JPS58118581A - ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なジベシリー戸−ジオ辛シシ誘導体に関す
る。

本発明のジベシリーーージオ千シン誘導体は文献未載の
新規化合物であって、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基を示す　Ｂ
１が水素原子を示す場合には、Ｒ２は基じ）を示す場合
には、Ｒ２は水素原子を示す。〕本発明者等は海藻り０
メ（ＥＣａｌ　ａｐｓｑ’ａ　ＫｗｒｅｍｔＯａａｍｍ
ｒｍ　）の抽出物について鋭意研究を重ねてきた。そし
て抽出物の中にプラス！シインしビター（戸１ｇｒｓｗ
ｊ宵ｉａ身１ｂｉｔａｒ　）の阻害作用を有する化金物
の存在を認め、該化合物を抽出単離することに成功し、
ここに本発明を完成するに至つ九。

本明細書において低級？ルカノイン基としては、例えば
ホルミル、ア七チル、プロじオニも、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル。

へ〒サノイル基等を挙げることができる。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、血中
の主なプラス！シインしビターであるアルファー２・プ
ラス！シインじビター（α２−戸１ｇｔｎａｉｍｉ＃身
ｉ身１ｅａｒ）及びアルファー２・マク０Ｉ）０プリ、
　（ｃｃ、−ｍａｃｒａｙｌａｂｗｌｔｎ　）の活性を
強く阻甫する生理活性を有している。

血液凝固、線維素廖解現象（線溶）等の種々の生体反応
は、各種蛋白分解＃素によシ介在さｆ（でいるが、これ
らの蛋白分解酵素の働きは生体内に存在する阻害因子蛋
白によシ制御されている。これらの阻害因子蛋白におい
てＥ記のプラス！シインじビターは、線溶系に係るプラ
スニジの強い阻害作用を有し、線溶系の阻害因子として
働くことが知られている。また現在血橙溶解剤として使
用されているつ０↑ナーぜ又はストレプト平ナーで投与
によるプ５ス！シの活性化（生成）Ｋよる繰ｍｆｉｃ熾
の日輪みにおいても上記のプラス″ｉシインしビターが
生成したプラスニジを強く阻害していることが知られて
いる。従ってこれら血中のプラスミシインしビターの作
用を阻止することにより線溶丸溝を生じさせ得る薬剤の
開発が斯界で強く望まれて・ハる〔青木砥雄他：生体内
蛋白分解酵素阻害物質薯代謝、ｊｇ１４巻第６号第１０
９９〜＋１１１頁（１９７７）、松田保：血液凝固性丸
溝状１！Ｉｓ低分子ダヤストラシウ０辛ナーで文献集第
１−１５頁９編集・発行大塚ａｍ株式会社。

昭和５４年１月ｌＯ日発行　参照〕。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、後記
薬理試験結果から明らかな通り、強力な抗プラスエシイ
ン七ピー活性を有してかり、それ故線Ｊ１７を進によろ
皇ｉ＆症の予防及び治療剤として有用であ）、さらに従
来の血ｅ症治療剤の補助剤と（７ても有用である。

本発明の化金物は、例えば下記に示す方法に従い製造さ
れる。

本発明化合物のうち下記式（１ｔ１）　　で表わされる
化合物は、例えば海藻り０メから次のようにして抽出、
単離される。即ちまず海藻り０メをメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、これらの含水アルコール、酔
酸エチル等の通常・、つ極性廖縄を用いて抽出し、この
抽出液を減圧［Ｋ濃縮して第一次抽出物とする。該第−
次抽出物から一般式（１ｇ）　　の化合物を採取する方
法としては、特に限定されず理化学的性状を利用し九公
知の各鑵方法をいずれ４採用できる０例えば不純物との
溶解度の差、通常の吸着剤、例えば活性炭、ＸＡＤ−’
ｌ、シリカゲル、イオシ交換樹脂、ｔファデックス等に
＆ｔする吸着講和力の差、二液相聞の分配率の差等を利
用する方法等やこれらの方法を組み合わせることによシ
実施できる。より具体的には上記第一次抽出物から溶Ｖ
＆間分配法によ〕酢酸エチル、りＯＯホルム、エーテル
等の溶媒を用いて抽出し。

次いでこの抽出液を減圧濃縮し死後、ｔライトカラムク
０マド、七ファダツクスＬＨ−２Ｑカラムク０マド等に
付し、適当な溶媒例えばエチルエーテル、アじトシ、メ
タノール等の溶媒にて溶出することＫより式（ｌ＃）　
　の化合物を得る仁とができる。

〔式中８１　　が水素原子を示す場合には、８２′は水
素原子を示す、〕 また本発明化合物のうち上記式（ｌ−）　　で表わされ
る化合物以外のもの〔即ち下記式（１ｂ）の化合物】は
、式（神）　の化合物から反応行程式−１に示す方法に
従い製造される。

反応行程式−１ 〔式中８１′及び８２′は前記に同じ　７ｐ“が水素（
Ｒ′は低級アルカノイル基）を示す。Ｒ１“がを示す場
合には、Ｒ′は水素原子を示す、〕式（１１）　　の化
合物のアシル化には通常のアシル化反応の反応条件を広
く採用できる。アシル化剤としては従来公知のものを広
く使用でき、例えば酢酸、″５０ピオシ酸等の低級アル
カシ酸、無水酢酸等の低級アシカシ＃無水物、アセチル
クロライド、ｊＯじオニルブロマイド等の低級アシカシ
酸ハ０ゲシ化物等を挙げることができる。斯かるアシル
化剤の使用量としては特に限定されず広い範囲内より適
宜選択できるが、通常式（ｌ＃）　　の化合物の水酸基
Ｉｌｌ当り少なくとも等℃ル量程度、好ましくは等５Ｌ
−、１０倍亡ル量用いるのがよい。

アシル化剤として階無水物又は酸ハロゲン化物を使用す
る場合、アシル化反応を塩基性化合物の存在ドに行なう
のがよい、塩基性化合物としては具体的には金属ナトリ
ウム、金属カリウム等のアルカリ金属やこれらアルカリ
金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭峻壜、又はじリジ
ル、ごベリジン等の芳香族？ミン化合物等を例示できる
。またアシル化剤として低級アルカシ酸を使用する場合
、アシル化反応を脱水剤の存在ドに行なうのがよい。

脱水剤としては具体的には硫酸、堪酸等の鉱陵、バラト
ルエンスルホシ酸、ベシｔ！シスシホシ酸、エタシスル
ホシ酸等のスジ本ン酸等を挙げることができる。該アシ
ル化反応は無溶媒又は博謀中のいずれでも行なわれる。

１媒としては例えばア七トン、メチルエチルケトン等の
ケトシ頬、エーテル、ジオ辛サシ等のエーテル類、ベシ
ぜシ、トシエシ、中シレシ等の芳香族脚化水素頽、氷、
じリジル等を挙げることができる。該反応は冷却ｒ、室
温下及び加温下のいずれでも進行するが、通常０〜１５
０℃にて反応を行なうのがよい、＃にアシル化剤として
酸無水物又は酸ハロゲン化物を用いる場合には０〜８０
℃で反応を行なうのが好ましく、またアシル化剤として
低級アシカシ階を用いる場合には５０〜１２０℃で反応
を行なうのが好ましい、上記反応は一般には０．５〜２
４時間桿度で完ｒし、斯くして式（１＃）　　の化合物
が製造される。

斯くＩ−で得られる一般式（１）の化合物のうち蒙性基
を有する化合物は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム等の強堆蔦性化合物と反応し
て容易に塩を形成し得、本発明は斯かるジベンリー戸−
ジオ中シシ誘導体の塩をも包含°する。

斯くして製造される本発明の目的化合物は、通常公知の
分離手段により容易に単離精製できる。

該分離手段としては例えば、溶媒留夫、溶媒抽出、沈殿
、再結畠、カラムク０マドクラフイー、プレバラテイプ
薄層り０マトク５フイー等を挙げることができる。

一般式（１）の化合物及びその壜は通常、一般的な医薬
製剤の形陽で用いられる。Ｉｌ剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。

この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選
択でき、その代表的なものとして錠剤、九剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、順粒剤、力づｔＬ剤、全開、注射１
ｉ４（ＨＩｌ削、懸濁剤等）などが挙げられる６錠剤の
５ｌＩＩＫ！１ｔＷ４するに際しては、担体としてこの
公費で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、０
塘、嘆化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デシプシ、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶１！シ０−ス、ケイ階など
の賦形剤、水、エタノ−１／、プロパノール、単シロッ
プ、ブドウ糖液、デシプシ液、ぜうチ：、溶液、カルボ
中ジメチルセル０−ス、七ラック、メチルセル０−ス、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドシなどの結合剤、
乾燥デシプン、アＬ４ｙ酸ナトリウム、カシアシ末、５
三ナラシ末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポ
リオ↑シエチレシソルじタシ脂肪峻エステル頬、ラウリ
Ｌ硫酸ナトリウム、スデアリシ酸七ノグリセリド、プン
プシ、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリル、カカオ式
９−１水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アシ上ニウ
ム堆基、ラウリルｉｌ！陵ナトリウムなどの吸収促進剤
、クリ乞すシ、デシプシなどの保湿剤、デシプシ、乳糖
、力オリシ、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸
着剤、精製タル久スデアリシ嗜壜、ホウ酸末、ポリＩチ
レシグリコーシなどの滑沢剤などが例示できる。さらに
錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施し九錠剤、例えば糖衣
錠、ぜラチシ被包錠、腸溶被錠、フィルムコーディング
錠あるいは二Ｖ錠、多層錠とすることができる。乳剤の
Ｐ＃態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖
、ヂシプシ、カカオ脂、硬化Ｉｉ物油、カオリシ、タル
クなどの賦形剤、アラビア１ム末、トラガント末、ぜラ
チシ、エタノールなどの結合剤、ラニナラシカシアシな
どの崩壊剤などが例示できる。全鋼の形１１に成形する
に際しては担体として従来公知のものを広く使用でき、
例えばポリエチレシクリコール、カカオ脂、高級アルコ
−Ｌ１高級アル］−ルのニスデル類、ゼラチン、半合成
グリセライドなどを挙げることができる。注射剤として
調製される場合には、液剤シよび懸濁剤は殺菌され、か
っ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤お
よび懸濁剤の形ａＫ成形するのに際しては、種釈剤とし
てこの分野において慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、ブ０じレンゲリコー
ル１エト↑シ化イソステアリルアルコール、ポリオヤシ
化イソステアリルアルコール、ポリオ中シエチレシソル
ピタン脂肪酸エステル類などを挙げることができる。な
お、この場合等優性の溶液を調製するに充分な量の食塩
、ブドウ糖あるいはグリセリシを薬剤中に含有せしめて
もよく、！九通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤など
を添加してもよい、更に必要に応じて着色剤、保存剤、
香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該薬り１中に
含有せしめてもよい。

本発明の薬剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物
の量はとくに隈！されず広範囲に選択されるが、通常全
ｌＩｌ我物中０．１〜７ｏ重量％、好ましくけ０゜５〜
３０重量％である。

本発明の薬剤の投与方法はとくに制限はなく、各１１１
１＄１１Ｑ形鯛、患者の年令、性別その他の条件、疾患
の桿度争どに応じ九方法で投与される１例えば＊剤、力
、剤、液剤、１１１４剤、乳剤、領粒剤およびカプセＬ
閏の場合には経口投与される。ま九注射剤の場合には単
独であるいはブドウ糖、ア三ノ晴などの通常の補液と混
合して静脈内投与され、Ａらには４４要に応じて単独で
筋肉内、皮肉、皮Ｆもしくは腹腔内投与される。全鋼の
場合には直腸内設Ｖ−されも。

本発明の薬剤の投与量は用法、患者の年令、性別その他
の条件、疾患の程度など罠より適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当９体
重１１＃当り約０．０５〜１００ｆとするのがよい。

以下に薬理試験結果を示す。

〔薬理試験−１〕 プラス三ジインヒビターとして人龜曖よｌ）　’Ｊ　ｙ
ダルネし）　（Ｈ６ＲＩｎｔｌｔｒｌｎｔｔｋｔ　）ら
の方法（Ｂｉａｔｋｇ廂１Ｍｔｄ、、口、１６２（１９
７５））Ｋよ抄調製し九アルファー２φマク０り０プリ
ンを使用（７た。

アルファー２・マク０ジ０プリシ１７ｐｆを０．１に塩
化ナトリウム含有０．０５　Ｍ　トリス・嘆酸緩彎液（
戸１　＝　７．４　）　０．３ｄ中で各種濃度の供試化
介物の１０％メタノール水ＩＩＩ液０．１−と温合１２
．３７℃下で２０分間保持し友０次いで牛トリプシシ（
シグマ化学社−１Ｔｆ戸ｌ■）　０．１　ｍ／を一ト記
滉舎物に加え、これを３７℃下で２分間保持した。２％
硫酸プ０り＝ン（シグマ化学社製、にｒａｄｔ　Ｘ　）
のト記緩衝！　０．５　ｗｔを加え、更に３ｏ分間放置
１−た・　１８％トリク０ル酢酸水溶液３−を加えて反
応を停止させ、１時間放電後遠心分離し、上溝５０＃−
を試−實に取シ、これ忙０．Ｏ１％８−七ド０辛シ↑ノ
リシの１．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４ＩＩ＋／、
０．１％プ０ムコハク酸酸三ニド水溶液Ｉ４加えて攪拌
し＠色させ、５００　Ｒ１に於ける吸光度を／ＩＩＩ定
し丸。プラスエシインしビター活性阻害率（％）をｆ肥
大〈より算出しえ。

Ａ：アルファ−２・マクログ０プリン及び供試化合物を
含ｆない場合の吸光度 Ｂ：供試化合物を食まず、アルファー２・マクロジｎプ
リシを含む場合の吸光度 ｔ：：ｐｂ−ｙｐ−ｘ・７り０グ０プリシ及び供試化合
物を含む場合の吸光度 Ｈ記により求め九阻害率が５０％となる供試化金物の濃
度（５０％阻害濃度）を求め九結果を第１表に示す。

供試化合物 罵１　８，８’−じスー（１−（３，５−ジしド○↑ジ
フェノ辛シ）　−２，４，７，９−テトラしド０ヤシー
ジベンリー戸−ジオ苧シシ〕 轟２　６，６’−じスー（１−（３，５−ジしド０マシ
フエノ＋シ）　−２，４，７，９−テトラヒトｎｔシー
ジベシリーｔ−ジオ子シン〕 第　　１　　表 〔薬理試験−２〕 プラスミシインしビターとしてアルフｖ　２・プラス三
シインしビターを使用した。

アルファー２・プラス！シインしビターは人癩漿よりラ
イマン（Ｂ、　Ｗｓｗｚａｍ　）らの方法（Ｅａｒ、／
。

Ｂｒｏｔｋｐｍ、、　７８．１９（１９７７）　３によ
り調製したものを、またしドブラス三ンは人血漿よシダ
ッチ（１）、　Ｇ、　Ｄｎｕｔｃｃ身）らの方法（５ｃ
ｉｅｎｃｅ、１７０゜１０９５（＋９７０））ＫよシＭ
ＩＩＬ丸しトプラスミノーゲンを諸井（Ｍ、　Ｍｎｒａ
ｉ　）らの方法（／、　Ｂ１ｎ１゜Ｃｋｅｐｐｔ、、２
５１．５９５６（１９７６））によシラ０ｆ−ナーぜ結
合セフＰロースで活性化し、試験に供した。

アｎ、ファー２・プラス！シインしビター３μｆＡｌを
含む０．０９１ｉ化ナトリウム含有０．０６　Ｍ　）リ
ス・塩酸緩衝液（戸＃　＝　７．４　）　０．７ＴＩｄ
Ｋ、　　ｌ　０％メタノ−ＬＫｆｌｊ解し九各種濃度の
供試化合物を（１，ｌ４加え、３７℃Ｆ２０分間保持し
た６次いで２５％グリセリン含有０．１　Ｍリン酸ナト
リウム緩衝液（戸Ｈ＝７．４）ＩＩＣ溶解した０、５九
ぜイン単位、′ｗ／のヒト）ラスミシ溶液０．１−を加
え、３７°Ｃ１３０秒間加温り、た後、基質として濃度
３＃ＩＭのＳ−２２５１水溶液（Ｈ−Ｄ　−１’ｘｌ　
−Ｌ−Ｌｔｍ−Ｌ−Ｌｙｘ−ｐ　−ｍ１ｌｒａａ＊１ｌ
ｉｄｚ；第一化学）　０．１　ｗＩｌを加え−に３７℃
て３分間反応し丸。反応はＯ，Ｉｍの５０％酢酸水溶液
を加えることにより停止させた。反応液の４０５ＮＨＫ
おける吸光度を測定」−てド記式によシブラス三シイシ
仁ビター活性阻害率（′４）を算出した。

Ａ：アルファ−２・プラス三シインじピ９−・及び供試
化合物を含まない場合の吸光度 Ｂ：供試化合物を含まず、アルファー　２・ノうスミシ
イシヒごター単独を含む場合の吸光度Ｃ：アルファ−２
・プラスミシインしビター及び供試化合物を含む場合の
吸光度 上記方法により求めた供試化合物のアルファー２・プラ
ス！シイン七じターに対する阻害率が５０％となる濃度
（５０％阻害濃度）を［肥端２表に示す。

第　　２　　表 以Ｆに実施例及び製剤例を挙げる。

実施例１ 縮してガム状の第１次抽出物を得九、これを酢階エチル
ー水（１：１’／／ｖ）Ｋて上層が無色になるまで抽出
を繰り返し得られた上層を減圧ド濃縮して第２次抽出物
５．７＃を得た。

（２）前記で得た第２次抽出物１．７０をセライト（Ｊ
ａｋｎｘ　Ｍａｎｔｐｉｌｌｘ製）３．４峠と混合し、
減圧Ｆに乾燥した。得られた固型物を微細に粉砕【７、
月５スカ５ムに充填して、ベシぜシ（１８Ｉｌ）、嘆化
メチレジＣ３６１）、エチルエーテル（５４Ｊ）Ｋて順
次溶出後、メタノールで溶出し九・エチルエーテＬで溶
出した５５２Ｆをセフ７デツクスＬＨ−２０Ｃ３，５ｋ
ｌ）カラムク０マドに付しアセト、（１５ｊ？）で溶出
し、２００　（’１　ｇ／づつのフラクシヨンを得たり （３）　　前記（２）で得られるフラクシヨン４６を減
午ドに濃縮して残渣１５０ｆを得九。これをセフ７デツ
クｘＬＨ−２０（３，５＃）力５ム７０？トに付し、メ
タノ−ＬＣ２０１）で溶出して３０００ｇ（づつのフラ
クションを得たｅ）５クシヨシＡ４を減圧下に濃縮して
得た粗結晶を、水より再結晶して８．８′−ビス（＋−
（３，５−ジしド０＋ジフェノ＋シ）　−２，４，７，
９−テト５ヒドロ中シージベシリー戸−ジオ士シシ］ｌ
Ｏｆを得た。

融点　３００℃以上、淡褐色粒状晶 λ＃ｌａｘ、２３１（ｔ、６３０００）、２４６（−杓
、２９５（ｔ、８８００　） ＪＲ（ν　　　）　　、３２５０．１５９５．１４６５
．１４５０．１４１０．１２５０．１２００．１１４０
．１１１０．１０８０．１０５０．１０００．９６０．
８１Ｑｎ−１ ／’ＭＲ（２ＱＱＭＥｘ　　、　Ｉ）Ｍｓ　０−ｄ４　
　、　Ｐｆｉ−Ｎ　　）　　：　　５．７５Ｃ２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝２．１　）、５．８１ＣＩＨ，ｔ、／＝２．１
）、５．９７（ｌＨ，ｊ）、６．１７ＣＩＨ，ｔ）、７
．９２（ＩＮ、１　）、８．７８（１＃、ず）、９．１
４０＃、ｒ）、９．１８（１７７％Ｓ）、９．４６（Ｉ
Ｈ−１） ＣＭ／？　（ｌ　ＱＱＭＨＪｌ　　、　　Ｉ）１１１５
０−ｄ４　　、　　／’／＃ｌ　　）　　：　　９４．
０．９４．１，９６．５．９８．４．１２２．７、ｌ　
２３．１１２３．５．１３７．３．１４１．５、トＨ０
９，１４４，６，１４６，０，１５１，８，１５８，８
，１６０，５ 実施例２ 前記実施例１（３）で得たフラクションＡ１を減圧［に
濃縮して得た粗結晶を水より再結晶して６．６′−じス
ー（１−（３，５−ジしドＯｆジフェノ↑シノー２．４
．７．９−テトラしド０＋シージペ？／　’）−戸ジオ
＋シン）１０Ｆを得た。

融点　３００℃以上、無色針状晶 λ”。Ｉ：　２３３（１１）、２９５（ｒ、　１１００
０）１１−１１Ｒ（ν　　）　、　３３００．１６００
．１４８０．１４６０．１３６０、ａｊ１ １２６０．１２３０．１１８０．１１４０、ｌｌＩ′Ｉ
。

１０８０．１０５０、＋０２０．１００５．８１Ｑｎｗ
−’ＭＳスペクトル： ＦＤＭＳ　（ｍ／ｚ　）　：　７４２　（Ｍ”−Ｃ，５
１１２２０□８）、６１８．６００．４９４ ＰＭＲ（４ＱＱＭＨｚ　　、　　　ＤｈＩ５０−ｄｂ　
　、　　戸戸あ　）　　：　　　５．７２（２Ｎ。

ｄ、　Ｊ＝２．　ｔ　）、　５．８１　（１７／、　ｔ
、　Ｊ＝２．＋　＞、６．０５（１／ｆ、ｊ）、６．０
９（ＩＨ，ｆ）、８．６３（１＃、　ｆ　）、９．０７
（１＃、τ）、９、１３（１／／、　ｓ　）、９．１５
＜２＃％Ｓ）、９．２７（１，１） ＣＭＲ（ｌ　ＱＱ　ＭＨ’　　、　　ｌＮ５Ｏ−／６　
　、　　戸！−１）　　：　　９４．０、Ｑ６．３、９
８．０．９Ｂ、１，９９，８，１２２．４、＋２３．０
、！２３．９、ｔ３７．３．１４１．４、＋　４１．７
．１４４．４．１４５．３．１５１．２、＋　５８．７
．１６０．４ 実施例３ ＠記実施例１で得た８、８′−ごスー（１−（３，５−
ジしドＯＶジフェノ↑シ）　−２，４，７，９−テトラ
しドＯｆシージペンリー戸−ジオ＋シシ〕１００叩、ご
リジシ０．５ゴ及び無水酢酸０．２ｄの混合物を室温３
時間反応機、反応液を氷水中に加え、得られた沈殿物を
戸別し、エタノールよシ再結晶して８．８′−じスー〔
璽−（３，５−ジアセチル１１５フ１，１士シ）−２，
４，７，９−テトラアセチルオ↑シージベシリー戸−ジ
オキシシ３１２０ａｐｌ−ＩＩた。

融点　２３０〜２３２’Ｃ，無色板状晶ＩＲ（ν　　）
：　３０７５．２９２５．１７６０．１５９５．１４８
０、岬ａｘ １４５５、＋　３６０．　Ｉ　３２０．１２９０．　＋
１８０．１１１５．１１００．１０７５、＋０５０．　
＋０２０．９７５．９２０．８８０．７５０．６９０．
６６０、う８０．５５０．５２０．４９０’：１１ＥＩ
ＭＳＣｅ、／１’）：　　１１６２（＃＋−４２）、＋
１２０．１（１７Ｒ１１０３６，９９４，９５２，７２
３，４３実施例４ 実施例２で得た６、６′−ビス−（１−（３，５−デ；
しドロ子ジフェノ＋シ）　−２，４，７，９−テトジし
ドＤ＋シージベンリー戸−ジオ午シン）より実施例３と
同様にして６．６′−じス−Ｃ１−（３，５−ジＰｔチ
シオ↑ジフェノｔシ）　−２，４，７，９−テトうＰｔ
チシオ＋シージベンリー戸−ジオデシン１全偶た。

融点　３００°Ｃ以上、無色板状晶 ＩＲ（νＫＢ’）　：　３０７５．２９２５．１７６０
．１６００．１４９０、ａｚ １４５０、１４２０．１３６５．１３２０．１２８５．
１１８０．１１２０．１１１０．１０７０．１０２０．
８８５．７００．５５Ｑｍ−１ Ｅ　ＩＭＳ　（ｍ／ｚ　）　　：　Ｉ　２０４　（・’
ｆ＋４２　）、１１６２．１１２０．１０７８、＋０３
６．９９４．９５２．９１０．８６９．８２６．７４１
．５６２．５１０％４７８、３ 製剤例１ 実施例１で得られる化合物のナトリウム塩　　５００　
＃ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　２５０＃全　　
　　　１Ｉｋ５〆 注射用蒸留水に実施例１で得られる化合物・ハｔトリウ
ム填及びブドウ糖を溶解させた後５＃／のアシフＬＫｆ
Ｅ人する。＊＊で置換後１２１℃テ１５分間加圧滅菌を
行い、注射剤を得る。

製剤例２ 実施例２で得られる化合物　　　　１５０．０　ｆクエ
シ酸　　　　　　　　　　　　　１．Ｏｆラクトース　
　　　　　　　　　　３３．５　ｆリン酸二カルシウム
　　　　　　７０．０　ｆプロシＦ　−６８３０，Ｏｆ （Ｐｌｕｒａｍｉｃ　Ｆ−６８） ナトリ・ンムラウリＬす　　　　　　　Ｉ　５．Ｏｆシ
フエート ポリビニルご０リドシ　　　　　　　Ｉ　５．Ｏｆポリ
エヂレ：Ｊクリコール　　　　　　　　　　　４．５ｆ
（ｈ１４１ｆＮ’）ッ’ｙスＩ　５００　）ポリエチレ
シジリコール　　　　　　　　　＋　５．Ｏｆ（カルボ
ワックス６０００） ］シス９−チ　　　　　　　　　３０．Ｏｆ乾燥ナトリ
ウムラウリル　　　　　　　３．Ｏｆサルフェート 乾爆ステアリシ峻マクネ　　　　　　　３．Ｏｆシラろ 実権例２で得られる化合物、クエン酸、ラクト−ス、す
ｙｅニカルシｆ）ム−−ｊＯｙ！−６８Ｔｈ！びナトリ
ウムラウリルサルフェートを混合する。

）−、ｒＥ３１１合物を洗６０スクリーシでふるい、ポ
リじニルじ０リドン、カルボワックスｌ　５００及び６
０００からなるアルコール性廖液て湿式粒状化する。ｙ
＞＃釦応じてアルコールを添加して粉末をペースト軟塊
にする。コシスターチを添加し、均一ヲ粒子が形成され
るまで混合を続ける。４１０スクリーンを通過させ、ト
レイに入れ１，００℃のオープンで１２〜１４時闇乾燥
する。乾燥粒子全鳳凰６スクリーシでふるい乾燥ナトリ
ウム５ウリＬサルフエートおよび鞄燥ステアリシ隣７づ
ネシウムを加え混合し、打錠機で所望の形状忙圧縮する
。

上記の芯部をワニスで％理し、りＩＩ／りを散布Ｉ湿気
の吸収を防止する。芯部の周囲に下横り層全被覆する。

内服用のために十分な回数のワニス被覆を行う６錠剤を
完全に丸くかつ清か和するためにさら（丁塗層および平
滑被覆が適用される。所望の６薔が得られるまで着色被
覆を行う、乾燥粒、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤
にする、（以　ト） 代理人　声環七　三　　枝　　英　　二手続補正書（自
船 昭和５７年　５月２７日 ｔ、Ｙ１ｉ’ｕ°ｊ長官殿 １　事ｆ’ｌの表ニド 昭和５６年　特　許　願第２１２９７９　０３、　　ｈ
ｎ　ｉｔ：　ｊ□　４−　Ｚｓ　Ｍ巾？’ｌとの関係　
　４Ｉ＃？出願人 大塚Ｉ１ｍ株式金社 ４　　代　　理　　人 Ｊ〈阪市ｉｆ区甲Ｔｆ［町２Ｑ）１０平和ヒル内電１話
０６−２０３−０９４１　（代）７？ｎ　ｉｔ：　ｔ’
＋　ｋｌ’４２　　明細寄生発明の詳細な説明の項Ｒ？
Ｉｎ王の内容 別紙用１；１３の通り 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第４頁第１行［ＥｅＡｌｏｍ’ｔｓ　Ｋ譚ｒ
ｔｙｍｚ　Ｊ　　とあるを「Ｅｔｌｌｏ＊ｉａ　４ｗｒ
ａｍｔ　Ｊと訂正する。

２　明細書第１８頁第１５〜１６行「次いで牛トリづシ
シ」とあるを「次いでｌＯμｆ／−の牛トリづシシ」と
訂正する。

３　明細書第２１頁第９〜１０行「インしビター３ｔｔ
ｙ／ｄを含む」とあるを「インしじター３μｆを含む」
と訂正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒけ水素原子又は低級アルカノイル基を示す　／
   ？Ｌ　　が水素原子を示す場合には　Ｒ２記に同じ）を
   示す場合には、Ｒ２は水素原子を示す。〕 で表わされるジベシリーーージオ士シシ誘導体及びその
   塩。