JPS58116444A - 環状−オクタペプチド及びその製造方法、並びに該化合物を含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ンマトスタテンタイプの新規な環状ペプチ
ド、及びその製造方法、並びに該化合物を含有する医薬
製剤及び該化合物又は該医薬製剤の治療目的への使用に
関する。

この発明は特に、２個の含硫システ゛イン残基を含有し
ない点を除きアミノ酸の部分配列６〜１１においてソマ
トスタチンの本質的特徴を有する環状ペプチドに関する
。この発明のソマトスタチン類似環状ペプチドは次の構
造式、 （式中、Ａａａは、炭素原子数４〜７個の直鎖α。

ω−ジアミノ了ルｈン酸を表わし、 ｔｒｐは、Ｌ−Ｔ　ｒ　ｐもしくは好ましくはＤ−Ｔｒ
ｐｓ又はこれらから誘導されるインドール核にハロダン
を有する残基を表わし、 Ａｃムは、ω−アミノ基に存在する、場合によっては置
換されているカルゲン酸のアシル’Ａ　基Ａｅ　。

アミジノ基、又は水素を表わし、そしてＡｃｓ＋は、ゐ
−アミノ酸に存在する、アミノ酸もしくはオリゴ−！＃
！！テドのアシル基Ａｅ’　、又は好ましくは水素を表
わす、） で示さ、れる環状オクタペプチド、その塩及びその錯体
を含む。

次の構会式、 ■ で示される環状テトラデカ（プチドであるソマトスタチ
ンは、周知の通り生長ホルモン（ソマトトロピン）の脳
下垂体制御分泌を遮断する（Ｓａｉ＠ｎｃｅ１７９．７
７（１９７３年）〕。さらに、この物質は、インスリン
及びグルカゴンの分泌のごとき膵臓の内分泌活性を遮断
する。しかしながらソマトスタチンの作用持続時間は非
常に短いので、この化合物それ自体においては前記のよ
うな有用な性質を実際に使用することができない。さら
に、作用物質が、２つの腺の内生として一方にその遮断
作用を及ぼし、他方の腺に対する作用はできるだけ小さ
いことが好ましい。（はとんどの場合、脳下垂体分泌の
遮断、すなわち生長ホルモンの分散の遮断は望ましくな
い＠）このために、基本配列を変えることによシ、特に
天然に存在したアミノ酸を１個づつ除去し、ナして／又
はこれを他の、特に非天然アミノ酸と交換することによ
り作用時間をできるだけ長く持続せしめる努力がなされ
てきた。そして、例えば、次のタイプ （式中、Ｇａｂａは、ｒ−アミノ酪酸残基を表わし；ｐ
はｏ、ｉ又は２の数字を表わす） の環状ぺ！チド、及び広範囲の類似化合物が、この種の
特に好ましい生理的性質を有することが見出された（米
国特許第４，２３８，４８１号参照）、これらの化合物
の典型的な特徴として、ソマトスタチンのシスティン残
基中の天然基−ＣＨ２−８−８−ＣＨ２−に類似する１
本の炭素原子直鎖の存在が認められる。

式（財）の単純な作用物質を全く新しく変形することに
よって、そして特に、ソマトスタチン頌似体について従
来実施されなかった、５位のアスパラギン残基を、末端
炭素原子が場合によっては変形されている場合があるア
ミノ基を有するα−アミノ酸残基により変換することに
よシ、基本構造（財）の本来の活性を単に維持している
のみならず、相対的に特に活性強度と活性持続性が高め
られ且つ深められた類似体が得られるという篤くべき事
実が確認された。父、加えられた置換アミノ酸残基中の
末端アミノ基のタイグを変えることによって、驚くべき
結果である。例えば、切除してアルギニンで刺激したラ
ットの膵臓を用いたインスリン遮断及びグルカゴン遮断
の測定〔測定方法、Ｂ。

Ｐｅｔｒａｃｈ　＊　Ａ、　Ｊ、　Ｃｚｅｒｎｉｋ　ｅ
　Ｗ、　Ｉｔｔｅｒｌｙ　ｒ　Ｊ。

Ａｎｓｅｌｌ及びＨ，Ｃｈｅｒｔｏｃｋ　：、Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｓｓ、　Ｃｏｍ
ｍｕｎ、　７３　＊　９３４〜９３９（１９７６年）〕
によシ、ＣＬｙｅ５＋　Ｄ−Ｔｒｐ８゜Ｇａｂａ１２〕
−シクロ−ソマトスタチン（５〜１２）オクタペプチド
は、前記の式（財）（ｐ＝１　）の（’Ｄ−Ｔｒｐ８＊
　Ｇａｂａ１２）−シクロ−ツマトス４）　ｆ　ン（５
〜１２）オクタペプチドに比べて、インスリン分会及び
グルカゴン分泌に対して５〜ｌｏ倍の阻害作用を発揮す
ることが見出された。

式（１）中Ａａａとして示したα、ω−ノアミノアルカ
ン酸残基は、酪酸又はヘプタン酸、好ましくはパレリア
ン酸、特に好ましくはカプロン酸（ヘキサン酸）を基本
構造とし、そしてα−アミノ酸を介してペグチド環に結
合している。この残基は、Ｌ−型の天然α−アミノ−と
同様の立体配置を有することが望ましい。遊離の末端ω
−アミノ基を有する特に好ましい残基としては、Ｌ−オ
ルニチン残基、及び特にＬ　−ＩＪジノン基、さらに又
Ｄ−リジン残基が挙けられる。さらに、Ａｃムで定義さ
れた範囲において末端ω−アミノ基が機能的に変性され
た、例えばアミジノ基ＮＨ２−Ｃ（＝Ｎ）（）−（特に
アルギニン残基）によシ、又はアシル基、特にα−アミ
ノ酸もしくはオリゴペグチドから誘導されるアシル基Ａ
ｃ　、例えば後で詳細に記載するアシル基により末端ω
−アミノ基が置換された前記と類似の基が挙げられる。

式（１）の化合物において、’　ｔ’ｒｐは、好ましく
はＤ−Ｔｒｐｓさらに好ましくは、インドール核好まし
くはインドール核の５位に塩素又は好ましくは弗素のご
ときハロゲノを有するＬ−又はＤ−Ｔｒｐ残基、例えば
好ましくはＤ−５−７０ロトリ！トフアンから誘導され
る（　Ｄ−（５Ｆ）Ｔｒｐ　）を意味する。

又、前記の式（Ｉ）の化合物においてＧａｂａは、ｒ−
アミノ酪酸を意味する。

さらに、式（１）において、Ａｃム又はＡｃｌが水素で
ある場合にはＡａａ５又はＬｙ＋ｓ’の末端アミノ基が
遊離基であることを意味する。

アシル基Ａｃの基礎となっているカルボン酸としては、
例えば置換基を有しない場合には炭素原子数が１８個以
下であり、置換基を有する場合には炭素原子数が８個以
下であるアルカンカルボン酸が好ましい。この置換基と
しては、一方では、ヒドロキシル基、メルカプト基、メ
チルメルカプト基のごとき低級アルキルメルカプト基、
グアニジノ基、カルボキシル基及びカルブキシアミド基
、並びにアミノ基、又は２の異なる炭素原子に結合した
イミノ基が挙げられ、他方では、モノ−又はビシクロ−
炭化水素残基又は複素環残基、例えば好普しくは、フェ
ニル基、ｐ−ヒドロキシ７エ二ル基、ｌ−もしくは２−
ナフチル基、２−．３−もしくは４−ピリジル基、２−
もしくは３−インドール基、２−もしくは４−イミダゾ
リル基、２−２４−もしくは５−チアゾリル基、２−チ
ェニル基、又は２−フリル基が挙げられる。酸は、１ａ
５ｉｎはそれより多くの同一の又は異なる置換基を有す
ることができ、この場合、炭素原子を含有する置換基の
炭素を含めた全炭素原子数が１８個以下であることが好
ましい。アシル残基としては、炭素原子数が１８個以下
、好ましくは９個以下であって、一箇所のみ分枝した、
又は好ましくは直鎖で置換基を有しないアルカンモノカ
ルデン酸、例エバ、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪
酸、パレリアン酸、インパレリアン酸、カシロン酸、エ
ナントユ酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸
、ノ４ルミチン酸、及びステアリン酸から誘導される残
基が好ましい。

アシル残基ＡｃとしてはＡｃ’で表わされるα−アミノ
基の残基、特に、炭素原子数７個以下のアルカンカルボ
ン酸から誘導され、セしてアミノ基のほかに、さらに前
記の置換基を有することができるα−アミノ酸が好まし
い。これらの残基の中で、自然界に、好ましくは（デチ
ドの構成成分として存在するＬ−型のアミノ酸、及びこ
れらと均等な変形類似体、例えば「非天然」Ｄ−型の対
掌体がら誘導きれるものが好ましい。これら好ましいα
−アミノ酸の中で、例えば次の７ξ）酸すなゎ転グリシ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェ
ニルアラニン、アスノヤラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、ヒスチジン、好ましくはリジン、さらにα−ア
ミノ酪酸、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシン、オ
ルニチン及ヒシトルリン、Ｊらに又−アスノ譬うギンｔ
グルタミン、チロシン、ドリフトファン、メチオニン、
スレオニン、セリン、さらに好ましいものとして％！グ
ローン及びヒドロキシゾロ−リン（この場合、α−アき
）基はアシル基と一緒に閉環して環を構成している）を
挙げることができる＠　Ａｃ’残基としてさらに、すり
がペプチド、好ましくはジペプチド及びトリーｅｆチド
を挙げることができる。これら蝶特に、自然界に存在す
るα−アミノ酸（好ましくはリジン及びグローリンのご
とき前に特に挙げたもの）から構成されているものが好
ましい、特に、すりがｉｆテド中で同一のアミノ酸残基
が複数回反復しているもの、例えばＨ−Ｌｙｅ　−Ｌｙ
ｓ　−Ｌｙｓ　−又は他の同様なジペプチド性及びトリ
（グチド性アシル残基が好ましい。

好ましい−Ａａａ（Ａｅ’）−ａ基として、例えば、さ
らに又五個の又は複数個のりノン残基（ただし置換アミ
ノ酸のＡａａ残基として及び／又はアシル残基Ａｓの成
分としての）の代シにオルニチン残基が存在する同様に
構成された残基を挙けることができる。（上記の記号は
周知の命名法、に従っておシ、下方の残基すなわち−Ｌ
ｙｓ−が、側鎖中ですなわちω−７２）基において上方
のアシル基、例えばＨ−Ｐｒｏ−又はＨ−Ｌｙｓ−Ｌｙ
ｓ−Ｌｙｓ−Ｋより置換されていることを意味する。） 以下余白 式（１）で示されるこの発明のシクロオクタベグチドと
しては、例えば次のものが挙げられる。

［”Ｌｙｓ’　、　Ｄ−Ｔｒｐ’　＃　Ｇａｂａ１２）
−シクロ−ソマトスタチン（５〜１２）−オクタペデチ
Ｐ（Ｏｒｍｚ’ｓ　Ｄ−Ｔｒｐ’ｓ　Ｇａｂａ１２］−
シクローンマト堺タチン（５〜１２）−オクタペグチド （Ｎ’−（Ｐｒｏ）−Ｌｙｓ５＋　Ｄ−Ｔｒｐ’ｓ　Ｇ
ａｂａ１２］−シクローンマトスタチン（５〜１２）−
オクタベデチＰ（Ｎ’−（Ｌｙｅ）−Ｌｙｅ５ｓ　Ｄ−
Ｔｒｐ”、　Ｇａｂａ１２）−シクロ−ソマトスタチン
（５〜１２）−オクタペデチド（Ｎ’−（Ｐｈｅ）−Ｌ
ｙｓ５＋　Ｄ−Ｔｒｐ８＋　Ｇａｂａ１２）−シクロー
ンマトスタチン（５〜１２）−オクタペプチド（Ｎ’−
（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｅ）−Ｌｙｅ５．　Ｄ−Ｔｒｐ
８＋　Ｇａｂａ１２）　−シクローンマトスタチン（５
〜１２）オクタペプチド 〔♂−（Ｐｒｏ）−（）ｒｎ’ｅ　Ｄ−Ｔｒｐ’＊　Ｇ
ａｂａ１２）−シクローンマトスタチン（５〜１２）−
オクタペプチド；、〔♂−（Ｏｒｎ）−０ｒｅ５ｓ　Ｄ
−Ｔｒｐ’ｓ　Ｇａｂａ”〕−シクローンマトスタチン
（５〜１２）−オクタペプチド；〔♂−（Ｈｌｇ）−０
ｒｎ５ｅ　Ｄ−Ｔｒｐ８ｅ　Ｇａｂａ”］−シクローン
マトスタチン（５〜１２）−オクタ（デチド；及び （Ｌｙｓ’＊　Ｄ−（５Ｆ）Ｔｒｐ’ｓ　Ｇａｂａ１２
）−シクローンマトスタチン（５〜１２）−オクタ（プ
チド。

上に一般的に又は好ましい性質を有するものとして示し
た式（１）のシクロペデチＰであって、遊離のアミノ基
又はアミソノ基を有するものは、酸付加塩の形に変換す
ることができる。酸付加塩としては、常用の医薬として
使用できる酸との生理的に許容される塩が好ましく、こ
の場合の無機酸としては、塩化水素酸のごときノ・ロダ
ン化水素酸、並びに硫酸及び燐酸もしくはピロ燐酸が挙
げられ、有機酸としては第一に、スルホン酸、例えばベ
ンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸、モ
ジくはメタンスルホン酸のごとき低級アルカンスルホン
酸、並びに、カルビン酸、例えば酢酸、酪酸、ノ々ルミ
チン酸、ステアリン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビ
ン酸、及びクエン酸が挙げらレル０式（■）ノシクロペ
デチドであって残基Ａｌ！Ａ　及び／又はＡりに遊離カ
ルＩキシル基を有しシクロ（デチド全体として酸性であ
るものは、塩、例えばナトリウム塩、カルシウム塩、カ
ルシウム塩もしくはマグネシウム塩として存在すること
ができ、又は、アンモニアもしくは生理的に許容される
窒木含有右機ＪｉＮ１基により奔≠雨−４礒１に変える
ことができる。式（Ｉ）の化合物であって遊離カルゲキ
シル基及び遊離アミ７基（又はアミジノ基）のいずれを
も含有するものは、内環として存在することもできる。

この発明の式（１）のベデチＰは又、１体（ｅ６ｍｐｌ
ｅｘ　）として存在することもできる。こむで借体とは
、ペプチドにある種の無機物質又は有機物質を混合した
場合に生じ、作用持続性を供することができ、構造が完
全には明確でない化合物と理解される。これらの物質を
、例として、ＡＣＴＨ及び他の向鴫腎皮質性作用ペグチ
ドに関し記載する。例えば、カルシウム、マグネシウム
、アルミニウム、コバルト、好ましく社亜鉛のごとき金
属に由来する無機化合物、好ましくはこれらの金属の１
酸塩、−ロ燐酸１及び？り燐酸塩のごとき難溶性１、並
びに水酸化物、さらＫはアルカリ金属ポリ燐酸１、例え
ばｒ　Ｃａ１ｔｏｎ’Ｎ　Ｊ　ｓｒ　Ｃａ１ｇｏｎ■３
２２」、ｒ　Ｃａ１ｔｏｎ”１８８　Ｊ又はｒ　Ｐｏ１
ｙｒｏｔ＋’１２．Ｊを挙げることができる。作用を持
続せしめる有機化合物には、例えば、ポリオキシゼラチ
ンのごとき非抗原性ゼラチンｌｉｔ、４９ヒニルピロリ
ドン及びカル〆キシメチルセルローズ、さらには、アル
ゼン酸の硫酸エステルもしくは燐酸エステル、デキスト
ラン、ポリフェノール及びポリアルコール、好ましくは
ポリフロレチン燐酸、及びフィチン酸、並びに、塩基性
又は、好ましくは酸性アミノ酸のポリマー及びプ、３９
１Ｊマー、例えば！ロタミン又はポリグルタミン酸力五
おる。

特にことわらない限り、アミノ酸残基の省略記号は、Ｌ
−型の天然アミノ酸を意味する。明確にするため、Ｄ−
トリプトファンは−（Ｄ−ｔｒｐ）−として表わす。

特にことわらない限り、「低級」なる語は常に、有機の
残基であるか化合物であるｔ為に応じて、炭素原子を７
個以下、好ましくは４個以下含有する残基又は化合物を
意味する。

この発明の新規なシクロペグチＰ社、基本的性質ニおい
てンマトスタチンの作用と類似の生理的作用を示す。そ
れ故に、この物質は特に、巨端症又は哨尿病のごとき生
長ホルモン又はグリカｆンの分泌が異状に昂進する機能
異状の治療のごとき療法に有利に適用することができる
。さらに、この物質は、前橋管内での失血を防止するの
で、このような失血防止に有効に使用することができる
。

この発明のシクロペプチドは、常用の、それ自体公知の
ペプチド９化学的製造技法によシ製造することができる
。

例えば、この発明の化合物は、シクロペプチドに対応す
る線状ペプチドをＩＩｌ化することにより、すなわち、
この発明のシクロＫｆチドと同様のアミノ酸配列を有し
、且つ環を構成するアミノ酸の任意の隣接する２個のア
ミノ酸間のアミド結合が中断されていて、対応する末端
機能基、すなわち、活性形として存在する場合もあるカ
ルブキシル基及びアミノ基を有する線状ペプチドを１化
することによシ製造することができる。

この発明の化合物は、好ましくは、次の式（のＨ−［ｘ
Ａ］−ｖ　　　　　　　　　　　　（ＩＦ）（式中、’
Ｉａは、イデチド環のアミノ酸残基の隣接する任意の２
個の間のアミド結合が中断されている式（１）に対応す
る基を表わし、セしてＶは、遊離ヒドロキシル基、活性
基によシ変性されたヒドロキシル基、又はヒドラジノ基
−ＮＨ−ＮＨ２を表わす、） で示される対応する線状ペプチド９を、場合によっては
存在す°る４化に関与しないアミノ基、カルブキシル基
及びヒドロキシル基を一時的に保、潰して環化し、そし
て最終的には遊離せしめ、そして所望により、得られた
シクロペプチド中に存在する遊離アミノ酸を、必要があ
れば存在するしドルキシル基及び他のアミノ基を保護し
た状態で、アシル化することにより製造するのが好まし
い。

式（ＩＩ）の線状（プグドとしては、残基Ｇａｂａ又は
好ましくは残基Ａａａが残基（Ｉａ）中の末端アミノ酸
として存在するものが好ましい。特に好ましい出発物質
は、次の式（ＩＩａ　） Ｈ−Ａａａ（Ａｃ１）（’ｈｅ（’ｈａ−ｔｒｐ−Ｌｙ
ｓ（Ａｅｂ）−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇａｌａ−Ｖ（…ａ） （式中、ｈｅ＠は、前記のアシル残基Ａｅ又はω−アミ
ノ保漫基Ｘ。を表わし、 Ａｃｂは、前記のα−アミノ酸もしくはオリゴ９４グチ
ドＡＣ１のアシル残基、又はω−アミノ保護基ＸＯを表
わし、 Ａａａ及びｔｒｐは、前記の意味を有し、そしてＶは、
上記の意味を有する、） で表わすことができる。（環化中のカルブキシル基、ヒ
ドロキシル基及びアミノ基の一時的な保護は残基Ａｅ及
びＡｅ’　　中の対応する基にも関連する◇Ｖで表わさ
れる機能基は、Ｃ末端アミノ酸残基の７ｙル♂ニル基を
補い、そしてその遊離カルブキシル基と一緒になって、
活性エステル基、又はカルバゾリル基を構成する。

ヒドロキシル基を変性する活性化基としては、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド、ｌ−ヒドロキシペン・ｌトＩＪ
アゾール、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルイ：／尿素、２
．４　、５−　トリクロロフェノール、２−ニトロフェ
ノール、４−二トロフェノール、ペンタクロロフェノー
ル、モジくハインタフルオロフェノールと共に構成され
る活性エステル、又は、−１！デチド化学において知ら
れているこの糧のその他の活性化基が挙げられる（　Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗ台７１゜１５７ｎ巻参照）。

この発明における式（ＩＩ）又は（Ｉｌａ）で示される
線状ペプチドの環化は、アミド結合の形成に常用されて
いるカップリング法によシ、それ自体公知の方法で行い
、この場合、分子内Ｉ化を助長し分子間縮合を抑制しな
がらカップリングを進行せしめるためにペプチド出発物
質の濃度を相当低くする。

線状ペプチドの濃度は約ｌＸｌ０　　Ｍ〜約ｌＸｌ０　
　Ｍ、好ましく雌約ｌＸｌ０　　Ｍに設定するのが有利
でおチ、この濃度は約０．Ｏ１〜約１．０重量／容量−
１好ましくは約０．１重量／容量優に相当する。最初の
反応混合物において相当の希代を行うこともでき、又反
応温合物中に出発物質及び場合によってはその他の試薬
をゆっくりと鴫下しなから阜続的に反応混合物の調合を
行うこともできる。

環化は、前記の出発濃度において、ａ）Ｖが遊離ヒドロ
キシ基でちり、残シのアきノ′基、カルゼキシル基及び
ヒドロキシル基が一時的に保護されている式（幻の出発
物質を、場合によっては活性エステル形成成分の存在下
で処理し、又はｂｙが活性エステルに変形されたヒドロ
キシル基を表わし、末端α−アミン基が陽子付加型とし
て存在し、少なくとも１化に関与しないで存在するアミ
ン基及びカルボキシル基が保護されている式（ｎＪの出
発物質を、有機塩基にょシ変換し、又はａ）Ｖが−ＮＨ
ＮＨ２基を表わし、少なくとも環化に関与しないで存在
するアミノ基が保護されている式（ＩＩ）の出発物！１
ｉｌｔを、まず酸性条件下で亜硝酸又はその低級アルキ
ルエステルで処理し、そして次に上記のような低濃度に
おいて、過剰の有機塩基にょシ環化することにょシ行う
のが好ましい。

カルボキシル基は、後記のようにして、保護基Ｗによシ
保護することができる。アミノ基及びヒドロキシル基を
保護する場合には、欽で詳細に記載するように、目的に
応じて基Ｘ０、Ｘ３又はＹを使用する。

環化は適当な溶剤中で行う。この溶剤としては、例えば
、ノオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
ピリジン、ツメチルホルムアミド、ツメチルアセトアミ
ド、ツメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘ
キサメチル鴫酸トリアミド、さらに、クロロホルム、１
化メチレン、及び酢酸エチル、並びにこれらの混合物が
挙げられる。

変法１）においては、カルボジイミド、好ましくはＮ　
、　Ｎ’−ノシクロへキシルカルボソイミドを、好まし
くは過剰に利用して、環化を行う。この場合、遊離カル
ボキシル基を有する式（ＩＩ）の出発物質は、まずソシ
クロヘキシルイソ尿素（又はイソ尿素の類似体）の活性
エステルになシ、そしてその場で生成したこの活性エス
テルが引続きさらに反応すると考えられる。活性エステ
ルの中間形成が反応助剤としての活性エステル生成成分
の添加によシなされることは明らかであり、この目的の
ためにペグチド化学において常用される活性エステル生
成成分、例えは、好ましくは２．４．５−トリクロロフ
ェノール、２−４Ｌ＜ｄ４−ニトロフェノール、ペンタ
クロロ−もしくは（ンタフルオｐフェノール、特に好ま
しくはＮ−ヒドロキシ化合物、とシわけＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、そして特
に好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用
することができる。この変法の反応は、一般にはθ℃〜
７０℃において、好ましくは３５℃〜５５℃の温度にお
いて行う。

変法ｂ）においては、すでに形成された活性エステル、
好ましくはすでに前記し九活性エステルが機能し、末端
α−アミノ基が有機塩基によシ税場子化されて、環化が
自発的に進行する。使用する塩基としては第四アミンが
好ましく、第三アミン、例えばトリエチルアミン又はＮ
−エチルモルホリンが特に好ましい。この反応は好まし
くは１０℃〜３０℃において、特に好ましくは室温にお
いて行う。

変法Ｃ）においては、第１の段階、すなわち亜硝酸又は
そのエステルで処理することによる酸アチドの生成を、
出発物質の濃度が本質的に高い伏轢において有利に行う
ことができ、この後環化を行う。この反応は、目的に応
じておよそ等当量の亜硝酸低級アルキル、例えば亜硝酸
エチル、亜硝酸イソアミル、そして好ましくは亜硝酸ｔ
＠ｒｔ−ゾチルを用いて、塩１ｌｆｆｌ境下で、約−３
（）℃〜約−５℃、好ましくは約−２０℃の温度におい
て行う。亜硝酸化合物をわずかに過剰に使用することは
許容される。この後、生成したアチド溶液を、必要な程
度に希釈した後、約り℃〜約３５℃の温度において、過
剰量の有機塩基、飼えば前記の塩基により塩基性にし、
これによって、変法ｂ）の場合と同様に自発的な環化反
応を生じさせる。

る保護すべき機能基について、目的に応じて組合わせを
選択しなければならない。

ω−アミノ保護基Ｘ０としては、文献、例えばｒ　Ｈｏ
ｕｂ＠ｔ＋−Ｗｅｙｌ　：Ｍ＠ｔｈｏｄｓｎ　ｄ＠ｒ　
ｏｒｇａｎｉｓ＠ｈ＠ｎＣｈ＠ｍｉ＊”、第４版、１５
／１巻」、ｒ　Ｌ　Ｗ；ｎ５ｅｈ　（著者）　：　８ｙ
ｔ＋ｔｈｅｍ＊　ｖｏｗ　Ｐ＠ｐｔｌｄ軸ａ　（Ｇ＠ｏ
ｒｇＴ’ｈ１ｅｍｅ　ｖ＠ｒｌ＠ｇ＊　８ｔｕｔｔｇａ
ｒｔ　）　１９７４年」等の文献に要約されているよう
な（グチド化綽において常用されるアミノ保護基を使用
することができる。すなわち、例えば、有機スルホン酸
のごとき硫黄含有有機酸からａ−されるアシル基（例え
ばｐｌノルンスルホニル基、さらＫは（ンゼレスルホニ
ル基及ヒ・−ニトロベンゼンスルホニル基、並びに好ま
しくはカルゲン酸アシル残基を使用することができる。

保護基として使用されるアシル残基は、前記のアシル基
Ａｅとは次の点において原則的に異る。すなわち、保護
基は、それを結合している６１−アミノ基がら、（グチ
ｒ基本構造をそのｔま保存しながら選択的に脱離してア
ミノ基を遊離せしめるが、アシル基Ａｓは−ｅプチド結
合に同時的損傷を与えることなくω−アミノ基から脱離
することができ表い。

ｘｏで示されるω−アミノ保護基として使用されるカル
ゲン酸アシル残基としては、例えばホルミル基、トリフ
ルオロアセチル基もしくはフタロイル基、又は好ましく
は、炭酸特にそのモノニス内、酸分解によって脱１ＩＩ
ＩＩ：ｆるアシル残基、例えば基、ｄ−インゲルニルオ
キシヵルゲニル基及びアダマンチルオキシカル？ニル基
のごときタイプの残基、並びにスイス国特許第５０９，
２６６号に記載されている２−（ｐ−ピフェニル）−２
−プロビルオキシカルボニルータイプの一定のアラルコ
キシカル？ニル残基が好ましい、さらに、鑞元的Ｋ又は
塩基により脱離するアシル残基、例えば、好ましくは、
（ンジルオキシカルゲニル基それ自体、及び芳香族部分
がハロゲン原子、ニトロ基、低級アル；キシ基及び／又
は低級アルキル残基で置換されたペンゾルオキシカルゲ
エル基の誘導体のご一二トロペンジルオ中シカルゲニル
基、ｐ−／）キシペンノルオキシカルメニル基、ｐ−ト
ルイルオキシカルゲニル基、並びに好ましくは４−ピリ
ゾルメトキシカル−ニル基がアシル残基Ｘ。Ｋ含まれる
。特に好ましいアシル基Ｘ０は、３個の炭化水素基で置
換されたシリル基、例えばトリフェニルシリル基、ジメ
チルブチルシリル基又は、好ましくはトリメチルシリル
基をｌ−位に有するエトキシカル？ニル残基である。こ
のよりなβ−（トリヒドロカルビルシリル）−エトキシ
ヵルゲニル残基、例えばβ−（トリ低級アルキルシリル
）−エトキシカル−ニル基、例えば好ましくはβ−（ト
リメチ＾シリル）−エトキシカルがニル基は、保１すべ
きω−アミノ基と共に１対応するβ−トリヒドロカルビ
ルシリルーエトキシヵルゲニルアｉ／基Ｃ例えハ、トリ
メチルシリルエトキシヵルケニルアにノ基）を生成する
。これらの残基は、酸性加水分解条件下及び水素化分解
条件下では安定であるが、全く特殊且つ非常に穏和な条
件下で弗素イオンの作用によシ脱離する。この点に関し
ては、カルＩキシ保唖基として後述するβ−シリルエチ
ルエステル基と類似している。（この類似性は、合成に
際して特に考直しなければならない。

すなわち個々の場合に、この保護基を使用する場合には
、他方の保護基を同時に使用することができない。）β
−シリルエチルエステルによるカル−キシル基の保護に
関するさらに詳細な点は後述する。最後に％　Ｘ、とし
ての（ンゾルヒドリル基及びトリフェニルメチル基（ト
リチル基）のごときアラルキル塁の酸分解脱離基につい
て検討する。

ヒドロキシル基保譲基Ｙとしてはペグチド化学において
この目的に使用される基７を使用することができる〔前
記の文＃（Ｈｏｕｂ＠ｎ　−Ｗａｙ　ｌ　）を参照のこ
と〕、酸分解脱離基、例えば２−テトラヒドロピラニル
基、好ましくはｔ・ｒｔ−メチル基、さらにｔ＠ｒｔ−
ノドキシカル−ニル基が有利である。さらに、還元的又
社塩基性脱離ヒドロキシル保護基、例えば、芳香族部分
がハロゲン、シ８トロ基及び／又は低級アルコキシ基に
よシ置換されている場合：Ｊ＞Ｉ　Ｊ）　７：、　ヘン
ノル基及びペンソルオキシカルゲニル基、アセチル基の
ごとき低級アルカノイル残基、又はベンゾイル基のごと
きアロイル残基も好ましい。一定の制限的な条件を厳守
しながら、ヒドロキシル基を保護しないで反応を行うこ
とも可能である。

カルがキシル保護基として、この目的のために常用され
ている基を使用することができる〔前述の（ＨｏｔＩｂ
＠ｎ　−Ｗ＠ｙｌ　）を参照のこと〕、すなわち、カル
メキシル基は例えばヒドラジド生成又はエステル化によ
シ保護される。エステル化のためには、例えば場合によ
っては置換されている場合がある低級アルカノール、例
えばメタノール、エタノール、シアンメチルアルコール
、２．２．２−トリクロロエタノール、（ンソイルメチ
ルアルコール、又は好ましくはｔ＠ｒｔ−シタノール、
並びに場合によっては置換されている場合があるベンジ
ルアルコールを使用することができる。特に好ましい種
類の置換されたアルカノールは、トリフェニルシリル基
、ゾメチルツチルシリル基又は好ましくはトリメチルシ
リル基のごとき三置換シリル基をβ−位に有するエタノ
ールである。例えばベルギー国特許第８５１，５７６号
に記載されているように、対・応するβ−シリルエチル
エステル、例えばβ−（トリメチルシリル）エチルエス
テル１は、通常のアル、キにエステルとしての安定性を
有しながら穏和な条件下で弗素イオンの作用によシ、他
のすべての保護基を保存した状態で選択的に脱離するの
で、前記のアルコールはカルＩキシル基の保護に都合よ
く使用できる。

保護基ＸＩ）　、Ｙ及びＷは、同様な条件下で脱離する
ように選択するのが好ましく、この場合、すでに述べた
酸分解脱離性基が特に好ましい、これらすべての保護基
の脱離は１つの操作によって行うヒとができる。しかし
ながら色々な種類の基を使用し、それぞれ別に脱離せし
めることもできる。

例えば、ＡｓＡ及びＡ偕、が異なる式（１）の最終生成
物を、残基Ａａａ　又はＬ７−のアミノ基の追加のアシ
ル化によって製造しようとする場合、残基Ａ＠、及びＡ
＠ｂにおける保護基Ｘ、は、他方が、そして特に存在す
る保護基−及び特にＹが保存された伏線で一方が脱離す
るように選択する。この場合、まず纂−の（多くは不安
定な）保−基Ｘ、を選択的に脱離し、そして遊離したア
ミノ基をアシル化し、この後第二のアミノ基を遊離せし
め、そして所望の通りアシル化する。保護基Ｗ及び特に
Ｙは、最後の段重において、すなわち最後のアシル化の
後で脱離するように有利に選択する。相互Ｋ（そしてＷ
及びＹ型の保護基に関して４）選択的に脱離するアミノ
保護基のこのような組合せは、−ｅ７”チド化学におい
て一般的に知られており、そして常用されておシ、例え
ば一方では鑞元的脱離基を使用し、他方では酸分解脱離
基を使用する。

保護基の脱離は一般に知られた方法によシ行う。

すなわち、酸加水分解（酸分解）は、例えば、トリフル
オロ酢酸、塩酸、又は弗化水素によシ、酸に感受性の保
護基の場合に扛蟻酸及び／又は酢酸のごとき低級脂肪族
カルｌン酸によシ、水の存在下で、そして場合によりて
は１　、１　、１　、３　、３゜３−へキザフルオロデ
ロ／４ンー２−オール又はヘキサフルオロアセトンのご
とき低級アルカノール又は低級アルカノンの存在下で行
う。還元的脱離基、特にベンジル残基を含有するものは
、好ましくは水素化分解的に、例えば・ｆラジウム触媒
下での水素化によシ除去する。４−ビリゾルメト中シカ
ルＳ＝ル基は、亜鉛還元によシ除去するのが好ましい。

シクロペ！チビのムａａ５及び／又はし−残ＩＫ存在す
る遊離アミノ基の所望により実施する追加のアシル化は
、存在するヒドロキシル基を一時的に保護して行うのが
好ましい。このアシル化は、次の式（至） （至） （式中、Ｙｏは水素又は前記の意味を有するヒドロキシ
保護基Ｙであシ、そして、 ｔｒｐ　、　Ａａａ　、ＡＣｌ及びＡＣｌは、残基ＡＩ
ＩＩＡ及びムｅＢの少なくとも一方が水素であり、そし
て他方に存在するアミノ基及び／又はヒドロキシル基が
一時的に保護されているという限定を序って前記の意味
を有する、） で示される得られたシクロペノチドを、カルＩン酸Ａｅ
ＯＨ（ここでＡｅは、前記したＡ（ｌもしくはＡｃ１に
対応する残基であシ、こむに存在するアミ７基及びヒド
ロキシル基は、保護基Ｘ０、Ｘ、　　もしくはＹを有す
る場合がある）によシ、又はこれらの酸の反応性誘導体
によ多処理し、所望であれば、又は必要的に、保護基Ｘ
０、Ｘｌ及びＹを脱離することＫより、アミ７基又はヒ
ドロキシル基を遊離せしめる。

α−アミノ保護基を表わすＸ、の意味は、ペグナト９鎖
の合成の際に後で詳細に記載する。Ｙｏ及びＡｃ６に同
種の保護基を使用し、そしてアシル化反応ｉ：；　ｋ　
ｌｔ−’　、て同時に脱離するのが好ましい。

、＋１ 酸Ａｓ００Ｈの反応性誘導体としては、例えば、無水物
、好ましくは式Ａｅ０−０−Ａｅ０で示される対称無水
物、又は他の有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、又は好
ましくは無機酸との混６合無水物、例えば酸７ｆト、５
１．臀酸ハロｒニド好、ましくけ酸クロリドが挙げられ
る。反応性酸誘導体は、好ましくは活性ニス、チル、−
１えば、酸Ａｅ　１）ＯＨが、２，４，５−トリクロロ
フェノール、ペンタクロロフェノール、グテド化学にお
いて知られている活性化成分（Ｈｏｕｂ匈ｎ−Ｗｅｙｌ
　：　Ｍ＠ｔｈｏｄ＠ｎ　ｄ＠ｒ　ｏｒｇａｔ＋１ｓｃ
ｈ＋ｓｎＣｈｅｍｌ＊　；　＠　４版、１５／　１巻及
び１５／［Ｉ、Ｅ、　Ｗｕ’ｎ５ｅｈ　（著者）　：　
５ｙｎｔｈ＠ｓ＊　ｖｏｎ　Ｐｏｐｔｌｄ＠ａ（Ｇ＠ｏ
ｒｇ　Ｔｈ１ｍ＠Ｖ＠ｒ１ｍｇ　＊　８ｔｕｔｔｇａｒ
ｔ　；１９７４年）参照〕と共にエステル化し九もので
ある。

アシル化は、それ自体公知の方法で、好ましくは常用の
溶剤、例えば、ノオキサン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ビリノン、ツメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド１、クロロホルム及び塩化メチレン中で
、わるいは目的に応じたこれらの混合物中で行う。又、
アシル化すべきアミノ基を脱陽子化型に保持するために
有Ｉａ４基、例えば第四アミン、又は好ましくは第三ア
ミン、例えハトリエチルアイン、Ｎ−エチルモルホリン
又はＮ−メチルビペリノンを添加することができる。反
応温度は、通常は一２０℃〜＋７０℃、好ましくはＯ℃
〜室温とする。

アシル化剤としでは、一般的に、ヒドロキシル基に優先
してアミノ基を保護し、それ故にヒドロキシル基の保護
を実質的に不要にするような活性エステルが好ましい。

不所望のＯ−アシル化を回避するためには、常法に従っ
て単にアシル化剤の使用当量を１纂１．ればよい。それ
にもかかわらず酸クロリドによる置換が好ましい場合の
ように、なんらかの理由で選択的アシル化を行わない方
が好ましい場合には、アシル化剤を過剰に使用し、その
後で、同時にアシル化されたヒドロキシル基を、保護さ
れたヒドロキシル基を遊離せしめる場合と同様の常法に
従って、好ましくは、塩基性加水分解により、例えば水
の存在下水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによシ、
遊離せしめる。

塩基性基を含有するこの発明の最終生成物は、分離操作
の後、導基として又は酸付加塩として取得できる。これ
らはその後、それ自体公知の方法で相互に変換すること
ができる。同様にして、酸性基を有する最終物質は、塩
の形で存在することも可能でちゃ、この角形の物質を常
法によシ相屹に変換することができる。

又、前記の錯体の形成も常用の方法により行うことがで
きる。すなわち、アルミニウム化合物又は亜鉛化合物の
ごとき難溶性金属化合物との錯体は、ＡＣＴＨについて
知られているのと同様の方法、例えば、塩化亜鉛又は硫
酸亜鉛のごとき該当する可溶性塩を加え、そして燐酸ア
ルカリ金属及び／又は水酸化アルカリ金属により沈澱せ
しめることによ＃）製造するのが好ましい、／リオキシ
ゼラチン、カル−キシメチルセルローズ、ポリビニルピ
ロリドン、ポリフロレチン燐酸、ポリグルタミン酸等の
ごとき有機化合物との錯体は、水溶液中で、これらの物
質をペグチドと混合することにより製造する。同様にし
て、アルカリ金属ポリ燐酸との不溶性化合一を調製する
こともできる。

上記の式（ＩＩ）の出発物質、及びその製造に使用され
る例に記載した中間生成物は新規物質でＩｈＣ１そして
、他のソマトスタチン類似体、例えば類似のアミノ［俊
部分配列を有する類似体、の製造にも部分的に有利に使
用することができる。この中間体も、その製造方法と共
にこの発明の対象である。

この物質は、（グチＰを構成するのに必要なアミノ酸又
は小（デチドを任意の時間的順序に従って縮合せしめて
Ｃ０−Ｎｆ（−結合を生成せしめ、この際に、必要に応
じて反応に関与しない基を保護するという公知の方法に
より製造することができる。

これらの出発物質の製造においては、他のすべての中間
体の場合と同様、末端アミノ基及びカルボキシル基の保
護基として、長鎖ペプチドの合成に常用されている、例
えば加溶媒分解又は還元によシ容易且つ選択的に脱離し
うる保護基を使用する。これらはすてにＸｓｌ又はＷと
して説明した。

α−アミノ保護基Ｘ１としては、例えは、場合によって
は（例えばノ・ロダン、ニトロ基、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基）により置換されている場合があるノ
ーもしとはトリーアリール低級アルキル基〔例えばジフ
ェニルメチル−もしくハトリフェニルメチル基、例えば
ベンズヒＰリルリル基〕、又は好ましくは、炭酸から１
導された水素化脱離基、例えば、場合によっては芳ｆＦ
族残基におい１ハロｒン原子、ニトロ基、低級アルキル
基、もしくは低級アルコキシ基にょシ置換されているペ
ンシルオキシカルボニル基Ｅ例、ｔば、ペンシルオキシ
カルボニル基（すなわちカルゲベンゾキシ基）、ｐ−ゾ
ロモー％　しくはｐ−クロロペンジルオキシカルメニル
基、ｐ−ニトロくンノルオキシカルボニル基、ｐ−メト
キ７（ンノルオキシカルデニル基〕、さらＫ、２−（ｐ
−ビフェニル）−２−ｆロピルオキシヵル？ニル基、及
ヒスイス国特許＄５０９，２６６号に記載されているよ
うなアリールオキシカルボニル基を挙げることができる
。この場合、残基ム一及びＬｙＩ’のω−アミノ保護基
Ｘ０を保存しなからα−アミン保護基を選択的に脱離せ
しめなけれはならないことに注意する必要がある。さら
に、この脱離の際に、場合によりては存在１．するカル
ゲキシル保護基及びヒドロキシル保護基Ｗ又はＹを保存
することが望ましい。

この目的のためのカルゲキシル保護基は、すてにＷにつ
いて述べたように、他の種類の保護基を保存した状態で
脱離するものであることが好ましい。

保護基Ｘ、は公知の方法にょシ脱離せしめることができ
る。すなわち、ペンシルオキシカルボニル基は水素化分
解によシ、Ｎ−トリチル基にハロゲン化水素酸（例えば
、弗化水素又は好ましくは・塩化水素）のごとき鉱酸、
又は有機酸（例えば、蟻酸、酢酸、クロル酢酸もしくは
トリフルオロ酢酸）によシ、溶剤として含水もしくは無
水トリフルオロエタノール中で（独国特許公開第２，３
４６，１４７号参照）、又は酢酸水溶液により除去する
ことができ、ｔａｒｔ−ゾトキシカルポラル基は例えば
トリフルオロ酢酸又は塩酸により、モして２−（ｐ−ビ
フェニリル）インデロピルオキシカルデニル基は酢酸水
溶液もしくは例えば酢酸、蟻酸（８２，８チ）及び水の
（７：１：２）混合物により、又は強国特許公開第２，
３４６．１４’１号の方法によシ脱離せしめることかで
きる。

β−シリルエチルエステル基Ｌし弗素イオンを供スる試
薬、例えば弗化テトラエチルアンモニウムのごとき第四
有機塩基の弗化物により脱離せしめるのが好ましい。こ
の脱離はさらに１普通のアルキルエステルと同様に、ア
ルカリ加水分解、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカ
リ金属の炭酸塩又はアルカリ金属の重炭酸塩によシ行う
ことができ、あるいは又、例えばヒドラゾンヒトラード
を用いるヒドラゾン分解により対応するカルバゾイル基
に変換することができる。

弐Ｑｌ）の出発物質の製造に使用するアミノ酸及び／又
はペゾチドの縮合はそれ自体公知の方法で行い、この方
法においては、保護されたα−アミノ基と遊離の又は活
性化された末端カルボキシル基とを有するアミノ酸又は
（グチＰ（能動成分）を、遊離α−アζノ基と遊離のも
しくは好ましくは保護された（例えばエステル化された
）末端カルボキシル基とを有するアミノ酸又はペグチト
９（受動成分）に結合せしめるのが好ましい。この生成
物中の末端アミノ基を遊離せしめ、そして遊離α−アミ
ノ基と場合によっては保護されている末端カルゲキシル
基を含有する前記のペプチドを、再び次の活性成分、す
なわち活性末端カルゲキシル基と保護されたα−アミノ
基とを有するアミノ酸又は（フチドによ〕置換する。カ
ルゲキシル基ハ、例えは、後に記載するごと〈酸アチド
、酸無水物、酸イミダゾリド、酸イソオキサゾリドもし
くは活性エステルに変換することにょシ、又はＮ　、　
Ｎ’−ジシクロへキシルヵルゲゾイｉドのごときカルゲ
ジイミド〔そして好ましくは、Ｈ−ヒドロキシスクシン
イミＰ、置換されていない、もしくは（八〇ｌ’７、メ
ｆル基もしくはメトキシ基にょシ）置換されたｌ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、もしくは４−とドルキシベ
ンゾ−１，２，３−）リアジン−３−オキシドの添加の
もとて〕と反応せしめることＫよシ、又は好ましくはＮ
−ヒドロキシ−５−ノルールネンー’ｉ　、ｓ−ｙカル
がキシイミドによシ、又はＮ、Ｎ’−カル−ニルジイミ
ダゾールによ）活性化することができる。常用のカップ
リング法として、カルがジイミド法が使用され、さらに
１アチド法、活性エステル法、及びアンヒドリド法、並
びにメリフィールｌ’（Ｍ＠ｒｒｉｆｌ・ｌｄ）法及び
Ｎ−カルがキシアンヒドリド法又はＮ−チオカルがキシ
アンヒドリド法が使用される。活性エステルを生成姥し
める九めに１前記のごとく、例えば、場合によっては電
子吸引性置換基にょ〕置換され九フ、ノール及びチオフ
ェノール、例えばフェノール、チオフェノール、チオク
レゾール、ｐ−ニトロチオフェノール、１，４．５−及
び２゜４．６−トリクロロフエノール、（ンタクロロフ
ェノール、〇−及びｐ゛−ニトロフェノール、２゜４−
−／ニド０７．ノール、ｐ−シアノフェノール、並びに
例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイξＰ及びＮ−ヒドロキシピペリシンが使用され
る。

式（幻のペプチドの特に好ましい製造法においてハ、カ
ップリング法として、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルの存在下でＮ、Ｎ’−ノシクロヘキシルカルがジイミ
ドを使用するカルがノイｉ　ｒ法を使用する。この場合
、末端カルゲキシル基はβ−（トリメチルシリル）エチ
ルエステルとして存在し、活性成分のα−アきノ基は、
カッシリング段階の後水素化分解によって脱離するよう
Ｋベンジルオキシカルがニル基によって保護する。残基
Ａａａ’及び輝−のω−アミノ基、並びに残基Ａｅ及び
Ａｓ　のすべてのアミノ基の保護のためｉｃｔ＠ｒｔ−
！トキシカルデニル基によるアシル化が、そして、スレ
オニン残基のヒドロキシル基のためにｔ＠ｒｔ−ツチル
基によるエーテル化が、有利に使用される。これら両保
護基は、所望によ〕、ある段階で、例えばトリフルオロ
酢酸、塩酸又は弗化水素酸を使用する酸加水分解によシ
脱離せしめる。

残基Ａａａ　又はＬｙｓ　のω−アミノ基が、はじめか
らＡｅ又はＡｓ　　によジアシル化されている場合には
、これらの残基は保護を必要としない。

式（ｍの化合物は、処理のし方と、その性質に応じて、
塩基又は酸付加塩の形で、あるいは酸又はその塩の形で
得る。酸付加塩から、その自体公知の方法で塩基を得る
ことができる。又塩基から、酸、例えば前記の塩を形成
することができる酸によル、医薬として有用な酸付加塩
を得ることができる。同様な関係において、酸とその頃
を相互に変えることができる。対応する構造を有する化
合物から、−を適当な中和点Ｋｔｉ４整することによシ
内環が得られる。

新規な化合物の遊離形と塩の形における間における密接
な関係によシ、この明細書くおいては理論的であシ且つ
適切であるｐｌ遊離化合物又はその塩の記載は対応する
塩及び遊離化置物をも意味する。

この発明はさらに、任意の段階において中間体として得
られた化合物から出発し、その後の段階ｔ−実施し、又
は反応条件下で出発物質を生成せしめ、又拡その誘導体
の形で、場合によっては塩の形で使用する方法を含む。

式（１）で示される最終物質を製造するこの発明の上記
のような実施形態の中で、例えば環化によシ得られ、ア
ミノ基、ヒドロキシル基及び／又はカルが中シル基の内
少なくとも１つが保護され良形で存在する対応中間体の
保護基を遊離せしめる方法を取り上げる。このような実
施形態は、一般的には、次の構造式（夏） （式中、Ａａａは炭素原子数４〜７個の直鎖α。

ω−ノアミノアルカン酸を表わし、 ｔｒｐは、Ｌ−Ｔｒ−もしくはＤ−Ｔｒｐ、又はインド
ール核に−・ロダンを有するその誘導体残基を表わし、
Ａｅは、ω−アミノ基に存在する場合によっては置換さ
れているカルゲン酸のアシル基、アミノ基、又は水素を
表わし、 Ａ＠、は、ω−アミノ基に存在するアミノ酸もしくはオ
リがペグチドのアシル基Ａ・、又は好ましくは水素を我
わす、） で示される化合物、その塩又はその錯体の製造において
、アミノ基、ヒドロキシｈ基及び／又はカルがヤシル基
の内の少なくとも１つに保護基Ｘ０、Ｘ＠　％　　Ｙ　
ｓ又はＷを有する構造的に対応する化合物の保護基を脱
離し、そして所望に１９、得られ加塩を対応する塩基に
変換し、そして／又は得られた化合物をその錯体に変換
することを特徴とする。

好ましいｘｏ、−１Ｙ及びＷはすでに記載し九通りであ
る。これらの組合わせは、適切な条件の下で脱離するよ
うに選択するのが好ましく、例えば、前記した酸分解的
に脱離する残基Ｃ特にｔ＠ｒ−Ｂｕｔｙｌ　−１！から
なるもの）を選択する。

この発明の方法においては、特に価値ある化合物を供す
る出発物質を使用するのが好ましい。

この発明はさらに１式（Ｉ）の化合物、その医薬として
有用な塩、又はその錯体を含有する医薬製剤に関する。

これらの製剤は、前記した症状に対して使用することが
でき、これらは非経口的に（好ましくは、静脈丙、筋肉
内又り皮下）、体内に、又は経口的に投与する一投与量
は、治療すべき特定の病気、その重症度及び治療継続期
間に依存する０回数と一投与量、並びに投与形態は、そ
の待時の患者の個別的な観察に基いて最適に決定する。

これらの要素の決定法は専門家にとって周知である。し
かしながら、原則として、この化合物の量は、注射の場
合的０．００１〜約０．２１ｖＡ９体重である。

約ｏ、ｏ　Ｏｌ　５〜０．１５ｒｎ９／に９体重が好ま
しく、静脈庄λ又は皮下注射によシ投与するのが好まし
い。従って、非経腸投与用の医薬製剤には、−投与型に
おいては、投与の種類に応じて約０．０８〜約１５１１
１ｐのこの発明の化合物を含有せしめる。この製剤には
作用物質の他に、常法通シ、緩衝剤、例えば声３．５〜
７の燐酸緩衝剤、さらに塩化ナトリウム、均一性を保持
するためのマンニトール又はソルビトールを含有せしめ
る。この製剤は凍結状轢又は溶液状態で保存することが
でき、溶液には抗細菌活性を有する防腐剤、例えば０．
２〜０．３９６の４−ヒドロキシ安息香酸のメチルエス
テル又はエチルエステルを含有せしめることができる。

このような製剤においては、作用物質を活性持続時間の
長い錯体の型で存在せしめるべきであシ、これは、前記
のように調製した注射液に錯体形成成分を直接添加する
ことにより製造することができる。添加剤としては、例
えば注射溶液の全容量に対して０．１〜１．０重量−の
亜鉛（１）塩（例えば硫酸塩）を０．５〜５．０重量−
の！ロタミノ（例えば硫酸塩として）と組合わせるのが
適当であシ、この調製物は、溶液として一約３．５〜約
６．５であシ、懸濁液として約７．５〜約８．０である
。

鼻内投与用製剤は、水溶液もしくはゼＩＪ−１油性液も
しくは懸濁液、又は含脂軟膏として調製することができ
る。水溶液の形の製剤は、例えば式（Ｉ）の作用物質、
その医薬として有用な塩又はその錯体をＦＪ（７，２以
下の水性緩衝液に溶解し、そして等張剤を加えることに
よシ製造する仁とかで色る。

水溶液に扛目的に応じたポリマー性基剤、例えばポリビ
ニルピロリドン及び／又は防腐剤を加える。

−投与量は約０．０８〜約１５１９．好ましくは０．２
５〜１０ダとし、これを約０．０５−の液又は０．０５
１のゼリーに含有せしめる。

鼻内投与のための油性製剤は、式（１）の（グチド、又
扛その医薬として有用な酸付加塩を場合によりてはステ
アリン酸アルミニウムのごとき湿調剤及び／又はＨＬＢ
−値（ｈｙｄｒｏｐｈｌｌｌｅ−１１ｐｏｐｈｌｌｌｃ
−ｂａｌａｎｃ＠）　１０以下の界面活性剤（テンジッ
ド）、例えば、多価アルコールの脂肪酸モノエステル、
例、ｔｉｆモノステアリン酸？リセロール、モノラウリ
ン酸ソルビトール、モノステアリン酸ンルビトール又は
モノオレイン酸ンルピトールを添加して油中に懸濁せし
めることにょシ製造する。含脂軟膏は、例えばこの発明
の作用物質を場合によってはＨＬＢ−値１０以下の界面
活性剤を加えてｉ今性油性基剤に懸濁せしめることにょ
）製造する。乳剤軟膏は、ペグチＰ作用物質を、ＨＬＢ
−値１０以１の界面活性剤を添加して、やわらかいｔ４
性油性基剤中ですシつぶすことにょシ製造する。これら
すべての鼻内製剤には防腐剤を含有せしめることもでき
る。−投与量は約０．０８〜約１５４、好ましくは０．
２５〜１０１１１９テあシ、約０．０５〜約０、１　Ｊ
の基剤中に含有せしめる。

鼻内投与のためＫは、吸入剤又は通気剤、例えば、作用
物質を粉末の形で吸気によシ吸入するようにした通気カ
プセル、又は薬理的活性物質を粉散布することができる
エアロゾル又はスジレイとすることもできる。粉末散布
性製剤には、作用物質のほかに常用の助剤を含有せしめ
る。すなわち、通気剤には、例えばラクトースのごとき
固体担体を含有せしめ、エアロゾル製剤又はスゲレイ剤
には、例えば室温よシ低い沸点を有する液体担体、及び
所望によシ種々の担体、例えば液体又は固体の非イオン
性又は陰イオン性界面活性剤及び／又は固体の希釈剤を
含有せしめる０作用物質が液体中に存在する製剤には、
作用物質のほかに駆動剤、さらに必要な場合には追加の
液体及び／又は安定剤を含める。駆動気体の替わ夛に適
当な圧縮装置と開放装置により必要に応じて発生するが
加圧空気を使用することもできる。

この発明はさらに、式（１）で示される化合物、その医
薬として有用な塩、及びその錯体の医療において有効な
化合物＆しての使用、特に前記の症状における、好まし
くは医薬製剤の形での使用に関する。約７０ｋｊの温血
動物への日用量は約０．１〜約１２０Ｗ１９である。

次に、例によシこの発明をさらに詳細に説明するが、こ
れによシこの発明の範囲を限定するものではない。温度
はセラ民度であり、例えば、アミノ酸、ベノチＰ１保慢
基等を表す略号は、例えば、ｒ　Ｍ＠ｔｈｏｄ＠ｒ　ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｓｔｎｉ＊　Ｊ　（Ｈｏｕｂ＠ｎ−Ｗｅｙ
ｌ　）（１９７４年、Ｇ、　Ｔｈｌ＠ｍ＠８ｔｕｔｔｇ
ａｒｔ　）　ＸＶ巻、ｒ　５ｙｎｔｈｓｓ＊　ｖａｎ　
Ｐ＠ｐｔｉｄ＠ｔｓ　Ｊ　（Ｅ、　Ｗｕｎｓｅｈ著）に
記載されている略号を使用する。特に次の略号を使用す
る。

Ｂｏａ　：　ｔ＠ｒｔ−ブトキシカル＆＝ル基Ｂｕｔ　
：　ｔ＠ｒｔ−ブチル基（エーテル結合基として）ＯＢ
ｚｔ：　　ペンシルオキシ基（エステル結合基として） ＯＰｅ　：ペンタクロロフェノキシ基（エステル結合基
として） ＯＴｍａ＠：　２−　（トリメチルシリル−エトキシ基
）（エステル結合基として） ｚ　：（ンジルオキシカルゲニル基（カル？ベンゾキシ
基） ＤＣ：薄膜クロマトグラフィー ＤＣＣＩ　　ニジシクロへキシルカルがシイミドＩＭＦ
’：ノメチルホルムアミド 薄層クロマトグラフィー（ＤＣ）においてはへ着体とし
てキーゼルダル（Ｋｔ・ｓ＋ｅ１ｇ・ｌ）を使用し、展
開溶剤として次の系を使用する（容量部）。

系１０１　：　ｖ＊−シタノール−ピリジン−酢酸−水
（３８：２４：８：３０） １１１Ｂ　：　ｎ−！メノールーピリジン−２５％アン
モニア水−水（４０：２４：６：３０）１１２Ａ：ｎ−
ニア”タノールーピリジンー蟻酸−水（４２：２４　：
４　：２０） １５７　　：ｌロロホルムーメタノールー水−酢ｍ（７
０：４２：１０：０．５） １５７Ａ：クロロホルム−メタノール−水−ａＳＳ（９
０：１０：１：０．５） １５７Ｂ：クロロホルム−メタノール−水−酢酸（８５
：１３：１．５：０．５） １５７Ｇ：クロロホルム−メタノール−水−酢酸（８８
：１０．５　：１．０　：０．５）例１ 次の式 で示される保護されたオクタペノチド２８０ＷＩ９を、
窒素の存在下、５℃において、８９容量−のトリフルオ
ロ酢酸、ｌ−０容量チの水及びｌ容量−のチオグリコー
ル酸の混合物１．５　ｍＪに溶解し、この溶液をただち
に２５℃に加温し、そして窒素の存在下室温にて９０分
間おいた後、１５１ｄのエーテルで沈澱を生成せしめる
。得られた最終生成物のトリフルオロアセテートを真空
中で乾熾し、５−のＩＮ酢酸に溶解し、そして陰イオン
交換体、例えばアセテート型のＡＧ＠１−Ｘ８　　（米
国、カリフォルニア、リッチモンド、ビオ−ラド−ラボ
ラトリーズ（Ｂｌｏ−Ｒａｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ＠
ｓ　）製）１５１１１１でＰ遇する。溶出液を真空蒸発
せしめ、そして残渣を、ｔ＠ｒｔ−７ミルアルコールー
酢酸−水−）ルエン（４：２：５：０．８）系によシロ
８０段の交流分配にかけ、１８０〜２２０番の要素に含
まれる相（Ｋ＝０．４）を集め、真空蒸発せしめ、そし
てｔ＠ｒｔ−ツタノール−水（１：ｌ）で凍結乾燥する
。

得られた標記の化合物は２種類の系の薄層クロマトグラ
フィーにおいて単一である。

ＤＣ：系１５７　：　Ｒｆ　Ｏ，４ １５７Ｇ　　：　　Ｒｆ　　０．６ ペグチド出発物質は次のようＫして製造するｅ段階１．
１ Ｚ−Ｌｙｓ　（Ｂｏ　ｅ　）−Ｆｈｓ−Ｐｈｅ　−０Ｈ
４，１９ＩｉのＺ−Ｌｙｓ　（ＢＯ＠　）−０Ｐｓ及び
２，４７９ＯＨＣＡ−Ｈ−Ｐｈ・−ｐｈ・−ＯＨを５０
ａＪのジメチルホルムアミドに溶解し、０．８４ＩＬｌ
のＮ−エチルモルホリンを加え、セして２０Ｃにて２４
時間おく。この反応温合物を蒸発せしめ−１そして残渣
を水と共にす夛つぶし、そしてｉｓ化Ａ上で乾燥する。

エーテルか績晶務せしめることによシ融点１５４〜１５
６ｃＯ＃晶を得る。

ＤＣ：系１５７Ａ　：　Ｒｆ　Ｏ，２５３５ａｊのジメ
チルホルムアミド中２．１．９の２−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）
Ｐｈｅ−Ｆｈｓ−ＯＨ（段Ｒ１，１）、及び２．　ｒ　
ｌ　１１のＨ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｇ）−Ｔ
ｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｆｈｓ−−＊の溶液を４６０＃１９の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び６８０・ダのＤ
ＣＣＩと混合し、そして１５時間室温に置く。沈殿した
ジシクロヘキシル尿素を炉去し、Ｐ液を高真空中で蒸発
せしめる。油状の残渣を５−のメタノールと共にすりつ
ぶし、そして吸引除去する。不溶物を製楕のためさらに
５−のメタノールと共に５０℃にてすシつぶし、吸引除
去し、メタノールで洗浄し、そして真空乾燥する。

生成物をＤＣにかける。

ＤＣ：　系〔クロロホルム：メタノール（９：１））：
Ｒｆ　　Ｏ，フ３ 段＃１．３ Ｚ−Ｌ　ｓ　Ｂｏａ　−Ｆｈｓ−Ｆｈｓ−Ｄ−Ｔｒ　）
−Ｌ　ｓ　Ｂｏｅ　−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ　−Ｐｈｓ−ＣＩ
！２．９３ｇのＺ−Ｌｙｅ（Ｂｏｇ　）−Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｓ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｙｓ　（Ｂｏ　ａ　）−Ｔｈ　
ｒ　（Ｂｕ　ｔ　）−Ｆｈｓ−ＯＴｒａｍ＊を、新しく
８１４１１１！した無水のジメチルホルムアミド中弗化
テトラエチルアン・モニウム０．１５Ｍ溶液に溶解し、
２５℃にて３０分間おく、５℃に冷却した後、反応混合
物を、十分に攪拌しながら２．０１１１７のＩＮ塩酸水
溶液と混合し、そして７００−の水を加えることにより
生成物を沈澱せしめる。Ｐ取し九物質を水で洗浄し、真
空中、五酸化鳴止で乾燥し、そのまま次の段階に使用す
る。

ＤＣ：系１５７Ａ　：　Ｒｆ　Ｏ，３０段階１．４ １６−のジメチルホルムアミド中２．１７ＮのＺ−ＸＪ
Ｉｓ　（Ｂｏ　ｃ　）−Ｆｈｓ−Ｐｈｅ　−（Ｅｌ）Ｔ
ｒ　ｐ）−Ｌｙｅ（ｎｏ　ｅ　）−Ｔｈｒ（Ｂａ　ｔ　
）−Ｐｈｅ−ＯＨ（段階１．３）、及び７４０１１９０
Ｇａｂａ−ペンノルエステル−ｐ−）ルエンスルホネー
トの温合物を２８６ダ１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、３８５ＷＩＩＩのＤＣＣＩ及び０．２５５１１ｊＯ
Ｎ−エチルモルホリンと温合し、室温にて２０時間置く
。

混合物に氷冷したメタノールを加え、そしてＰ去する。

得られた固形物は、さらに製精するため５−の温メタノ
ールと１Ｏ分間攪拌し、懸濁液を０℃に冷却し、製精し
た生成物をＦ取し、真空乾燥する。

ＤＣ：系〔クロロホルム−メタノール（９５：５）］：
ＲｆＯ，５５ 段階１．５ １００−ツメチルホルムアミド中２．０４．ｐのＺ−Ｌ
ｙ　＠（Ｈｏｅ　）−Ｐｈ＠−Ｐｈｅ　−（Ｄ−Ｔｒ　
ｐ）−Ｌｙｓ　（Ｂｏ　ｅ　）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｐ
ｈｅ−Ｇａｂａ−ＯＢｍｔ（段階１．’　）　ｔｓ　５
００　ｒｒｇｏ／＃ラジウム−炭（１０チ）を加えた後
、６時間室温、常圧において水素化する。触媒を炉去し
た後の溶液を、高真空において２ＩＩ７まで濃縮し、そ
して生成物を２５ｍの過酸化物を含まないエーテルで沈
澱せしめ一過し、真空乾燥する。この生成物はさらに精
製することなく次の段＃１．６（ＩＩ化）に使用する・ 段階１．６ 粗Ｈ−Ｌｙｓ　（Ｂｅ　ｅ）−Ｐｈ＠−Ｐｈｅ−（Ｄ−
Ｔｒｐ）−Ｌｙｓ　（ｇｏａ　）−Ｔｈｒ（＆ｘ　ｔ）
−Ｐｈ　ｅ　４ｍ　ｂａ−ＯＨ（段階１．５）、６５０
ｊｖの１−ヒドロキシペンツトリ７ゾール、及び８７５
Ｎ９のＤＣＣＩの温合物を２０時間５０′ｃに保持する
。この温金物を高真空下約３０℃で蒸発せしめ、残渣を
１０−の酢酸エチルと共にすシつぶす、沈澱したシンク
ロヘキシル尿素をＰ去し、Ｐ液を酢酸エチルによシ５０
１Ｌｌに希釈し、２０ｄづつのＩＮ蓚酸水溶液で３回、
そして水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして真空乾燥する。粗生成物ｔ、ｓｏｙのキー
ゼルｒル（酢酸エチル−石油エーテル１：ｌ中で調製し
たもの）を用いたカラムでクロマトグラフ処理する＃　
７５０Ｍｌ０酢駿エチル−石油エーテル（に１）を流去
し九後５００ｄの酢酸エチルで溶出し、薄層クロマトグ
ラフ的に単一な生成物４１０ｍｇを得る。

ＤＣ：系　１５７Ａ　：　Ｒｆ　Ｏ，４５仄の式 で示される保護されたオクタペグチド１．３？を、窒素
の存在下５℃において、８９容量−のトリフルオロ酢酸
、ｌＯ容量−の水及び１容量優のチオグリコール酸の混
合液３０−に溶解し、この溶液をただちに２５℃に加温
し、そして窒素の存在下、室温に９０分間おいた後１０
０−のエーテルで沈澱せしめる。生成した粗最終生成物
のトリフルオロアセテートを真空乾燥し、２０−のＩＮ
酢酸に溶解し、陰イオン交換体、例えばアセテート型の
ＡＧ■１−Ｘ８（米国、カリホルニア、す、チモンへビ
オーラドーラトリーズ製贈−過する。溶出物を真空乾燥
し、そして残渣を、ｔ＠ｒｔ−アミルアルコール−酢酸
−水−トルエン（４：２：５：０．８）系による７８５
段の交流分配にかけ、３６０〜４０Ｇ１１！素に含まれ
る相（Ｋ＝０．８）を集め、真空乾燥し、そしてｔ＠ｒ
ｔ−ブタノール−水（１：１）から凍結乾燥する。

得られた標記化合物は２種の薄層クロマトグラフ系で単
一である。

ＤＣ：系１５７　　：Ｒｆｏ、３５ １５７Ｇ：Ｒｆｏ、３Ｏ −４ｆチド出発物質は次の方法で得る。

１．４７ＩＰの０−Ｏｒｎ（Ｂｅｅ）−０Ｈ、１，８ｊ
’の囮かＨ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＯＴｍｓｅ　、　９００
　ＷｆＯＤＣＣＩ　、及び６４５１１Ｆの１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを３０−のジメチルホルムアルム
に溶解Ｌ、０．５ｌ−ＯＮ−エチル七ルホリンを加え、
そして２４時間置く。これをＦ遇し、Ｆ液を蒸発せしめ
、そして残渣を酢酸エチルから結晶化せしめる。融点゛
１４７〜１４８℃。

ＤＣ：系〔トルエンーア七トン（７：３））：Ｒｆｏ、
４０１．５２ＪＰのＺ　−０ｒｎ（Ｂｅｅ）−Ｐｈｅ−
Ｐｈｅ−ＯＴｍｓ＠（段階２．１）及び１．８５ＪＰの
弗化テトラエチルアンモニウムを２８−のりメチルホル
ムアミドに溶解しそして４５分間置く。次に２ＩＩＩｇ
の塩酸及び１ｏ。

−の水を加え、Ｆ遇し、そして五酸化鳴止で乾燥する。

Ｄｃ：系１５７１：Ｒｆ０．４５ 段階２．３ Ｚ−Ｏｒｎ（Ｂｏｅ）−Ｐｂ＠−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ
）−１ｚｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈ　（Ｂｕｔ　）Ｐｈｅ−Ｃ
Ｆｆｈｗｅ２５−のジメチルホルムアミド中ｉ、　２　
ｐのＺ−Ｏｒｎ（Ｂｅｅ）−Ｐｈｓ−Ｐｈｓ−ＯＲ（段
階２．２）及び１．５２ｔのＨ（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｙｓ
（Ｂｅｅ）−Ｔｈｒ（Ｂａｔ）−Ｐｈ＠−Ｏｒｒｍａｓ
の溶液を、２７８ｑｏ１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル及び４１２キのＤＣＣＩと混合し、そして１５時間室
温に置く。沈澱したジシクロヘキシル尿素をＦ去し、Ｆ
液を高真９で蒸発せしめる。油性残渣を１０−のメタノ
ールと共にすシつぶし、そして吸引除去する。不溶物を
精製するためさらＫＩＧ−のメタノールと共に５．、Ｏ
ｃＫてすシっぷし、吸引除去し、メタノールで洗浄し、
そして真空乾燥する。生成物はＤＣにおいて単一である
。

ＤＣ：系〔クロロホルム−メタノール（９多：ｓ））：
Ｒｆ０３０Ｚ−Ｏｒｎ（Ｂｏｅ）→’ｈ＠−Ｐｈ＊−（
Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｇ　）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ　
）−Ｐｂ＠べＨ２，８ｔＰのＺ−Ｏｒｎ（Ｂｏａ）−Ｐ
ｈｅ−Ｐｈ＠（Ｄ−Ｔｒｐ　）−Ｌｙｓ（ｌｏｇ）−Ｔ
ｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｈｅ−Ｏｆｍｓ＊（段階２．３）を
新しく１１ｍ１ｌ！した無水のジメチルホルムアオｒ中
弗化テトラエチルアンモニウム０．１５Ｍ溶液７０−に
溶解し、そして３０分間２５℃に保持する。５℃に冷却
した後、反応混合物を十分に攪拌しながら１．８−のＩ
Ｎ塩酸水溶液と混合し、５００−の水を加えることＫよ
〕生成物を沈澱せしめる。ＦｊｌＥした物質を水で洗浄
し、真空中五酸化鳴止で乾燥し、そのｔま次の段階に使
用する。

ＤＣ：系１５７Ｂ：Ｒｆ０．５Ｇ 段階２．５ １６ｓｄのｔ／メチに＄ｋＡアｔ）Ｐ中２．３ＪＦＯＺ
−Ｏｒｎ（Ｂｏａ）−Ｐｈ＠−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）
−Ｌｙｓ（Ｂｅｅ）−Ｔｈｒ（Ｂａｔ）−Ｐｈ・−ＯＲ
（段階２．４）及び７９６１１１４００ｍｂａ−補ンジ
ルエステル−Ｐ−）ルヱンスルホネートの混合物を、３
０７５ｗの１−とｐ　ｏキシベンゾトリアゾール、４１
３１１ＦのＤＣＣＩ及び０．２７３ｍのＮ−エチルモル
ホリンと混合し、そして２０時間室温におく、この混合
物を３０−の水冷メタノールと混合し、−過する。得ら
れた固形物を、さらに精製するため１５−の温メタノー
ルと１０分間攪拌し、懸濁液をＯＣＫ冷却し、精製され
た生成物を一取し、真空乾燥する。

ＤＣ：系１５７Ｂ：ＲｆＯ，８０ 段階２．６ １２５ｍｇのジメチルホルムアミド中２．６５’のＺ−
Ｏｒｎ（Ｂｏ　ｅ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−’ｎｔｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｈｅ−偽
ｂａ−Ｃ１ｋｔ　（段階２．５）の溶液にノ母うジウム
ー炭（１０１Ｇ）５００ｖを加え良後、室温、常圧にて
６時間水素化を行う、触媒を炉去した後の溶液を高真空
中で２−に濃縮し、生成物を１００−の過酸化物を含有
しないエーテルで沈澱せしめ、濾過し、そして真空乾燥
する。この粗生成物を、さらに精製することなく次の段
階に使用する。

ＤＣ：系１５７ｂ：Ｒｆ０．４Ｇ 段階２．７ １５７０−のジメチルホルムアミド中２．０８ＪＰの粗
Ｈ−Ｏｒｎ（Ｂｅｅ　）−Ｐｈｅ−Ｐｈｓ−（Ｄ−Ｔｒ
ｐ　）−Ｌｙｓ（Ｂｏｅ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｈｅ
−Ｇａｂａ−ＯＨ（段階２．６）、２．４１ｔの１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、及び３．２４　ＰＯＤＣ
ＣＩ　ｆ）溶液を２０時間５０℃に保持する。溶液を高
真空９約３０℃にて蒸発せしめ、残渣を３０−の酢酸エ
チルと共にす）つぶす、沈澱したジシクロヘキシル尿素
を炉去し、Ｆ液を酢酸エチルで２００−に希釈し、２０
ｓｄずつのＩＮ蓚酸水溶液で３回、そして水で中性にな
るまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発
せしめる。精製するため、粗生成物を７５１Ｐのキーゼ
ルグル（クロロホルム中で調製）を用いたカラムによシ
クロマドグラフ処理する。２００−のクロロホルムを流
去した後、２５０−のクロロホルムーメタノール（９５
：５）で薄層クロマトグラフ的に単一な生成物１．３６
Ｊｉｉ’を溶出する。

ＤＣ：系１ぢ’７Ｂ：Ｒｆ０．７０ 例３ 次の式 で示される保護されたオクタペプチド４６７ηを、窒素
の存在下、５℃にて、８９容量−のトリフルオロ酢酸、
ｌＯ容量−の水、及び１容量−のチオグリコール酸の混
合物５−に溶解し、この溶液をただちに２５℃に加温し
、窒素の存在下室温にて９０分分間−た後４０−のモー
チルで沈澱を生じせしめる。生成した組成の、最終生成
物のトリフルオロアセテートを真空乾燥し、５−のＩＮ
酢酸に溶解し、陰イオン交換樹脂、例えばアセテートモ
ンド、ビオ−ラド−ラダラドリーズ製）ＫよシＰ遇する
。溶出液を真空中で蒸発せしめ、そして残渣をｔ＠ｒｔ
−アミルアルコール−酢酸−水−トルエン（４：２：５
：０．８）系により１２８０段の交流分配Ｋかけ、４０
０〜４３０番要素に含まれる相（Ｋ＝０．４８）を率め
、真空中で蒸発せしめ、そしてｔ＠ｒｔ−２タノールー
水（１：１）により凍結乾燥する。

得られた標記の化合物は２糧類の系の薄層クロマトグラ
フィーにおいて単一である。

ＤＣ：１１１Ｂ：Ｒｆｏ、１ １１１Ａ：Ｒｆｏ、２ ペグチド出発物質は次のようにして製造する。

３、８　？　（Ｄ　Ｚ−Ｌｙｅ（Ｂ−ｏｃ　）−ＯＨ％
　４．４９　ｊＦ−のＨＣｔ−Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｏ
Ｔｍｓｅ　、＋　１．５３　Ｐの１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール、及び２．２６１ＰのＤＣＣＩを４０−の
ジメチルホルムアミドに溶解し、１．２６−のＮ−二チ
ルモルホリンを加え、そして２０℃にて２４時間置く。

反応混合物を濾過し、Ｆ液を濃縮し、生成物を水により
沈澱せしめる。沈澱物を五酸化鳴止で乾燥した後酢酸エ
チルー石油エーテルから沈澱せしめる。

ＤＣ：系酢酸エチル：ＲｆＯ，６５ ７７５キのＺ−Ｌｙｅ（Ｂｏａ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｏ
Ｔｍｓｅ　（段階３．１）を２５−の塩化水素−酢酸エ
チル（２，４Ｎ）に溶解し、１時間後２０℃にて蒸発せ
しめる。

残渣をエーテルと共にすルつぶし、水酸化カリウム上で
乾燥する。

ＤＣ：系１５７：ＲｆＯ，６ ５１４岬のＢｏａ−Ｌｙａ（Ｂｏａ　）−Ｌｙｅ（Ｂｏ
ａ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｅ）−ＯＨ（次の３．３Ａ−Ｄを参
照のこと）、６６５１１ｆのＺ−Ｌｙｓ（Ｈ（Ｊ）−Ｐ
ｈｅ−Ｐｈｅ−ＯＴｍｓｅ　（段階３．２）、１５７１
ｑの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び２１２ｒ
ｑのＤｅｃｉを・５ＩＩＩｇノジメチルホルムアミドに
溶解し、０．１１８−のＮ−アセチルモルホリンを加え
、そして２０℃にて２４時間置く。これをｐ遇し、Ｆ液
を蒸発せしめ、残渣を３００−の酢酸エチル中で３回、
さらに５０−の水で洗浄し、有機相を硫−酸ナトリウム
で乾燥す＆この溶液を濃縮し、生成物を１００−の石油
エーテルで沈澱せしめる。

ＤＣ：系〔クロロホルム−メタノール（９３ニア）］：
ＲｆＯ，４０ ３０−のジメチルホルムアさド中１．８９ｊ’−のＺ”
Ｌｙｓ（Ｂｏ　ｃ）−０Ｐｅ、及び１．１５ｆのＨＣｌ
−Ｒ−Ｉ、ｙｓ（Ｂ　ｏ　ｅ　）−０Ｔｍ　ｓ　ｅに、
０．３７８−のＮ−二チルモルホリンを加える。２４時
間後２０℃にて濃縮し、１００−の水で沈澱せしめる。

五酸化鳴止で乾燥した生成物を酢酸エチル−石油エーテ
ルにて溶解沈澱せしめることＫよシ純化する。

ＤＣ：系〔トルエン−アセトン（７：３）］：Ｒｆ　Ｏ
，５５５０−のメタノール中１．３３　Ｊ’　（Ｄ　Ｚ
−Ｌｙｓ（Ｂｏｅ）−１、ｙ＠（Ｂｏａ）−０Ｔｎｕｓ
　（段階３．３Ａ）及び１．８８３ｍの塩酸水溶液に１
３０１９のノーラジウム−炭（１０チ）を加えた後、室
温、常圧において１時間水素化を行う、触媒を炉去し、
溶液を蒸発せしめ、得られ九生成物を直接次の段階に使
用する。

ＤＣ：系１５７ム：Ｒｆ０．１５ １Ｏ−ジメチルホルムアミド中８０３１１９　Ｂｏｃ−
Ｌｙｓ（Ｂｏｅ）−０Ｈに、−１５℃において０．２８
５＋ｄのＮ−アセチルモルホリン及び０．３−のインプ
チルクロロカルデネートを加え、−１５℃にて１５分青
いた後、１５ｙｄのジメチルホルムアミド中１．５１ｊ
’のＨＣかＨ−Ｌｙｓ（Ｂｅｅ）−Ｌｙｅ（Ｂｅｅ）−
σｒｍｓｅ　（段階３．３Ｂ）、及び０．２３７ｄのＮ
−エチルモルホリンの溶液を加えるう−ｌＯ℃にて１時
間及び２０℃にて２４時時間−た後蒸発せしめ、残渣を
１００−の酢酸エチルに溶解せしめ、それぞれ２０−の
水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、涙液を濃縮し、石油エーテルを加えるととくよ
シ生成物を沈澱せしめる。

ＤＣ：系〔トルエン−アセトン（７：３））：Ｒｆｏ、
３０段＃３．３０ １．５ｊ’のＢｏａ−Ｌｙｅ（Ｂｅｅ）−Ｌｙｓ（Ｈｏ
ｅ）−Ｌｙ＠（Ｂｏａ）−ＯＴｍｍｅ　（段階３．３０
）、及び１．５３Ｐの弗化テトラエチルアンモニウムを
２０−のジメチルホルムアミドに溶解する。２０℃にて
４５分分間−た後、１．６６−のＩＮ塩酸水溶液及び１
００．４の水を加え、濾過し、五酸化鳴止で乾燥する。

ＤＣ−系１５７Ｂ：ＲｆＱ、４０ 段階３．４ ８３４”Ｐの （段階３，３）及び５３・Ｏｌｑの弗化テトラエチルア
ンモニウムを２０℃にて４５分間７−のジメチルホルム
アンド中に置く。そして０．５７１−のＩＮ塩酸水溶液
及び７５−の水を加え、ＰＡＬ、、そして五酸化鳴止で
乾燥する。

ＤＣ：系１５７Ｂ：ＲｆＯ，４０ 段階３．５ １０−のジメチルホルムアミド中７４０ηの３．４）、
及び４５５１ＮｉのＨ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｈ＠−ＯＴｍ＠ａ　ｔ　８
４　ＱＦの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１２
３ｑの１）ＣＯＩと混合し、そして１５時間室温に置く
。沈殿したシンクロヘキシル尿素を戸去し、Ｐ液を高真
空で蒸発せしめる。油状残液１ｃ５−のメタノールと共
にすりつぶし、吸引除去する。不溶物を精製のためさら
に５ＩＩＩ／のメタノールと共に５０℃においてすりつ
ぶし、吸引除去し、メタノールで洗浄し、そして真空乾
燥する。生成物はＤＣにおいて単一である。

ＤＣ：系〔クロロホルム−メタノール（９：１））：Ｒ
ｆｏ、６０段階３．６ １．０１’の （段階３．５） を、新しく調製した無水の、ジメチルホルムアミド中０
．１５Ｍ弗化テトラエチルアンモニウム溶液に溶解し、
３０分間２５℃に保持する。５℃に冷却した後、反応混
合物を、十分に攪拌しながら０．４８−のＩＮ塩酸水溶
液と混合し、７０−の水を加えることによル生成物を沈
澱せしめる。Ｐ取した物質を５−の水で洗浄し、真空中
、五酸化鳴止で乾燥し、直接次の段階に使用する。

ＤＣ−系１５７Ｂ：Ｒｆ０．４５ 段階３．７ ７−のジメチルホルムアミｒ中９５７１９のＸＪｓ（Ｂ
ｏｅ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｈ＠（Ｈ（段階３．６）
、及び２１９ツのＧａｂａ−ベンジルエステル−ｐ−）
ルエンスルホネートを、８５１ｑの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、１１４　ｑｆ）　ＤＣＣＩ、及び０．
０７５ｍ＋２）Ｎ−エチルモルホリンと混合し、室温に
て２０分間置く。この混合物を１０−の水冷メタノール
と混合し、そしてＦ遇する。得られた固形物をさらに精
製するため５−の温メタノールと１ｏ分間混合し、懸濁
を０℃に冷却し、精製された生成物を濾過し、真空乾燥
する。

ＤＣ：系〔クロロホルム−メタノール（９：ｌ）〕：Ｒ
ｆｏ、６０段階３．８ Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）（’ｈｅ−Ｇａｂａ−ＯＨ５０−のジ
メチルホルムアミド中１．Ｏｊ’以下余白 ＴＪａ（Ｂｅｅ）’ｒｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｈ＠−Ｇａｂ
ａ（）Ｂｄ　（段階３．７）の溶液に１５０１９の／譬
うジウムー炭（１０ｇ）を加えた後、室温中、常圧下に
て６時間、水素化を行う。

触媒をＰ去した溶液を高真空中で２　ｓｄＫ！１１１６
　Ｌ、そして５０−の過酸化物を含まないエーテルによ
〕生成物を沈澱せしめ、濾過し、真空乾燥する。

生成物はさらに精製することなく次の段階に使用する。

ＤＣ：系１５７Ａ：ＲｆＯ，３０ 段階３．９ Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｈ＠−Ｇａｂａ−ＯＨ（段階３．
８）、６７８ＷＩＰの１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、及び１．Ｏｊ’のＤＣＣＩの混合物を、２０時間５
０℃に保持する。

溶剤を高真空下、約３０℃にて蒸発せしめ、残渣を１５
ａＪの酢酸エチルと共にす〕つぶす。沈澱したジシクロ
ヘキシル尿素を炉去し、Ｆ液を酢酸エチルで１００ＩＥ
／に希釈し、２０ｗＬｌづつのＩＮ蓚酸水溶液で３回、
そして水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空中で蒸発せしめる。

粗生成物を、精製のため、３０Ｉのキーゼルｒル（クロ
ロホルム−メタノール中でカラムを調製）によシクロマ
ドグラフ処理する。１００ｄを流去し友後、次の２５０
ＷＬｌクロロホルム−メタノール（９５：５）によシ薄
層クロマトグラフ的に単一な形で生成物を溶出する。

ＤＣ：系（クロロホルム−メタノール９：１）：Ｒ４０
，４５ 例４゜ 次の式 で示される保護されたオクタペグラド４３６Ｍｇを、窒
素の存在下５℃において、８９容量慢のトリフルオー酢
酸、ｌＯ容量チの水、及び１容量優のチオグリコール酸
の混合物４ａ／に溶解し、溶液をただちに２５℃に加温
し、そして窒素の存在下室温に９０分間おいた後、４０
ａｃＪのエーテルにょシ沈澱を生成せしめる。得られた
粗製の最終生成物のトリフルオロアセテートを真空乾燥
し、５１Ｅｊ（７）ＩＮ酢酸に溶解り、１５ｍの陰イオ
ン交換体、例えばアセテート型のＡＧ’１−Ｘ８（米国
、カリホルニア、リッチモンド、ビオ−ラド−ラブラド
リーズ製）によｈｐ遇する。溶出液を真空蒸発せしめ、
セして残渣を、ｔ・ｒｔ−アミルアルコール−酢酸−水
一トルエン（４：２：５：０．８）系を用いて２６０段
の交流分配を行う、６６〜９７番要素に含まれる相（Ｋ
＝０．４５）を集め、真空蒸発せしめ、セしてｔ＠ｒｔ
−ゲタノール−水（１：１）から凍結乾燥する。

得られた標記の物質は２種類の系において薄層クロマト
グラフ的に単一である。

ＤＣ：系１５７：ＲｆＯ，９５ １５７Ａ：　Ｒ（ｏ、２０ イプチド出発物質は次のようにして製造する。

５４０ＷｋｇのＢｏａ−Ｐｒｏ−ＯＨｘ　１．７８１の
Ｚ−Ｌｙｅ（ＨＣｔ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＯＴｍａｓ　
、　６２０’ｌｆのＤＣＣＩ。

及び３８５ｍｇの１−Ｗドロキシベンゾトリアゾールを
１ＱａＪのジメチルホルムアミドに溶解し、０゜３１９
−〇Ｎ−エチルモルホリンを加え、そして２０℃にて２
４時間置く。この液を濾過し、Ｐ液を約２ｗＬｌに濃縮
し、５０Ｉ４１の水で沈澱せしめる。

沈澱物を五酸化燐中で乾燥した後、酢酸エチル−石油エ
ーテルにて溶解、沈澱を行い精製する。

ＤＣｚ系（トルエンーア七トン７　：　３　）　：　Ｒ
４０，２５以下余白 及び、１．０２＃の弗化テトラエチルアンモニウムを、
４５分間１０１１１１４のジメチルホルムアミド中にお
く、そして、１．１ｄのＩＮ塩酸水溶液、及び１ＱＱａ
／の水を加え、−過し、残渣を水で洗浄し、そして五′
酸化鳴止で乾燥する。

ＤＣ：系１５７Ａ：Ｒｆ０．３０ 段階４．３ ２０１Ｌｌのジメチルホルムアミド中８１０１１ｇの９
２１ａ９のＨ−（Ｄ−Ｔｒ、ｐ）−Ｌｙｅ（Ｂｏａ　）
−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ｐｈ・−ＯＴｍｓ・の溶液を１６
８〜の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び２５０
〜のＤＣＣＩと温合し、そして室温で１！５時間置く。

沈澱したジシクロヘキシル尿素を戸去し、そしてｐ液を
高真空中で蒸発せしめる。油状残渣を５ｄのメタノール
と共にすシつぶし、そして吸引除去する。不溶物質を、
精製のため、両度５ｄのメタノールと共に５０℃にてす
りつぶし、吸引Ｐ去し、メタノールで洗浄し、そして真
空乾燥する。生成物はＤＣにおいて単一である。

ＤＣ：（クロロホルム−メタノール（９：１）］：Ｒ４
０，４５ 段階４．４ Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｈｅ−ＯＴｍｓｅを新しく調製し
九本を含有していない、ジメチルホルムアミド中０．１
５Ｍ弗化テトラエテルアンモニウム溶液４５１１７に溶
解し、そして３０分間２５℃に保持する。５℃に冷却し
た後、反応混合物をよく攪拌しながら０．９４１７のＩ
Ｎ塩酸水溶液と混合し、そして２００ｄの水を加えるこ
とにより生成物を沈澱せしめる。ｐ取した物質を水で洗
浄し、真空中、五酸化鳴止で乾燥し、次の段階に直接使
用する。

ＤＣ：系１５７８：ＲｔＯ，４５ 段階４．５ Ｇａｂａ−ＯＢｚｌ ＩＱｓｕのジメチルホルムアミド中１．３３ＮのＯＨ（
段階４．４）、及び４２５ダのＧａｂａ−ペンノルニス
ｆルートルエンスルホネートの混合物ヲ、１６４１ｖの
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２２ダのＤＣＣＩ
、及び０．１４６ＩＩＩ９のＮ−エチルモルホリンと混
合し、そして室温に２０時間置＜、ａ合物を５０ｍの水
冷メタノールと混合し、濾過する。得られた固形物を、
さらに精製するため、１５ｄの温メタノールと共に１０
分間攪拌し、懸濁液を０℃に冷却し、純化された生成物
を炉遇し、そして真空乾燥する。

ＤＣ：（クロロホルム−メタノール（９：　１））Ｒ，
：０．６０ 段階４．６ １０９ｉｕメタノール中１．２６ｐの Ｇａｂａ−ＯＢｄ　（段階４．５）に３００〜のパラジ
ウム−炭（１０％）を加えた後、これを型温中、常圧下
に６時間量いて水素化を行う、触媒を戸去した後の溶液
を蒸発せしめ、そして２５１１ＬｔＯ過酸化物ヲ含有し
ないエーテルによシ生成物を沈澱せしめ、すシつぶし、
そして真空乾燥する。粗生成物を、さらに精製すること
なく次の段階で使用する。

ＤＣ：系１５７１：Ｒ，０，２５ 段階４．７ 以下余白 ７６０ｄのジメチルホルムアミド中１．０９１１の粗製 Ｇａｂａ（）Ｈ（段階４．６）、１．１６１ｉの１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、及び１．５６＃ｏＤＣＣ
ＩＯＳｍを、２０時間にわた夛５０℃ｔｌ持ｔ、６゜溶
剤を約３０℃にて高真空下で蒸発せしめ、残渣を４０１
１７の酢酸エチルと共にす〕つぶす、沈澱したジシクロ
ヘキシル尿素を戸去し、Ｆ液を酢酸エチルにて２００１
２４に希釈し、２ＱｍｄつのｌＮｉ１酸水溶液で３回、
そして水で中性になるまで洗浄し、真空蒸発せしめる。

粗生成物を、精製するために、３０１のキーヤルグル（
クロロホルム中テ調製）を用したカラムでクロマトグラ
フ処理する。

３００−のクロロホルムを流去した後１５０−の７０ロ
ホルムーメタノール（９６：５）で４層／ロットグラフ
的に単一な形の物質を溶出する。

ＤＣ：系〔クロロホルム−メタノール（９３ニア））Ｒ
，：０．２７ 例５゜ 次の式 で示される係員されたオクタペグチド６６５＃ｖを、音
素の存在下、５’Ｃにて、８９容量ＩＣ））リフルオロ
酢酸、１０容量チの水、及び１容量−のチオグリコール
酸の混合物５　ｍｔＫ＠解し、溶液をただちに２５℃に
加温し、そして窒素の存在下、室温に９０分分間−た後
３０ｄのエーテルで沈澱を生成せしめる。得られた粗製
の最終生成物のトリフルオロアセテートを真空乾燥し、
５１１ＬｔのＩＮ酢酸に溶解し、そして１５ｊｔｔＯ隘
イオン交換体、例えばアセテート型のＡＧ”１−Ｘ８（
米国、カリホルニア、リッチモンド、ピオーラドーラが
ラドリーズ製）によシ戸遇する。溶出液を真空蒸発せし
め、そして残渣をｓ　　ｔ＠ｒｔ−アミルアルコール−
酢酸−水−トルエン（４：２：５：０．８）を用いた７
５０段の交流分配によシ処理する。４３０〜４７０番要
素に含まれる相（Ｋ−１，５）を集め、真空蒸発せしめ
、そしてｔ＠ｒｔ−ブタノール−水（１：１）から凍結
乾燥する。

得られた標記の化合物は、２種類の系において薄層クロ
マトグラフ的に単一で６る。

ＤＣ：系１５７：ＲｆＯ，４７ １５７Ａ：Ｒ，０，２ ペゾチド出発物質は次のようにして製造する。

段階５．１ ２、６５１　（Ｄ　Ｂｅｅ−Ｐｈｓ−ＯＨ，７，１１１
！　ＯＺ−Ｌｙｓ（）Ｃ４）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＯＴｍ
ｓｅ、　２．４７　ｇのＤＣＣＩ及び１．５３　＃のｌ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールを１００１１１１１の
ジメチルホルムアミドに溶解し、１．２７５ＷＩｊのＮ
−エチルモルホリンを加え、そして２（ｌにて２４時間
置く。これを濾過し、Ｆ液を約５ｄに濃縮し、そして２
０ＷＬｌの水にょル沈澱を生じさせる。

沈澱物を五酸化鳴止で乾燥した後生成物を酢酸エナルー
石油エーテルから沈澱せしめることＫよシ純化する。

ＤＣ：系１５７Ａ：Ｒ，０，７５ 段階５．２ １’１５．１）、及び１．８２，９０弗化テトラ工チル
アンモニウムヲ２０ｗＬｌのジメチルホルムア書ドＥ４
ＱＣ４５分間置く、そして、１．９６１１７のＩＮ虐酸
水溶液及び２００１１Ｌｌの水を加え、Ｐ遇し、残渣を
水で洗浄し、そして五酸化鳴止で乾燥する。

ＤＣ：系１５７Ａ：Ｒ，０，３０ 以下余白 段階５．３ ２０ｄＯｙメチルホルムアミド中１．２３１ｉの１、２
６　＃　ＯＨ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｙｓ（Ｂ＠＠）−Ｔ
ｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｈ・−ＯＴｍ畠・の溶液を２３０■
の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び３４０ｍｇ
のＤＣＣＩと混合し、そして１５時間室＠に置く。沈澱
したジシクロヘキシル尿素をＦ去し、そしてｐ液を高真
空にて蒸発せしめる。油状残渣を１０ｍのメタノールと
共［ｔｌ）つぶし、そして吸引除去する。不溶物を、精
製するために、再度の１０ｍのメタノールと共に５０℃
にてすシつぶし、吸引除去し、メタノールで洗浄し、そ
して真空乾燥する。生成物は、ＤＣによれば単一である
。

ＤＣ：系〔クロロホルム−メタノール（９ａ　：　７　
））Ｒ，：０．４５ 以下余白 段階５．４ Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｈ＠（−ｅ　（段階５．３）ｔ−
１新しく調製した水を含有しない、ジメチルホルムアミ
ド中０．１５Ｍ弗化テトラエチルアンモニウム溶液５ｏ
ａｔＫ溶解し、そして３０分間２５℃に保持する。５℃
に冷却した後、十分に攪拌しながら反応混合物を１．１
１のＩＮ塩酸水溶液と混合し、そして２００１の水を加
えることによシ生成物を沈澱せしめる。

Ｆ取した物質を水で洗浄し、真空中五酸化鳴止で乾燥し
、そして次の段階で直接使用する。

ＤＣ：系１５７Ａ：Ｒ，０，３！Ｓ 段階５．５ Ｇａｂａ−ＯＢｚ　１ ｌＯｄのシメチルホルムア電ド中１．５４１ｉの（段階
５．４）及び４７６ダのＧｍｂａ−ベンツルエステル−
ｐ−）ルエンスルホネートの混合物を、１８３ηの１−
ヒドロキシベンツトリアゾール、２４７ダのＤＣＣＩ、
及びＱ、１１５４ｄのＮ−エチルモルホリンと混合し、
そして室温に２０時間置く。

混合物を５０縦の水冷メタノールと混合し、そしてＰ遇
する。得られた固形物を、さらに精製するために、５ｊ
ｌＪの温メタノールと１ｏ分間攪拌し、患濁液を０℃に
冷却し、純化された生成物をｐ取し、そして真空乾燥す
る。

ＤＣ：（クロロホルム−メタノール（９３：　７　）　
）：Ｒ，０，５０ 段階５．６ ６０１１ＬｔのシメチルホルムアＺド中１．２ｐのＧａ
ｂｍ−ＯＢｇｌ　　ＣＲｒ’ｆｉｔ　６．５　）　Ｏ溶
１１に：　１５０　Ｍ９０ノ’ラジウム−炭（１０９Ｇ
）を加えた後、これを６時間にわたって室温中、常圧下
におき水素化を行う。

触媒をＦ去した溶液を高真空中で２縦に濃縮し、。

そして２５−の過酸化物を含有しないエーテルによシ生
成物を沈澱せしめ、Ｆ遇し、そして真空乾燥する。粗生
成物は、さらに純化することなく次の段階で使用する。

ＤＣ：系１５７Ｂ：Ｒ，０，３０ 段階５．７ ７００ｒｎｌのジメチルホルムア建ド中１．１２．９の
Ｇａｂａ−ＯＨ（段階５，６）、１．０７ｐＯ１−ヒ）
’。

キシベンゾトリアゾール、及び１．４４ＪＦのＤＣＣＩ
の溶液を２０時間にわたシ５０’Ｃに保持する。溶剤を
高真空下、約３０℃で蒸発せしめ、そして残したジシク
ロヘキシル尿素をＦ去し、Ｆ液を酢酸エチルによル２０
０１１１７に希釈し、２０−づつのＩＮ蓚酸水溶液で３
回洗浄し、そしてさらに水で中性になるまで洗浄し、硫
酸ナトリウムによ〕乾燥し、そして真空蒸発せしめる。

粗生成物を、精製するために、３０Ｉｉのキーヤルグル
（酢酸エチル中で調製）を用いたカラムでクロマトダラ
ス処理する。１００νの酢酸エチルを流去した後２５０
−の酢酸エチル−メタノール（９５：５）で薄層り■ｉ
トゲラフ的に単一な形の生成物を溶出する。

ＤＣ：系１５７Ａ：Ｒ，０，５２ 以下余白 次の例６〜ＩＩにおいて医薬製剤の製造を例示する。「
作用物質」なる語は、式（１）で示されるこの発明の最
終生成物を意味し、好ましくは例１〜５によ〕製造され
る物質、特に好ましくは、例１の［Ｌｙｓ’　、　Ｄ−
Ｔｒｐ’　＊　Ｇａｂａ１２〕−シクローソｉトスタチ
ン（５〜１２）オクタペプチド、例３の〔Ｎ“−（Ｈ−
Ｌｙｅ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ’　、　Ｄ−Ｔｒｐ
’　、　Ｇａｂａ１２）　−シクローソｉトスタチン（
５〜１２）オクタペプチド、及び例４の〔Ｎ“−（Ｈ−
Ｐｒｏ）−Ｌｙｅ’　、　Ｄ−Ｔｒｐ”５Ｇａｂａ１２
）−シクロ−ソマトスタチン（５〜１２）オクタペプチ
ドを意味する。

Ａ）　　２．０■の作用物質を含有する注射液二〇、７
１の蒸留水に１．　ＯＩＩＩＩＰの氷酢酸、０．８■の
酢酸ナトリウム、ｓ、ｏａｇの塩化ナトリウム及び２．
　Ｏｗｖの作用物質を溶解し、そして蒸留水によりｉｌ
ｌ／に満たす・この溶液をオートクレーブで１２０Ｃ２
（１間加熱する。殺菌後の−は４．５である。

Ｂ）　　０．５Ｍｇの作用物質を含有する注射液＝０．
７１の生理的食塩水に０．５岬の作用物質を溶解し、そ
して０．ＩＮの塩酸で溶液をｐ）１４．０まで酸性化す
る。蒸留水で１ｗ１１に満たし、殺菌する。

Ｃ）殺菌し九注射用乾燥剤としての０，５■の作用物質
を含有する製剤：２０■のマンニトールを含有す慝ｌ−
の水溶液に０．５■の作用物質を溶解する。この溶液を
殺菌し、無菌的条件下で２１づつアングルに詰め、深冷
凍結し、凍結乾燥する。

使用に際しては凍結乾燥物を蒸留水に溶解する。

この溶液は筋肉内又は静脈内投与する。

例７ ｉ、ｏＷｇの作用物質を含有する注射剤としてのＩリホ
スフ、−ト懸濁液：０，５耐の蒸留水中１．０ｗｇの作
用物質、及び９．０１１１１５Ｊの塩化ナトリウムから
なる溶液を０．５ｍの蒸留水中２１１９のナトリウムＩ
り燐酸（Ｃｍｌｇｏｎ　Ｎ”）の溶液と混合する。得ら
れた懸濁液紘次の組成を有する。

作用物質　　　　　　　　　　　１．０ｍｇナトリウム
Ｉす燐酸（ＣａｌｇｏｍＮ＠）　　　　２．ＯＷ９塩化
ナトナトリウム　　　　　　９．０■蒸留水を加えて　
　　　　　　　１゜ＯＩＬ／この懸濁液はｐ）１６．９
を表わす、これは筋肉内投与に適する。

」１ 硫酸デキストランを含むデ／ｙ）−懸濁液としての０．
５ｗ９の作用物質を含有する注射剤：０．４１１７の蒸
留水ＫＯ，３６Ｎ９の酢酸、１．９Ｗｖの酢酸ナトリウ
ム三水和物、ｏ、　ｓ　Ｗ９の塩化ナトリウム、及びｏ
、　ｓ　ＷＩｇの作用物質を溶解し、蒸留水で０．５１
に満たす。攪拌しながら、この溶液に硫酸デキストラン
（分子量ｓｏｏ、ｏｏｏ）のｏ、ｉ＊溶液Ｑ、５ｉ１を
加え、仁れによ〕均一な沈澱を形成せしめる。得られた
懸濁液は次の組成を有する。

作用物質　　　　　　　　　　　　０．５０ｍｇ硫酸デ
キストラン（分子量５００，０００）　　０．５０　Ｗ
ｖ酢酸（１００％）　　　　　　　　　０．３６１９酢
酸す）　１３ウム三永和物　　　　　　１．９０１ｖ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　８．００〜蒸留水を加
えて　　　　　　　　　１．０ＯＩＥ／この水性懸濁液
は筋肉内注射及び皮下注射に適する。

例９ 鼻内スプレー：３０ｗｌ９の微粉砕した作用物質を、７
５ｗｇのベンジルアルコールと、炭素原子数８〜１２個
の飽和脂肪酸の半合成グリセリドの混合物１．３９５＃
との混合物中Ｋｌｌ濁する。この懸濁液をアル２ニウム
容器（１０Ｊｌ／容）Ｋ入れ、管バルブにより閉じ、ジ
クロロジフルオロメタン及び１゜２−゛ジクロロー１．
１，２．２−テトラフルオロエタン（例えばＦｒ＠ｏｎ
　　１２／　１１４　）との混合物（容量比４０　：　
６０　）　６．０１に９１票圧（Ｄモトに導入する。全
充填重量７．５＃のアルミニウム管中に作用物質０．３
ＷＩ９づつの１００回投与量が含まれる。噴射量は、バ
ルブにょクー回の加圧で１投与量が噴射さ糺るように調
節する。

■ 同様にして、Ｍｌｇｌｙｏｌ　　のかわ）Ｋ同じ１量の
ミリスチン酸イソグロビルもしくはＩ４ルミチン酸イソ
プロピル、又は炭素原子数８及び１ｏ＠の脂肪酸のグリ
セリンエステル及びＩリオキシエチレンクリコールエス
テル（例ＪＬｄ　Ｌａｂｒａｆａｅ　　ｗＩ。

１２１９）を含む鼻内スプレー剤を製造することができ
る。

例１Ｏ 約４５■の作用物質を含有する速効性及び遅効性の外套
錠：常用の混合方法により次の組成を有する均一カ混金
物を調製する（量は１０，０００錠分）。

混合物Ａ： 作用物質　　　　　　　　　　　２００ｇ無水乳糖（直
接錠剤形成のため）　　　　９ａｏｌ微結晶セルロース
　　　　　　　６５０１ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　１０ｇ混合物Ｂ： 作用物質　　　　　　　　　　　２５（１微結晶乳糖（
直接錠剤形成のため）　　　４ｏｏｙ水累添加リシン油
（細粒）　　　　　　　５０９混合物人及びＢから外套
錠を圧縮形成する。まず、混合物Ｂから重量７０４及び
直径６．５−を有する遅効性作用物質含有核を圧縮形成
する。速効性の作用物質を含有する外套を形成するため
に、１８０啼の重量の混合物ムをと９、これを直径８−
の中やアーチ形をしたピストンに適用し、総重量２５０
′ＩＩＱで、作用物質を速効形で２０１１１ｇ、遅効形
で２５を含有する外套錠を製造する。

こうして得られた外套錠は、所望によ〕、１００．００
０錠を直径６５ｃＩＲの薬用容器に入れ、自動的霧器に
よ）常用の被覆剤で被覆する。

通気温度を６０℃心の温度を約２５℃に保ち、最後に３
０℃にて１２時間にゎ九）出来上がった錠剤の徒乾燥を
行う。

例１ｌ ｌ１００ＷＩの作用物質を含有する差込みカプセル二次
の組成を有する混合物を調製する。

作用物質　　　　　　　　　　１０００１トウ（ロコシ
澱粉　　　　　　　３００Ｉ結晶乳糖（平均粒径約１２
５ａｍ）　　　４００１微粉乳糖　　　　　　　　　　
　２００１ステアリ／酸カルシウム　　　　　　　５０
１この混合物を会費に応じて粉砕し、そして均一にする
。粉末を篩Ｋかけ、そしてゼラチ／−澱粉カプセル轟シ
１９５幇の割合で乾燥状態で充填する。出来上がったカ
プセル剤はそれぞれ約１００〜の作用物質を特徴する 特許出願人 チバーガイギーアクチェ／ｒゼルシャフト特許出願代理
人 弁理士　　青　木　　　　朗 弁理士　西　舘　和　之 弁理士　　錫　苓　　　　傾 弁理士　　山　　口　　昭　　之

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、′アミノ基、ヒドロキシル基及び／又はカルメキシ
   ル基の内の少なくとも１つに保護基ｘ０．Ｘ。 Ｙ、又はＷを有する構造的に対応する化合物の保護基を
   脱離し、そして所望にょ夛、Ａ＆＆５残基及び／又はＬ
   ｙｓ’残基の遊離ω−７ミノ基を有する得られた化合物
   の該アミノ基をアシル化し、セして／又は、所望によム
   得られた塩基性化合物を酸付加塩に変換し、もしくはこ
   の酸付加塩を対応する塩基に変換し、又は、所望により
   、得られた酸性物質を塩に変換し、もしくはこの塩を対
   応する酸性物質に変換し、セして／又は、所望により、
   得られた化合物をその錯体に誘導することからなる次の
   構造式 （式中ｓ　Ａａａは、炭素原子数４〜７個の直鎖α。 ω−シアミノアルカン酸残基を表わし、ｔｒｐ゛は、Ｌ
   −ＴｒｐもしくはＤ−Ｔ　ｒ　ｐ　ｓ　　又はインドー
   ル核にハロゲンを有するその誘導体残基を表わし１ Ａｅムは、ω−アミノ基に存在する、場合によっては置
   換されているカルゲン酸のアシル基Ａヘアミジノ基、又
   は水素を表わし、そして Ａｃｌは、ω−アミノ酸に存在する、アミノ酸もしくは
   オリゴペプチドのアシル基Ａｃ１、又は水素を表わす、
   ） で示される環状オクタペプチド及びその塩、並びにその
   錯体の製造方法。 ２、次の構造式（２） （式中、Ｙ６は水素又はヒドロキシル保護基Ｙであシ、
   そして、ｔｒｐ　ｅ　Ａａａ　ｒ　Ａｃ１及びＡｃｔは
   構造式（１）ＧＣおいて定義した意味を有するが、Ａｅ
   ム及びＡｃｌの内少なくと奄１つは水素であり、他方の
   アミノ基及び／又はヒドロキシル基は一時的に保護され
   良形で存在する） で示される得られたシクロペプチドを、カルボン酸（Ａ
   ｅｏＯ）Ｉ）　（こむでＡｅ、ａ式（１）において定義
   した残基ＡｃもしくはＡｅｌに相当する残基を意味し、
   アミノ基及びヒドロキシル基は保護基Ｘ、　＃　Ｘ、も
   しくはＹを有することができる〕により、又は、これら
   の酸の反応性誘導体により処理することによってさらに
   任意のアシル化を行い、そして、所望により又は必要的
   に、得られた生成物中の保護基Ｘ（１＊　Ｘ＠及びＹを
   脱離することによジアミノ基又はヒドロキシル基を遊離
   基にすることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   環状オクタ（グテドの製造方法。 ３、次の構造式（ｎ） Ｈ−（Ｉａｌ−Ｖ　　　　　　（ｎ） （式中、■１は、ペプチド環中の隣接する任意の２個の
   アミノ酸残基間のアミド結合が中断されている式（１）
   に対応する残基を表わし、そして、■は、遊離ヒドロキ
   シル基、活性基に転化されたヒドロキシル基又はヒドラ
   ツノ基−ＮＨ−ＮＨ２を表わし、一方、環化反応に関与
   しないアミノ基及びヒドロキシル基は必要に応じて保護
   されており、そしてこれは後穆遊離基に転化される、）
   で示される線状ペプチドを環化し、そして、存在するア
   ミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルメキシル基の内少
   なくとも１つが保護基ｘ、　＊　ｘ、　ｔ　ｙ又はＷを
   有する得られたシクロペプチド中の保護基を、必要であ
   れば残基Ａａａ５及び／又はＬ７−中に存在する遊離の
   又は遊離せしめたω−７ミノ基をアシル化した後、脱離
   することを特徴とする次の構造式（１） ％式％ （式中、Ａａａは、炭素原子数４〜７個の直鎖α。 ω−ジアミノアルカン酸残基を表わし、ｔｒｐは、Ｌ−
   ＴｒｐもしくはＤ−Ｔｒｐ　、　　又はインドール核に
   八ツｒンを有するその誘導体残基を表わし、 ＡＣＡＩ／ｉ、ω−７ミノ基に存在する、場合によりて
   は置換されているカル？ン酸のアシル基Ａｃｓアミジノ
   基、又は水素を表わし、そして Ａｅｌは、ω−アミノ酸に存在する、アミノ酸もしくは
   オリゴペプチドのアシル基Ａｅ　、又は水素を表わす、
   ） で示される環状オクタペグチド及びその塩、運びにその
   錯体の製造方法。 ４、次の構造式（１） （式中、Ａａａは、炭素原子数４〜７個の直鎖α。 ω−ノアミノアルカン酸残基を表わし、ｔｒｐは、Ｌ−
   ＴｒｐもしくはＤ−Ｔ　ｒ　ｐ　ｓ　　又はインドール
   核に八ツｒンを有するその誘導体残基を表わし、 ＡｃＡは、ω−アミノ基に存在する、場合によっては置
   換されているカルボン酸のアシル基Ａｃｘアミジノ基、
   又は水素を表わし、そして ＡｃＩＩは、ω−アミノ酸に存在する、アミノ酸もしく
   はオリゴペプチドのアシル基Ａｓ’　、又は水素を表わ
   す、） で示される環状オクタ−（！チド及びその塩、並びにそ
   の錯体。 ５、　　Ａａａ及びｔｒｐが前記の意味を有し：　Ａｃ
   ４が水素、又はアミノ酸もしくはオリゴペプチドのアシ
   ル残基Ａｃ’であシ；そしてＡｃｔｏが水素である特許
   請求の範囲第４項記載の環状オクタペプチド、その生理
   的に許容される塩及びその治療剤として有用な錯体。 ６、　　ｔｒｐがＤ−Ｔｒｐであｊ）　；　ＡａａがＬ
   ｙｍｓ　Ｏｒｎ又はＡｒｇであり；ＡｃＡが水素又は天
   然に存在するアミノ酸もしくは対応するオリゴペプチド
   のアシル残基であり；そしてＡｅｌが水素である特許請
   求の範囲第４項記載の環状オクタペグテド、その生理的
   に許容される塩及び治療薬としで有用な錯体。 ７、　　（Ｌｙｅ５ｅ　Ｄ−Ｔｒｐ’　、　Ｇａｂａ１
   ２）−シクロ−ソマトスタチン（５〜１２）オクタペグ
   テドである特許請求の範囲第４項記載の環状ペプチド、
   その生理的に許容される塩及びその治療薬として有用な
   錯体。 ８、　　〔０ｒｎ５ａ　Ｄ−Ｔｒｐ’　ｅ　Ｇａｂａ１
   ２）　−シクローンマトスタチン（５〜１２）オクタ−
   （ｊｆチドである特許請求の範囲第４項記載の環状ペプ
   チド、その生理的に許容される塩及びその治療薬として
   有用な錯体・ ９、　　（Ｎ’−（Ｐｒｏ）−Ｌｙｅ’　ａ　Ｄ−Ｔｒ
   ｐ’　、　Ｇａｂａ１２）−シクロ−ソマトスタチン（
   ５〜１２）オクタ（グチドである特許請求の範囲第４項
   記載の環状ペプチド、七の生理的に許容される塩及びそ
   の治療薬として有用な錯体。 １０、（Ｎ″−（Ｐｈｅ）−Ｌｙ鵬５＃　Ｄ−Ｔｒｐ’
   　ｅ　Ｇａｂａ”）−シクロ−ソマトスタチン（５〜１
   ２）オクタペプチドである特許請求の範囲第４項記載の
   環状ペプチド、その生理的に許容される塩及びその治療
   薬として有用な錯体。 １１、　　［Ｎ’−（Ｌｙｅ−Ｌｙｅ−Ｌｙｅ）−Ｌｙ
   ｅ５　、　　Ｄ−Ｔｒｐ”　　。 Ｇａｂａ１２）−シクローンマトスタチン（５〜１２）
   オクタペグテドである特許請求の範囲第４項記載の環状
   ペプチド、その生理的に許容される塩及びその治療薬と
   して有用な錯体。 剤として使用する特許請求の範囲第４項〜第１１項のい
   ずれか１項に記載の化合物。 １３、次の構造式（１） （式中、Ａａａは、炭素原子数４〜７個の直鎖α。 ω−ジアミノアルカン酸残基を表わし、ｔｒｐ杖、Ｌ−
   ＴｒｐもしくはＤ−Ｔｒｐ、　　又はインドール核にハ
   ロゲンを有するその誘導体残基を表わし、 Ａｃムは、ω−７ミノ基に存゛在する、場合によっては
   置換されているカルボン酸のアシル基Ａ６％アミジノ基
   、又は水素を表わし、そして Ａｃ塾は、ω−アミノ酸に存在する、アミノ酸もしくは
   オリゴペプチドのアシル基Ａｅ’　、又は水素を表わす
   、） で示される環状オクタ（グチド及びその塩、並びにその
   錯体の内の少なくとも１種を含有する医薬製剤。 １４、次の構造式（１） （式中、Ａａａは、炭素原子数４〜７個の直鎖α。 ω−ジアミノアルカン酸残基を表わし、ｔｒｐは、Ｌ−
   ＴｒｐもしくはＤ−Ｔ　ｒ　ｐ　ｓ　　又はインドール
   核にハロゲンを有するその誘導体残基を表わし翫 Ａｃムは、ω−７ミノ基に存在する、場合によっては置
   換されているカルボン酸のアシル基Ａｅ、アミジノ基、
   又は水素を表わし、そして Ａ　ａ　ｍ　ｕ　、ω−アミノ酸に存在する、アミノ基
   ４しくはオリゴペグテドのアシル基ＡＣ’　、又は水素
   を表わす、） で示される環状オクタペグチド及びその塩、並びにその
   錯体の内の少なくとも１種類を非化学的に処理すること
   による医薬製剤の展進方法。 １５、次の構造式（１） （式中、Ａａａは、炭素原子数４〜７個の直鎖α。 ω−ジアミノアルカン酸残基を表わし、ｔｒｐは、Ｌ−
   ＴｒｐもしくはＤ−Ｔｒｐｓ又はインドー−ル核にハロ
   ダンを有するその誘導体残基を表わし、 Ａｃムは、ω−アミノ基に存在する、場合によりては置
   換されているカルボン酸のアシル基Ａｃｓアξツノ基、
   又は水素を表わし、そして Ａｃｍは、ω−アミノ酸に存在する、アミノ酸もしくは
   オリゴ−ｅｆテドのアシル基Ａｅ’　、又は水素を表わ
   す、） で示される環状オクタペプチドもしくはその塩、又はそ
   の錯体であるソマトスタチン類似環状オクタペグチドを
   、胃腸失血の予防的又は監護的処置に有効な量温血動物
   に投与することを％微とする温血動物の胃腸失血の予防
   又は治療方法。 １６、次の構造式（１） （式中、Ａａａは、炭素原子数４〜７個の直鎖α。 ω−ノアミノアルカン酸残基を表わし、ｔｒｐは、Ｌ−
   ＴｒｐもしくはＤ−Ｔｒｐｑ　　又はインドール核にハ
   ロゲンを有するその誘導体残基を表わし、 Ａｃムは、ω−７ミノ基に存在する、場合によっては置
   換されているカル？ン酸のアシル基Ａｃ１アミジノ基、
   又は水素を表わし、そして Ａ　ｅ　ｍ　ハｓ　ω−アミノ酸に存在する、アミノ酸
   もしくはオリゴペプチドのアシル基Ａｃ１、又は水素を
   表わす、） で示される環状オクタｄｆチドもしくはその塩、又はそ
   の錯体であるソマトスタチン類似環状オクタペグチドを
   、糖尿病の予防又は治療に有効な量温血動物に投与する
   ことを特徴とする瀉血動物の糖尿病の予防又は治療方法
   。