JPH1180028A - 溶出遅延防止細粒剤 - Google Patents
溶出遅延防止細粒剤Info
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- JPH1180028A JPH1180028A JP10200418A JP20041898A JPH1180028A JP H1180028 A JPH1180028 A JP H1180028A JP 10200418 A JP10200418 A JP 10200418A JP 20041898 A JP20041898 A JP 20041898A JP H1180028 A JPH1180028 A JP H1180028A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の（ａ）〜（ｆ）の成分を含む細粒
剤。 （ａ）薬物（パズフロキサシン又はその塩を除く） （ｂ）核 （ｃ）ショ糖脂肪酸エステル （ｄ）ポリエチレングリコール又は／及びポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレンコポリマー （ｅ）崩壊剤 （ｆ）流動化剤 【効果】 この細粒剤は、薬効成分の溶出の遅延が防止
され、安定した溶出性を示す。
剤。 （ａ）薬物（パズフロキサシン又はその塩を除く） （ｂ）核 （ｃ）ショ糖脂肪酸エステル （ｄ）ポリエチレングリコール又は／及びポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレンコポリマー （ｅ）崩壊剤 （ｆ）流動化剤 【効果】 この細粒剤は、薬効成分の溶出の遅延が防止
され、安定した溶出性を示す。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、速やかで安定した
溶出特性を有する細粒剤に関する。
溶出特性を有する細粒剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】経口投与用の固形医薬製剤としては、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが広く用いられてい
る。散剤のうち、粒度規格の厳密な細粒剤は、調剤が容
易で、服用しやすいことから広く採用されている。
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが広く用いられてい
る。散剤のうち、粒度規格の厳密な細粒剤は、調剤が容
易で、服用しやすいことから広く採用されている。
【０００３】細粒剤の造粒工程において、結合剤は、水
溶液として用いられる場合が多い。そのため、製剤化の
工程において水と接触することで、容易に水和物を生成
したり、あるいは、加水分解等の化学的な分解を受けや
すい薬物の造粒法として、乾式圧縮造粒法及び加熱によ
り溶融する結合剤を用いて造粒する加熱撹拌造粒法（以
下、溶融造粒）が知られている。この溶融造粒におい
て、結合剤としてショ糖脂肪酸エステル等のポリヒドロ
キシ化合物のエステルを用い得ることが知られている。
（特表平２−５０２７２９号公報）
溶液として用いられる場合が多い。そのため、製剤化の
工程において水と接触することで、容易に水和物を生成
したり、あるいは、加水分解等の化学的な分解を受けや
すい薬物の造粒法として、乾式圧縮造粒法及び加熱によ
り溶融する結合剤を用いて造粒する加熱撹拌造粒法（以
下、溶融造粒）が知られている。この溶融造粒におい
て、結合剤としてショ糖脂肪酸エステル等のポリヒドロ
キシ化合物のエステルを用い得ることが知られている。
（特表平２−５０２７２９号公報）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、溶融造
粒の結合剤にショ糖脂肪酸エステルを用いた場合、製造
時の溶出性は良好であるが、経時的に溶出が遅延するこ
とが判明した。
粒の結合剤にショ糖脂肪酸エステルを用いた場合、製造
時の溶出性は良好であるが、経時的に溶出が遅延するこ
とが判明した。
【０００５】従って、本発明の目的は、ショ糖脂肪酸エ
ステルを用い、溶融造粒法により造粒される固形製剤に
おいて、経時的に溶出性の低下しない細粒剤を提供する
ことにある。
ステルを用い、溶融造粒法により造粒される固形製剤に
おいて、経時的に溶出性の低下しない細粒剤を提供する
ことにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記課題を解決すべく種々検討した結果、核、薬物、ショ
糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール又は／及び
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー及
び流動化剤により調製される細粒剤は、経時による溶出
の遅延が防止されることを見出し、本発明を完成するに
至った。
記課題を解決すべく種々検討した結果、核、薬物、ショ
糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール又は／及び
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー及
び流動化剤により調製される細粒剤は、経時による溶出
の遅延が防止されることを見出し、本発明を完成するに
至った。
【０００７】すなわち、本発明は、次の成分（ａ）〜
（ｆ）： （ａ）薬物、（ｂ）核、（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル、
（ｄ）ポリエチレングリコール又は／及びポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレンコポリマー、（ｅ）崩壊
剤、（ｆ）流動化剤を含有する、溶出の遅延が防止され
た細粒剤を提供するものである。
（ｆ）： （ａ）薬物、（ｂ）核、（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル、
（ｄ）ポリエチレングリコール又は／及びポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレンコポリマー、（ｅ）崩壊
剤、（ｆ）流動化剤を含有する、溶出の遅延が防止され
た細粒剤を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の細粒剤に配合される成分
（ａ）の薬物としては、ヒト又は動物の疾患の予防又は
治療を目的として用いられる薬物であれば特に限定され
ないが、製剤化の工程において水と接触することで、容
易に水和物を生成したり、あるいは、加水分解等の化学
的な分解を受けやすい薬効成分を用いるのがより好まし
い。かかる薬物としては、キノロン系抗菌剤、β−ラク
タム系抗菌剤、消炎鎮痛剤、中枢神経用薬が好ましい。
（ａ）の薬物としては、ヒト又は動物の疾患の予防又は
治療を目的として用いられる薬物であれば特に限定され
ないが、製剤化の工程において水と接触することで、容
易に水和物を生成したり、あるいは、加水分解等の化学
的な分解を受けやすい薬効成分を用いるのがより好まし
い。かかる薬物としては、キノロン系抗菌剤、β−ラク
タム系抗菌剤、消炎鎮痛剤、中枢神経用薬が好ましい。
【０００９】キノロン系抗菌剤としては、具体的に、次
の一般式（１）で表されるものが挙げられる。
の一般式（１）で表されるものが挙げられる。
【００１０】
【化３】
【００１１】〔式中、Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原
子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基又はア
ミノ基を；Ｒ2 は、置換されていてもよいシクロアルキ
ル、ビニル又は環状アミノ基を；Ｒ3 は、置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ール又は複素環式基を；Ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ
4 （式中、Ｒ4 は、水素原子、ハロゲン原子、置換され
ていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基、またはＲ
3 と一緒になって式；
子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基又はア
ミノ基を；Ｒ2 は、置換されていてもよいシクロアルキ
ル、ビニル又は環状アミノ基を；Ｒ3 は、置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ール又は複素環式基を；Ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ
4 （式中、Ｒ4 は、水素原子、ハロゲン原子、置換され
ていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基、またはＲ
3 と一緒になって式；
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｒ5 は、水素原子、置換されてい
てもよいアルキル基、アルキリデン基およびＲ5 と結合
する炭素原子とともにシクロアルカン環を形成する基か
ら選ばれる一つ以上の基を；Ｄは、酸素原子、硫黄原子
又は置換されていてもよいイミノ基を示す。）で表され
る基を；Ｂは、窒素原子又はＣ−Ｘ（式中、Ｘは、水素
原子又はハロゲン原子を示す。）をそれぞれ示す。〕で
表されるピリドンカルボン酸又はその塩が挙げられる。
てもよいアルキル基、アルキリデン基およびＲ5 と結合
する炭素原子とともにシクロアルカン環を形成する基か
ら選ばれる一つ以上の基を；Ｄは、酸素原子、硫黄原子
又は置換されていてもよいイミノ基を示す。）で表され
る基を；Ｂは、窒素原子又はＣ−Ｘ（式中、Ｘは、水素
原子又はハロゲン原子を示す。）をそれぞれ示す。〕で
表されるピリドンカルボン酸又はその塩が挙げられる。
【００１４】一般式（１）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｄ及びＸの各記号において、ハロゲン原子
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素
原子が挙げられる。アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
及びオクチルなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1-12アルキル
基が挙げられる。アルケニル基としては、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘプテニ
ル及びオクテニルなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ2-12アル
ケニル基が挙げられる。アルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ及びオクチルオ
キシなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1-12アルキルオキシ基
が挙げられる。アリール基としては、フェニル及びナフ
チルが挙げられる。アルアルキル基としては、ベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル及びフェネチルなどが
挙げられる。ハロゲノアルキル基としては、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、クロロエチル、ブロモエチル、ク
ロロプロピル及びクロロオクチルなどのハロゲン原子が
置換した直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1-12アルキル基が挙げら
れる。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、オクチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエ
チルアミノなどの直鎖状又は分岐鎖状モノ−もしくはジ
−Ｃ1-12アルキルアミノ基が挙げられる。アシル基とし
ては、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリルなどのＣ2-12アルカノイル基およびベ
ンゾイルもしくはナフトイルなどのアロイル基が挙げら
れる。アルキリデン基としては、メチレン、エチリデ
ン、プロピリデン及びイソプロピリデンなどのＣ1-6ア
ルキリデン基が挙げられる。シクロアルキル基として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルな
どのＣ3-6シクロアルキル基が挙げられる。シクロアル
カン環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シク
ロプロパン及びシクロペンタンなどのＣ3-6シクロアル
カン環が挙げられる。
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｄ及びＸの各記号において、ハロゲン原子
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素
原子が挙げられる。アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
及びオクチルなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1-12アルキル
基が挙げられる。アルケニル基としては、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘプテニ
ル及びオクテニルなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ2-12アル
ケニル基が挙げられる。アルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ及びオクチルオ
キシなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1-12アルキルオキシ基
が挙げられる。アリール基としては、フェニル及びナフ
チルが挙げられる。アルアルキル基としては、ベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル及びフェネチルなどが
挙げられる。ハロゲノアルキル基としては、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、クロロエチル、ブロモエチル、ク
ロロプロピル及びクロロオクチルなどのハロゲン原子が
置換した直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1-12アルキル基が挙げら
れる。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、オクチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエ
チルアミノなどの直鎖状又は分岐鎖状モノ−もしくはジ
−Ｃ1-12アルキルアミノ基が挙げられる。アシル基とし
ては、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリルなどのＣ2-12アルカノイル基およびベ
ンゾイルもしくはナフトイルなどのアロイル基が挙げら
れる。アルキリデン基としては、メチレン、エチリデ
ン、プロピリデン及びイソプロピリデンなどのＣ1-6ア
ルキリデン基が挙げられる。シクロアルキル基として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルな
どのＣ3-6シクロアルキル基が挙げられる。シクロアル
カン環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シク
ロプロパン及びシクロペンタンなどのＣ3-6シクロアル
カン環が挙げられる。
【００１５】複素環式としては、該環を形成する異項原
子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる
１つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員またはそれ
らの縮合環である、フリル、ピロニル、チエニル、オキ
サゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、
ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリ
ル、ピリミジニル及びモルホニルなどが挙げられる。環
状アミノ基としては、ピペラジニル、ピロリジニル、モ
ルホニル及び１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オ
クチル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、２−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１，４−ジアゼピ
ン及びヘキサヒドロアゼピンなどの４〜１０員環状アミ
ノ基が挙げられる。
子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる
１つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員またはそれ
らの縮合環である、フリル、ピロニル、チエニル、オキ
サゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、
ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリ
ル、ピリミジニル及びモルホニルなどが挙げられる。環
状アミノ基としては、ピペラジニル、ピロリジニル、モ
ルホニル及び１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オ
クチル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、２−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１，４−ジアゼピ
ン及びヘキサヒドロアゼピンなどの４〜１０員環状アミ
ノ基が挙げられる。
【００１６】アルアルキルオキシ基としては、アルアル
キル−Ｏ−基（アルアルキルは、上記のアルアルキル基
と同じ。）が挙げられ、アルアルキルオキシカルボニル
基としては、アルアルキルオキシ−ＣＯ−基（アルアル
キルオキシは、上記のアルアルキルオキシ基と同じ。）
が挙げられ、アルコキシカルボニル基としては、アルコ
キシ−ＣＯ−基（アルコキシは、上記のアルコキシ基と
同じ。）が挙げられ、アルコキシカルボニルアミノ基と
しては、アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−基（アルコキシは、
上記のアルコキシ基と同じ。）が挙げられ、アシルアル
キル基とは、上記したアシル基が置換したアルキル基
（アルキル基は、上記のアルキル基と同じ。）が挙げら
れる。
キル−Ｏ−基（アルアルキルは、上記のアルアルキル基
と同じ。）が挙げられ、アルアルキルオキシカルボニル
基としては、アルアルキルオキシ−ＣＯ−基（アルアル
キルオキシは、上記のアルアルキルオキシ基と同じ。）
が挙げられ、アルコキシカルボニル基としては、アルコ
キシ−ＣＯ−基（アルコキシは、上記のアルコキシ基と
同じ。）が挙げられ、アルコキシカルボニルアミノ基と
しては、アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−基（アルコキシは、
上記のアルコキシ基と同じ。）が挙げられ、アシルアル
キル基とは、上記したアシル基が置換したアルキル基
（アルキル基は、上記のアルキル基と同じ。）が挙げら
れる。
【００１７】一般式（１）中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5
及びＤの各記号における、シクロアルキル基、ビニル
基、環状アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケ
ニル基、アリール基、複素環式基及びイミノ基の置換基
としては、ハロゲン原子、アルキル基、アシルアルキル
基、アシル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アミ
ノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルアミノ
基、ヒドロキシル基及びテトラピラニルオキシ基などか
ら選ばれる基が挙げられる。
及びＤの各記号における、シクロアルキル基、ビニル
基、環状アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケ
ニル基、アリール基、複素環式基及びイミノ基の置換基
としては、ハロゲン原子、アルキル基、アシルアルキル
基、アシル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アミ
ノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルアミノ
基、ヒドロキシル基及びテトラピラニルオキシ基などか
ら選ばれる基が挙げられる。
【００１８】また、一般式（１）で表される化合物にお
いては、各種異性体、水和物が存在するが、これらはい
ずれも本発明に用いられる。
いては、各種異性体、水和物が存在するが、これらはい
ずれも本発明に用いられる。
【００１９】薬物として具体的には、キノロン系抗菌剤
としては、例えば、ナリジクス酸、ピロミド酸、シノキ
サシン、エノキサシン、パズフロキサシン、ノルフロキ
サシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフ
ロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、フ
レロキサシン、スパフロキサシン、ナジフロキサシン、
グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、プルリフロキ
サシン、スピフロキサシン、トロバフロキサシン、アラ
トロフロキサシン、AT-4140、OPC-17116、CS-940、HSR-
903、SS732、SS734、WQ-2128、WQ-2756、WQ-2765、T-38
11並びに国際公開WO96/05192、同WO97/29102および特願
平9-227619号に記載の化合物などが挙げられる。
としては、例えば、ナリジクス酸、ピロミド酸、シノキ
サシン、エノキサシン、パズフロキサシン、ノルフロキ
サシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフ
ロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、フ
レロキサシン、スパフロキサシン、ナジフロキサシン、
グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、プルリフロキ
サシン、スピフロキサシン、トロバフロキサシン、アラ
トロフロキサシン、AT-4140、OPC-17116、CS-940、HSR-
903、SS732、SS734、WQ-2128、WQ-2756、WQ-2765、T-38
11並びに国際公開WO96/05192、同WO97/29102および特願
平9-227619号に記載の化合物などが挙げられる。
【００２０】β−ラクタム剤としては、例えば、アンピ
シリン、アモキシシリン、スルタミシリンなどのペニシ
リン；セファクロル、セフジニル、セフポドキシム・プ
ロキセチル、セフィキシム、セフォチアム・ヘキシル、
セフロキサジン、セフロキシム・アキセチル、セファド
ロキシル、セフチブテン、セフジトレン・ピボキシルな
どのセファロスポリンが挙げられる。
シリン、アモキシシリン、スルタミシリンなどのペニシ
リン；セファクロル、セフジニル、セフポドキシム・プ
ロキセチル、セフィキシム、セフォチアム・ヘキシル、
セフロキサジン、セフロキシム・アキセチル、セファド
ロキシル、セフチブテン、セフジトレン・ピボキシルな
どのセファロスポリンが挙げられる。
【００２１】消炎鎮痛剤としては、例えば、ピロキシカ
ム、アンピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム及
びロルノキシカムなどのオキシカム系抗炎症剤が挙げら
れる。
ム、アンピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム及
びロルノキシカムなどのオキシカム系抗炎症剤が挙げら
れる。
【００２２】中枢神経用薬としては、例えば、ジアゼパ
ム、ブロチゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、
エスタゾラム、ニトラゼパム、ゾピクロン、リルマザホ
ン、フェノバルビタールなどの催眠鎮静剤・抗不安剤；
クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸などの抗てんか
ん剤；ドロキシドパ、レオドパ、メシル酸ブロモクリプ
チンなどの抗パーキンソン剤；ブロムペリドール、ハロ
ペリドール、ゾラピン、モサプラミン、スルピリド、チ
ミペロン、クロルプロマジンなどの精神神経用剤；イデ
ベノン、チアプリド、タクリン、ドネベジルなどが挙げ
られる。
ム、ブロチゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、
エスタゾラム、ニトラゼパム、ゾピクロン、リルマザホ
ン、フェノバルビタールなどの催眠鎮静剤・抗不安剤；
クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸などの抗てんか
ん剤；ドロキシドパ、レオドパ、メシル酸ブロモクリプ
チンなどの抗パーキンソン剤；ブロムペリドール、ハロ
ペリドール、ゾラピン、モサプラミン、スルピリド、チ
ミペロン、クロルプロマジンなどの精神神経用剤；イデ
ベノン、チアプリド、タクリン、ドネベジルなどが挙げ
られる。
【００２３】かかる薬物の配合量は特に制限されない
が、０．１〜４０重量％が好ましく、１０〜２０重量％
が特に好ましい。また、薬物は、塩の形態でも使用で
き、薬物の塩としては、通常知られているアミノ基など
の塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基
などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性
基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸およ
び硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、ト
リクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボ
ン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸
およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩
が、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムお
よびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムお
よびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アン
モニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ' −ジベンジ
ルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などの
薬理学的に許容される塩が挙げられる。
が、０．１〜４０重量％が好ましく、１０〜２０重量％
が特に好ましい。また、薬物は、塩の形態でも使用で
き、薬物の塩としては、通常知られているアミノ基など
の塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基
などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性
基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸およ
び硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、ト
リクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボ
ン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸
およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩
が、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムお
よびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムお
よびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アン
モニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ' −ジベンジ
ルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などの
薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００２４】本発明の細粒剤に使用される核としては、
その大きさが５０〜４００μｍ、好ましくは、１５０〜
２５０μｍに整粒若しくは造粒された、結晶セルロー
ス、乳糖・結晶セルロース、結晶乳糖、精製白糖、食塩
及び酒石酸等が挙げられ、特に精製白糖が好ましい。か
かる核の配合量は特に限定されないが、３５〜７５重量
％が好ましく、４５〜６５重量％が特に好ましい。
その大きさが５０〜４００μｍ、好ましくは、１５０〜
２５０μｍに整粒若しくは造粒された、結晶セルロー
ス、乳糖・結晶セルロース、結晶乳糖、精製白糖、食塩
及び酒石酸等が挙げられ、特に精製白糖が好ましい。か
かる核の配合量は特に限定されないが、３５〜７５重量
％が好ましく、４５〜６５重量％が特に好ましい。
【００２５】本発明の細粒剤に使用されるショ糖脂肪酸
エステルとしては、ＨＬＢ値(Hydrophilic Lipophilic
Balance)が３〜１５のもの、特に３〜７のものが好まし
く、さらにＨＬＢ値が３のショ糖ステアリン酸エステル
が好ましい。また、きめ細かい造粒を行うために、この
ショ糖脂肪酸エステルは微粉砕されたものであることが
好ましい。ショ糖脂肪酸エステルの配合量は、３〜１５
重量％が好ましく、６〜８重量％が特に好ましい。
エステルとしては、ＨＬＢ値(Hydrophilic Lipophilic
Balance)が３〜１５のもの、特に３〜７のものが好まし
く、さらにＨＬＢ値が３のショ糖ステアリン酸エステル
が好ましい。また、きめ細かい造粒を行うために、この
ショ糖脂肪酸エステルは微粉砕されたものであることが
好ましい。ショ糖脂肪酸エステルの配合量は、３〜１５
重量％が好ましく、６〜８重量％が特に好ましい。
【００２６】本発明の細粒剤に使用されるポリエチレン
グリコールとしては、平均分子量が２６００〜２５００
０のものが好ましく、平均分子量７３００〜９３００の
ものが特に好ましい。また、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンコポリマーとしては、具体的には、ポリ
オキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３
０］グリコールなどが挙げられる。また、ポリエチレン
グリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンコポリマーは、それぞれ単独で用いても、併用しても
よく、また、溶融造粒で形成した粒子の表面に被覆する
際に用いられるため、分散・混合されやすい粉末状のも
のであることが好ましい。ポリエチレングリコール及び
／又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリ
マーの配合量は、溶出遅延防止効果の点から、２〜１０
重量％が好ましく、３〜７重量％が特に好ましい。
グリコールとしては、平均分子量が２６００〜２５００
０のものが好ましく、平均分子量７３００〜９３００の
ものが特に好ましい。また、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンコポリマーとしては、具体的には、ポリ
オキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３
０］グリコールなどが挙げられる。また、ポリエチレン
グリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンコポリマーは、それぞれ単独で用いても、併用しても
よく、また、溶融造粒で形成した粒子の表面に被覆する
際に用いられるため、分散・混合されやすい粉末状のも
のであることが好ましい。ポリエチレングリコール及び
／又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリ
マーの配合量は、溶出遅延防止効果の点から、２〜１０
重量％が好ましく、３〜７重量％が特に好ましい。
【００２７】本発明の細粒剤に使用される崩壊剤として
は、部分アルファー化デンプン（部分α化デンプン）、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカル
メロースナトリウム、カルメロースカルシウムなどが挙
げられ、それらを一種または二種以上組み合わせて使用
してもよい。好ましいものとして、部分α化デンプンが
挙げられる。崩壊剤の配合量は、溶出遅延防止効果の点
から、５〜２５重量％が好ましく、８〜１８重量％が特
に好ましい。
は、部分アルファー化デンプン（部分α化デンプン）、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカル
メロースナトリウム、カルメロースカルシウムなどが挙
げられ、それらを一種または二種以上組み合わせて使用
してもよい。好ましいものとして、部分α化デンプンが
挙げられる。崩壊剤の配合量は、溶出遅延防止効果の点
から、５〜２５重量％が好ましく、８〜１８重量％が特
に好ましい。
【００２８】本発明の細粒剤に使用される流動化剤とし
ては、含水二酸化ケイ素及びタルクが挙げられ、含水二
酸化ケイ素がより好ましい。流動化剤の配合量は、０．
３〜３重量％が好ましく、０．７５〜１．５重量％が特
に好ましい。
ては、含水二酸化ケイ素及びタルクが挙げられ、含水二
酸化ケイ素がより好ましい。流動化剤の配合量は、０．
３〜３重量％が好ましく、０．７５〜１．５重量％が特
に好ましい。
【００２９】次に、本発明の細粒剤の製造法について説
明する。本発明の細粒剤の製造法は、溶融造粒法が好ま
しい。すなわち、成分（ｂ）に成分（ａ）、（ｃ）、
（ｅ）を加えて加熱することにより粒子を形成し、さら
に加熱しながら、その粒子の表面に成分（ｄ）を被覆
し、冷却後、成分（ｆ）を添加することにより調製され
る。より詳細には、核を、ジャケット付きの撹拌造粒機
及び転動流動造粒乾燥機などの造粒機に投入し、造粒機
のジャケット温度をショ糖脂肪酸エステルの融点以上に
設定して加熱、撹拌する。核を十分加温した後、薬物、
崩壊剤及びショ糖脂肪酸エステルの混合物を徐々に投入
する。このときショ糖脂肪酸エステルが溶融し、核に薬
物及び崩壊剤が付着する。その後十分に造粒が進んだこ
とを確認した後、造粒機にポリエチレングリコール又は
／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリ
マーを徐々に投入する。このときポリエチレングリコー
ル又は／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
コポリマーが溶融し、先の造粒物の表面に被覆される。
十分に被覆が進んだことを確認した後、造粒機から造粒
物を排出し、徐冷しながら篩過する。この後、流動化剤
を添加し、混合して目的とする細粒剤を得る。
明する。本発明の細粒剤の製造法は、溶融造粒法が好ま
しい。すなわち、成分（ｂ）に成分（ａ）、（ｃ）、
（ｅ）を加えて加熱することにより粒子を形成し、さら
に加熱しながら、その粒子の表面に成分（ｄ）を被覆
し、冷却後、成分（ｆ）を添加することにより調製され
る。より詳細には、核を、ジャケット付きの撹拌造粒機
及び転動流動造粒乾燥機などの造粒機に投入し、造粒機
のジャケット温度をショ糖脂肪酸エステルの融点以上に
設定して加熱、撹拌する。核を十分加温した後、薬物、
崩壊剤及びショ糖脂肪酸エステルの混合物を徐々に投入
する。このときショ糖脂肪酸エステルが溶融し、核に薬
物及び崩壊剤が付着する。その後十分に造粒が進んだこ
とを確認した後、造粒機にポリエチレングリコール又は
／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリ
マーを徐々に投入する。このときポリエチレングリコー
ル又は／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
コポリマーが溶融し、先の造粒物の表面に被覆される。
十分に被覆が進んだことを確認した後、造粒機から造粒
物を排出し、徐冷しながら篩過する。この後、流動化剤
を添加し、混合して目的とする細粒剤を得る。
【００３０】
【実施例】以下に本発明を比較例、実施例及び試験例で
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００３１】実施例１ 転動流動造粒乾燥機（マルチプレックス MP-10：パウレ
ック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／１０
０：塩水港製糖製）５６２．５ｇを投入し、撹拌しなが
ら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品温が
８０℃に達した後、パズフロキサシン２００ｇ、部分α
化デンプン（PCS, PC-10：旭化成製）５０ｇ、クロスカ
ルメロースナトリウム（Ac-Di-sol：旭化成製）５０ｇ
およびショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエス
テルS-370F：三菱化成製）８０ｇの混合したものを徐々
に投入する。その後十分に造粒が進んだことを確認した
後、次にジャケット温度設定は８５℃のままで撹拌させ
ながら、造粒機にポリエチレングリコール（マクロゴー
ル6000P：日本油脂製）５０ｇを徐々に投入する。十分
に被覆が進んだことを確認した後、造粒機から排出し、
徐冷しながら３０Ｍ篩過する。得られた造粒物に含水二
酸化ケイ素（カープレックス♯８０：塩野義製薬製）
７．５ｇを混合し、細粒剤を得た。
ック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／１０
０：塩水港製糖製）５６２．５ｇを投入し、撹拌しなが
ら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品温が
８０℃に達した後、パズフロキサシン２００ｇ、部分α
化デンプン（PCS, PC-10：旭化成製）５０ｇ、クロスカ
ルメロースナトリウム（Ac-Di-sol：旭化成製）５０ｇ
およびショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエス
テルS-370F：三菱化成製）８０ｇの混合したものを徐々
に投入する。その後十分に造粒が進んだことを確認した
後、次にジャケット温度設定は８５℃のままで撹拌させ
ながら、造粒機にポリエチレングリコール（マクロゴー
ル6000P：日本油脂製）５０ｇを徐々に投入する。十分
に被覆が進んだことを確認した後、造粒機から排出し、
徐冷しながら３０Ｍ篩過する。得られた造粒物に含水二
酸化ケイ素（カープレックス♯８０：塩野義製薬製）
７．５ｇを混合し、細粒剤を得た。
【００３２】実施例２〜６ 実施例１と同様の方法で表１に示す処方の細粒剤を得
た。
た。
【００３３】
【表１】
【００３４】実施例７ 転動流動造粒乾燥機（マルチプレックス MP-10：パウレ
ック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／１０
０：塩水港製糖製）６６２．５ｇを投入し、撹拌しなが
ら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品温が
８０℃に達した後、トスフロキサシン１００ｇ、部分α
化デンプン（PCS,PC-10:旭化成製）５０ｇ、クロスカル
メロースナトリウム（Ac-Di-sol:旭化成製）５０ｇ、及
びショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステル
S-370F：三菱化成製）８０ｇの混合したものを徐々に投
入する。その後十分に造粒が進んだことを確認した後、
次にジャケット温度設定は８５℃のままで撹拌させなが
ら、造粒機にポリエチレングリコール (マクロゴール60
00P:日本油脂製）５０ｇを徐々に投入する。十分に被覆
が進んだことを確認した後、造粒機から排出し、徐冷し
ながら３０Ｍ篩過する。得られた造粒物に含水二酸化ケ
イ素（カープレックス♯８０：塩野義製薬製）７．５ｇ
を混合し、細粒剤を得た。
ック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／１０
０：塩水港製糖製）６６２．５ｇを投入し、撹拌しなが
ら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品温が
８０℃に達した後、トスフロキサシン１００ｇ、部分α
化デンプン（PCS,PC-10:旭化成製）５０ｇ、クロスカル
メロースナトリウム（Ac-Di-sol:旭化成製）５０ｇ、及
びショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステル
S-370F：三菱化成製）８０ｇの混合したものを徐々に投
入する。その後十分に造粒が進んだことを確認した後、
次にジャケット温度設定は８５℃のままで撹拌させなが
ら、造粒機にポリエチレングリコール (マクロゴール60
00P:日本油脂製）５０ｇを徐々に投入する。十分に被覆
が進んだことを確認した後、造粒機から排出し、徐冷し
ながら３０Ｍ篩過する。得られた造粒物に含水二酸化ケ
イ素（カープレックス♯８０：塩野義製薬製）７．５ｇ
を混合し、細粒剤を得た。
【００３５】実施例８ トスフロキサシンの代わりにシプロフロキサシンを用
い、実施例１と同様にしてシプロフロキサシンの細粒剤
を得た。
い、実施例１と同様にしてシプロフロキサシンの細粒剤
を得た。
【００３６】実施例９ トスフロキサシンの代わりにアンピロキシカムを用い、
実施例１と同様にしてアンピロキシカムの細粒剤を得
た。
実施例１と同様にしてアンピロキシカムの細粒剤を得
た。
【００３７】実施例１０ 転動流動造粒乾燥機（マルチプレックス MP-10：パウレ
ック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／１０
０：塩水港製糖製）５８２．５ｇを投入し、撹拌しなが
ら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品温が
８０℃に達した後、ピロキシカム１００ｇ、部分α化デ
ンプン（PCS,PC-10:旭化成製）１８０ｇ、及びショ糖脂
肪酸エステル（リョートーシュガーエステルS-370F：三
菱化成製）８０ｇの混合したものを徐々に投入する。そ
の後十分に造粒が進んだことを確認した後、次にジャケ
ット温度設定は８５℃のままで撹拌させながら、造粒機
にポリエチレングリコール (マクロゴール6000P:日本油
脂製）５０ｇを徐々に投入する。十分に被覆が進んだこ
とを確認した後、造粒機から排出し、徐冷しながら３０
Ｍ篩過する。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素（カー
プレックス♯８０：塩野義製薬製）７．５ｇを混合し、
細粒剤を得た。
ック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／１０
０：塩水港製糖製）５８２．５ｇを投入し、撹拌しなが
ら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品温が
８０℃に達した後、ピロキシカム１００ｇ、部分α化デ
ンプン（PCS,PC-10:旭化成製）１８０ｇ、及びショ糖脂
肪酸エステル（リョートーシュガーエステルS-370F：三
菱化成製）８０ｇの混合したものを徐々に投入する。そ
の後十分に造粒が進んだことを確認した後、次にジャケ
ット温度設定は８５℃のままで撹拌させながら、造粒機
にポリエチレングリコール (マクロゴール6000P:日本油
脂製）５０ｇを徐々に投入する。十分に被覆が進んだこ
とを確認した後、造粒機から排出し、徐冷しながら３０
Ｍ篩過する。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素（カー
プレックス♯８０：塩野義製薬製）７．５ｇを混合し、
細粒剤を得た。
【００３８】比較例１〜２ 実施例１と同様の方法で表２に示す処方の細粒剤を得
た。
た。
【００３９】
【表２】
【００４０】試験例１ 実施例１および比較例１〜２の細粒剤を４０℃，７５％
RH（相対湿度）の条件下で３ヶ月保存したときの、各々
の溶出試験を行った。溶出試験条件はＪＰ１３溶出試験
法第２法に準じた。試験液には０．１Ｍ酢酸・酢酸ナト
リウム緩衝液を用い、回転数は７５回転とした。細粒剤
０．５ｇ、６試料につき試験を行い、試験開始１０分後
における６試料の溶出率の平均値を求めた。製造時の溶
出率を１００としたときの４０℃，７５％RH、３ヶ月保
存後の値を表３に示す。
RH（相対湿度）の条件下で３ヶ月保存したときの、各々
の溶出試験を行った。溶出試験条件はＪＰ１３溶出試験
法第２法に準じた。試験液には０．１Ｍ酢酸・酢酸ナト
リウム緩衝液を用い、回転数は７５回転とした。細粒剤
０．５ｇ、６試料につき試験を行い、試験開始１０分後
における６試料の溶出率の平均値を求めた。製造時の溶
出率を１００としたときの４０℃，７５％RH、３ヶ月保
存後の値を表３に示す。
【００４１】
【表３】
【００４２】比較例３ 転動流動造粒乾燥機（マルチプレックス MP-10：パウレ
ック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／１０
０：塩水港製糖製）７１２．５ｇを投入し、撹拌しなが
ら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品温が
８０℃に達した後、トスフロキサシン１００ｇ、部分α
化デンプン（PCS,PC-10:旭化成製）５０ｇ、クロスカル
メロースナトリウム（Ac-Di-sol:旭化成製）５０ｇ、及
びショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステル
S-370F：三菱化成製）８０ｇの混合したものを徐々に投
入する。その後十分に造粒が進んだことを確認した後造
粒機から排出し、徐冷しながら３０Ｍ篩過する。得られ
た造粒物に含水二酸化ケイ素（カープレックス♯８０：
塩野義製薬製）７．５ｇを混合し、細粒剤を得た。
ック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／１０
０：塩水港製糖製）７１２．５ｇを投入し、撹拌しなが
ら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品温が
８０℃に達した後、トスフロキサシン１００ｇ、部分α
化デンプン（PCS,PC-10:旭化成製）５０ｇ、クロスカル
メロースナトリウム（Ac-Di-sol:旭化成製）５０ｇ、及
びショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステル
S-370F：三菱化成製）８０ｇの混合したものを徐々に投
入する。その後十分に造粒が進んだことを確認した後造
粒機から排出し、徐冷しながら３０Ｍ篩過する。得られ
た造粒物に含水二酸化ケイ素（カープレックス♯８０：
塩野義製薬製）７．５ｇを混合し、細粒剤を得た。
【００４３】比較例４ トスフロキサンの代わりにアンピロキシカムを用い、比
較例３と同様の方法で細粒剤を得た。
較例３と同様の方法で細粒剤を得た。
【００４４】比較例５ 転動流動造粒乾燥機（マルチプレックス MP-10：パウレ
ック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／１０
０：塩水港製糖製）６３２．５ｇを投入し、撹拌しなが
ら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品温が
８０℃に達した後、ピロキシカム１００ｇ、部分α化デ
ンプン（PCS,PC-10:旭化成製）１８０ｇ、及びショ糖脂
肪酸エステル（リョートーシュガーエステルS-370F：三
菱化成製）８０ｇの混合したものを徐々に投入する。そ
の後十分に造粒が進んだことを確認した後、造粒機から
排出し、徐冷しながら３０Ｍ篩過する。得られた造粒物
に含水二酸化ケイ素（カープレックス♯８０：塩野義製
薬製）７．５ｇを混合し、細粒剤を得た。
ック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／１０
０：塩水港製糖製）６３２．５ｇを投入し、撹拌しなが
ら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品温が
８０℃に達した後、ピロキシカム１００ｇ、部分α化デ
ンプン（PCS,PC-10:旭化成製）１８０ｇ、及びショ糖脂
肪酸エステル（リョートーシュガーエステルS-370F：三
菱化成製）８０ｇの混合したものを徐々に投入する。そ
の後十分に造粒が進んだことを確認した後、造粒機から
排出し、徐冷しながら３０Ｍ篩過する。得られた造粒物
に含水二酸化ケイ素（カープレックス♯８０：塩野義製
薬製）７．５ｇを混合し、細粒剤を得た。
【００４５】試験例２ 実施例７及び比較例３の細粒剤を５０℃の条件下で１ヶ
月保存したときの、各々の溶出試験を行った。溶出試験
条件はＪＰ１３溶出試験法第２法に準じた。試験液には
ＪＰ１３第１液を用い、回転数は５０回転とした。細粒
剤０．５ｇ、３試料につき試験を行い、試験開始１５分
後における３試料の溶出率の平均値を求めた。製造時の
溶出率を１００としたときの５０℃，１ヶ月保存後の値
を表４示す。
月保存したときの、各々の溶出試験を行った。溶出試験
条件はＪＰ１３溶出試験法第２法に準じた。試験液には
ＪＰ１３第１液を用い、回転数は５０回転とした。細粒
剤０．５ｇ、３試料につき試験を行い、試験開始１５分
後における３試料の溶出率の平均値を求めた。製造時の
溶出率を１００としたときの５０℃，１ヶ月保存後の値
を表４示す。
【００４６】
【表４】
【００４７】試験例３ 実施例９、１０及び比較例４、５の細粒剤を５０℃の条
件下で１ヶ月保存したときの、各々の溶出試験を行っ
た。溶出試験条件はＪＰ１３溶出試験法第２法に準じ
た。試験液にはＪＰ１３第１液を用い、回転数は５０回
転とした。細粒剤０．５ｇ、３試料につき試験を行い、
試験開始３０分後における３試料の溶出率の平均値を求
めた。製造時の溶出率を１００としたときの５０℃，１
ヶ月保存後の値を表５に示す。
件下で１ヶ月保存したときの、各々の溶出試験を行っ
た。溶出試験条件はＪＰ１３溶出試験法第２法に準じ
た。試験液にはＪＰ１３第１液を用い、回転数は５０回
転とした。細粒剤０．５ｇ、３試料につき試験を行い、
試験開始３０分後における３試料の溶出率の平均値を求
めた。製造時の溶出率を１００としたときの５０℃，１
ヶ月保存後の値を表５に示す。
【００４８】
【表５】
【００４９】表３〜表５から明らかなように、成分
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステルに加えて、成分（ｅ）崩壊
剤と成分（ｄ）ポリオキシエチレングリコール又は／及
びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー
の両者を併用して得られる本発明の細粒剤は、良好な溶
出性が長期間にわたり維持されることがわかる。
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステルに加えて、成分（ｅ）崩壊
剤と成分（ｄ）ポリオキシエチレングリコール又は／及
びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー
の両者を併用して得られる本発明の細粒剤は、良好な溶
出性が長期間にわたり維持されることがわかる。
【００５０】
【発明の効果】本発明の細粒剤は、薬物の溶出の遅延が
防止され、安定した溶出性を示す製剤である。
防止され、安定した溶出性を示す製剤である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年７月３１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 溶出遅延防止細粒剤
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基、ヒドロキシル基又はアミノ基を；Ｒ
２は、置換されていてもよいシクロアルキル、ビニル又
は環状アミノ基を；Ｒ３は、置換されていてもよいアル
キル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又は複素
環式基を；Ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ４（式中、Ｒ
４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
アルキルもしくはアルコキシ基、またはＲ３と一緒にな
って式；
基、アルコキシ基、ヒドロキシル基又はアミノ基を；Ｒ
２は、置換されていてもよいシクロアルキル、ビニル又
は環状アミノ基を；Ｒ３は、置換されていてもよいアル
キル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又は複素
環式基を；Ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ４（式中、Ｒ
４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
アルキルもしくはアルコキシ基、またはＲ３と一緒にな
って式；
【化２】 （式中、Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいアル
キル基、アルキリデン基およびＲ５と結合する炭素原子
とともにシクロアルカン環を形成する基から選ばれる一
つ以上の基を；Ｄは、酸素原子、硫黄原子又は置換され
ていてもよいイミノ基を示す。）で表される基を；Ｂ
は、窒素原子又はＣ−Ｘ（式中、Ｘは、水素原子又はハ
ロゲン原子を示す。）をそれぞれ示す。〕で表されるピ
リドンカルボン酸又はその塩（パズフロキサシン又はそ
の塩を除く）である請求項１又は２記載の細粒剤。
キル基、アルキリデン基およびＲ５と結合する炭素原子
とともにシクロアルカン環を形成する基から選ばれる一
つ以上の基を；Ｄは、酸素原子、硫黄原子又は置換され
ていてもよいイミノ基を示す。）で表される基を；Ｂ
は、窒素原子又はＣ−Ｘ（式中、Ｘは、水素原子又はハ
ロゲン原子を示す。）をそれぞれ示す。〕で表されるピ
リドンカルボン酸又はその塩（パズフロキサシン又はそ
の塩を除く）である請求項１又は２記載の細粒剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、速やかで安定した
溶出特性を有する細粒剤に関する。
溶出特性を有する細粒剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】経口投与用の固形医薬製剤としては、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが広く用いられてい
る。散剤のうち、粒度規格の厳密な細粒剤は、調剤が容
易で、服用しやすいことから広く採用されている。
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが広く用いられてい
る。散剤のうち、粒度規格の厳密な細粒剤は、調剤が容
易で、服用しやすいことから広く採用されている。
【０００３】細粒剤の造粒工程において、結合剤は、水
溶液として用いられる場合が多い。そのため、製剤化の
工程において水と接触することで、容易に水和物を生成
したり、あるいは、加水分解等の化学的な分解を受けや
すい薬物の造粒法として、乾式圧縮造粒法及び加熱によ
り溶融する結合剤を用いて造粒する加熱撹拌造粒法（以
下、溶融造粒）が知られている。この溶融造粒におい
て、結合剤としてショ糖脂肪酸エステル等のポリヒドロ
キシ化合物のエステルを用い得ることが知られている。
（特表平２−５０２７２９号公報）
溶液として用いられる場合が多い。そのため、製剤化の
工程において水と接触することで、容易に水和物を生成
したり、あるいは、加水分解等の化学的な分解を受けや
すい薬物の造粒法として、乾式圧縮造粒法及び加熱によ
り溶融する結合剤を用いて造粒する加熱撹拌造粒法（以
下、溶融造粒）が知られている。この溶融造粒におい
て、結合剤としてショ糖脂肪酸エステル等のポリヒドロ
キシ化合物のエステルを用い得ることが知られている。
（特表平２−５０２７２９号公報）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、溶融造
粒の結合剤にショ糖脂肪酸エステルを用いた場合、製造
時の溶出性は良好であるが、経時的に溶出が遅延するこ
とが判明した。
粒の結合剤にショ糖脂肪酸エステルを用いた場合、製造
時の溶出性は良好であるが、経時的に溶出が遅延するこ
とが判明した。
【０００５】従って、本発明の目的は、ショ糖脂肪酸エ
ステルを用い、溶融造粒法により造粒される固形製剤に
おいて、経時的に溶出性の低下しない細粒剤を提供する
ことにある。
ステルを用い、溶融造粒法により造粒される固形製剤に
おいて、経時的に溶出性の低下しない細粒剤を提供する
ことにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記課題を解決すべく種々検討した結果、核、薬物、ショ
糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール又は／及び
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー及
び流動化剤により調製される細粒剤は、経時による溶出
の遅延が防止されることを見出し、本発明を完成するに
至った。
記課題を解決すべく種々検討した結果、核、薬物、ショ
糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール又は／及び
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー及
び流動化剤により調製される細粒剤は、経時による溶出
の遅延が防止されることを見出し、本発明を完成するに
至った。
【０００７】すなわち、本発明は、次の成分（ａ）〜
（ｆ）： （ａ）薬物（パズフロキサシン又はその塩を除く）、
（ｂ）核、（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル、（ｄ）ポリエ
チレングリコール又は／及びポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンコポリマー、（ｅ）崩壊剤、（ｆ）流動
化剤を含有する、溶出の遅延が防止された細粒剤を提供
するものである。
（ｆ）： （ａ）薬物（パズフロキサシン又はその塩を除く）、
（ｂ）核、（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル、（ｄ）ポリエ
チレングリコール又は／及びポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンコポリマー、（ｅ）崩壊剤、（ｆ）流動
化剤を含有する、溶出の遅延が防止された細粒剤を提供
するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の細粒剤に配合される成分
（ａ）の薬物としては、ヒト又は動物の疾患の予防又は
治療を目的として用いられる薬物であれば特に限定され
ないが、製剤化の工程において水と接触することで、容
易に水和物を生成したり、あるいは、加水分解等の化学
的な分解を受けやすい薬効成分を用いるのがより好まし
い。かかる薬物としては、キノロン系抗菌剤（パズフロ
キサシン又はその塩を除く）、β−ラクタム系抗菌剤、
消炎鎮痛剤、中枢神経用薬が好ましい。
（ａ）の薬物としては、ヒト又は動物の疾患の予防又は
治療を目的として用いられる薬物であれば特に限定され
ないが、製剤化の工程において水と接触することで、容
易に水和物を生成したり、あるいは、加水分解等の化学
的な分解を受けやすい薬効成分を用いるのがより好まし
い。かかる薬物としては、キノロン系抗菌剤（パズフロ
キサシン又はその塩を除く）、β−ラクタム系抗菌剤、
消炎鎮痛剤、中枢神経用薬が好ましい。
【０００９】キノロン系抗菌剤（パズフロキサシン又は
その塩を除く）としては、具体的に、次の一般式（１）
で表されるものが挙げられる。
その塩を除く）としては、具体的に、次の一般式（１）
で表されるものが挙げられる。
【００１０】
【化３】
【００１１】〔式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原
子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基又はア
ミノ基を；Ｒ２は、置換されていてもよいシクロアルキ
ル、ビニル又は環状アミノ基を；Ｒ３は、置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ール又は複素環式基を；Ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ
４（式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換され
ていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基、またはＲ
３と一緒になって式；
子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基又はア
ミノ基を；Ｒ２は、置換されていてもよいシクロアルキ
ル、ビニル又は環状アミノ基を；Ｒ３は、置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ール又は複素環式基を；Ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ
４（式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換され
ていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基、またはＲ
３と一緒になって式；
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｒ５は、水素原子、置換されてい
てもよいアルキル基、アルキリデン基およびＲ５と結合
する炭素原子とともにシクロアルカン環を形成する基か
ら選ばれる一つ以上の基を；Ｄは、酸素原子、硫黄原子
又は置換されていてもよいイミノ基を示す。）で表され
る基を；Ｂは、窒素原子又はＣ−Ｘ（式中、Ｘは、水素
原子又はハロゲン原子を示す。）をそれぞれ示す。〕で
表されるピリドンカルボン酸又はその塩（パズフロキサ
シン又はその塩を除く）が挙げられる。
てもよいアルキル基、アルキリデン基およびＲ５と結合
する炭素原子とともにシクロアルカン環を形成する基か
ら選ばれる一つ以上の基を；Ｄは、酸素原子、硫黄原子
又は置換されていてもよいイミノ基を示す。）で表され
る基を；Ｂは、窒素原子又はＣ−Ｘ（式中、Ｘは、水素
原子又はハロゲン原子を示す。）をそれぞれ示す。〕で
表されるピリドンカルボン酸又はその塩（パズフロキサ
シン又はその塩を除く）が挙げられる。
【００１４】一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｄ及びＸの各記号において、ハロゲン原子
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素
原子が挙げられる。アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
及びオクチルなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１２アル
キル基が挙げられる。アルケニル基としては、ビニル、
アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘプ
テニル及びオクテニルなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ
２−１２アルケニル基が挙げられる。アルコキシ基とし
ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ及び
オクチルオキシなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１２ア
ルキルオキシ基が挙げられる。アリール基としては、フ
ェニル及びナフチルが挙げられる。アルアルキル基とし
ては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル及びフェ
ネチルなどが挙げられる。ハロゲノアルキル基として
は、クロロメチル、ジクロロメチル、クロロエチル、ブ
ロモエチル、クロロプロピル及びクロロオクチルなどの
ハロゲン原子が置換した直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１２
アルキル基が挙げられる。アルキルアミノ基としては、
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプ
ロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシ
ルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ及びメチルエチルアミノなどの直鎖状又は分岐鎖
状モノ−もしくはジ−Ｃ１−１２アルキルアミノ基が挙
げられる。アシル基としては、ホルミル基、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ
２−１２アルカノイル基およびベンゾイルもしくはナフ
トイルなどのアロイル基が挙げられる。アルキリデン基
としては、メチレン、エチリデン、プロピリデン及びイ
ソプロピリデンなどのＣ１−６アルキリデン基が挙げら
れる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルなどのＣ３−６シクロアル
キル基が挙げられる。シクロアルカン環としては、シク
ロプロパン、シクロブタン、シクロプロパン及びシクロ
ペンタンなどのＣ３−６シクロアルカン環が挙げられ
る。
Ｒ４、Ｒ５、Ｄ及びＸの各記号において、ハロゲン原子
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素
原子が挙げられる。アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
及びオクチルなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１２アル
キル基が挙げられる。アルケニル基としては、ビニル、
アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘプ
テニル及びオクテニルなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ
２−１２アルケニル基が挙げられる。アルコキシ基とし
ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ及び
オクチルオキシなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１２ア
ルキルオキシ基が挙げられる。アリール基としては、フ
ェニル及びナフチルが挙げられる。アルアルキル基とし
ては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル及びフェ
ネチルなどが挙げられる。ハロゲノアルキル基として
は、クロロメチル、ジクロロメチル、クロロエチル、ブ
ロモエチル、クロロプロピル及びクロロオクチルなどの
ハロゲン原子が置換した直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１２
アルキル基が挙げられる。アルキルアミノ基としては、
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプ
ロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシ
ルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ及びメチルエチルアミノなどの直鎖状又は分岐鎖
状モノ−もしくはジ−Ｃ１−１２アルキルアミノ基が挙
げられる。アシル基としては、ホルミル基、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ
２−１２アルカノイル基およびベンゾイルもしくはナフ
トイルなどのアロイル基が挙げられる。アルキリデン基
としては、メチレン、エチリデン、プロピリデン及びイ
ソプロピリデンなどのＣ１−６アルキリデン基が挙げら
れる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルなどのＣ３−６シクロアル
キル基が挙げられる。シクロアルカン環としては、シク
ロプロパン、シクロブタン、シクロプロパン及びシクロ
ペンタンなどのＣ３−６シクロアルカン環が挙げられ
る。
【００１５】複素環式としては、該環を形成する異項原
子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる
１つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員またはそれ
らの縮合環である、フリル、ピロニル、チエニル、オキ
サゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、
ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリ
ル、ピリミジニル及びモルホニルなどが挙げられる。環
状アミノ基としては、ピペラジニル、ピロリジニル、モ
ルホニル及び１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オ
クチル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、２−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１，４−ジアゼピ
ン及びヘキサヒドロアゼピンなどの４〜１０員環状アミ
ノ基が挙げられる。
子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる
１つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員またはそれ
らの縮合環である、フリル、ピロニル、チエニル、オキ
サゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、
ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリ
ル、ピリミジニル及びモルホニルなどが挙げられる。環
状アミノ基としては、ピペラジニル、ピロリジニル、モ
ルホニル及び１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オ
クチル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、２−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１，４−ジアゼピ
ン及びヘキサヒドロアゼピンなどの４〜１０員環状アミ
ノ基が挙げられる。
【００１６】アルアルキルオキシ基としては、アルアル
キル−Ｏ−基（アルアルキルは、上記のアルアルキル基
と同じ。）が挙げられ、アルアルキルオキシカルボニル
基としては、アルアルキルオキシ−ＣＯ−基（アルアル
キルオキシは、上記のアルアルキルオキシ基と同じ。）
が挙げられ、アルコキシカルボニル基としては、アルコ
キシ−ＣＯ−基（アルコキシは、上記のアルコキシ基と
同じ。）が挙げられ、アルコキシカルボニルアミノ基と
しては、アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−基（アルコキシは、
上記のアルコキシ基と同じ。）が挙げられ、アシルアル
キル基とは、上記したアシル基が置換したアルキル基
（アルキル基は、上記のアルキル基と同じ。）が挙げら
れる。
キル−Ｏ−基（アルアルキルは、上記のアルアルキル基
と同じ。）が挙げられ、アルアルキルオキシカルボニル
基としては、アルアルキルオキシ−ＣＯ−基（アルアル
キルオキシは、上記のアルアルキルオキシ基と同じ。）
が挙げられ、アルコキシカルボニル基としては、アルコ
キシ−ＣＯ−基（アルコキシは、上記のアルコキシ基と
同じ。）が挙げられ、アルコキシカルボニルアミノ基と
しては、アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−基（アルコキシは、
上記のアルコキシ基と同じ。）が挙げられ、アシルアル
キル基とは、上記したアシル基が置換したアルキル基
（アルキル基は、上記のアルキル基と同じ。）が挙げら
れる。
【００１７】一般式（１）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
及びＤの各記号における、シクロアルキル基、ビニル
基、環状アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケ
ニル基、アリール基、複素環式基及びイミノ基の置換基
としては、ハロゲン原子、アルキル基、アシルアルキル
基、アシル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アミ
ノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルアミノ
基、ヒドロキシル基及びテトラピラニルオキシ基などか
ら選ばれる基が挙げられる。
及びＤの各記号における、シクロアルキル基、ビニル
基、環状アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケ
ニル基、アリール基、複素環式基及びイミノ基の置換基
としては、ハロゲン原子、アルキル基、アシルアルキル
基、アシル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アミ
ノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルアミノ
基、ヒドロキシル基及びテトラピラニルオキシ基などか
ら選ばれる基が挙げられる。
【００１８】また、一般式（１）で表される化合物にお
いては、各種異性体、水和物が存在するが、これらはい
ずれも本発明に用いられる。
いては、各種異性体、水和物が存在するが、これらはい
ずれも本発明に用いられる。
【００１９】薬物として具体的には、キノロン系抗菌剤
としては、例えば、ナリジクス酸、ピロミド酸、シノキ
サシン、エノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロ
キサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフ
ロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、スパ
フロキサシン、ナジフロキサシン、グレパフロキサシ
ン、ガチフロキサシン、プルリフロキサシン、スピフロ
キサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシ
ン、ＡＴ−４１４０、ＯＰＣ−１７１１６、ＣＳ−９４
０、ＨＳＲ−９０３、ＳＳ７３２、ＳＳ７３４、ＷＱ−
２１２８、ＷＱ−２７５６、ＷＱ−２７６５、Ｔ−３８
１１並びに国際公開ＷＯ９６／０５１９２、同ＷＯ９７
／２９１０２および特願平９−２２７６１９号に記載の
化合物などが挙げられる。
としては、例えば、ナリジクス酸、ピロミド酸、シノキ
サシン、エノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロ
キサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフ
ロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、スパ
フロキサシン、ナジフロキサシン、グレパフロキサシ
ン、ガチフロキサシン、プルリフロキサシン、スピフロ
キサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシ
ン、ＡＴ−４１４０、ＯＰＣ−１７１１６、ＣＳ−９４
０、ＨＳＲ−９０３、ＳＳ７３２、ＳＳ７３４、ＷＱ−
２１２８、ＷＱ−２７５６、ＷＱ−２７６５、Ｔ−３８
１１並びに国際公開ＷＯ９６／０５１９２、同ＷＯ９７
／２９１０２および特願平９−２２７６１９号に記載の
化合物などが挙げられる。
【００２０】β−ラクタム剤としては、例えば、アンピ
シリン、アモキシシリン、スルタミシリンなどのペニシ
リン；セファクロル、セフジニル、セフポドキシム・プ
ロキセチル、セフィキシム、セフォチアム・ヘキシル、
セフロキサジン、セフロキシム・アキセチル、セファド
ロキシル、セフチブテン、セフジトレン・ピボキシルな
どのセファロスポリンが挙げられる。
シリン、アモキシシリン、スルタミシリンなどのペニシ
リン；セファクロル、セフジニル、セフポドキシム・プ
ロキセチル、セフィキシム、セフォチアム・ヘキシル、
セフロキサジン、セフロキシム・アキセチル、セファド
ロキシル、セフチブテン、セフジトレン・ピボキシルな
どのセファロスポリンが挙げられる。
【００２１】消炎鎮痛剤としては、例えば、ピロキシカ
ム、アンピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム及
びロルノキシカムなどのオキシカム系抗炎症剤が挙げら
れる。
ム、アンピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム及
びロルノキシカムなどのオキシカム系抗炎症剤が挙げら
れる。
【００２２】中枢神経用薬としては、例えば、ジアゼパ
ム、ブロチゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、
エスタゾラム、ニトラゼパム、ゾピクロン、リルマザホ
ン、フェノバルビタールなどの催眠鎮静剤・抗不安剤；
クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸などの抗てんか
ん剤；ドロキシドパ、レオドパ、メシル酸ブロモクリプ
チンなどの抗パーキンソン剤；ブロムペリドール、ハロ
ペリドール、ゾラピン、モサプラミン、スルピリド、チ
ミペロン、クロルプロマジンなどの精神神経用剤；イデ
ベノン、チアプリド、タクリン、ドネベジルなどが挙げ
られる。
ム、ブロチゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、
エスタゾラム、ニトラゼパム、ゾピクロン、リルマザホ
ン、フェノバルビタールなどの催眠鎮静剤・抗不安剤；
クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸などの抗てんか
ん剤；ドロキシドパ、レオドパ、メシル酸ブロモクリプ
チンなどの抗パーキンソン剤；ブロムペリドール、ハロ
ペリドール、ゾラピン、モサプラミン、スルピリド、チ
ミペロン、クロルプロマジンなどの精神神経用剤；イデ
ベノン、チアプリド、タクリン、ドネベジルなどが挙げ
られる。
【００２３】かかる薬物の配合量は特に制限されない
が、０．１〜４０重量％が好ましく、１０〜２０重量％
が特に好ましい。また、薬物は、塩の形態でも使用で
き、薬物の塩としては、通常知られているアミノ基など
の塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基
などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性
基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸およ
び硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、ト
リクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボ
ン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸
およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩
が、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムお
よびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムお
よびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アン
モニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などの
薬理学的に許容される塩が挙げられる。
が、０．１〜４０重量％が好ましく、１０〜２０重量％
が特に好ましい。また、薬物は、塩の形態でも使用で
き、薬物の塩としては、通常知られているアミノ基など
の塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基
などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性
基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸およ
び硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、ト
リクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボ
ン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸
およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩
が、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムお
よびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムお
よびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アン
モニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などの
薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００２４】本発明の細粒剤に使用される核としては、
その大きさが５０〜４００μｍ、好ましくは、１５０〜
２５０μｍに整粒若しくは造粒された、結晶セルロー
ス、乳糖・結晶セルロース、結晶乳糖、精製白糖、食塩
及び酒石酸等が挙げられ、特に精製白糖が好ましい。か
かる核の配合量は特に限定されないが、３５〜７５重量
％が好ましく、４５〜６５重量％が特に好ましい。
その大きさが５０〜４００μｍ、好ましくは、１５０〜
２５０μｍに整粒若しくは造粒された、結晶セルロー
ス、乳糖・結晶セルロース、結晶乳糖、精製白糖、食塩
及び酒石酸等が挙げられ、特に精製白糖が好ましい。か
かる核の配合量は特に限定されないが、３５〜７５重量
％が好ましく、４５〜６５重量％が特に好ましい。
【００２５】本発明の細粒剤に使用されるショ糖脂肪酸
エステルとしては、ＨＬＢ値（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ
Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｂａｌａｎｃｅ）が３〜１５
のもの、特に３〜７のものが好ましく、さらにＨＬＢ値
が３のショ糖ステアリン酸エステルが好ましい。また、
きめ細かい造粒を行うために、このショ糖脂肪酸エステ
ルは微粉砕されたものであることが好ましい。ショ糖脂
肪酸エステルの配合量は、３〜１５重量％が好ましく、
６〜８重量％が特に好ましい。
エステルとしては、ＨＬＢ値（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ
Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ Ｂａｌａｎｃｅ）が３〜１５
のもの、特に３〜７のものが好ましく、さらにＨＬＢ値
が３のショ糖ステアリン酸エステルが好ましい。また、
きめ細かい造粒を行うために、このショ糖脂肪酸エステ
ルは微粉砕されたものであることが好ましい。ショ糖脂
肪酸エステルの配合量は、３〜１５重量％が好ましく、
６〜８重量％が特に好ましい。
【００２６】本発明の細粒剤に使用されるポリエチレン
グリコールとしては、平均分子量が２６００〜２５００
０のものが好ましく、平均分子量７３００〜９３００の
ものが特に好ましい。また、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンコポリマーとしては、具体的には、ポリ
オキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３
０］グリコールなどが挙げられる。また、ポリエチレン
グリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンコポリマーは、それぞれ単独で用いても、併用しても
よく、また、溶融造粒で形成した粒子の表面に被覆する
際に用いられるため、分散・混合されやすい粉末状のも
のであることが好ましい。ポリエチレングリコール及び
／又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリ
マーの配合量は、溶出遅延防止効果の点から、２〜１０
重量％が好ましく、３〜７重量％が特に好ましい。
グリコールとしては、平均分子量が２６００〜２５００
０のものが好ましく、平均分子量７３００〜９３００の
ものが特に好ましい。また、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンコポリマーとしては、具体的には、ポリ
オキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３
０］グリコールなどが挙げられる。また、ポリエチレン
グリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンコポリマーは、それぞれ単独で用いても、併用しても
よく、また、溶融造粒で形成した粒子の表面に被覆する
際に用いられるため、分散・混合されやすい粉末状のも
のであることが好ましい。ポリエチレングリコール及び
／又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリ
マーの配合量は、溶出遅延防止効果の点から、２〜１０
重量％が好ましく、３〜７重量％が特に好ましい。
【００２７】本発明の細粒剤に使用される崩壊剤として
は、部分アルファー化デンプン（部分α化デンプン）、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカル
メロースナトリウム、カルメロースカルシウムなどが挙
げられ、それらを一種または二種以上組み合わせて使用
してもよい。好ましいものとして、部分α化デンプンが
挙げられる。崩壊剤の配合量は、溶出遅延防止効果の点
から、５〜２５重量％が好ましく、８〜１８重量％が特
に好ましい。
は、部分アルファー化デンプン（部分α化デンプン）、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカル
メロースナトリウム、カルメロースカルシウムなどが挙
げられ、それらを一種または二種以上組み合わせて使用
してもよい。好ましいものとして、部分α化デンプンが
挙げられる。崩壊剤の配合量は、溶出遅延防止効果の点
から、５〜２５重量％が好ましく、８〜１８重量％が特
に好ましい。
【００２８】本発明の細粒剤に使用される流動化剤とし
ては、含水二酸化ケイ素及びタルクが挙げられ、含水二
酸化ケイ素がより好ましい。流動化剤の配合量は、０．
３〜３重量％が好ましく、０．７５〜１．５重量％が特
に好ましい。
ては、含水二酸化ケイ素及びタルクが挙げられ、含水二
酸化ケイ素がより好ましい。流動化剤の配合量は、０．
３〜３重量％が好ましく、０．７５〜１．５重量％が特
に好ましい。
【００２９】次に、本発明の細粒剤の製造法について説
明する。本発明の細粒剤の製造法は、溶融造粒法が好ま
しい。すなわち、成分（ｂ）に成分（ａ）、（ｃ）、
（ｅ）を加えて加熱することにより粒子を形成し、さら
に加熱しながら、その粒子の表面に成分（ｄ）を被覆
し、冷却後、成分（ｆ）を添加することにより調製され
る。より詳細には、核を、ジャケット付きの撹拌造粒機
及び転動流動造粒乾燥機などの造粒機に投入し、造粒機
のジャケット温度をショ糖脂肪酸エステルの融点以上に
設定して加熱、撹拌する。核を十分加温した後、薬物、
崩壊剤及びショ糖脂肪酸エステルの混合物を徐々に投入
する。このときショ糖脂肪酸エステルが溶融し、核に薬
物及び崩壊剤が付着する。その後十分に造粒が進んだこ
とを確認した後、造粒機にポリエチレングリコール又は
／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリ
マーを徐々に投入する。このときポリエチレングリコー
ル又は／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
コポリマーが溶融し、先の造粒物の表面に被覆される。
十分に被覆が進んだことを確認した後、造粒機から造粒
物を排出し、徐冷しながら篩過する。この後、流動化剤
を添加し、混合して目的とする細粒剤を得る。
明する。本発明の細粒剤の製造法は、溶融造粒法が好ま
しい。すなわち、成分（ｂ）に成分（ａ）、（ｃ）、
（ｅ）を加えて加熱することにより粒子を形成し、さら
に加熱しながら、その粒子の表面に成分（ｄ）を被覆
し、冷却後、成分（ｆ）を添加することにより調製され
る。より詳細には、核を、ジャケット付きの撹拌造粒機
及び転動流動造粒乾燥機などの造粒機に投入し、造粒機
のジャケット温度をショ糖脂肪酸エステルの融点以上に
設定して加熱、撹拌する。核を十分加温した後、薬物、
崩壊剤及びショ糖脂肪酸エステルの混合物を徐々に投入
する。このときショ糖脂肪酸エステルが溶融し、核に薬
物及び崩壊剤が付着する。その後十分に造粒が進んだこ
とを確認した後、造粒機にポリエチレングリコール又は
／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリ
マーを徐々に投入する。このときポリエチレングリコー
ル又は／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
コポリマーが溶融し、先の造粒物の表面に被覆される。
十分に被覆が進んだことを確認した後、造粒機から造粒
物を排出し、徐冷しながら篩過する。この後、流動化剤
を添加し、混合して目的とする細粒剤を得る。
【００３０】
【実施例】以下に本発明を比較例、実施例及び試験例で
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００３１】実施例１ 転動流動造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ−１０：パ
ウレック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／
１００：塩水港製糖製）６６２．５ｇを投入し、撹拌し
ながら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品
温が８０℃に達した後、トスフロキサシン１００ｇ、部
分α化デンプン（ＰＣＳ，ＰＣ−１０：旭化成製）５０
ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−ｓｏ
ｌ：旭化成製）５０ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（リ
ョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ：三菱化成製）
８０ｇの混合したものを徐々に投入する。その後十分に
造粒が進んだことを確認した後、次にジャケット温度設
定は８５℃のままで撹拌させながら、造粒機にポリエチ
レングリコール（マクロゴール６０００Ｐ：日本油脂
製）５０ｇを徐々に投入する。十分に被覆が進んだこと
を確認した後、造粒機から排出し、徐冷しながら３０Ｍ
篩過する。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素（カープ
レックス♯８０：塩野義製薬製）７．５ｇを混合し、細
粒剤を得た。
ウレック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／
１００：塩水港製糖製）６６２．５ｇを投入し、撹拌し
ながら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品
温が８０℃に達した後、トスフロキサシン１００ｇ、部
分α化デンプン（ＰＣＳ，ＰＣ−１０：旭化成製）５０
ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−ｓｏ
ｌ：旭化成製）５０ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（リ
ョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ：三菱化成製）
８０ｇの混合したものを徐々に投入する。その後十分に
造粒が進んだことを確認した後、次にジャケット温度設
定は８５℃のままで撹拌させながら、造粒機にポリエチ
レングリコール（マクロゴール６０００Ｐ：日本油脂
製）５０ｇを徐々に投入する。十分に被覆が進んだこと
を確認した後、造粒機から排出し、徐冷しながら３０Ｍ
篩過する。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素（カープ
レックス♯８０：塩野義製薬製）７．５ｇを混合し、細
粒剤を得た。
【００３２】実施例２ トスフロキサシンの代わりにシプロフロキサシンを用
い、実施例１と同様にしてシプロフロキサシンの細粒剤
を得た。
い、実施例１と同様にしてシプロフロキサシンの細粒剤
を得た。
【００３３】実施例３ トスフロキサシンの代わりにアンピロキシカムを用い、
実施例１と同様にしてアンピロキシカムの細粒剤を得
た。
実施例１と同様にしてアンピロキシカムの細粒剤を得
た。
【００３４】実施例４ 転動流動造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ−１０：パ
ウレック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／
１００：塩水港製糖製）５８２．５ｇを投入し、撹拌し
ながら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品
温が８０℃に達した後、ピロキシカム１００ｇ、部分α
化デンプン（ＰＣＳ，ＰＣ−１０：旭化成製）１８０
ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエ
ステルＳ−３７０Ｆ：三菱化成製）８０ｇの混合したも
のを徐々に投入する。その後十分に造粒が進んだことを
確認した後、次にジャケット温度設定は８５℃のままで
撹拌させながら、造粒機にポリエチレングリコール（マ
クロゴール６０００Ｐ：日本油脂製）５０ｇを徐々に投
入する。十分に被覆が進んだことを確認した後、造粒機
から排出し、徐冷しながら３０Ｍ篩過する。得られた造
粒物に含水二酸化ケイ素（カープレックス♯８０：塩野
義製薬製）７．５ｇを混合し、細粒剤を得た。
ウレック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／
１００：塩水港製糖製）５８２．５ｇを投入し、撹拌し
ながら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品
温が８０℃に達した後、ピロキシカム１００ｇ、部分α
化デンプン（ＰＣＳ，ＰＣ−１０：旭化成製）１８０
ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエ
ステルＳ−３７０Ｆ：三菱化成製）８０ｇの混合したも
のを徐々に投入する。その後十分に造粒が進んだことを
確認した後、次にジャケット温度設定は８５℃のままで
撹拌させながら、造粒機にポリエチレングリコール（マ
クロゴール６０００Ｐ：日本油脂製）５０ｇを徐々に投
入する。十分に被覆が進んだことを確認した後、造粒機
から排出し、徐冷しながら３０Ｍ篩過する。得られた造
粒物に含水二酸化ケイ素（カープレックス♯８０：塩野
義製薬製）７．５ｇを混合し、細粒剤を得た。
【００３５】比較例１ 転動流動造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ−１０：パ
ウレック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／
１００：塩水港製糖製）７１２．５ｇを投入し、撹拌し
ながら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品
温が８０℃に達した後、トスフロキサシン１００ｇ、部
分α化デンプン（ＰＣＳ，ＰＣ−１０：旭化成製）５０
ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−ｓｏ
ｌ：旭化成製）５０ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（リ
ョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ：三菱化成製）
８０ｇの混合したものを徐々に投入する。その後十分に
造粒が進んだことを確認した後造粒機から排出し、徐冷
しながら３０Ｍ篩過する。得られた造粒物に含水二酸化
ケイ素（カープレックス♯８０：塩野義製薬製）７．５
ｇを混合し、細粒剤を得た。
ウレック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／
１００：塩水港製糖製）７１２．５ｇを投入し、撹拌し
ながら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品
温が８０℃に達した後、トスフロキサシン１００ｇ、部
分α化デンプン（ＰＣＳ，ＰＣ−１０：旭化成製）５０
ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−ｓｏ
ｌ：旭化成製）５０ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（リ
ョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ：三菱化成製）
８０ｇの混合したものを徐々に投入する。その後十分に
造粒が進んだことを確認した後造粒機から排出し、徐冷
しながら３０Ｍ篩過する。得られた造粒物に含水二酸化
ケイ素（カープレックス♯８０：塩野義製薬製）７．５
ｇを混合し、細粒剤を得た。
【００３６】比較例２ トスフロキサンの代わりにアンピロキシカムを用い、比
較例１と同様の方法で細粒剤を得た。
較例１と同様の方法で細粒剤を得た。
【００３７】比較例３ 転動流動造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ−１０：パ
ウレック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／
１００：塩水港製糖製）６３２．５ｇを投入し、撹拌し
ながら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品
温が８０℃に達した後、ピロキシカム１００ｇ、部分α
化デンプン（ＰＣＳ，ＰＣ−１０：旭化成製）１８０
ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエ
ステルＳ−３７０Ｆ：三菱化成製）８０ｇの混合したも
のを徐々に投入する。その後十分に造粒が進んだことを
確認した後、造粒機から排出し、徐冷しながら３０Ｍ篩
過する。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素（カープレ
ックス♯８０：塩野義製薬製）７．５ｇを混合し、細粒
剤を得た。
ウレック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／
１００：塩水港製糖製）６３２．５ｇを投入し、撹拌し
ながら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品
温が８０℃に達した後、ピロキシカム１００ｇ、部分α
化デンプン（ＰＣＳ，ＰＣ−１０：旭化成製）１８０
ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエ
ステルＳ−３７０Ｆ：三菱化成製）８０ｇの混合したも
のを徐々に投入する。その後十分に造粒が進んだことを
確認した後、造粒機から排出し、徐冷しながら３０Ｍ篩
過する。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素（カープレ
ックス♯８０：塩野義製薬製）７．５ｇを混合し、細粒
剤を得た。
【００３８】試験例１ 実施例１及び比較例１の細粒剤を５０℃の条件下で１ヶ
月保存したときの、各々の溶出試験を行った。溶出試験
条件はＪＰ１３溶出試験法第２法に準じた。試験液には
ＪＰ１３第１液を用い、回転数は５０回転とした。細粒
剤０．５ｇ、３試料につき試験を行い、試験開始１５分
後における３試料の溶出率の平均値を求めた。製造時の
溶出率を１００としたときの５０℃，１ヶ月保存後の値
を表１示す。
月保存したときの、各々の溶出試験を行った。溶出試験
条件はＪＰ１３溶出試験法第２法に準じた。試験液には
ＪＰ１３第１液を用い、回転数は５０回転とした。細粒
剤０．５ｇ、３試料につき試験を行い、試験開始１５分
後における３試料の溶出率の平均値を求めた。製造時の
溶出率を１００としたときの５０℃，１ヶ月保存後の値
を表１示す。
【００３９】
【表１】
【００４０】試験例２ 実施例３、４及び比較例２、３の細粒剤を５０℃の条件
下で１ヶ月保存したときの、各々の溶出試験を行った。
溶出試験条件はＪＰ１３溶出試験法第２法に準じた。試
験液にはＪＰ１３第１液を用い、回転数は５０回転とし
た。細粒剤０．５ｇ、３試料につき試験を行い、試験開
始３０分後における３試料の溶出率の平均値を求めた。
製造時の溶出率を１００としたときの５０℃，１ヶ月保
存後の値を表２に示す。
下で１ヶ月保存したときの、各々の溶出試験を行った。
溶出試験条件はＪＰ１３溶出試験法第２法に準じた。試
験液にはＪＰ１３第１液を用い、回転数は５０回転とし
た。細粒剤０．５ｇ、３試料につき試験を行い、試験開
始３０分後における３試料の溶出率の平均値を求めた。
製造時の溶出率を１００としたときの５０℃，１ヶ月保
存後の値を表２に示す。
【００４１】
【表２】
【００４２】表１及び２から明らかなように、成分
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステルに加えて、成分（ｅ）崩壊
剤と成分（ｄ）ポリオキシエチレングリコール又は／及
びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー
の両者を併用して得られる本発明の細粒剤は、良好な溶
出性が長期間にわたり維持されることがわかる。
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステルに加えて、成分（ｅ）崩壊
剤と成分（ｄ）ポリオキシエチレングリコール又は／及
びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー
の両者を併用して得られる本発明の細粒剤は、良好な溶
出性が長期間にわたり維持されることがわかる。
【００４３】
【発明の効果】本発明の細粒剤は、薬物の溶出の遅延が
防止され、安定した溶出性を示す製剤である。
防止され、安定した溶出性を示す製剤である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 31/54 31/54 47/30 47/30 Ｂ
Claims (10)
- 【請求項１】 次の成分（ａ）〜（ｆ）： （ａ）薬物、（ｂ）核、（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル、
（ｄ）ポリエチレングリコール又は／及びポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレンコポリマー、（ｅ）崩壊
剤、（ｆ）流動化剤を含有する、溶出の遅延が防止され
た細粒剤。 - 【請求項２】 成分（ａ）が、キノロン系抗菌剤、β−
ラクタム系抗菌剤、消炎鎮痛剤又は中枢神経用薬である
請求項１記載の細粒剤。 - 【請求項３】 成分（ａ）が、次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基、ヒドロキシル基又はアミノ基を；Ｒ
2 は、置換されていてもよいシクロアルキル、ビニル又
は環状アミノ基を；Ｒ3 は、置換されていてもよいアル
キル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又は複素
環式基を；Ａは、窒素原子又はＣ−Ｒ4 （式中、Ｒ
4 は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい
アルキルもしくはアルコキシ基、またはＲ3 と一緒にな
って式； 【化２】 （式中、Ｒ5 は、水素原子、置換されていてもよいアル
キル基、アルキリデン基およびＲ5 と結合する炭素原子
とともにシクロアルカン環を形成する基から選ばれる一
つ以上の基を；Ｄは、酸素原子、硫黄原子又は置換され
ていてもよいイミノ基を示す。）で表される基を；Ｂ
は、窒素原子又はＣ−Ｘ（式中、Ｘは、水素原子又はハ
ロゲン原子を示す。）をそれぞれ示す。〕で表されるピ
リドンカルボン酸又はその塩である請求項１又は２記載
の細粒剤。 - 【請求項４】 成分（ａ）が、オキシカム系抗炎症剤で
ある請求項１又は２記載の細粒剤。 - 【請求項５】 成分（ｂ）が、５０〜４００μｍに整粒
又は造粒された粒子である請求項１〜４のいずれか１項
記載の細粒剤。 - 【請求項６】 成分（ｃ）のＨＬＢ値が、３〜１５であ
る請求項１〜５のいずれか１項記載の細粒剤。 - 【請求項７】 成分（ｄ）が、ポリエチレングリコール
である請求項１〜６のいずれか１項記載の細粒剤。 - 【請求項８】 成分（ｅ）が、部分アルファー化デンプ
ン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロス
カルメロースナトリウム及びカルメロースカルシウムか
ら選ばれる一種以上である請求項１〜７のいずれか１項
記載の細粒剤。 - 【請求項９】 成分（ｆ）が、含水二酸化ケイ素又はタ
ルクである請求項１〜８のいずれか１項記載の細粒剤。 - 【請求項１０】 成分（ｂ）に、成分（ａ）、（ｃ）、
（ｅ）を加えて加熱することにより粒子を形成し、さら
に加熱しながら、その粒子の表面に成分（ｄ）を被覆
し、冷却後、成分（ｆ）を添加することにより調製され
る請求項１〜９のいずれか１項記載の細粒剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20041898A JP4299384B2 (ja) | 1997-07-15 | 1998-07-15 | 溶出遅延防止細粒剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18982097 | 1997-07-15 | ||
| JP9-189820 | 1997-07-15 | ||
| JP20041898A JP4299384B2 (ja) | 1997-07-15 | 1998-07-15 | 溶出遅延防止細粒剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21672398A Division JP4299385B2 (ja) | 1997-07-15 | 1998-07-31 | パズフロキサシン細粒剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1180028A true JPH1180028A (ja) | 1999-03-23 |
| JP4299384B2 JP4299384B2 (ja) | 2009-07-22 |
Family
ID=26505705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20041898A Expired - Fee Related JP4299384B2 (ja) | 1997-07-15 | 1998-07-15 | 溶出遅延防止細粒剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4299384B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002011726A1 (fr) * | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation solide hautement absorbable |
| JP2003528829A (ja) * | 2000-03-08 | 2003-09-30 | アーヴェーデー．ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト | 薬剤学的製剤 |
| JP2007269783A (ja) * | 2006-03-06 | 2007-10-18 | Toyama Chem Co Ltd | トシル酸トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤 |
| JP2011072308A (ja) * | 2009-09-01 | 2011-04-14 | Daito Kagaku Kk | 食品添加用被覆製剤及びその製造方法 |
| JP2017001999A (ja) * | 2015-06-12 | 2017-01-05 | 富士フイルム株式会社 | 薬物含有粒子の製造方法、薬物含有粒子、医薬組成物、及び口腔内崩壊錠 |
-
1998
- 1998-07-15 JP JP20041898A patent/JP4299384B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003528829A (ja) * | 2000-03-08 | 2003-09-30 | アーヴェーデー．ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト | 薬剤学的製剤 |
| WO2002011726A1 (fr) * | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation solide hautement absorbable |
| US6861071B2 (en) | 2000-08-08 | 2005-03-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Highly absorptive solid preparation |
| JP2007269783A (ja) * | 2006-03-06 | 2007-10-18 | Toyama Chem Co Ltd | トシル酸トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤 |
| JP2011072308A (ja) * | 2009-09-01 | 2011-04-14 | Daito Kagaku Kk | 食品添加用被覆製剤及びその製造方法 |
| JP2017001999A (ja) * | 2015-06-12 | 2017-01-05 | 富士フイルム株式会社 | 薬物含有粒子の製造方法、薬物含有粒子、医薬組成物、及び口腔内崩壊錠 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4299384B2 (ja) | 2009-07-22 |
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