JPS58118591A - ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なジベンリー戸−ジオ士シシ誘導体に関す
る。

本発明のジベシリー戸−ジオｔシン誘導体は文献未載の
新規化合物であって、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基を示す、〕

木乃間者”等はＲ１１ａｙａメ（Ｅｔｌｌａｐｍ’ｔｘ
にａｚｒｄｐＨＩＯ謔ａｐｐｒａｒａ　）の抽出商につ
いて鋭意研究を重ねてきた。そして抽出物の中にプ５ス
、：シイシＣビス−（戸／ａｔ引＊　ｉｓ身５ｂｓｔｅ
ｒ　）の１１害作用を有する化合物の存在を認め、謙化
合物を抽出単離することに成功し、ここに本発明を完成
するに至った。

木明網書において低級アルカノイル基としては、例えば
ホ声・ミル、？ヒチル、うＯピオニル、プチリシ、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、へｔ−すノイル基
等を挙げることができる。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、血中
の主なプラス三シイシしじターであるアルファー２・づ
５ス三シイシしビター（α２−戸１ａｔｍ＃ｍｉ＃身ｉ
ｂ＊１ａｒ）及びアルファー２・マク０り０プリｙ　（
Ｒ２−ｍａｅｒｓｇｌｅｂｗｌｉｍ　）の活性を強く阻
害する生理活性を有している。

血液凝固、線鑵素溶解現象（線溶）噂の櫨崎の生体反応
は、各ｍ蛋白分解＃１によシ介在されているが、これら
の蛋白分解＊ｇの働きは生体内に存在する阻害内子蛋白
によりｆｔ４＃されている。これらの阻害因子蛋白にお
いて上記のプラス！シイシｅじターは、線ｆＩＩ系に係
るプラスミンの債い阻１Ｆｆｉｆ用を有し、線溶系の阻
害因子として働くことが知られている。また現在Ｉ！Ｌ
！！ｋＩＩＩ解剤として使用されているう０↑ナーぜ又
はストレプトｆデーセ投与によるプラスミンの活性化（
生成）による醸溶充進の目論みにおいても上記のプラス
ミン・イソしじターが生成したプラスミンを強く阻害し
てハることが知られている。従ってこれら血中のプラス
エシイシしビター０作用を阻止・することによりｌａ＃
九進を生じさせ得る薬剤の開発が斯界で憤〈望まれてい
る〔青木砥雄他：生体内蛋白分解酵素阻脩物質答代謝、
第１４巻第６号第１０９９〜１１１１頁（１９７７）、
Ｉ＆田保：血液ａ固性九進状１１１を低分子デ↑ストラ
シウ０＋ナーゼ文献集第重〜Ｉ５買、ａ集・発行大塚＊
＊株式会社。

昭和５４年１月１０日発行　′参照〕。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、後記
葉噂試験結果から明らかな通り１強力な抗うジスミンイ
ンしピー活性を有しており、それ故線溶／ｌａによる直
怜症の予防及び治療剤として有用で１＞り、さらに従来
の血！！に症治療剤の補助剤としても有用１である。

本発明ノ）化合物は、例えばＦ記に示す方法に従いａ造
される。

本発明化合物の９′Ｇ）Ｆ記式（神）　で表わされる化
合物は１例えば、毎藻り０メから次のようにして抽出、
単離さ扛る。即ちまずｆｉ菖り０メをメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、これらの含水ア丸・〕−ル
、酢酸エチル等の通常り優性＃ｌ謀ｆｃ１＠いて抽出し
、この抽出液を減圧Ｆに濃縮して鷹−次抽出物とする。

該第−次抽出物から一般式（１−）　の化合物を採取す
る方法としては、特に限定されず理化学的性状を利用し
九公知の各鑵方法をいずれも採用できる０例えば不軸物
との溶解度の差、通常の吸着剤、例えば活性炭、ｘＡｏ
−２、シリカゲル、イオシ交Ｊｌｋｌ１月日、七フ戸デ
ックス等に屑する吸着訊和力の差、二液相間ζ）分配率
の俸等を利用する方法等やこれらの方法を組み舎ｒ）忙
ることにより寮施できる。よシ具体的には上記第一次抽
出物から溶媒関分配法瞥こより酢酸エチル。

り００ホルム、エーテル等の７［を用いて抽出し、次い
でこの抽出液を減圧濃縮した後、セうイトカラムク０マ
ド％乞ファデックスＬｌｌ−２Ｑカラムクロマト等に付
し％適当な溶媒例えばエチルニーデル、ア七トシ、メタ
ノール等の＃ｌ譲にて連出することＫよシ式（１リ　の
化合物を得ることができる。

７″ ／ また本発明化合物のうち上記式（ｍｌ）　　で表わされ
る化合物以外のもの〔即ち下記式（ｌ＃）のイし金物〕
は、式（１ｇ）の化合物ｆｉ−ら反応行程式−１に示す
方法に従い製造される。

化反応の反応条件を広く採用できる。アシル化剤として
は従来公知のものを広く使用でき、例えば酢酸、プロｅ
オニＪ＃！等の低級アルカシ酸、無水酢酸等の低級アル
ガン酸煕水物、？七チルク０ライト、プロｅオニシプロ
マイド等の低級アシカン酸八ロゲシ化物等を挙げること
ができる。斯かるアシル化剤の使用量としては侍に限定
されず広い麿囲内エヤ適宜選択できるが、通常式（１−
）　の化合物の水酸基艦−当り少なくとも等七ル量ｓ７
ｔ、好ましくは等七ル〜１０倍七ル量用いるのがよい、
アシル化剤として酸無水物又は酸へ〇ｆン化物を使用す
る場合、アシル化反応を塩基性化合物の存在「に行なう
のがよい、塩基性化合物としては具体的には金属ｙトリ
ウム、金属カリウム等のアルカリ金属やこれらアルカリ
金属の水酸化物、１ＲＮｌ塵もしくは腫＃１２＋ｌｉＩ
塩、又はピリジル、ごべＩＪジシ等の芳香族アニン化合
物等を例示できる。まえアシル化剤として低級ＰＬカシ
酸を使用する場合、アシル化反応を脱水剤の存在Ｆに行
なうのがよい。

脱水剤としては具体的には硫酸、４Ｈ１等の鉱、酸、パ
ラトＬニジスルホン＃Ｉ、ペシピシスシ本：、酸、エタ
シスルホシ端導のスジ本シ酸等を挙けることができる。

請アシル化反応は無Ｓ媒又は溶媒中のいｆｔＬｒも行な
Ｖれる。溶媒としては例えばアセトｙ、メチルエチルグ
トシ等のケトン類、エーテル、ジオ↑サシ等のエーテル
類、ベンセシ、トシエシ、ｆシレ：Ｊ等の芳香族炭化水
素類、水、ごリジン等を挙げろことができる。該反応は
冷却下、室温ド及び加温ドのいずれでも進行するが、通
常０〜１５０℃にて反応を行なうのがよめ、特にアシＩ
Ｉｊ色剤として酸無水物又は酸ハ０グシ化物ｔ−用いる
場合には０〜８０℃で反応を行なうのが好ましく、また
アシも色剤として低級アシカシ酸を用いる場合には５０
〜１２０℃で反応を行なうのが好ましい、ヒ紀反応は一
般には０．５〜２４時間穫度で完ｒし、斯くして式（Ｉ
＃）　　の化合物が製造される。

斯くして得られる一般式（１）の化合物σ）つち階性基
を有する化合物は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水−化カルシウム等の強１１１Ｍ性化会物と反
応して容易に壜をｓａｔ、４Ｆ、本発明は斯かる５ベニ
Ｉリ一戸−ジオ苧シ２イ導体の塩をも包含する。

斯くして製造される本発明の目的化合物は、通常公知の
分離手段によ＃）容易Ｋｊｌｉｌｌｌｆ＃ｍｌできる、
該分離手段としては例えば％溶媒留去、ＩｆＩ縄抽出、
沈殿、再結晶、ガラムク０マトクうフィー、プしバラテ
イプ薄層り０マドクラフイー等を挙げることができる。

一般式（１）の化合物及びその塵は油常、一般的な医薬
製剤の形虐で用いられる。製剤は通常使用される充填剤
、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤などの稀釈剤あるいは賦＊Ｍを用；ハて調製される。

この医薬製剤としては各種の形、囮が治ｌｌｌ１．ｌ的
に応じて選択でき、その代表的なものと（−て錠Ｍ、乳
剤、散剤、液剤、ｆｓ濁剤、乳剤、精粒剤、カブ１１剤
、坐／１１％注射剤（液剤、＠４閏等）ｔどが挙げられ
る０錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来会知グ）ものを広く使用でき、例えば乳糖、
白糖、曵化ナトリウム１．ｊドウ塘、尿素、デンプン、
炭酸カルシウム、力オリシ、結晶ｔ！ル０−ス、ケイ陵
などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ０
ツブ、ブドウｓｉｎ、ダシプシ液、ゼラチル博ｆｌ、力
Ｌ（↑シ（チルヒル０−ス、七ラック、メチｔｔ＝ｔｏ
−ス、リン酸カリウム、ポリじニジご０リドシなどの結
合剤、乾燥デンプン、アＬ４ン酸ナトリウム、カシテシ
末、う三ナラシ末、炭酸水′Ｊ！ナトリウム、廣酸カル
シウム、ポリオ子シエ予レジツルじ９シ脂肪酸エステル
顕、ラウリル硫酸１トリウム、ステアリン階上ノクリｔ
リド、デンプン、乳−などＯ崩壊剤、白糖、スデアリシ
、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級
ア：Ｉ℃ニウム壇基、ラウリルＷＩｌ管ナトリウムなど
の吸収促進剤、クリＣリシ、デンプンなどの保湿剤、デ
ンプン、乳糖、力オリシ、ベントナイト、コ０イＦ状ケ
イ峻などの吸着剤、精−タル久スデアリシ＃壜、ホウ１
１水、ポリエチしシフリコールなどの滑沢剤などが例示
できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠
剤１例えば塘衣錠、ぜラチル被包綻、腸溶被錠、フィル
ム」−ティシフ錠あるいは二重錠、多層錠とすることが
できる。丸燗のｓｏｉに成形するＫＩしては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき。

例えば、ブドウ糖、乳錆、デシプシ、カカオ脂、硬化−
物油、力オリシ、タルクなどの賦形剤、Ｐうじア」ム末
、トラカシト末、ｔ！うチン、エタノールなどの結合剤
、う：ナラシカシアシなどの崩壊剤などが例示できる。

金屑の形１ａＫ成虐するに畷（２ては担体として従来公
知のものを広く使用でき、例えばポリエチレンクリコー
ル、カカオ脂、高級アシコール、高級アルクールのエス
テル類、ピうチル、手合ＦＲクリヒライトなどを挙げる
ことが１＠きる。注射剤として制御される場合には、液
剤および＠１剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形
するのに際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用
されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルア
ルコール、プ０じレンジリコール、エトヤシ化イソステ
アリジアルコール、ポリオ辛シ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオナシエチレンソルピタシ脂肪醗エスデＬ！
ＪＲなどを挙げる仁とができる。なお、この場合等優性
の導液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいは
グリ七すシをａ剤中に含有せしめてもよく、また通常の
溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい、
史に必要に応じて着色剤、保存剤、醤料、風味剤、甘味
剤などｆ他の医薬品を該薬剤中に含有せしめてもよい。

本発明のａｍ中に含有されるべき一般式（１）の化合物
の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全
！ｌ成物中０．１〜７０重最％、好ましくは０．５〜３
０重量％である。

本発明の薬剤の投与方法はとくに制限はなく。

各種製剤ｓｓ、患者の年令、性別その他の条件、疾患の
程度などに応じ先方法で投与される０例えば錠剤、乳剤
、液剤、懸濁剤、乳剤、−粒剤およびカプセル剤の場合
には経口投与される。ま九注射剤の場合には単独である
いはブドウ−、アミノ酸などの通常の補液と混合して静
味内投与され。

さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮Ｆもしく
は腹腔内投与される。金屑の場合には直腸内投与される
。

本発明のＩＲＭの投与量は用法、患者の年令、１別その
他の条件、疾患の程度などにより遡電選択されるが、通
常有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当）
体重１＃当）約０．０５〜１００ｑとするのがよい。

以ＦＫｊｌ理試験結果を示す。

〔薬理試験−１」 プうス三シイシしじターとして人血漿よりリン１ルネじ
ト（Ｒ，Ｒｉａｉ／ｌｒａｍｔｃｈｌ　）らの方法（Ｂ
ｉｎｃｋｔｐｐｔ、Ｍｔｄ、、　１４．１６２　（１９
７５）　）により調製したアルファー２・マク０グ０プ
リンを使用し丸、 アむフＰ−２・マク０クロ”プリシｌ　７　ｓｆ　ｔｏ
、１・ぜ１化ナトリウム含有０．０５　Ｍ　トリス・塵
酸緩青液（戸Ｈ＝　７．４　）　０．３　ｗｌ中ｒ８ｍ
濃度の供試化合物の１０％メタノール水溶液０．１ｄと
混合し、３７°Ｃ丁で２０分間保持した０次いで牛トリ
プシシ（シグマ化学社製、Ｔｙｐｅ臘）ｏ、１ＴＩｔｔ
上記温合物に加え、これを３７℃下で２分間保持した。

２％硫！′ｊ［］夕！シ（シグマ化学社製、Ｇｒａｔｉ
ｓ　Ｘ　）の上記緩Ｗ液０．５−を加え、！［３０分筒
放置！。

た、１８％トリクロル酢階水ＩＩＩ濱３＃／を加えて反
応を停止させ、１ｌＩＩｒＩＲ放置後遠心分離し、上清
５０ｓｌｆ試験管ｔｃ＊ｆｉ、、ｃれｔｃｏ、０１％８
−しド０？シ↑ノリシの１．５　Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶＃ｌ！４ｓｆ、ｏ、ｉ％プ０ム］　へ７酸イミド氷
＃ｌｆｆ１−を加えて攪拌し呈色させ、５００−１　に
於ける吸光度を測定した。プラス！シイシしビター活性
ＩＬ′！！Ｉ率（％）を下記式により算出した。

Ａ：アルファ−２・マク０グ０プリン及び供試化合物を
含まない場合の吸光度 Ｂ：供試化合物を含まず、アル７Ｐ−２・マク０り０プ
リンを含む場合の吸光度 Ｃ：アルファ−２・マク０グ０プリン及び供試化合物を
含む場合の吸光度 上記により求め九阻害率が５０％となる供試化合物の濃
度（５０％阻害濃度）を求めた結果を第１表に示す。

供試化合物 ＆１　後記実施例１で得られる化合物 第１表 〔薬理試験−２〕 プラス三ンインじじターとしてアルファー２・プラスミ
シイシしビターを使用した。

アＭ、ファー２・プラスミシインしじターは人血漿より
ライ７　ｙ　（Ｂ、　Ｗｉｍａｎ）らの方法（Ｅｇｒ、
／。

ＢＬＯｔｋｒｍ、、７８．１９（１９７７））により調
製したものを、またヒトプラス三ンは人血漿よりダツチ
（１）、　Ｇ、ｌ）θｕｔ　ｒｅ身）らの方法（５ｃｉ
ｅｎｃｅ、ｌ　７Ｑ。

＋０９５（１９７０））によル調製したしドブラス三ノ
ープンを諸井（Ｍ８Ｍａｒａｉ　）らの方法（／、　Ｄ
ｉａｌ。

Ｃｋｌｌ、２５１．５９５６（１９７６））罠より９０
や士−ゼ結合ｔファ０−スで活性化し、試験に供した。

アルファー２・プラス三シイシじビター３ｓｆ１ｗｌを
含む０．０９　Ｍ塩化ナトリウム含有０．０６　Ｍ　ｔ
−リ、／ ス・塩酸緩衝液（−Ｈ＝　７．４　＞　０．７ｍに、Ｉ
　Ｏ’：／。

メタノールに溶解した各種濃度の供試化合物を０．１ｓ
６加え、３７℃下２０分間保持し丸。次いで２５％クリ
七リシす有０．１　Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（戸Ｈ＝
７．４）に溶解した０、５力ぜイシ単位／ｇ／の−しド
ブラス三シ溶液０．１ゴを加え、３７°Ｃ３０秒間加温
した後、基層として濃度３計りのＳ−２２５１水溶液（
Ｈ−Ｄ−Ｖａｌ　−Ｌ　−Ｌｅｓｓ　−Ｌ　−１４ｃ−
戸−ｎｉｌｒａａｅｉｌｉｄｅ　；　ｇ−化学）０．１
１＃ｔを加え−に３７°Ｃで３分間反応した。反応はＯ
，Ｉｓ／の５０％酢酸水溶液を加えることによシ停止さ
せた１反応液の４０５　ｎ−ＰＩ　における吸光度を測
定してＦ記弐によシプラスミシインしじター活性阻害率
Ｃ％）を算出した。

Ｃ−Ｂ Ａ：アルファ−２・プラス三シインヒじター及び供試化
合物を含まない場合の吸光度 Ｂ：供試化合物を含まず、アルファー２・プラス三ンイ
シしじター単独を含む場合の吸光度Ｃ：アルファ−２・
プラスミンイシしビター及び供試化合物を含む場合の吸
光度 上記方法により求めた供試化合物のアルファー２・プラ
ス三ンインじビターに対する阻害率が５０％となる濃度
（５０％阻害濃度）を下記第２表に示す。

第　　２　　表 以Ｆに実施例及び製剤例を挙げる。

実施例１ （１）　　新鮮なり０メ（高知県入野にて採取）６００
旬をメタノールで室温下に抽出した。抽出液を減圧下に
濃縮してガム状の第１次抽出物を得た。

これを酢酸エチル−水（１：　Ｉ　Ｖ／ｖ　’）にて上
層が無色になるまで抽出を繰り返し得られた上層を減圧
下濃縮して第２次抽出物５．７ｑを得た。

（２）　　前記で得た第２次抽出物１．７紳をセライト
（Ｊａ身ｇｘ　Ｍａｎｔｉｉｌｌｚ製）３．４＃と混合
し減圧ドに乾燥した。得られた固型物を微細に粉砕し、
ガラスカラムに充填して、ベシゼシ（＋８１）、塩化メ
チレジ（３６７り、エチルエーテル（５４ｇ）Ｉ／Ｃて
順次溶出後メタノールで溶出した。エチルエーテルで溶
出したう５２ｆをセファデックスＬＨ−２０＜３．５に
９）カラムク０マドに付し、アセト：１Ｃ１５１）で溶
出し、２０００ｓ／づつのフラクシヨンを得た。フラク
シヨンＡ６を減圧下に濃縮して残渣１５０９を得た。こ
れをｔファデックスＬＨ−２０Ｃ３，５０）カラムク０
マドに付し、メタノール（２０Ｉｔ）で溶出して３００
０ｇＪづつのフラクシヨンを得た。フうクション轟６を
減圧下に濃縮して得た粗結晶を、水よシ再結晶して下記
構造式で表わされる１−（３，５−ジしド０＋ジフェノ
＋シ）−６，７−（２，４−ジじドＯ＋シー５−（３，
５−？：Ｔしド０＋ジフェノ十シ）−ペシ’Ｊ（Ａ）フ
ラン〕−シベンリー戸−ジオ＋シン−２，４，８−テト
ラオール２ｆを得た。。

無色無晶形 ｅａｌ λ　　　　　：　２２４．２９２．２４４．２７５．３
０４．３１７＃嘴ＩＲ（ν　　）：３３５０．３３００
．１６０５、■４７０．１３６０、ＩＮＭ １２９０．１２６０．１１９０、＋１４０．１１３０．
１０８０、！０５５．１０３５．１００５、ｇ１５ｚ−
” ＰＭＲ（２００ＩｊＩＥＪ、　　ＵｔＳＯ−ｄｂ　　、
　　戸戸＃　　）　　：　　５．７４Ｃ２Ｈ１ｄ、　／
＝２．１　）、５．７９（２Ｂ、ｉ、Ｊ＝２．１　）、
５．５５Ｃ２Ｈ，１，Ｊ＝２．１）、６．３１（１８％
Ｋ）、６．４４（１８，ｆ　）、６．７３（１，ｆ）、
８．１９ＣＩＲ，ｔ）、９．１７Ｃ２Ｈ１り、９．２０
Ｃ２Ｈ１Ｓ）、９．４３（１８，ｆ　）、９．８４（１
、τ）、９．８７（ｌＨ，１）、１０．１４（ＩＨ，Ｘ
）ＣＭＲ（ｌＱＱＭＨｚ　　、　ＤＭＳＯ−ｄ、　　、
　／Ｉ’ｌ’ｌ　　）　　：　　９３．７．９３．９．
９４．９．９６．５．９６．９．９８．５．９９．２．
１０３．４．１０３．５．１２０．４．１２２．７，１
２２．８，１２６．５，１３４．０゜１３６．９．１４
２．０．１４４．８．１４６．５．１４７．０．１４９
．６．１５０．４、凰５０．９、１５８．９．１５９．
０．１６０．０．１６０．３実施例２ 鋳記実施例１で得られた化合物６０ｑをじリジル０．５
　ｍ及び無水酢酸０．２−の混合物を室温３時間反応後
、反応液を氷水中に加え、炉別して下記構造式の１−（
３，５−シアｔチルオ十ジフェノ＋シ）−６，７−（２
，４−シアｔチルオ士シー５−（３，５−シアｔチシオ
士ジフェノ十シ）−ペシリ〔ｂ〕フラン〕−ジベンリー
戸−ジオｆシシーム４，８−テトラオール５０Ｑを得た
。

無色無晶形 ＩＲ（ν“’）：　　１７６０．１５９５．１４９０．
．１４４５．１３６０．１２６０．１１８５．１１１０
．１０６０．１０１５．８８Ｑ　ａｓ−１１１剤例！ 実施例１で得られる化合物、’）ｊトリウムｊｌ［５０
０９ブドウＩＩ　　　　　　　　　　　　　　２５０＃
全　　　　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　５
ｄ注射用蒸留水に実施例Ｉで得られる化合物７）ナトリ
ウム塩及びブドウ纏を溶解させたｉ５ｍのアシプルに圧
入する。ｉＩ素で置換後１２１℃で１５分間加圧滅菌を
行い、注射剤を得る。

ＩＩ剤例２ 実施例２て得ら丸る化合物　　　　１５０．０　ｆクエ
シ酸　　　　　　　　　　　　　蔓、Ｏｆラクトース　
　　　　　　　　　　３３．５Ｆリン酸二カルシウム　
　　　　　？　０．ＯｆプＱ：Ｉｌ’−６８３０，Ｏｆ （Ｐｌｕｒａｍｉｔ　／−６８） ナトリウム５ウリル’ｊ　　　　　　　　ｌ　５．Ｏｆ
シフエート ポリビニルビ０リドシ　　　　　　　ｌ　５．Ｏｆコシ
スターチ　　　　　　　　　３０．０　ｆシウム ９１！檜例２で得られる化合物、クエシ酸、ラクトース
、リシ酸二カルシウム、ｊＯｙ！−６８およびナトリウ
ムラウリルサルフェートを混合する。

上記混合物を黒６０スクリーシでふるい、ポリビニルご
０リドシ、カルボワックス１５００及び６０００からな
るアルコール性溶液で湿式粒状化する。ｙＰ９Ｉに応じ
てアルコールを添加して粉末をペースト状塊圧する。］
シスターツを添加し、均一な粒子がＳ代されるまで混合
を続ける。４１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ
１００℃のオーラルで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒
子を＆１６スクリーシでふるい乾燥ナトリウムラウリル
サシフェートおよび乾燥ステアリン酸マクネシウムを加
え混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。

上記の１！ｈｓをワニスで処理し、タルクを散布！２湿
気の吸収を防止する。芯部の周囲に下４１９膚を被覆す
る。内服用のために十分な回数のワニス被覆を行う０錠
剤を完全く丸くかつ滑か和するためにさらＫＴ１１層お
よび平滑被覆がＪｌ出さ０れる。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行う、乾燥後、被覆錠剤ｔ−磨いて均一
な光沢の錠剤にする。

（以　Ｌ） 手続補正書（１１Ｊ＠） 昭和５７年５月２７日 １１゛許１）Ｉ〈官１ｊす ］、　’ＪＴ件の表示 昭和５６年　特　許　願第２璽２９８０　　号３、補止
をする者 ・Ｉｆ（’Ｉとの関係　　特許出願人 大域製薬株式★社 ４代理人 大阪市東区平野町２Ｑ）１０平和ヒル内電Ｊ肋６−２０
３−０９４１　（代）（６５２１１弁理士　三　枝　英
　二 ８、補正の内容 別紙添附の通り 補正の内容 ｌ　明細書第３頁第１行「Ｅｔｌｌｏｍ’ｔｓ　Ｋｗｒ
ｏｗｔｔ　Ｊとあるを［ＥｔｊｌｏＮｉａ　＆ｗｒａｍ
ｔ　Ｊと訂正する。

２　明細書第１５頁第１５〜！６行「次いで牛トリプシ
シ」とあるを［次いで１０μｔ／ｗｅの牛ト／　ｍｌを
含む」とあるを「インしビター３μｆを含む」と訂正す
る。

４　明細書第２１頁第９〜ｌＯ行ｒ　２．４．８−テト
ラオール」とあるをｒ２．４．９−）リオール」と訂正
する。

５　明細書第２３頁第９〜ｌＯ行「ジベンリ・・・・・
・テトラオール」とあるをｒ’２．４．９−）リアセチ
ルオ中シージベン゛リー戸−ジオ牛シシ」と訂正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基を示す。〕 で表わされるジベシリー戸−ジオ＋シシ誘導体及びその
   塩。