Ｆとを含む乾燥ジクμルメタン７０−の懸濁
液にトリエチルアミン１１．５　Ｆを含む乾燥ジクロル
メタン溶液４０ｗ１ｆ：氷−水冷却下に滴下する。混液
を窒素雰囲気中４０分間加熱還流させ１次いで冷却下、
−１０〜−５℃でトリター四メチルタｐルホルメー）１
１１ｗｊを滴下すん液温を徐々に上昇させ、０〜５℃で
２時間攪拌し先後、減圧下に過剰のホスゲンおよび溶媒
を留去す為、残渣に冷却した乾燥ジクｐルメタン１ｌＯ
ｄを加え、不溶物を自然Ｖ過によシ除去し、後述の反応
に供する。

（２）無水アンピシリン１（ＬｌｌＦとトリエチルアず
ン７．　ｌ　ｆを含む乾燥ジクＶルメタン溶液１０１ｍ
にトリメチルシリルクロライド７．８ｆｔＢ−１・℃で
滴下する。　Ｐｌｉｉｉ度で１時間攪拌し友後、上記（
１）で調製し九ジク四ルメタン溶液１ｏ〜５℃で攪拌下
に滴下する。５〜１０℃で１時間攪拌し先後、減圧下に
室温で蒸発乾固させ、残渣に酢酸エチル３００ｄと冷Ｉ
Ｎ−塩酸１００１１７０混合液を加え有機層を分取する
。該有機層を冷飽和食塩水３００ｓｄで洗浄し、次いで
冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶１［３００１１／で２回
にわけて抽出する０分離した水層を酢酸エチル１００ｄ
で洗浄し、これに酢酸エチル２５０ｗｊを加え、冷６Ｎ
−塩酸でα値を約１．５とし、更に食塩を加えて水性層
を飽和させた後、有機層を分取する。該有機層を冷飽和
食塩水１００ｍ／で洗浄後、無水硫酸！グネシウムで乾
燥させ、減圧下に溶媒を留去する。残留物を活性炭素（
クロｉトゲラフ用）のカラムターマドグラフィーに付し
、酢酸エチルで溶出させゐ、溶出液を集め、液量が約３
０−に危るまで減圧濃縮し、次いでこれを篩−ヘキサン
３００−中に攪拌下に加え為と、＠　−（Ｄ　（−）−
α−（３−（亀４−ジヒド四キシベンゾイル）−３−（
３−とドロ中シブービル）−１−ウレイド）−一−フェ
ニルアセドア建ド〕ペニシラン酸（以下化合物Ａともい
う）５．Ｏｆが白色粉末とさ４られる。

１　　Ｉｎ”’（ａｗｉ’−”）＄３７００〜２３００
，１７７５゜１−１鯵 １Ｍ？５．１６００．１５１５ Ｎ　Ｍ　ＩＬ　（ＤＭ８０−４ｍ、　６０ＭＩ（ｘ）δ
（Ｐ）：　１．４１（３Ｈ。

５）ｅｌ、５５（３Ｊｓ）ｓｌ、４〜１０（２Ｈ，ｂｒ
）。

１３６（２Ｈ，ｇ　、Ｊ−６Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ，
ｂｒ）。

４１０（ＩＨ，畠）、５．３〜５．８（３Ｈ，ｓ）、６
．７〜７．５（８Ｈ，ｗ）、９．２（２Ｈ，ｂｒ）ＵＶ
λ”　０Ｈｓｓ（’　）　：　２０９　（ｉｔ　Ｘ　１
　Ｇ’　）　＊　２９５　（悔４ｍ ６３Ｘ１Ｇ”）、２２５（肩）、２７１（＆１Ｘ１０”
）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） （イ）実施例１（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−亀４−ジヒドロキシベンズアゼド＆Ｏｔの代
わＪ）ＫＮ−（５−ヒドロキシペンチル）−＆４−ジヒ
ドロキシペンズアｔド５．Ｏｆ嘱−（３−（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）−Ｓ−＜Ｓ−ヒドロキシペンチ
ル）−１−ウレイド）−α−フェニルア七ドアミド〕ペ
ニン５ン酸（以下化合物Ｃともいう）＆２Ｆが白色の粉
末として得られる。

ＩＲν”’　（ｆｆｉ”）　：　３７０　Ｇ＝２２００
．１７７０゜５ｓ １６７５．１６００．１５１５ Ｎ　Ｍ　　Ｒ（ＤＭ８０−ｄａ、６０ＭＨ冨）　Ｊ　（
ｌｆｌ）　　：　１．３（６Ｈ。

ｂｒｓ）、１．４１（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｓ
）、１１〜３．９（４Ｈ，ｓ）、４．２１（ＩＨ，ｓ）
　、５．３〜５．８（３Ｈ，ｍ）　、　６．７〜７．５
　（８Ｈ，ｍ）　、　９．１４（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−７Ｈｚ）、９．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）Ｕ　
　ＶＪ−”、’　８％（ｇ）　：　２Ｇ７（２，２ＸＩ
Ｏ’）　、２２５（肩）、２７２（ｔＯＸｌｏ”）、２
９３（４，３Ｘ１０”）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗
緑色） （１−）実施例１（１）、においてＮ−（３−ヒドロキ
シプロピル＞　−ｚ”＜−ジヒドロキシペンズアＺド５
、Ｏｆの代わＦ）ＫＮ−（２−Ｃ２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル）−！Ｌ４−ジヒドロキシペンズア建ド１ｅ
ｆｔ用い以下同様ＲＪ６理すると６−〔Ｄ（−ト１ｌ−
（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（２
−（２−１ド關キシエト命シ）エチル）−１−ウレイド
〕−−−フェニルアセトアミド〕ペニシラン酸（以下化
合物すともいう）ＳｕＦが白色の粉末として得られる。

Ｚ　　　＆　、Ｋｊｌｒ（、，１）　：　３７０　ｏ〜
ｚ　２００ｓ　Ｚ　７７５　＊慟、＠露 １８７５．１６０Ｇ、１５１５．１０５ＯＮ　Ｍ　　Ｒ
（ＤＭ８０−４ｇ、６０ＭＨｘ）Ｊ（ｉｐ）：ＬＡＮ（
３Ｈ。

ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、１３〜４．１（８Ｈ，ｓ
）。

４２０（ＩＨ，ｓ　）　、　５．３〜５．８（３Ｈ，ｓ
）　、　＆７〜７．６（８Ｈ，ｓ＋）、９．０８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ票７Ｈ１）。

９．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ｔＯＨ Ｕ　　ＶＡ　　　ｓｗ（＃）：２０７（２，８ｘｌＯ）
、２２４（鴨・１ 肩）、２７０（４，６Ｘ１０”）、２９５（４，６Ｘ１
０”）塩化第二鉄呈色反応；陽性（暗緑色） Ｃハ）実施例１　（’１）においてＮ−（３−ヒドロキ
シプロピル）−＆４−ジヒドロキシベンズアミドｌｏｔ
の代わＤＫＮ−（２−メトキシエチル）−＆４−ジヒド
ロキシペンズアｉド５．０　ｆ　を用い、且つトリメチ
ルシリルクロライドｔ　９．７　Ｆ。

トリエチルアミンｔ−＆６ｆ廣用い、以下同様に処理す
ると、６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（λ４−ジヒド
ロキシベンゾイル）−３−（２−メトキシエチル）−１
−ウレイド）−６−フェニルアセドア建ド〕ペニシラン
酸く以下化合物Ｅともいう）　７．　Ｏｆが白色の粉末
として得られる。

Ｉ　　ＲＪ”（ａｌｌ−’）：３７００〜２３００．１
７７５ｅ憫、ａｌ １６フ５．１６００．１８１５．１０５５Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＤＭ８０−ｄｓ、６０ＭＨ冨）Ｊ（Ｐ）：ＬＡＮ（３Ｈ
。

易）、１．５６（３Ｈ，畠）、３．１８（３８，ｓ）、
１４Ｇ（２Ｈ，ｂｒ）、３．８５（２Ｈ，ｂｒ）　、４
Ｌ２０（ＩＨ，ｓ）５．３〜５．８（３Ｈ，ｍ）　、　
６Ｌ７〜７．６（８Ｈ，−ａｌ）　ｅ９．１１（ＩＨ＝
　ｄ　、Ｊ＝７Ｈｓ　）　＊　９．１５　（ＬＨ−ｄ　
−Ｊ−７Ｈ２） ｔＯＨ ＵＶ　λ　　ｓｍ（０１２０１１（２，８Ｘ１Ｇ　）Ｊ
２４０ｆｌ）。

鵠番郡 ２７２（５，９Ｘ１０　）、！９５（５，９Ｘ１０　）
塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） （ニ）実施例１（１）においてＮ−（ｍ−ヒドロキシブ
ービル）−１４−ジヒドロキシベンズアミド翫・２０代
わ夛ＫＮ−（２−シアノエチル）−亀４−ジヒドーキシ
ベンズアＺド表ｏｔｔ用い、且つトリメチルシリルクロ
ライドを７．９Ｆ、）リエチルア建ンを７．ＩＦ用い、
以下同様ＫＪ６理す為と、ｓ−（ｎ（−）−ｇ　−（３
−（＆４−ジヒドーキシペンゾイル）−３−（２−シア
ノエチル）−１−ウレイド）−α−フェニルアセドアイ
ド〕ペニシラン酸（以下化合物Ｆともいう）４．Ｏｆが
白色の粉末として得られる。

Ｉ　　Ｒｙ”’（ｉ’）２３７００〜２３００．２２０
Ｇ。

１１Ｉｇ １７７０．１６８５，１６００．１５１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
ＤＭ８０−ｄ＠、６０ＭＨｇ）　Ｊ（Ｐ）　Ｚ　１．４
１（３Ｈ。

ｍ　）　ｅ　１．５５（３Ｈ，ｓ　）　、１７ｇ（２Ｈ
，ｂｒ）、！Ｌ９１１（２Ｈ，ｂｒ）　＊４．２０（Ｉ
Ｈ−５）−ＦＬ３〜５．８（３Ｈ−１）、６．７〜７．
５（８Ｈ，愼）、９．０９（ｌＨ，ｄ、Ｊ■７Ｈｇ）　
、　９．１４　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−７Ｈｚ）Ｕ　　Ｖ
　　Ｊ”０Ｈｓｓ（＃）３２Ｇ？（１８ＸｌＯ’）、２
２５（雪シ１１Ｍ 肩）、２７６（翫ＩＸＩＧ）、２９５（！Ｌ５ＸｌＯ”
）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） （ホ）実施例１　（１）　においてＮ−（３−ヒドロキ
シプルピル）−＆４−ジヒドロキシベンズアミド６、、
Ｏｆの代わりにＮ−エトキシカルボニルメチル−鳥４−
ジヒドロ中ジベンズアミド３．５ｆｔ用い、且つ、トリ
メチルシリルクロライドｔｔｓｆ、）ジエチルアミン１
５．３Ｆ用い、以下同様に処理するとｓ　−（ＴｙＣ−
）−α−（３−（亀４−ジヒドロキシベンゾイル）−３
−エトキシカルボニルメチル−１−ウレイド）−一−７
エニルアセトアくド〕ペニシラン酸く以下化合物Ｇとも
いう）　４．　Ｏｆが白色の粉末として得られる。

ＩＲν”ｒ（５１’）：３７００〜２２００−１７７０
ｅ欝ａ！１ １７３０．１６８５．１６００．１５１５Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＤＭ８０−ｄ＠、６０ＭＨ冨）Ｊ（Ｐ）：ＬＯ〜Ｌ４（
３Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｓ）、Ｌ５６（３Ｈ，ａ
）、！Ｌｌｌ〜４６（４Ｈ，ｓ）　、４２０（ＩＨ，ｓ
）　、＆３〜５．９（３Ｈ，集）、＆７〜７．６（ＳＩ
Ｒ，ｍ）、Ｑ、２２（ＩＨ，ｄ。

７Ｈｉ）、９．４７（ＩＨｊ、Ｊ■７Ｈ８）Ｕ　　　Ｖ
　　２　”０Ｈｉｍ（＃）：！０８（１５Ｘｌｏ’）、
２２ｇ（肩）。

襲−１ ｚｓｓｃｔｓｘｘｔｌ＞、ｘ＊４ｃｔｓｘｌｏ”＞塩化
第二鉄呈色反応：陽性−（暗緑色）（へ）実施例１　（
１）　においてＮ−（３−ヒドロキシブービル）−＆４
−ジヒドロキシベンズアミド翫・２０代わシに、Ｎ−ベ
ンジル−亀４−ジヒドーキシベンズアミド５．０ｆｔ用
い、且つトリメチルシリルクロライドｔｆＬ４ｆ、）リ
エチルアンン會７．５ｆ用い、以下同様に処理すると６
−　（Ｄ　（−）−α−（３−（３，４−ジヒド四キシ
ベンゾイル）−３−ベンジル−１−ウレイド）−ｇ−７
エニルアセトアンド〕ペニシラン酸（以下化合物Ｈとも
いう）　４．　Ｏｆが白色の粉末として得られる。

Ｉ　　　　　ｌ　　　、Ｋｌぎ（ａｉ”）！３７００〜
２２００．１７７Ｇ。

５ １６Ｂ０．１６００．１５１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−４，６０Ｍ１（冨）Ｊ（Ｐ）！
１４２（３Ｈ。

＠）＃１．５５（３Ｈ＃Ｉ）＃４２１（ＩＨｊｌ）１４
８〜＆１　（２Ｈ、ｂｒｍ）　＊　５．３〜５．８　（
３Ｈ、ｓ）　＊　６．７〜７．６（１３Ｈ＊ｓ）　、　
９．１６（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−’ＩＨｍ　）　。

９．２４（ＩＨ，櫨、Ｊ■７Ｈ冨） Ｕ　　　Ｖ　　２”ＯＨａｍ（＃）１２０１１（３ＪＸ
１Ｇ’）４７！（−４− ４、’７　ＸＩＧ”）、２９５（Ｓ、３ＸＩＩｌ）塩化
第二鉄呈色反応：ｌＩ性（暗緑色）（ト）実施例１（１
）においてＮ−（Ｓ−ヒトルキシブービル）−３，４−
ジヒドーキシベンズア建ドｉ・ｆの代わＪ）ＫＮ−シア
ノメチル−亀４−ジヒド四キシベンズアイド１７ｆｔ−
用い、且つ。

トリメチルシリルクロライドを５．８ｆ、）リエチルア
ミンｔＬ２　Ｆ用い、以下同様に処理すゐと６−　ＣＤ
　（−）−α−（３−（亀４−ジヒドロ中ジベンゾイル
）−３−シアノメチル−１−ウレイド）−４１−７エニ
ルアセトアミド〕ペニシラン酸（以下化合物Ｉともいう
＞Ｚ、Ｏｆが白色の粉末として得られる。

ＩＲν　　（国）２３丁００〜２３００．１７７０゜ａ
Ｓ １７９０、１ｅ１０ｏ、１５１５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄ＠、　６４）ＭＨｚ）　ａ（
ＩＦ）　！　１４１（３Ｈ。

ｓ）　、１５６（３Ｈ，ｓ）　、４ＪＯ（ＩＨ，ｓ）　
、４．６（２Ｈ、ｂｒｍ＞　＃　５．３〜５．１１　（
３Ｈｅｍ＞　＃　＆１１〜７．６　（８Ｈｅ愼）　ｓ　
９．２１（２Ｈ−ｄ　−Ｊ　＝　７　Ｈｙｒ　）ＵＶλ
’：：：５ａｃｓ）ｓ　ｇｏｔ（！Ｌｓｘ　ｘｏ’）ａ
　ｘｘｓ（ＪＤｅ！７８（ｔ９ＸｌＧ”）、２９８（７
，４ＸｌＯり塩化第二鉄呈色反応客陽性（暗緑色） （チ）実施例１（１）においてＮ−（＄−１−トーキシ
ブ−ビル）−亀４−ジＥド四キシベンズアオド翫０１０
代わ１ｌＫ）ｌ−フルフリル−鳥４−ジヒドロキシベン
ズアミド６、０　ｆ　を用い、且つ、トリメチルシリル
クーライドを９１Ｆ、）リエチルアインｔ１２Ｆ用い、
以下同様に処理すると６−　（Ｄ　（−）−１１−（３
−（久・４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−フルフリ
ル−１−ウレイ）”）−ｇ−７エニルアセトアＺド〕ペ
ニシラン酸（以下化合物Ｊともいう）５．５ｔが白色の
粉末として得られる。

■　　　　１　　シ：１＝二（ａｉ’）２　３　７０　
０〜２２００．１７７０゜１６８０．１６００．１５１
Ｏ Ｎ　Ｍ　　Ｒ（ＤＭ８０−ｄ＠、６０ＭＨｚ）δ（ＦＦ
Ｉ）、！１４１（３Ｈ。

＠）　ｅｔ、５ｓ（ｓｎ、ｓ）　、４２０（ＩＨ，ｓ）
　１４．１１〜１１（！Ｈ，ｂｒｓ）、＆３二＆８（３
Ｈ，ａ）、＆ｌ　〜７．６　（１１Ｈｍ　ｓ）　−９−
１８（２Ｈｅ　ｄ　−Ｊ　馳７　Ｈｚ　）Ｕ　　Ｖ　　
２””ａｓ（ｇ）：２０８（１４Ｘ１０’）Ｊ７２（！
ｓＪ＠１１４１＃ 塩化第二鉄呈色反応：陽性（ＩＩ録色）（す）実施例１
（１）においてＮ−（３−ヒト筒中シブーピル）−＆４
−ジヒドロキシベンズアイド５、Ｏｆの代わ）にＮ−（
３−アセトキシプロピル）−３１，４−ジヒドロキシベ
ンゾイルド＆Ｏｆを用い、且つ、トリメチルシリルクー
ライドを同１１１１Ｋ処理すると６−ＣＤ（−）−α−
（３−（亀４−ジヒドロキシベンゾイル＞−５−ＣＳ−
アセトキシプロピル）−１−ウレイド）−ａ−Ｉ　　　
Ｒ，、、、（ａｒｔ）：３７０Ｇ−２３００ｅ１７７５
＊１７３０．１６８０．１６００．１５１ＯＮ　Ｍ　Ｒ
（ＤＭ８９−ｄａ、６０ＭＨｇ）Ｊ（Ｆ）！Ｌ４１（Ｓ
Ｒ。

ＩＬｌ、５〜！１（！ＩＩ、１ｓｒ）＊１．５５（３Ｈ
＊５）ｅ１８１１（３Ｈ，＠）　、！Ｌ６〜４１（４Ｈ
，ｓ）　、４Ｊｌ（ＩＨ，ｓ）　、５．３〜５．８（Ｉ
ＩＨ，ｍ）　、６Ｌ８〜７．６（ＳＩＭ。

ｍ）、１１１丁（ＩＨ，ｄａＪ−７Ｈｇ）、５Ｌ８（１
（ｌＨ，ｄ。

Ｊ−ＹＨ息） Ｕ　　　　Ｖ　　２””ｓｓ（＃）！２０５（ＩＩＸＩ
Ｏ’）ｅ！！３（１）ｍ１Ｂ１１ＩＩＩ ２’１２Ｃｔ・ＸＩＯ”）、２９３（４，４Ｘ１０”）
塩化第二鉄呈色反応客陽性（ｌｒ緑色）実施例１ （１）Ｎ−（２−ヒトａ命ジエチル）−＆４−ジヒドロ
中シベンズアオド５．Ｏｆとトリメチルシリルクーライ
ド１ｌｌｌＦを乾燥ジクロルメタど３０ｓＬｌとテトラ
ヒドνフツン３０ｍの混合溶媒に懸濁させ、これにトリ
エチルアミン１２．３ｆｔ”含む乾燥ジクロルメタン溶
液Ｒｏｄを氷−水冷却下に滴下する。ｍａｒ窒素雰囲気
中４０分間加熱還流させ。

次いで冷却下、　−１０〜−５℃でトリクロ四メチルク
μルホルメー）１０ｍ／を滴下する。液温會徐々に上昇
させ、Ｏ−５℃で２時間攪拌し大壁、減圧下に過剰Ｏホ
スゲンシよび溶媒を留去する。残渣に乾燥ジク一ルメタ
ン８０−會加え、不溶物を自然Ｅ遇により除去し、後述
の反応に供する。

（３）無水アンピシリン１１１ｆとトリエチルアイン７
＠ｆｔ−含む乾燥ジク襲ルメタン溶＠１１０ｗｌにトリ
メチ羨シリルクｐライド＆４ｆを５〜１０℃で滴下する
。同温度で１時間攪拌し先後、上記（１）で調製し九ジ
クｐルメタン溶液を０〜５℃で攪拌下に滴下する。５〜
１０℃で１時間攪拌した後、冷飽和炭酸水素ｌｏｏｍを
加え有機層を分取する。骸有機層を冷飽和食塩水３００
ｍで洗浄し、次いで冷飽和炭酸水素すＦリクム水溶液３
００ｍで２回にわけて抽出する１分離した水層會酢酸エ
チル１００ｍ１で洗浄し、これに酢酸エチル２５０ｄを
加え、冷６Ｎ−壇酸でα値を約１．５とし、更に食塩會
加えて水性層管飽和させた後、有機層を分取する。＃有
機層を冷飽和食塩水１ｏａｓｌで洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒會留去する。残留物
１８ｅｐｋａｄｅｘ　Ｌ　Ｈ−２０（ＦＩＮＥ　ＯＨＩ
ＭＩＯムＬ８社製デキメ社製フキメトラン架橋重合体の
カラムり四！トゲラフイーに付し、アセトンで溶出させ
る６次いで液量が約３０＋ｇ＋ｊになるまで減圧湊縮し
これをジエチルエーテル３００ｄで処理すると４−（Ｄ
（−）−α−（３−（＆４竜ドア電ド〕ペニシラン酸（
以下化合物Ｂともいう）＞ｏｒが白色０１１末として得
られる。

Ｉ　１ν”’（ａｉｉ”）　＄　３７００〜２２０　＠
　、　１γＴＧ。

−暴虐 ＩＪ７５．１６００．１５１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｂ　（ＤＭ１９０−ｄ＠、６０ＭＨｇ）　Ｊ（
Ｐ）！１４１（３Ｈ。

ｓ）、１．５６（３Ｈ，ａ）　、３．３〜４．１（４Ｈ
，ｓ）、４２１（ＩＨ，ｓ）　、５．３〜５．８（３Ｈ
，ｓａ）　、６．７〜７．６（８Ｈ，＠Ｉ）　、　９．
２１（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−７Ｈｇ）　、　９．３３（ＩＨ
，ｄ、Ｊ纏７Ｈ翼） ＵＶ　　λ”０Ｈｓｓ（＃）＄２０４（３，３Ｘ１０’
）、２２℃肩）。

５ｍｇ ２６６（５，４Ｘ１０”）　、１９５（５，６Ｘ１０”
）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） ＩＩ′ｍ１ＳＬ アモキシシリン・３水和物１２９ｔの乾燥ジクｗ７１Ｉ
／メタｙ’ｔｏｗｉｍ濁液に、、ｌＯ〜１５℃テＮ、０
−ビス（トリメチルシリル）アセドア建ド１１９ｆを加
え均一になるまで攪拌し、これに実施例１（１）で調製
し九ジク霞ルメタン溶液ｔ５〜１０℃温で蒸発乾固させ
た後、残液に酢酸エチル鵞５・−、テトラヒドロ７ラン
ＳｏＭＪ及び冷ＩＮ−塩酸１００ｇ／の混合液を加え、
有機層を分取する。該有機層を冷飽和食塩水３００ｍ１
で洗浄し、次いで冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０
０ｓｌｊで２回に分けて目的物を抽出する。これに酢酸
エチル２５０１１Ｌｌとテトラヒドロ７ラン５０ｓｄと
の混合溶媒を加え、冷６Ｎ−填酸でα値を約Ｌ５とし、
次い〒食塩を加えて水性層を飽和させた俵、有機層管分
取する６分取した有機層を冷飽和食塩水１００−で洗浄
螢、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、波圧下に溶１！
ｌを留去する。残留物を活性炭素（クロマトグツフィー
用）のカラムクロｉトゲラフイーに付し、アセトンで溶
出させる。溶出液を集め。

液量が約３０ｄｆＣなるまで減圧濃縮し、次いでこれ［
３００１１ｊのエチルエーテル中に攪拌下に加えると、
ｓ　−ＣＤ　（−）　−ａ　−１ｓ　−（＆　４−ジヒ
ドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル
）−１−クレ、イド）−ｇ−（４−とドロ中ジフェニル
）アセトアンド〕ペニシラン酸（以下化合物りと４いう
）４５ｆが白色の粉末として得られ為。

Ｉ　　ｍＷ”：：（ｊ”）ｇ８’ｌｏｏ　〜２３０ｏ、
１７７０゜１＠１０．１６１０，１５１５ ）１ν凰（ＤＭＩＩＯ−ｔｌ＠、６０ＭＨｓ）　Ｊ（Ｆ
）：　Ｌ４２Ｃ３Ｈ。

ｓ）、１５６（３Ｈ，ｓ）、１．３〜１．９（２Ｈ，ｂ
ｒ）、１１〜４０（４Ｈ，ｓ）、４２０（ＩＨ，ｓ　）
、５．３〜ＦＬフ（３Ｈａｓ）　ｅ＆５〜７．３（７Ｈ
ｅｍ）　Ｊ、０（２Ｈ１ｂｒ）ＵＶλ譬ＳＳ（＃）！２
０６（２，８Ｘ１０’）、２２４（１２Ｘ１Ｇ’）、２
７６（６，６Ｘ１０”）　、　２８３（６，４ＸｌＯ”
）　。

２９５（５，４Ｘ１０”） 塩化第二鉄呈色反応＠　＠性（暗緑色）実施例表 （１）Ｄ（−）−７エニルグリシン４．７２とトリメチ
ルシリルクロッイド７．８ｆとを含む乾燥ジク四ルメタ
ン１００−の懸濁液に、トリエチルアイソ７゜１ｆ１５
−１０℃で滴下する０次いでＮ、０−ビス（トリメチル
シリル）アセドア建ド１１１Ｌｌｔ同温度で滴下し、室
温で１時間攪拌した後、実施例１（１）で調製したシタ
ｐルメタン溶ｉｌ會５〜ｌＯ℃で挽拌下に滴下する。ｐ
ｉｉ温度て１時間攪拌し、次いで減圧下に室温で蒸発乾
固させ先後、残渣に酢酸エチル３０＠耐と冷ＩＮ−塩酸
Ｚｏｏ−の混合液を加え、有機層を分取する。誼有機層
を冷飽和食塩水ｓｎｏＭｌで洗浄した後、冷飽和炭酸水
素す）９ウム水溶液３００−で２回に分けて目的物を抽
出する０次いで該水層に酢酸エチル２５０ｓ＋ｊｔ加え
、冷６Ｎ−坦酸でα値を約１．５とし、これに食塩を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、波圧下に溶媒を留去す
る。残留物を７セトンークｐロホルムで結晶化させ、同
溶媒系で再結晶を行うと、Ｄ（−）−ｇ−（３−（３，
４−ジしド四キシベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１−ウレイド）フェニル酢酸５．５１が白
色結晶として得られ九。

融点　１３９〜１４１℃（分解） 元素分析　０１　＃Ｈｊ＃Ｎ１０ｙ　・１（１０として
０　　　　　　　ＨＮ 計算値Ｘ　　Ｓｉ２０　５．４６　　＆８Ｇ実−値（至
）　　５Ｌ３０　６．４０　６．８７■　　１　ν”’
（ｅＭｉ’）：３５４０．３５００．１６９Ｇ。

一番１ １６γ０，１５９５．１５２Ｏ Ｎ　Ｍ　ｌ　　（ＤＭ８０−４ｇ、６０ＭＨ薦）Ｊ（Ｉ
Ｐ）：１３〜２．０（！Ｈ，ｓ）、１３５（２■、ｔ　
、Ｊ＝６Ｈｇ）、！Ｌ７３（２Ｈ，亀　＊　Ｊ　顧■６
．５　Ｈｇ　）　　＊　５−２２　（ｌ　Ｈ＃　ｄ　　
＠　Ｊ　震１’ｌＨｚ　）ａ６Ｌ？　〜７．５（８Ｈ，
ｍ）、９．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｓ＋）塩化第二鉄
呈色反応容陽性（暗緑色） （２）上記（１）で得られるフェニル酢酸４．Ｏｆとト
リメチルシリルクロライド４９　ｆｔ−含む乾燥ジク四
ルメタン５０−の懸濁液に、５〜ｌＯ℃でトリエチルア
シン４．２　ｆｔ−嫡子後、１５〜２０℃で１時間攪拌
して上記フェニル酢酸のトリメチルシリル化溶液を得、
後述の反応に供する。

（ｓ）トリタロロメチルタｔ１０ホルメート１２　ｆｔ
含む乾燥ジクロルメタン溶液３０ｄに、−２０℃でジメ
チルホルムアンド０．８ｆを加え０〜５℃で１＃間攪拌
し＊＊、−ＳＯ℃で上記（２）で調製し九ジクロルメタ
ン溶液を加え、−１０℃〜−１５℃でＬ５時間攪拌する
６次いでこれを６−ア建ノペニシツン駿λｅｆｔ含む乾
燥ジクロルメタン１ｏ１１１１ｏｒａ濁液にＮ、０−ピ
ストダメチルシダルア竜ドア建ド’ｈ５ｆｔ加えて溶層
させ九ｔを、−１６〜−１５℃で滴下し、同温度で１時
間攪拌する。

以下、実施例１（２）と同様な抽出操作及び精製を行い
化合物ム４．０ｆｔ得る。このものは実ＩＩｓ例１０方
法で得られたものと、ＩＩＩＬ、ＮＭＲおよびＵＶにお
いて一致した。

（イ）実施例４（１）において、Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−Ｌ４−ジヒドロキシペンズア建ドの代わり
にＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキ
シペンズアイドを用い、以下同様の処理【し、Ｄ（−）
−α−（３−（亀４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ウレイド）フェニル酢
ａｔ合成し、このものを実施例４（２）と同様の操作を
行うことＫより化合物Ｂｔ得る。こｏ４ｃ＋Ｈ実施例２
１）方法で得られ九％ＯとＩｉＬ、ＮＭＩＬおよび’Ｕ
Ｖにおいて一致した。

（０）実施例４　（１）　Ｋおい１Ｎ−（３−？ニドｏ
＋シブ■ビル）−亀４−ジヒドロキシベンズアンＦｌＯ
代わ参ＫＮ−（！ｓ−とドルキシペンチル）−！ｌ、４
−ジヒドーキシベンズアよドを用い、以下一様Ｏ処理管
し、Ｄ（−）−α−（３−（亀４−ジヒドロキシベンゾ
イル）−３−（５−ヒト四キシペンチル）−１−ウレイ
ド）フェニル酢酸を合成し、このものを実施例４（２）
と同様の操作を行なう仁とにより、化合物０を得る。こ
のものは実施例１（イ）の方法で得られた亀のとＩＲ、
ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致し丸。

（ハ）実施例４　（１）　においてＮ−（３−ヒドロキ
シプロピル）−亀４−ジヒドロキ？パンズア建ドＯ代わ
）ＫＮ−（２−（２−ヒト日キシエトキシ）エチル）−
ｘ４−ジヒドロキシベンズアイド會用い以下同様の処理
をし、Ｄ（−）−α−〔３−（３Ｌ４−ジヒド關キシベ
ンゾイル）−３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
チル）−１−ウレイド〕フェニル酢酸會合成し、このも
のを実施例４（２）と同様の操作を行うむとにより、化
合物りを得る。このものは実施例１　（ｗ）の方法で得
られた４のとＩＲ，ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致しえ
。

（ニ）実施例４　（１）　においてＮ−（３−ヒドロキ
シエチル）−亀４−ジヒドロキシベンズアイドの代わ）
ＫＮ−（２−メトキシエチル）−＆４−ジヒドロキシベ
ンズアイドを用い、且つトリメチルシリルクロライド及
びトリエチルアシンの量を１モル当量分ヤは減らして用
い、以下同様の処理をし、Ｄ（−）−α−（３−（＆４
−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（２−メトキシエチ
ル）−１−ウレイド）フェニル酢酸を合成し、このもの
を実施例４（２）と同様の操作を行うことによ多化合物
Ｂを得る。このものは実施例１（ハ）の方法で得られ九
ものとＩＲ，ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致しえ。

（ホ）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒトー中ジプ
ロピルー＆４−ジヒドロキシベンズアイドＯ代わ夛に％
Ｎ−（２−シアノエチル）　　３．４−−ジにドーキシ
ベνズアミドを用い、且つトリメチルシリルクロライド
及びトリエチルア建ンＯ量をｌ篭ル当量分夫は減らして
用い、以下同様の処理【し、Ｄ（−）−α−（３−（３
，４−ジヒドロ中ジベンゾイル）−３−（２−シアノエ
チル）−１−ウレイド）フェニル酢酸食合成し、このも
のを実施例４（２）と同様の操作を行うととにより化合
物Ｆを得る。このものは実施例１（１）の方法で得られ
たものとＩＲ，ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

（へ）実＃４例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミドの代わ
ＤＫＮ−エトキシカルボニルメチル−亀４−ジヒドロキ
シベンズアンドを用い、且つ。

トリメチルシリルクロライド及びトリエチルアイソＯ量
ｔ１モル当量分だけ減らして用い、以下同ＩＩＯ処理を
し、Ｄ（−）−α−（３−（亀４−ジヒドロキシベンゾ
イル）−３−エトキシヵｋｆニルメチルー１−ウレイド
）フェニル６酸會合威し、このものを実施例４（２）と
同様の操作を行うことによシ化合物Ｏを得る。こｃ＋４
０は実施例１（ホ）の方法で得られえものとＩｌ。

ＮＭＩおよびＵＶにおいて一致しえ。

（ト）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−＆４４−ジヒドロキシベンズアド０代ｂ　Ｉ
　Ｋ　Ｎ−ベンジル−亀４−ジヒドロキシベンズアミド
を用い、且つ、トリメチルシリルタロライド及びトリエ
チルアシン０ｊｌｆ１モル当量分曳は減らして用い、以
下間＄１）処理をし、Ｄ（−）−α−（３−（亀４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）−３−ベンジル−１−ウレイド
）フエと ニル酢［食合成し、このもｃ＋Ｖｔ実施例４（２＞１同
様の操作を行うことにより化合物Ｈｆ得る。

このものは実施例１（へ）の方法で得られたものとＩ　
Ｒ、ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致し丸。

（チ）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３Ｌ４−ジヒドロキシベンズアミドの代わＤ
ＫＮ−シアノメチル−亀４−ジヒドロキシベンズアｉド
を用い、且つ、トリメチルシリルクロライド及びトリエ
チルアンンＯ量ｔ−１毫ル轟量分だけ減らして用い、以
下同様の処理をし、Ｄ　（−）　−１１−（３−（亀４
−ジヒド交キシベンゾイル）−３−シアノエチル−１−
ウレイド）７エエル酢酸を合成し、このものを実施例４
（２）と同＠０操作を行うととによ多化合物Ｉｔｌｌゐ
、ζ０４０は実施例１（ト）の方法で得られ九４のとＩ
　Ｒ、ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

（す）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキシブ
ービル）−亀４−ジヒドロキシベンズア建ドの代わりＫ
Ｎ−フルフリル−３，４−ジヒドロキシベンズアミドを
用い、月つトリメチルシリル究ライド及びトリエチルア
インの量’１１モル当量分だけ滅らして用い、以下同様
の処理をし、Ｄ（−）−α−（３−（３，４−ジヒド襲
キシベンゾイル）−３−フルフリル−１−ウレイド）７
エ二ル酢酸を合威し、このものを実施例４（２）と同様
の操作を行うととによシ化合物Ｊｔ得る。

このものは実施例１（チ）の方法で得られたものとＩｌ
、ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致しえ。

（ヌ）実施例４　（１）　においてＮ−（３−ヒドロキ
シプロピル）−亀４−ジヒドロキシペンズア建ドの代わ
）ＫＮ−（３−アセトキシプルピル）−＆４−ジヒドロ
キシベンズアミドを用い、且つ、トリメチルシリルクロ
ライド及びトリエチルア建ンＯ量ＩＩモル轟量分だけ滅
らして用い、以下同様の処理をし、Ｄ（−）−α−（３
−（亀４−シヒドロキシペンゾイル）−３−（３−７−
にトキシプロビル）−１−ウレイド）フェニル酢酸食合
成し、このものを実施例４（２）と同様の操作を行うこ
とにより化合物Ｋｔ得る。このものは実施例１（す）の
方法で得られたものとＩ　Ｒ。

ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

（ル）実施例４（１）においてＤ　（−）−フェニルグ
リシンｔＤｆｌｖｃＤ（−）−（４−ヒドロキシフェニ
ル）グリシンを用い、以下同様に処理して、Ｄ（−）　
−ａ　−（ｓ　−（３，４−ジヒドロ中ジベンゾイル）
−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ウレイド）−
ａ−（４−ヒト胃キシフェニル）酢酸を合成し、このも
ａｔ−実施例４（２）と同様の操作を行うことによ）化
合物Ｌｔ得る。この％Ｏは実施例３０方法で得られえも
のとＩＲ。

ＮＭＩ、およびＵＶＫシいて一致し九。

実施例翫 （１）Ｎ−（＄−１：ドーキシプ、四ビル）−＆４−ジ
にド四キシベンズアンドＬＯＴをテトラヒドレフテンＩ
ＢＩＷｌｌＷＩＰに懸濁させ、ジメチルジクｐルシラン
Ｔ、６４ｆｔ加え先後、室温で攪拌しながらトリメチル
シリルＩＬ９８ｆをゆっ〈シ滴下する。

混合物ｅｇｏ分間加熱費流した後、ＩＯＣ迄冷却し２次
いてトリタｐロメチルクロロホルメート１゜６ｄｔ加え
２５℃で３時間攪拌する。

（鵞）無水アンピシリン９．５　ｆ　ｆ酢酸エチル１０
０−中に＃！！濁させ、トリメチルシリルク四うイド＆
ｓｔｔ加え九發、氷冷下に攪拌しながらトリメチルシリ
ル６．１ｆｔ−ゆりくり滴下する。５〜ＩＯｃで１時間
攪拌し九ｌｋ　（１）で調製し九テトラヒドロフラン溶
液を加え、約２０℃で１〜２時間攪拌す為０反応終了後
水２００ｄｔ加えさらに攪拌する。

充分攪拌し良後静置し有機層を分散する。該有機層１冷
飽和食塩水で洗浄し１次いで冷飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液２００ｓＩｊで抽出する０分離し九水層を酢酸エ
チルで洗浄する０次いでこれに酢酸エチル２００−を加
え、冷６Ｎ−塩酸でα値を約１−２とし、更に食塩を加
えて水性層を飽和させた後、有機層を分取する。該有機
層を冷飽和食塩水１００ｍで３回洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮し、次いでこれ管悌
−ヘキサン５００ｔｊ中に攪拌下に加えると、粗化合物
ム１１．５　ｆが黄白色の粉末として得られる。

この粗化合物Ａ　７．　Ｏｆ及び炭酸水素ナトリウム１
９ｆｔ冷水３０ｍ１Ｋ溶解させた後、ダイヤイオンＨＰ
−３０（商品名、三を化成社製）を用いて、カラムクロ
マトグラフィー（３５０ｉｌ／）Ｋ付し、水次いで含水
アセトン（アセトン濃ｊ［：１０’／ｖ％）で溶出させ
る。集めた溶出液に酢酸エチル２００ｄｔ加え、冷６Ｎ
−塩酸でα値を約Ｌ５とし、、′１ 次いで食塩を加えて水層を飽和させた後、有機層を分取
する。得られた有機層を冷飽和食塩水１ＯＯ１１１１で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ。

減圧ＴＫ重量が約３０ｓｌＥなゐオで濃縮する。これを
鵠−ヘキナン８００１１１中に攪拌下加えると化舎物ム
翫・ｆが白色の粉末として得られる。このものはｌＩ論
何例１方法で得られ丸ものと■凰、ＮＭ′ＢおよびＵＶ
において一致した。

（イ）ｌ！論例５０）において、Ｎ−（３−ヒト四キシ
２ａビル）−＆４−ジヒドロキシベンズアミドＯ代わ）
ＫＮ−（２−ヒドロキシエチル）−＆４−ジヒドロキシ
ペンズアイドを用い、以下同様の処ｍをし、化合物Ｂを
得る。このものは実施’ｆｌａ２の方法で得られ九もの
とＩ　Ｒ、ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

（ロ）アモキシシリン・３水和物１２．９ｆの酢酸工？
ルア０ＷＬｌ懸濁液に、ｌｏ〜ｌ−５℃テＮ、ｏ−に’
ヌ（トリメチルシリル）アセドア〈ド１λ９を會加え均
一になるまで撹拌し、これに実施例４（１）で調製した
テトラヒドロフラン溶液を加え、約２０℃で１〜２時間
攪拌する。以下同様の島１１１−Ｌ、化合物り表７ｆｔ
−得る。このものは実施例３０方法で得られ丸ものと！
凰、ＮＭ凰およびＵＶにおいて一致し友。

出願人　　中外製薬株式金社 第１頁の続き ０発　明　者　野藤隆夫 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　根橋敏行 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　原田祐輔 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 の発　明　者　遠藤久男 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　木村孝雄 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　小島佳奈 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 の発　明　者　松本雅彦 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　岡崎博司 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　小川春樹 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　新藤実 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 手続補正書（方式） ％式％ Ｌ　事件の表示 昭和５７年特許願第１６３８４号 １、発明の名称 一一量換ウレイドベンジルペニシラン酸の製法寡　補正
をする者 事件との関係　　特許出願人 東京都北区浮間五丁目５番１号 ＜８！Ｊｌ）中外＃薬株式会社 代表者　上　野　公　夫 東京都豊島区高田三丁目４１番８号 中外製薬株式会社内 収　補正の対象 明細書 ７、補正の１＃３容 別紙のとおシ 明細書の浄書（内容に変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 り一般式 （式中、−は水素原子または水酸基を、Ｘｄ偽ａｔ）ｔ
   ｌｋＲアルキル基ｅｏ＊−４の低級アルカノイル基、ｔ
   えは水酸基若しくは０１〜４の低級アルコキシ基で置換
   され九〇２〜４の低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子★
   えは０１〜４の低級アルキル基を、Ｒ４は水素原子、工
   ）ａ基またはＯｌ−、−４の低級アルコキシ基ｔ％Ｎ＆
   “は水酸基または基−０００Ｒ”（Ｒ”は前記と同一）
   を意味し、１は、Ｙが基＋ＯＲ”）ｗ　であるときは２
   を、その他０基であるときは１を。 ｓ　紘１　＊　２　ｔ　九は３を、羞ｄｏ　、　１　、
   ２または３を意味する。）で表わされる化合物またはそ
   の医薬として許容され得る塩の製法において、一般式（
   式中、Ｒ１１は水素原子、水酸基または保瞳された水酸
   基を、が、は水酸基ま九社保護された水酸基を、ｙｌｐ
   前劃−側式におけゐＹと同一であるが★九は、Ｙ中に水
   酸基を九はカルボキシル基が存在すゐときは、それ（等
   ）が保験されているものを意味する。Ｘは前記と同一で
   ある。）で表わされるａ−置換ウレイドフェニル酢酸ま
   九はその反応性誘導体と、一般式 （式中、１マは水素原子を九は保護基を意味すム）で表
   わされる６−アンノベニシラン酸ま九はその反応性鱒導
   体とを反応させ１次いでｎ”　ｅ　ｄ　＊　ｎ’　ｉえ
   はＹが保護基を有する場合は、それ（等〕を除去すゐこ
   とｔ４Ｉ黴とする製法。