JPH1175812A - Ｄｎａキャピラリィ - Google Patents

Ｄｎａキャピラリィ

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JPH1175812A
JPH1175812A JP9234145A JP23414597A JPH1175812A JP H1175812 A JPH1175812 A JP H1175812A JP 9234145 A JP9234145 A JP 9234145A JP 23414597 A JP23414597 A JP 23414597A JP H1175812 A JPH1175812 A JP H1175812A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明の課題は、２０塩基以上の長さのＤＮ
Ａプロ−ブを安定に固相化した液体の取り扱いの簡単な
デバイスを提供することである。 【解決手段】 ガラス製で且つ円筒状のキャピラリィ４
の内壁５に、流路に沿って縞状に種々のＤＮＡプロ−ブ
１ａ，１ｂ，１ｃ…がキャッピング剤の光反応によって
順次固相化されている。測定を行うには、試料をキャピ
ラリィ４の注入用開口部２ａから導入して、反応させた
後、蛍光測定等する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、複数のＤＮＡプロ
−ブを用いてそのＤＮＡプロ−ブと相補的に反応するタ
−ゲットＤＮＡやｍＲＮＡを検出するためのデバイスに
関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、ヒトゲノム計画と言われるような
プロジェクトが世界的規模で進められており、人間の全
遺伝子の塩基配列の解析が試みられている。この作業は
非常に多くの人手を要し、かつ煩雑な作業にもかかわら
ず、２１世紀の初頭には解明が終了すると言われてい
る。この塩基配列の解析（シ−ケンシング）は先に述べ
たように非常に煩雑なため、解析機器の改良、自動化や
ＤＮＡチップと呼ばれる新規な解析方法の提案がなされ
ている。ＤＮＡチップとはシリコン等の基板に半導体の
リソグラフィ技術を用いて多数の種類のＤＮＡプロ−ブ
が決められた位置に配置されたものである。また、ＤＮ
Ａプロ−ブとはＤＮＡを構成する４種の塩基アデニン
（Ａ），グアニン（Ｇ），シトシン（Ｃ），チミン
（Ｔ）が相補的に結合する性質を利用したもので、例え
ば塩基Ａと塩基Ｔ、塩基Ｇと塩基Ｃがそれぞれ相補的に
結合する。従って、ＡＧＣＴＴ（５’→３’）という塩
基配列のプロ−ブを用いるとＡＡＧＣＴという塩基配列
のＤＮＡを選択的に捕らえることができる。
【０００３】例えばＤＮＡプロ−ブの固相化方法として
は、Ｓｉｅｎｃｅ２５１：７６７−７７３（１９９１年
２月発行）に示されているように、光反応を用いて実質
的に平坦な基板上にＤＮＡプロ−ブを構成する方法があ
る。この方法を図１に示す。シラン処理によりアミノ基
を基板表面に形成し、光保護分子Ｘを結合させた表面の
一部に紫外線を照射し、目的の位置の保護基をはずして
アミノ基を露出させる（図１ａ）。次いで露出したアミ
ノ基と光保護基の付いた４種のＤＮＡ塩基のうちの１種
の塩基Ａを選択し、反応させる（図１ｂ）。その結果、
光保護基Ｘの付いたＤＮＡ塩基Ａと光保護基のみが付い
た表面が形成される（図１ｃ）。さらに、保護基のみが
付いた表面の一部を選択し、その部分に光を照射して光
保護基の付いたＤＮＡ塩基Ｂと反応させる（図１ｄ）。
その結果、光保護基の付いたＤＮＡ塩基Ａと光保護基の
付いたＤＮＡ塩基Ｂを含む表面が形成される（図１
ｅ）。これらの反応を２次元的な位置決めでＤＮＡ塩基
Ｃと塩基Ｄについても同様に行うと４種の塩基全てを基
板表面に固定することが出来る。さらに、任意の塩基と
光保護基とが付いた部分に対して上述したプロセスを繰
り返すことにより、３次元的に塩基の積み重ねが行われ
て（図１ｆ）に示すように異なった塩基配列を有するＤ
ＮＡプロ−ブを特定の場所に特定の配列で形成すること
が出来る。従って、本技術を用いることにより例えば８
種類の塩基から成るあらゆる塩基配列の組み合わせのＤ
ＮＡプロ−ブを基板上に構成する場合、３２枚のマスク
を用意してリソグラフィと光反応技術を３２回繰り返せ
ば全ての組み合わせのＤＮＡプロ−ブを基板上に構成す
ることが出来る。このように形成された基板はＤＮＡチ
ップと呼ばれ主に未知の塩基配列のＤＮＡのシ−ケンシ
ングに用いる事が出来、従来の電気泳動を利用したシ−
ケンシング技術に比べ、高速で簡便にシ−ケンシングで
きるという利点がある。
【０００４】また、国際出願特許公開ＷＯ９３／０９６
６８号（特表平７−５０６５６１号）は、上記国際出願
に記載されたシ−ケンシング技術の応用に関するもので
あり、複数のフロ−式チャネルに適用する方法が述べら
れている。予めシラン処理によりアミノ基を基板表面に
形成した実質的に平坦な基板に対して複数のフロ−式チ
ャネルを取り付けた後に、それぞれのチャネルの全長に
亙って一種類の、しかしチャネル毎には異種の塩基配列
からなるＤＮＡプロ−ブが固定化される。また、本技術
の好ましい態様では、即ち、アミノ基を有する基板を複
数の平行に並んだチャネルブロックと合接させた後に、
選択されたＤＮＡプロ−ブを含む処理液を特定のチャネ
ルに流すことにより、目的のＤＮＡプロ−ブの１つ目の
塩基を固相化し、次に、基板とチャネルブロックとを互
いに所定角度（例えば９０度）相対的に回転させてから
再び基板とチャネルブロックとを合接させた後に、２つ
目の塩基に相当する塩基を固相化する工程を順次繰り返
すことにより、所望の塩基配列からなるＤＮＡプロ−ブ
を構成する方法が述べられている。この方法は光反応に
よる方法と組み合わせることもでき、先に述べたＤＮＡ
チップを一度に大量に製作することが出来るという利点
がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来技術は、ＤＮＡ配
列のシ−ケンシングを行うという目的では有力な方法と
考えられるが、最近ではポストゲノムの観点から、得ら
れたＤＮＡ情報を如何に利用するかということが今後の
課題である。例えば、ＤＮＡがどのように発現するかを
研究するために細胞内で発現するｍＲＮＡのパタ−ンを
解析することが行われるようになってきている。同じ遺
伝子を持ちながら臓器の違いによるｍＲＮＡ発現の違い
や同一の細胞でも時間的な発現の変化を研究することは
遺伝子治療、医薬品開発、農業・畜産など多くの分野に
応用する事が出来、今後の発展が期待されている。その
ような発現パタ−ンを調べるにはｍＲＮＡ、またはｍＲ
ＮＡから転換したｃＤＮＡに対応する複数のＤＮＡプロ
−ブを準備し、目的の細胞に含まれるｍＲＮＡ、または
ｍＲＮＡから転換したｃＤＮＡとＤＮＡプロ−ブを反応
させる方法が考えられる。このような測定においては測
定対象のｍＲＮＡ、またはｍＲＮＡから転換したｃＤＮ
Ａの塩基配列はある程度既知のものであり、また測定の
正確さ、効率性を考慮すると２０〜６０塩基程度、好ま
しくは４０塩基付近の長さのＤＮＡプロ−ブが用いられ
る。先に述べたＤＮＡチップでこのようなプロ−ブを構
成するには８０〜２４０枚のマスクを準備してリソグラ
フィと光反応による塩基の合成を８０〜２４０回繰り返
す必要がある。従って、ＤＮＡプロ−ブの長さが長くな
るにつれ多大な労力が必要になるという問題がある。さ
らに、合成の収率を考慮すると、長さが４０塩基に揃っ
たＤＮＡプロ−ブを基板上に直接合成することは実用上
不可能といえるが、長さが揃っていないと測定が不正確
になってしまうので好ましくない。
【０００６】また、一つの細胞では約１０万個の遺伝子
のうち２〜３万種のｍＲＮＡが発現していると考えられ
るが、それらのうち細胞特異的なものの割合は、数％
（１〜３％程）程度であると推測されている。従って、
測定対象のｍＲＮＡ、またはｍＲＮＡから転換したｃＤ
ＮＡの種類は数百〜千程度と考えられる。先に述べたＤ
ＮＡチップで８塩基の長さのプロ−ブは４8 すなわち
６５，５３６種類形成できるが、測定対象のｍＲＮＡ、
またはｍＲＮＡから転換したｃＤＮＡの種類は最大で２
〜３万程度、実際にはその１／１０以下と想定されるの
でこのように大量種類のプロ−ブを形成する必要はな
い。ＤＮＡプロ−ブと測定対象のｍＲＮＡ或いはｃＤＮ
Ａの断片とのハイブリダイゼ−ションの熱安定性は一様
ではない。また、測定装置のダイナミックレンジを考慮
すると、処理濃度が大きく異なるｍＲＮＡ或いはｃＤＮ
Ａ断片を同時に処理することは不可能である。したがっ
て、同一測定条件の下にある大量種類のＤＮＡプロ−ブ
の中で、有効な結果を与えるものは限られる。このこと
からも、大量種類のＤＮＡプロ−ブを基板上に形成する
必要が無いことが分かる。
【０００７】さらに、先に述べたＤＮＡチップでは光反
応による合成を繰り返すため、光照射時のＤＮＡプロ−
ブの紫外線による劣化が問題となる可能性もあり２０塩
基以上の長さのプロ−ブを形成する方法としては適切で
はない。また、ＤＮＡチップは実質的に平坦な基板上に
形成されるが、固相化時には多数の試薬を交互に反応さ
せたり、また測定時には試料との反応や洗浄を行うため
に液体を何度も作用させる必要がある。平坦な基板のＤ
ＮＡチップを用いて上記の処理を行うには反応液の入っ
た容器にＤＮＡチップを浸漬するか、ＤＮＡチップ表面
を有して流路を形成するような治具を製作して液体処理
をする必要がある。従って、これらの処理を円滑に行う
ためにはＤＮＡチップ以外に液体処理をするための治具
を必要とする。しかし、浸漬する方法では、固相化およ
び試料の測定に当って余剰量の各種処理液を必要とす
る。また、流路を適用する方法では、ＤＮＡプロ−ブが
固相化された面積が制限されてしまう。
【０００８】以上のように、本発明はこの点に着目し、
２０塩基以上の長さのＤＮＡプロ−ブを安定に固相化し
た液体の取り扱いの簡単なデバイスを提供することを目
的とする。また、本発明は、余剰量の各種処理用液体を
必要とせず、固相化されたＤＮＡプロ−ブの利用面積が
増大されたデバイスを提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段及び作用】上記課題を解決
するために、本発明は、光透過性の流路の内壁に複数の
ＤＮＡプロ−ブが各々独立して配置されていることを特
徴とするＤＮＡキャピラリィである。ここで、前記流路
の末端部が、開放された中空状のキャピラリィであるこ
とが好ましい。また、前記流路は、筒形状のキャピラリ
ィであることが一層好ましい。前記流路が、複数個で且
つ一体に配置されていれば、処理能力が向上する。特
に、複数個の流路の全てが、少なくとも一つの末端部付
近で合流路と連通していれば、ＤＮＡプロ−ブの固定化
処理や該ＤＮＡプロ−ブによる試料の測定等に際して、
合流路を通じて各種処理用液体が一括して導入されるか
或いは回収される。
【００１０】また、複数のＤＮＡプロ−ブが、前記流路
に沿って直列した配置である場合には、流路に沿って処
理用の液体（場合によっては、乾燥その他の目的のため
の気体）を流路に沿って流すことにより、それぞれのＤ
ＮＡプロ−ブが次々に処理される。
【００１１】また、前記流路が、ガラスまたはシリコン
基板上にエッチング加工されて形成されていれば、ＤＮ
Ａプロ−ブの固定が容易になる。しかも、好ましい態様
においては、ＤＮＡプロ−ブが光反応を用いて固定され
ることで、本発明のＤＮＡキャピラリィを好適に製造す
ることができる。
【００１２】
【発明の実施の形態】図２に本発明のＤＮＡキャピラリ
ィの第一の実施の形態を示す。この発明の実施の形態は
次のように構成されている。図２は、種々のＤＮＡプロ
−ブ１ａ，１ｂ，１ｃ…が、注入用開口部２ａおよび排
出用開口部２ｂを両端に有する光透過性の円筒状キャピ
ラリィ４の内壁５に縞状に固定されている状態を示して
いる。キャピラリィのサイズは内径が０．１ｍｍから数
ｍｍまで種々のサイズが用いられるが、取り扱いの容易
さから０．５ｍｍから１ｍｍ程度のものが好適である。
キャピラリィ４の内径や流路長は、測定する試料の容量
や液体の流動し易さに応じて決定される。
【００１３】キャピラリィ４の内部に固定するＤＮＡプ
ロ−ブは、予め所望の塩基配列からなる２０塩基以上、
好ましくは２０〜６０塩基、特に４０塩基付近（例え
ば、３５〜４５塩基）のものであって、その種類は目的
によって異なり、測定対象となるｍＲＮＡ、またはｍＲ
ＮＡから転換したｃＤＮＡの数に依存するが、１種類か
ら数千種類までを対象とする。本発明の第一の目的であ
るｍＲＮＡの発現パタ−ンを解析するためには数千種類
のＤＮＡプロ−ブを固定する必要があるが、例えば感染
症などの検査を目的とする場合には１から数種類のＤＮ
Ａプロ−ブで十分である。各ＤＮＡプロ−ブ１ａ，１
ｂ，１ｃ…の間隔は、測定対象の数が多い場合には密に
すればよい。測定対象の数が少ない場合にはその間隔を
広く取ることができ、そうすることにより測定し易さが
増す。実際には、２０〜６０塩基程度のＤＮＡプロ−ブ
を複数種類直列的に配置するために、１μｍから数ｍｍ
程度まで種々の間隔で各ＤＮＡプロ−ブ１ａ，１ｂ，１
ｃ…を配置することができる。必要ならば、同種のＤＮ
Ａプロ−ブを複数固定化したり、対照用のタンパクを固
定化することにより、測定の多様性を加えてもよい。
【００１４】通常、ＤＮＡキャピラリィを用いた測定
は、測定対象が微量である場合を考慮して、蛍光や化学
発光を利用した光増感方式を採用するのが好ましい。キ
ャピラリィ４に固定化された各ＤＮＡプロ−ブ１ａ，１
ｂ，１ｃ…の間隔が密であるとき、蛍光顕微鏡等のよう
に高い分解能を有する測定手段を用いて複数の反応パタ
−ンを個別に読み取る必要があるが、数ｍｍの粗い間隔
であればトランスイルミネ−タを用いることにより、肉
眼でも観察が可能である。このような光測定をし易くす
るためには、光透過性のよい任意の部材（プラスチック
類、シリカ、ガラス、ポリマ−等）からなるＤＮＡキャ
ピラリィを使用するべきであり、特に後述するシラン処
理による製造方法を行うにはガラス或いはシリコンが好
適である。必要ならば、部分的に光反射性または遮光性
であってもよい。市販のガラスキャピラリィを利用する
と安価にＤＮＡキャピラリィを製作することができる。
【００１５】次にＤＮＡキャピラリィの製作方法につい
て説明する。図３は、種々のＤＮＡプロ−ブ１ａ，１
ｂ，１ｃ…をガラスキャピラリィの内壁５に固定化する
方法を示している。以下に示す各製造プロセスにおける
各種処理用液体の導入は、キャピラリィ４の注入用開口
部２ａから適宜の分注手段によって行なわれ、処理後の
液体の排出は、排出用開口部２ｂから適宜の吸引手段に
よって行なわれる。まず、内壁５をシランカップリング
剤を含む溶液をキャピラリィ４中に導入して、アミノ基
（ＮＨ２）７をその表面に形成する（Ｓ１）。次に、特
定の波長の光、好ましくは紫外線で光分解を起こすキャ
ッピング剤７を含む溶液をキャピラリィ４中に導入し
て、内壁５全体をアミノ基で覆う（Ｓ２）。次に、内壁
５の固定化したい領域に紫外線照射して、その領域のみ
のアミノ基６を露出させる（Ｓ３）。ここで、特定の場
所のみに紫外線８を照射するためには、半導体のリソグ
ラフィ技術で用いられているマスク部材で特定の場所以
外に光が当たらないようにするか、光をレンズ等で照射
範囲を絞り込めばよい。また、キャピラリィ４が円筒形
状であるから、キャピラリィ側面をほぼ直角に入射する
角度であれば、任意の方向から光照射して構わない。ま
た、キャピラリィ４全体が光透過性であるために、キャ
ピラリィ４の内壁５は、紫外線照射された領域のみがリ
ング状に脱保護された状態になる。
【００１６】次に、アミノ基と反応して結合する結合性
部分を分子の一端に、アミノ基もしくはチオ−ル基と反
応して結合する結合性部分を分子の他端に有するリンカ
−分子９を含む液体をキャピラリィ４中に導入する（Ｓ
４）。このとき、リンカ−分子９の一端の結合性部分の
みが内壁５上のアミノ基６と結合し、他端の結合性部分
はフリ−の状態となる。次に、末端部にアミノ基或いは
チオ−ル基を形成させたＤＮＡプロ−ブ１０を含む液体
をキャピラリィ４中に導入して、リンカ−分子９にＤＮ
Ａプロ−ブ１０を結合させる（Ｓ５）。なお、適宜の洗
浄液を適量導入してキャピラリィ４内を洗浄するプロセ
スを介して、上記（Ｓ３）、（Ｓ４）、（Ｓ５）の固定
化プロセスを所要の間隔だけ離間させた別の場所に変え
て繰り返すことにより、図２に示すような目的の場所に
目的のＤＮＡプロ−ブ１ａ，１ｂ，１ｃ…を各々リング
状に独立して固相化したＤＮＡキャピラリィを製作する
ことができる。ここで、本発明においてリング状または
環状とは、中空状流路の断面形状に応じて円形、多角
形、楕円形等の種々の形を含んでいる。また、流路と
は、少なくとも所要量の処理用液体が流れることのでき
る幅と高さを有している。この流路は、好ましくは毛管
力による流動促進作用を有するように選ばれる。したが
って、単に、凹凸の隆起が形成された表面は、流路とは
呼ばない。
【００１７】なお、（Ｓ１）で用いられるシランカップ
リング剤としては、例えばアミノエチルアミノピロピル
トリメトキシシラン等が用いられるが、これに限定され
るものではなくアミノ基を表面に形成できるようなもの
であれば、アミノエチルアミノピロピルメチルジメトキ
シシシラン等のアミノシラン類が利用可能である。（Ｓ
２）で用いられるキャッピング剤としては、４，５−Ｄ
ｉｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ ｃｈ
ｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ、６−Ｎｉｔｒｏｖｅｒａｔｒ
ｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ、4−Ｎｉｔｒｏｂ
ｅｎｚｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ、ｏ−Ｎｉｔ
ｒｏｂｅｎｚｙｌ−ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｙｎｙｌｃａｒ
ｂｏｎａｔｅ等が用いられるが、この限りでなく紫外線
または可視光によりアミノ基との結合が外れるような分
子内開裂を示す物質が用いられる。
【００１８】（Ｓ３）で用いられる光は通常３５０ｎｍ
前後の光が用いられるが、キャッピング剤や用いる溶媒
の種類に依存して最適な光分解性が得られるような波長
帯の光が選択される。また、紫外線のような特定光の照
射のための光学装置は、市販のものでよい。
【００１９】（Ｓ４）リンカ−分子としては、Ｄｉｓｕ
ｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ｓｕｂｅｒａｔｅ等のｈｏｍｏ
ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃ
ｃｉｎｉｍｉｄｙｌ（ＮＨＳ）ｅｓｔｅｒｓグル−プ分
子やＤｉｍｅｔｈｙｌａｄｉｐｉｍｉｄａｔｅ−２−Ｈ
ＣＬ等のｈｏｍｏｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｍｉｄ
ｏｅｓｔｅｒｓグル−プ分子が用いられる。また、本実
施の形態で用いたリンカ−分子は分子の両末端にアミノ
基と反応するスクシイミド基を有しているが、片方は例
えばチオ−ル基やカルボキシル基と反応するようなヘテ
ロな反応基を有するリンカ−分子を用いることも可能で
ある。
【００２０】（Ｓ５）で用いられるＤＮＡプロ−ブ１０
は、ＤＮＡプロ−ブ合成時にＤＮＡの５’末端にアミノ
基或いはチオ−ル基を付与したものが用いられる。アミ
ノ基或いはチオ−ル基の付与は、市販のＤＮＡシンセサ
イザ−の専用キットを用いて容易に得られる。ＤＮＡプ
ロ−ブに用いる塩基配列は、遺伝学的、生化学的または
免疫学的、病理学的に有意義な任意の生物学的材料に関
するものが選択される。
【００２１】キャピラリィ４の内壁５に対する（Ｓ
１）、（Ｓ２）、（Ｓ３）、（Ｓ４）および（Ｓ５）の
各プロセスでの処理条件は、キャピラリィの材質、形
状、サイズやＤＮＡプロ−ブの種類に応じて適宜設定す
ればよい。
【００２２】製作したＤＮＡキャピラリィを用いて測定
を行うには、注入用開口部２ａおよび排出用開口部２ｂ
を通じて、試料や試薬等の処理用液体の注入および排出
を行えばよい。ここで、排出用開口部２ｂからの排出時
機を種々変更することによって、所望の反応時間を得る
ことが可能となる。例えば、試料をキャピラリィ４の一
端の開口から導入し、ＴＭ値から１０〜１５度低い温度
で反応させ、キャピラリィ洗浄のため洗浄液による洗浄
操作を行った後、蛍光測定等に用いられる。ここで使用
する洗浄液は、使用温度や組成を適宜変えることによ
り、ストリンジェンシ−を調節したものが望ましい。試
料の測定に関与するプロセスが、固定化したＤＮＡに対
するハイブリダイゼ−ション反応を含む場合には、試料
中のＤＮＡはハイブリダイゼ−ション可能な状態に調製
された上で、ＤＮＡキャピラリィに適用される。試料
は、生物学的材料がそれ自体液状であるか適宜の溶液に
溶解または懸濁された液状のものをいう。従って、試料
の種類は、任意である。
【００２３】また、本実施の形態では１本のキャピラリ
ィを用いて行った例を示したが、複数本並列させるか束
状にして同時に処理することも可能である。複数のキャ
ピラリィの配置は任意であるが、測定に関与する一部ま
たは全部のプロセスにとって都合の良い配置とするのが
好ましい。
【００２４】図４に本発明のＤＮＡキャピラリィの第二
の実施の形態を示す。これは複数のＤＮＡキャピラリィ
を効率よく製作するに適した形態を示している。図４
（ａ）は全体像、図４（ｂ）は上面から見た図を示して
いる。ガラス又はシリコン等の材料からなる下側基板１
６ａおよび上側基板１６ｂとを接着させた基板１６に
は、下側基板１６ａ上に図示するようなパタ−ンの溝が
設けられており、これによって複数のＤＮＡキャピラリ
ィ１３ａ，１３ｂ，１３ｃ…が形成されている。図４
（ｂ）に示すように各々のＤＮＡキャピラリィ１３ａ，
１３ｂ，１３ｃ…の一端は個別出入口１４ａ，１４ｂ，
１４ｃ…の真下まで延在して、各個別出入口１４ａ，１
４ｂ，１４ｃ…を通じて外気に開放されており、他端は
合流路としての連結流路１７で一本に連結され、共通出
入口１５の真下まで延在して、この共通出入口１５を通
じて外気に開放されている。個別出入口１４ａ，１４
ｂ，１４ｃ…および共通出入口１５は、例えばスクリ−
ン印刷技術を利用して接着剤を所定の位置に薄膜状に形
成して接着することにより取り付けることが出来る。Ｄ
ＮＡプローブ１２ａ，１２ｂ，１２ｃ…は、図示するよ
うに各々のＤＮＡキャピラリィ１３ａ，１３ｂ，１３ｃ
…の流路に沿って流体の流れる方向とは直角な方向に直
線上に配置されている。
【００２５】ＤＮＡプローブの固相化プロセスは、第一
の実施の形態で述べた光反応を利用した方法が適用でき
る。第二の実施の形態においてはＤＮＡプローブの固相
化に用いる固相化用処理液は共通出入口15から連結流路
１７を介し、各々のＤＮＡキャピラリィに同時に供給で
きるとともに、それら処理液の排出もまた共通出入口１
５を通じて一括して吸引排液が行なわれる。また、紫外
線による露光プロセスは、適宜の紫外線照射手段を上方
でＸＹ方向に移動可能にし、ＤＮＡキャピラリィ１３
ａ，１３ｂ，１３ｃ…に対して直交するライン状にスキ
ャニングしながら照射することにより、一度に全てのＤ
ＮＡキャピラリィ１３ａ，１３ｂ，１３ｃ…の特定の場
所にＤＮＡプロ−ブ１２ａを形成することが出来る。本
実施形態では、下側基板１６ａが光透過性を有していな
くとも、上側基板１６ｂが光透過性であれば、下側基板
１６ａおよび上側基板１６ｂの両壁面が露光されて、環
状の固相化が達成される。
【００２６】次に、ライン状に照射する位置をＤＮＡキ
ャピラリィ１３ａ，１３ｂ，１３ｃ…平行に所定間隔分
だけ移動し、同様のスキャニング照射を行った後にＤＮ
Ａプロ−ブ１２ｂによる固相化を行う。このような操作
を繰り返すことにより、図４に示すように独立して配置
したＤＮＡプロ−ブ１２ａ，１２ｂ，１２ｃ…を形成す
ることが出来る。なお、上述した露光プロセスにおい
て、スキャニングの軌跡上で露光したくないＤＮＡキャ
ピラリィが有る場合には、例えば紫外線照射手段による
照射の有無を適当なスイッチ回路により選択的に切り替
えるようにして、スキャニングの際に紫外線が照射され
ないようにすることにより、各ＤＮＡキャピラリィ毎に
多様なＤＮＡプロ−ブの組合せで固相化することができ
る。このことは、多項目の測定対象を測定する上で、必
要最小限の項目での測定を可能とするとともに、余分な
ＤＮＡの固相化を省くのに有効である。各ＤＮＡキャピ
ラリィに同種のＤＮＡプロ−ブの組合せを固相化すれ
ば、最大キャピラリィと同数の試料に関する測定を同時
に実施できる。
【００２７】上記の固相化プロセスにおいて、共通出入
口１５を通じてＤＮＡキャピラリィ１３ａ，１３ｂ，１
３ｃ…に導入された固相化用処理液のうち、特に、ＤＮ
Ａプロ−ブを含む液体（図３のＳ５参照）及びそれに続
く洗浄のための洗浄液については個別出入口１４ａ，１
４ｂ，１４ｃ…から排出するようにすれば、異なった液
を複数用いる際に起きるコンタミネーションの影響も極
力避けることが出来る。また、測定の際には個別出入口
１４ａ，１４ｂ，１４ｃ…から試料等を注入して測定を
行うことにより、異なった試料間で各液とが完全に分離
された状態で流動させることが出来るので、測定精度が
向上する。
【００２８】ＤＮＡキャピラリィのサイズは用途に合わ
せ種々の大きさに加工することが出来るが、実用的には
幅が１０μｍ〜数ｍｍ、深さ１μｍ〜５００μｍ、長さ
が数ｍｍ〜１００ｍｍ、ＤＮＡキャピラリィ間隔１０μ
ｍ〜数ｍｍ程度で十分である。但し、反応の効率性を考
えると測定対象となるｍＲＮＡ、またはｍＲＮＡから転
換したｃＤＮＡの拡散速度は毎秒で数μと遅いのでＤＮ
Ａキャピラリィ断面形状は、幅を広くしても深さは浅く
するような扁平構造をとることにより、反応時間の短
縮、試料の微量化、観察視野の増加等が期待できる。
【００２９】ＤＮＡキャピラリィ１３ａ，１３ｂ，１３
ｃ…の溝部分の物理的な加工方法としては、エキシマレ
−ザエッチング、フォトリソグラフィによるエッチング
等様々な方法が考えられ、本発明においてはその加工方
法を限定するものではないが、以下に、半導体加工技術
を用いて溝加工する方法を例にして図５に従って説明す
る。また、説明の都合上、図４ａにおける下側基板１６
ａと上側基板１６ｂとを別々にしてシラン処理したとき
の場合を例にして説明する。まず、図５ａのように、シ
リコンウエハ−基板２０に酸化膜１９を５０００Å程度
形成し、さらにレジスト膜１８を形成する。次に、図５
ｂのように、シリコンウエハ−基板２０上の溝パタ−ン
に応じたマスクを製作し、アライナ−を用いてレジスト
露光を行って現像する。次に、図５ｃのように、パタ−
ニングされたレジスト膜18を用いて、酸化膜１９のエッ
チングを行う。エッチングにはフッ酸とフッ化アンモニ
ウムを１：９程度に混合した溶液を用いる。次に、図５
ｄのように、レジスト膜１８を除去する。除去には硫酸
と過酸化水素溶液の混合液や酸素プラズマによる方法が
用いられる。次に、図５ｅのように、パタ−ニングされ
た酸化膜19を用いてシリコンウエハ−基板２０のエッチ
ングを行う。エッチング方法としては等方性、異方性の
ウエットエッチングやプラズマを用いたドライエッチン
グなど既存の様々の方法が適用可能である。次に、図５
ｆのように、酸化膜１９を除去する。この場合は単に除
去するだけであるので、例えばフッ酸溶液を純水で５０
％に希釈した溶液に浸すことにより行えばよい。次に、
図５ｇのように、エッチングされた溝部分も含めシリコ
ンウエハ−基板20の周囲をシリコン酸化膜21で覆う。
【００３０】以上で溝の物理的な加工は終了するが、さ
らに、図５ｈに示すように、光透過性の蓋２３を接合す
れば、図４で示したような個別出入口１４ａ，１４ｂ，
１４ｃ…および共通出入口１５を設けたＤＮＡキャピラ
リィのアレイを形成することが出来る。図４ａで示され
た基板１６は図５ｈでは酸化膜２１で覆われたシリコン
ウエハ−基板２０に相当する。なお、蓋２３の接合は陽
極接合法を用いることが出来る。陽極接合法とは５００
℃程度に加熱しながらシリコンウエハ−基板２０と蓋２
３に１０００Vの電圧を印加して基板同士を接合する方
法で、このために蓋２３にはシリコンと熱膨張率のほぼ
等しいパイレックスガラス等を用いる必要がある。ま
た、この方法では、必ずしも、蓋２３を同様のシラン処
理する必要はなく、この場合には、シリコンウエハ−基
板２０の溝部分のみに光反応によるＤＮＡプロ−ブの固
相化が行われて、Ｕ字状の固相領域が得られる。しか
し、蓋２３も同様のシラン処理を行うようにすれば、図
４で示したのと同様に環状にＤＮＡプロ−ブを固相化さ
れるので、固相効率および反応感度上有利である。
【００３１】前記溝加工においてはシリコンウエハー基
板２０を用いたが、石英やパイレックスガラスなどのガ
ラス基板を用いることもできる。その場合には基板のエ
ッチングマスクを酸化膜１９の代わりに金などの金属マ
スクを用いる。また、接合もそのまま陽極接合法を用い
ることは出来ないが、間にシリコン薄膜を形成すること
により可能となる。シリコンウエハ−基板２０のエッチ
ングマスクに用いた酸化膜１９もこれに限定されること
なく、窒化シリコン膜やアルミナ等の膜が利用できる。
【００３２】このように形成されたＤＮＡキャピラリィ
アレイには次のような作用効果がある。一度に大量のＤ
ＮＡキャピラリィが形成できるため、コストを低価格に
することが出来る。また、キャピラリィが形成する流路
に対して紫外線照射による脱保護を行うので、ＤＮＡプ
ロ−ブをキャピラリィの内壁に効率良く固定化でき、試
料の測定感度が向上する。また、多くの試料を測定する
際にもＤＮＡキャピラリィが集積化されているため、例
えば、個別出入口１４ａ，１４ｂ，１４ｃ…からそれぞ
れ異なる試料を導入して、所要時間インキュ−ベション
して生物学的反応をさせた後に、共通出入口１５から一
括して試料を回収除去し、以後、適宜、洗浄液や測定用
試薬を同様の流れで処理できるから、自動化し易くひい
ては測定処理能力の高い装置を構成することが出来る。
【００３３】なお、本発明のＤＮＡキャピラリィは、上
述した実施の形態にとらわれることなく様々な変形が可
能である。例えば、上述した各実施の形態では、その製
造および試料測定に当って、いずれも互いに異なる開口
部を用いて注入と排出とを行っているので、各々の液体
については必ず一方向の流れが存在するが、場合によっ
ては注入時の開口部と同じ開口部から排液するように
て、注入時の流れとは反対方向に戻すようにしてもよ
い。また、第一の実施形態では、キャピラリィ４への固
相化処理用液体および試料測定用液体の注入を、ピペッ
タ−のような吐出手段を利用するように説明したが、所
要量の固相化処理用液体または試料測定用液体を各々収
容している容器に直接キャピラリィ４の先端（注入用開
口部２ａ）を漬けるだけで毛管力で自然注入できるし、
排液についても、特別な吸引装置を利用しなくとも高吸
水性材料（スポンジ、高吸水性ポリマ−等）に先端（排
出用開口部２ｂ）を接触させるだけで自然排液できるの
で、用手法・自動化ともに扱い易い。また、第一の実施
形態のキャピラリィ４は、横に寝せた状態でも縦向きに
立てて使用しても同様の作用効果が得られる。縦向きに
する場合には、注入用開口部２ａ側を上側にした姿勢の
まま、上方からの注入を行うとともに排出用開口部２ｂ
を通じて下方からの排液を行うようにすることもでき
る。
【００３４】また、第二の実施形態では、各々のＤＮＡ
キャピラリィ１３ａ，１３ｂ，１３ｃ…の一端を連結流
路１７で連結しているが、各ＤＮＡキャピラリィ１３
ａ，１３ｂ，１３ｃ…を放射状に配置して一端部をいず
れも中心付近で連結することで、各流路が合流する部分
のみからなる合流路とし、他端部を同心円上に配置する
ことも可能である。また、複数のＤＮＡキャピラリィ１
３ａ，１３ｂ，１３ｃ…を連結流路１７で連結せずに、
各々独立した流路で構成するようにすれば、複数の試料
を効率良く処理する集積化アレイを提供できる。
【００３５】また、本発明のＤＮＡキャピラリィは、試
料測定以外にも、ＤＮＡまたはｍＲＮＡの分離・精製に
も利用可能である。また、本発明のＤＮＡキャピラリィ
に固相化する対象は、抗原抗体反応に関与するタンパク
を構成するものであっても構わない。また、試料測定に
当っては、本件出願前に公知であるＤＮＡプロ−ブを用
いた任意の反応原理から適宜選択すればよい。このと
き、測定に必要な種々の試薬、例えば蛍光、化学発光物
質、発色物質等の標識試薬は公知の化学分析技術にした
がって利用してよい。必要ならば、選択した反応原理に
適した市販の分析装置によって、自動測定することも可
能である。
【００３６】上述した実施形態に述べたように、本発明
のＤＮＡキャピラリィは、それ自体が液体を流す流路を
形成しているため、上述した固相化、測定、分離等の各
種反応や洗浄操作も容易に行え、液体処理装置のような
種々の液体を連続的に処理するような装置に接続するだ
けで容易に一連の操作を行わせることが出来る。また、
予め所望の塩基配列からなるＤＮＡプロ−ブを用いるこ
とにより、１回の光照射でＤＮＡプロ−ブを固相化でき
るため、ＤＮＡプロ−ブへのダメ−ジをきわめて少なく
することが出来、良好な固相化状態を保てるという利点
がある。また、光反応を利用することで、複数のＤＮＡ
プロ−ブが流路に沿って直列して環状に且つ縞状に配置
されているので、試料を流路中に導入するだけで複数の
ＤＮＡプロ−ブと同時に且つ効率良く結合反応させるこ
とができる。さらに、ＤＮＡプロ−ブを固相化した表面
はキャピラリィの内面に保護されるため、汚染の影響も
少なくより一層のハンドリングの容易さが期待できる。
【００３７】
【発明の効果】２０塩基以上の長さのＤＮＡプローブを
安定に固相化することができる。また、固相化されたＤ
ＮＡプローブを用いた測定を行う際にも、必要な各処理
用の流体、例えば試料や洗浄液のような各種液体の取り
扱いが簡単である。また、合流路を複数の流路と連結さ
せれば、この合流路を通じて各種処理用液体が一括して
導入されるか或いは回収されるので、処理能力が高ま
る。また、光透過性の流路に光反応を適用することで、
流路内の固相化面積を増大させることができから、微量
の試料でもって効率良い測定等を実行できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】従来のＤＮＡプローブの固相化方法を説明する
ための図。
【図２】本発明のＤＮＡキャピラリィの第一の実施の形
態を示す図。
【図３】ＤＮＡプロ−ブをキャピラリィの内壁に固定化
する方法を説明するための図。
【図４】本発明のＤＮＡキャピラリィの第二の実施の形
態を示す図。
【図５】本発明のＤＮＡキャピラリィにおいて半導体加
工技術を用いて溝加工する方法を説明するための断面
図。
【符号の説明】
１ ＤＮＡプロ−ブ ２ａ 注入用開口部 ２ｂ 排出用開口部 ４ キャピラリィ ５ 内壁 １３ ＤＮＡキャピラリィ １４ 個別出入口 １５ 共通出入口 １６ 基板 １７ 連結流路
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｇ０１Ｎ 33/566 33/566 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】光透過性の流路の内壁に複数のＤＮＡプロ
    −ブが各々独立して配置されていることを特徴とするＤ
    ＮＡキャピラリィ。
  2. 【請求項２】前記流路の末端部が、開放された中空状の
    キャピラリィであることを特徴とする請求項１記載のＤ
    ＮＡキャピラリィ。
  3. 【請求項３】前記流路が、円筒形状であることを特徴と
    する請求項２記載のＤＮＡキャピラリィ。
  4. 【請求項４】前記流路が、複数個で且つ一体に配置され
    ていることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載
    のＤＮＡキャピラリィ。
  5. 【請求項５】前記複数個の流路の全てが、少なくとも一
    つの末端部付近で合流路と連通していることを特徴とす
    る請求項４記載のＤＮＡキャピラリィ。
  6. 【請求項６】複数のＤＮＡプロ−ブが、前記流路に沿っ
    て直列した配置であることを特徴とする請求項１〜５の
    いずれかに記載のＤＮＡキャピラリィ。
  7. 【請求項７】前記流路が、ガラスまたはシリコン基板上
    にエッチング加工されて形成されていることを特徴とす
    る請求項１〜６のいずれかに記載のＤＮＡキャピラリ
    ィ。
  8. 【請求項８】ＤＮＡプロ−ブが光反応を用いて固定され
    ることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載のＤ
    ＮＡキャピラリィ。
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