JPH11511238A - 遠隔プログラム可能なメモリ付きマトリックス及びその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 マトリックス材料と、少なくとも１つのデータ記憶ユニットを内蔵する遠隔アドレス可能または遠隔プログラム可能な記録デバイスとの、メモリ付きマトリックスと呼ばれるコンビネーションが提供される。マトリックス材料は、固相化学合成、固相生化学合成、イムノアッセイ反応及びハイブリダイゼーション反応の支持体として使用される材料である。マトリックス材料は更に、発光性メモリ付きマトリックスを生成させるフルオホアまたはその他の発光性部分を含む。データ記憶ユニットは、不揮発性アンチヒューズメモリまたは揮発性メモリ、例えばＥＥＰＲＯＭＳ、ＤＲＡＭＳ、またはフラッシュメモリである。本発明のコンビネーションを利用し、マトリックスコンビネーションに近接または物理的接触しているファージ、ウイルス粒子及び細胞のような分子及び生物粒子を、メモリに識別情報をプログラムすることによって標識し、記憶された情報を検索することによって同定し得る。マトリックス材料とメモリと連結分子及び生物材料とのコンビネーションも提供される。コンビネーションは、組合せ化学、標的高分子の単離及び精製、分析目的の高分子の捕獲及び検出、夾雑物質の選択的除去、酵素触媒作用、細胞選別、薬剤デリバリー、化学的修飾及び他の使用、などの多数の用途を有している。分子、生物粒子及びマトリックス支持材料の電子的タグ付け方法、イムノアッセイ、レセプター結合アッセイ、シンチレーション近接アッセイ、非放射性近接アッセイ及び他の方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 遠隔プログラム可能なメモリ付きマトリックス及びその使用 発明の分野 本発明は、分子の追跡及び同定並びに生物学的、化学的、免疫学的及び生化学 的アッセイにおけるデータ記憶技術の応用に関する。発明の背景 新薬の発見は、細胞、抗体、レセプター、酵素、転写因子などのような選択さ れた標的と相互作用する化合物を同定する能力に左右される。新薬の発見はこれ まで、多年にわたって蓄積された化合物のプロプラエタリな（所有権を主張でき る）データベースから得られる集団、即ち「ライブラリー」、天然産物、発酵ブ イヨン及び合理的な薬剤設計に依存していた。分子生物学、化学及び全自動化の 近年の進歩は、これらの集団をスクリーニングするためのハイ・スループット・ スクリーニング（ＨＴＳ）プロトコルを開発させた。ＨＴＳに関連して、分子多 様性を生み出す方法、生物学的または化学的物質を検出、同定及び定量する方法 が開発された。これらの進歩は、高感度分析方法、固体化学合成、及び、高感度 の特異的な生物学的アッ セイシステムの開発を含む化学の基本的な開発によって支えられてきた。 しかしながら、生物学的相互作用及び化学反応の分析には、このような分析の 結果を追跡及び同定するラベルまたはタグの使用が必要である。結合反応、触媒 反応、ハイブリダイゼーション反応及び標示反応のような典型的な生物反応は、 放射性、蛍光性、吸光性、発光性のラベル及び他の同様のラベル、または直接も しくは間接の酵素ラベルによってモニターされる。化学反応はまた、反応を、着 色性、蛍光性、化学発光性または他の同様の生成物が得られる二次反応に結合さ せる直接または間接の手段によってモニターされる。しかしながら、これらの分 析方法はしばしば時間浪費的な長時間作業であり、ｉｎ ｖｉｖｏで行われると きには健康な組織を侵害する。更に、各反応は典型的には個別アッセイで個々に 測定される。このような現状から、生物学的反応の分析物及び化学反応の反応体 と生成物を追跡及び同定するために従来の方法に代替し得る簡便な方法の開発が 要望されている。組合せライブラリー ＨＴＳを支えるためには化合物の備蓄及び保管が極めて重要 である。この多様性ニーズに対応するために、先行生成及び先行最適化を行う革 命的な新しい方法が初めて出現した。これらの方法の１つが組合せ化学であり、 これは、薬剤発見及び材料科学の強力なツールとなった。多様ライブラリー、主 としてペプチド主体及びヌクレオチド主体のオリゴマーライブラリーを作製する 方法及び戦略が、分子生物学の方法及び／または同時化学合成の方法を用いて開 発された〔例えば、Ｄｏｗｅｒら（１９９１）Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈ ｅｍ．２６ ：２７１−２８０；Ｆｏｄｏｒら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５ １ ：７６７−７７３；Ｊｕｎｇら（１９９２）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ． Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３１ ：３６７−３８３；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎら（１９９２）Ｐ ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９ ：４５０５−４５０９；Ｓ ｃｏｔｔら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：３８６−３９０；Ｄｅｖｌｉ ｎら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：４０４−４０６；Ｃｗｉｒｌａら（ １９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：６３７８− ６３８２；及びＧａｌｌｏｐら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ ３７：１２３３−１２５１参照〕。得られた組合せライブ ラリーは、薬剤検索の対象となる数百万種類の化合物を含むことができ、選択さ れた活性を示す化合物を同定するためにスクーリンニングできる。 ライブラリーはほぼ３種類に分類できる。即ち、融合タンパク質表示型ペプチ ドライブラリーでは、ランダムなペプチドまたはタンパク質がファージ粒子の表 面またはプラスミドから発現されたタンパク質の表面に提示されており、支持体 結合型合成化学ライブラリーでは、個々の化合物または化合物の混合物が樹脂ビ ーズ〔例えば、Ｌａｍら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５４：８２−８４参照〕 及びコットン支持体〔例えば、Ｅｉｃｈｌｅｒら（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ ３２：１１０３５−１１０４１参照〕のような不溶性マトリックスの 上に提示されており、また、化合物を溶液中で使用する方法がある〔例えば、Ｈ ｏｕｇｈｔｅｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５４：８４−８６；Ｈｏｕｇｈ ｔｅｎら（１９９２）Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ３１３：４１２−４２１ ；及びＳｃｏｔｔら（１９９４）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ５ ：４０−４８参照〕。合成ペプチド及びオリゴヌクレオチドの組合せライブラ リーには多数の例がある。現在、この領域で は、非ペプチド性有機小分子を含む組合せライブラリーの作製が指向されている 。このようなライブラリーの作製は、多様な有機分子の混合物を形成するため、 または、選択されたファルマコホアモノマー主体のライブラリーを形成するため に組合せ可能なモノマーの基本セットに基づく。 どの組合せライブラリーに関しても以下の３点、即ち、（ｉ）ライブラリーを 構成する化学単位、（ｉｉ）ライブラリーの作製及び分類、並びに、（ｉｉｉ） 問題の標的と相互作用するライブラリーメンバの同定並びに合成の中間生成物及 び単一容器内の分子多重度の追跡、について理解することが極めて重要である。 診断的にまたは薬理学的に適切なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイシステム中でスク リーニングできる数千万の化合物を含む集団を作製するために、ライブラリーの 作製にはしばしば固相合成法及び溶液相法が使用される。段階的合成によって多 くの多様分子を作製する場合、得られるライブラリーは複合混合物であり、ライ ブラリー中に特定化合物は極めて低濃度でしか存在しないので、その化学構造の 決定は困難または不可能である。特定部分の順次付加によってまたはチップ上の 空間位置に基づく 分子の同定によって秩序化合成を行う種々の方法は存在している。これらの方法 は煩雑であり、極めて多様な大ライブラリーに応用することは結局できない。問 題の標的と相互作用するライブラリーメンバの同定並びに合成の中間生成物及び 単一容器内の分子多重度の追跡にも問題がある。ハイ・スループット・スクリーニング 更に、この多様性を利用するためには、化合物の高速スクリーニング方法の開 発が必要である。計測機器、分子生物学及びタンパク質化学が進歩し、生化学的 活性スクリーンをマイクロプレートフォーマットに適合させることができるよう になったため、多数の化合物をスクリーニングすることが可能になった。また、 医薬産業の重要な領域で化合物スクリーニングが首尾よく行われるようになった ので、ハイ・スループット・スクリーニング（ＨＴＳ）プロトコルが重要視され るようになった。現在、世界中では数百種類のＨＴＳシステムが使用されており 、これらは、薬剤発見用の化合物スクリーニングだけでなく、イムノアッセイ、 細胞主体のアッセイ及びレセプター結合アッセイにも使用されている。 分子を同定及び追跡する薬剤発見の方法及び領域で使用され るハイ・スループット・スクリーニングに必須の要素は、ライブラリーの合成及 びスクリーニングの途中、並びに、中間構造の活性成分並びにアッセイの反応体 及び生成物の同定中に、入手可能な情報を抽出する能力である。中間生成物及び 最終生成物を同定する複数の技術が存在しているが、正確な構造を提供するナノ シーケンシング（ｎａｎｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）プロトコルは、ペプチド及び アミノ酸のような天然に産生する直鎖状オリゴマーの質量にしか応用できない。 質量分光〔ＭＳ〕分析は正確な質量と個々の合成段階のフラグメンテーションパ ターンとを測定するためには十分に高感度であるが、複合分析用質量分光法は全 自動化が容易でなく、また操作も簡便でない。また、質量分光分析は簡単な結合 性情報の提供にとどまり、立体異性体情報は提供しないので、通常は異性体モノ マーを識別することができない。質量分光分析に関する別の問題は、この分析に は純粋な化合物が必要であり、複合混合物に関する構造決定が困難または不可能 なことである。最後に、質量分光分析は長時間を要し、時間浪費的である。従っ て、ライブラリーの作製及びスクリーニングのプロトコルに対しては多数の解決 方法が存在しているが、同定、追跡及び分類の問題に対しては理 想的な解決方法は存在していない。 同様の問題は、多数の分子または生物学的存在物（ｅｎｔｉｔｙ）をスクリー ニングするためのスクリーニング方法または分析方法においても出現する。いか なるシステムにおいても、（１種または複数の）所望の分子を一旦単離してから 同定しなければならない。簡単な同定手段は存在しない。いかなる標識手順も夫 々に固有の問題を有しているので、合成及び／またはスクリーニングのプロセス 中に化学反応及び生物反応を追跡及び定量し、かつこのような追跡及び定量を全 自動化する代替手段を有することは極めて望ましい。 従って、本発明の目的は、多様分子の複合混合物の成分を同定、追跡及び分類 する方法を提供することである。本発明の目的はまた、このような同定、追跡及 び分類に好適な生成物を提供し、また、このような生成物を使用するアッセイ、 診断及びスクリーニングのプロトコルを提供することである。本発明の特に重要 な目的は、化合物を追跡及び同定しＨＴＳプロトコルを実行する手段を提供する ことである。発明の概要 本文中でメモリと呼ぶプログラマブルなデータ記憶または記 録デバイスとマトリックス材料とのコンビネーション及びこれらのコンビネーシ ョンを使用するアッセイが提供される。これらのコンビネーションを本文中では 以後、メモリ付きマトリックスと呼ぶ。このようなメモリとマトリックスとのコ ンビネーションを利用し、抗原、抗体、リガンド、タンパク質及び核酸のような 分子、並びに、ファージ、ウイルス粒子及び細胞のような生物粒子を、マトリッ クスコンビネーションに、近接または物理的接触などによって結合し、識別情報 に対応するデータをメモリにプログラムすることによって電磁的にタグ付けする 。メモリのプログラミング及び読取りは、好ましくは電磁線、特に無線周波また はレーダーを用いて遠隔から行う。また、メモリデバイスにマークもしくは識別 子がプレコードされているかまたはマトリックスにバーコードがエンコードされ ている場合のように、メモリがマトリックスから遠隔にあってもよい。各デバイ スの識別名（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）〔即ち、マークまたはコード〕は、コンピュー ター、紙片または任意の記録デバイスから成るメモリに書込まれており、各マト リックスに関連する情報は遠隔メモリに記憶され、コードまたは他の識別子に連 結されている。 マトリックスコンビネーションとの近接または物理的接触によってマトリック スコンビネーションに結合した分子及び生物粒子を同定でき、記憶データポイン トをメモリから検索することによってアッセイの結果を決定する。メモリに照会 することによって、反応した結合分子または生物粒子を同定する。 メモリ付きマトリックスのいくつかの実施態様においては、１つの反応または １つのイベントの発生を検出でき、このような検出が記録デバイスに送られてメ モリに記録されるので、反応、アッセイ及び他のイベント、または、温度及び／ またはｐＨのような外的パラメータをモニターできる。 従って、本発明によって提供されるコンビネーションは、組合せ化学、標的高 分子の単離及び精製、分析目的の高分子の捕獲及び検出、ハイ・スループット・ スクリーニング、夾雑物質の選択的除去、酵素触媒作用、薬剤デリバリー、化学 的修飾、情報の収集及び管理、並びにその他の使用を含む多数の用途を有してい る。これらのコンビネーションは、多数分析物の分析、アッセイ中に反応体また は生成物から電磁信号が発生されるアッセイ、ホモジェニアスアッセイ、多重プ ロトコル、などで特に有利に使用される。 好ましい実施態様においては、これらのマトリックス−メモリコンビネーショ ンが、（ｉ）遠隔読取り可能でありかつ好ましくは遠隔プログラム可能な１つま たは複数のプログラマブルデータ記憶デバイス〔メモリ〕を含む小型記録デバイ スと、（ｉｉ）化学合成に使用される微粒子状支持体のようなマトリックスとを 含む。 マトリックス材料〔マトリックス〕は、化学合成及び生化学合成で常用の任意 の材料である。マトリックス材料は典型的には、化学的及び生化学的な合成及び アッセイに適合性の高分子材料であり、ガラス、シリケート、セルロース、ポリ スチレン、多糖類、ポリプロピレン、砂、並びに、アクリルアミドのような合成 樹脂及びポリマー、特に架橋ポリマー、コットン、他の同様の材料がある。マト リックスは粒子形態でもよく、または、試験管、９６ウェル、３８４ウェル、よ り高い密度のフォーマットのマイクロプレートもしくは他の同様のマイクロプレ ート及びマイクロタイタープレートのような連続形態でもよい。マトリックスは 、１つまたは複数の記録デバイスを含み得る。例えば、マイクロプレートの各ウ ェルまたは選択されたウェルは、該ウェルに接触するかまたは該ウェルに埋設さ れたメモリデバ イスを含む。プレートは更に、埋設シンチラントまたはシンチラント被膜〔Ｄｕ Ｐｏｎｔ ＮＥＮから入手できるＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）及びＰａｃ ｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴから入手できるプレート〕を含み得る。全自動 無人操縦プロトコルを利用し、このようなプレートに、好ましくは連結化合物を 同定するための連結メモリへの書込みを伴う合成、メモリ付きマトリックスによ るプロトコルの使用を含むスクリーニング、及び、選択された化合物に対応する マトリックスのメモリを照会して行う化合物の同定、のうちの１つまたは複数の 処理の全自動多重化が組込まれる〔必然的ではないが典型的には、同一プラット ホームで合成及び処理を組合せた一連の段階を実行する、即ち化学と生物学との 結合〕。 マトリックスは、概算で約１〜２０ｍｍ³〔または最大寸法が１〜２０ｍｍ〕 の大きさ、好ましくは約１０ｍｍ³以下、好ましくは１ｍｍ³以下の大きさを有す る微粒子状でもよく、または、マイクロタイタープレートもしくは他の多数ウェ ルプレート、プラスチックもしくはその他の固体ポリマーバイアル、ガラスバイ アル、カテーテルチューブ〔薬剤デリバリー用〕、化学的及び生物的な合成及び 反応で慣用の同様のコンテナもし くはデバイス、のような連続媒体でもよい。マトリックスが連続的な場合、デー タ記憶デバイス〔メモリ〕は、マトリックス媒体の内部、上部もしくは下部に配 置されてもよく、または、マトリックス材料中に埋設されてもよい。 メモリ付きマトリックスを、シンチレーション近接アッセイ〔ＳＰＡ〕、ＦＰ 〔蛍光偏光〕アッセイ、ＦＥＴ〔蛍光性エネルギー転移〕アッセイ、ＦＲＥＴ〔 蛍光性共振エネルギー転移〕アッセイ及びＨＴＲＦ〔均一時間分解蛍光〕アッセ イのようなアッセイに使用する本発明の実施態様においては、マトリックスを、 シンチラント、フルオホア（ｆｌｕｏｐｈｏｒｅ）またはその他の蛍光ラベルの ような検定物質と、被覆、埋設もしくは他の方法で組合せてもよくまたは接触さ せてもよい。得られたコンビネーションを発光性マトリックス付きメモリと呼ぶ 。ＳＰＡフォーマットで使用するときはこれらをシンチレーティングメモリ付き マトリックスと呼び、〔ＨＴＲＦのような〕非放射性エネルギー転移フォーマッ トに使用するときはこれらを蛍光性マトリックス付きメモリと呼ぶ。 記録デバイスは好ましくは、典型的には１０〜２０ｍｍ³未満の大きさ〔また は最大寸法が１０〜２０ｍｍ〕、好ましくは １〜５ｍｍ程度のより小さい小型デバイスであり、少なくとも１つのデータ記憶 ユニットを含み、このデータ記憶ユニットは、遠隔プログラム可能及び遠隔読取 り可能な、好ましくは不揮発性のメモリを内蔵している。この遠隔プログラマブ ルメモリの付いたデバイスは、マトリックスに近接、結合または接触している。 特に、記録デバイスは、複数のデータポイントを記憶する好ましくは不揮発性の メモリ手段を好ましくは有するメモリデバイスと、デバイスによって受信される 伝送信号を受信し、データ信号に対応するデータポイントをメモリ手段の内部に 永続的に記憶させる手段とを含む。必要な場合、記録デバイスが更に、マトリッ クスと記録デバイスとのコンビネーション〔メモリ付きマトリックス〕が配置さ れた任意の処理段階または溶液に対して不反応性または不透過性であるがメモリ に伝送される読取り信号または書込み信号に対して透過性のシェル〔被膜〕を含 む。デバイスはまた、分子または生物粒子を保持するためにシェルの外面に配置 された少なくとも１つの支持マトリックスを含む。シェルと支持マトリックスと は同じでもよい。このような場合、分子特にアミノ酸及び核酸が好ましくは静電 気的または共有的に結合できるようにシェルを処理または誘導 体化しなければならない。従って、分子または生物粒子との連結に適合させるた めに、プラスチックによって包装されたトランスポンダを更に処理または被覆す る必要がある。 データ記憶デバイス即ちメモリには、分子または生物粒子を、それらの製法、 識別名、バッチ番号、カテゴリ、物理的または化学的特性、これらの情報の任意 の組合せ、または他の同様の識別情報のいずれかによって同定する情報がプログ ラムされているかまたはエンコードされている。分子または生物粒子は、マトリ ックスに直接もしくは間接に接触しているか、またはマトリックスに近接してい る。マトリックス自体は、データ記憶メモリを内蔵する記録デバイスに物理的に 接触しているかまたは近接している。メモリ付きマトリックスに連結または近接 している分子または生物粒子が同定できるように、分子または生物粒子に関連さ せてもよい〔即ち、マトリックス粒子と生物粒子または分子とは連結または近接 していないが、分子または粒子に連結されたマトリックスの識別名が既知である 〕。典型的には、マトリックスが記録デバイスの表面に存在し、分子及び生物粒 子がマトリックス材料に物理的に接触している。いくつかの実施態様においては 、メモリデバイスが２種類以上のマト リックス粒子に連結または近接している。 データ記憶デバイス即ちメモリはまた、メモリ付きマトリックスの近接または 近傍の反応によってプログラムされ得る。特に、記録デバイスは、メモリを含み 、更に、外部イベントの発生を検出するかまたは外部パラメータの状態をモニタ ーする追加の構成素子を含む。これらのパラメータとしては、ＥＭ放出、温度ま たはｐＨの変化、イオン濃度、及びその他の同様の溶液パラメータがある。例え ば、記録デバイスは、メモリを含み、更に、蛍光放出または他の光放出の発生を 検出できる光検出器を含む。この光放出を増幅器に結合させ、例えばデータ記憶 デバイスの内部のアンテナ／整流器コンビネーションに送受信されるＲＦ信号に よって反応中にメモリ付きマトリックスにデータ記憶電圧を供給するか、または 、メモリの書込みに十分な電圧をバッテリーから供給することによって〔例えば 、米国特許第５，３５０，６４５号及び第５，０８９，８７７号参照）、光放出 の発生をメモリに記憶し得る。 〔メモリを内蔵する〕記録デバイスをメモリに関連させる。典型的には、ポリ スチレン、重金属非含有ガラス、プラスチック、セラミックなどの保護ポリマー またはガラスのような材料 の少なくとも１つの層で記録デバイスを被覆する。デバイスを２層以上の上記及 びその他の材料の層で被覆してもよい。例えば、デバイスをセラミックまたはガ ラスで被覆し、次いで、マトリックス材料で被覆するかまたはマトリックス材料 に連結してもよい。あるいは、ガラスまたはセラミックまたは他の被膜をマトリ ックスとして使用してもよい。別の実施態様においては、記録デバイスとマトリ ックス材料とを、例えばデバイス及びマトリックス材料の寸法とほぼ等しい寸法 のコンテナ内で近接させる。更に別の実施態様においては、記録デバイスとマト リックス材料とを、マトリックスに連結しているかまたはマトリックスに近接し ている分子または生物粒子を同定できるように関連させる。 従って、マトリックスコンビネーション〔マトリックス付きメモリ〕は、１つ または複数の遠隔プログラマブルデータ記憶ユニット〔メモリ〕を内蔵する小型 デバイスに物理的に接触した典型的には微粒子形態のマトリックス材料を含む。 メモリ付き記録デバイスをマトリックス材料の上部もしくは内部に配置するかま たはマトリックス材料に接触している溶液中に配置するか、あるいは、直接もし くは間接の共有結合的もしくは非共 有結合的相互作用、化学結合またはその他の相互作用によってデバイスをマトリ ックスに連結することによって接触させる。 このような接触は、例えばメモリ付き記録デバイスをマトリックスに化学結合 させることによって化学的に行われてもよく、または、記録デバイスをマトリッ クス材料もしくはその他の材料で被覆するか、デバイスをマトリックス材料中に 物理的に挿入もしくは収容するか、マトリックスをデバイスの上に配置するか、 または、デバイスをマトリックスに接触もしくは近接させて配置し得る他の任意 の手段を用いることによって物理的に行われてもよい。接触は直接でもよくまた はリンカーを介して間接でもよい。接触は吸収または吸着によって行われてもよ い。 マトリックス材料は分子及び生物粒子に関する多くの公知の用途を有するので 、分子または生物粒子をマトリックス材料に連結、接合または物理的に接触させ るために当業者に公知の多数の方法が存在する。いくつかの実施態様においては 、データ記憶ユニットの付いた記録デバイスを問題の分子または生物粒子の溶液 または懸濁液中に配置する。このような場合の幾つかでは、マイクロタイタープ レート、試験管またはバイアルのようなコンテナがマトリックス材料となる。記 録デバイスを、マ トリックスの内部もしくは上部に配置するか、マトリックス材料の内部に埋設、 収容または浸漬させるか、他の方法、例えば、デバイスとマトリックス材料とを 、テフロンまたはポリプロピレンのような問題の反応に不活性であり反応媒体の 所望の成分を透過する寸法の細孔を有する好ましくは多孔性の材料から製造した 密閉ポーチ、バッグまたはコンテナ〔ＭＩＣＲＯＫＡＮ（登録商標）〕に収容す ることによって近接させる。。 ２つ以上のデータ記憶デバイスがマトリックス粒子に近接もしくは接触しても よく、または、２つ以上のマトリックス粒子が１つのデバイスに接触してもよい 。例えば、マイクロタイタープレートまたは同様の他の高密度フォーマット〔即 ち、Ｎｕｎｃ，Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，ＩＬ，Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇ ｅ ＭＡ，及びＭｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡから入手できるマイ クロプレートのような１プレートあたり９６ウェル、３８４ウェルまたはより多 数のウェル〕のマイクロプレートが、各ウェルまたはバイアル〔典型的には１ｍ ｌ以下の容量〕に埋設されたデータ記憶ユニット〔遠隔プログラマブルメモリ〕 を内蔵する記録デバイスを備えて製造されてもよい。 好ましい実施態様において、記録デバイスは、最大寸法が約１０ｍｍ以下の半 導体であり、マトリックス材料はポリスチレンビーズのような粒子である。デバ イスと「ビーズ」と呼ばれる複数の粒子とを、典型的には約１ｍｇ〜約５０ｍｇ 、より大きい容器及び１０００ｍｇ以下の量、好ましくは５０〜約２００ｍｇの 量で、粒子を排除するが外部媒体を通過させ得る選択孔径の細孔をもつように形 成されたポリプロピレンのような化学的に不活性の多孔質支持体にシールしても よい。例えば、単一のデバイスと複数の粒子とを、テフロンもしくはポリプロピ レンのような微量容器〔例えばＭＩＣＲＯＫＡＮ（登録商標）〕または媒体の成 分に透過性の膜を形成する多孔性もしくは半透過性の不活性材料にシールしても よく、あるいは、多孔性の閉鎖可能な部分を少なくとも１つの次元に備えた小コ ンテナまたは半透過性の管に収容してもよい。典型的には、この種の管は、好ま しくは開閉もしくは気密閉鎖が可能な一端を有している。これらの微量容器は好 ましくは約２００〜５００ｍｍ³の容積を有しているが、少なくとも２００ｍｇ のマトリックス粒子を収容するために少なくとも十分な５００ｍｍ³〔１０００ ｍｍ³〕を上回るより大きい容積、例えば約５００ 〜３０００ｍｍ³、例えば１０００〜２０００または１０００〜１５００の容積 を有していてもよく、好ましい寸法は、直径約１〜１０ｍｍ、高さ５〜２０ｍｍ 、より好ましくは、約５ｍｍ×１５ｍｍまたはそれ以上、例えば約１〜６ｃｍ× １〜６ｃｍである。多孔性壁は、７０μＭ〜約１００μＭの範囲の寸法の潰れな い細孔を有していなければならないが、微量容器を収容する媒体の選択された成 分に対して半透過性であるように選択することもできる。これらのコンビネーシ ョンの好ましい幾何学形は円筒である。これらの多孔性微量容器は、熱シールさ れてもよく、または、スナップもしくは別の方法で閉鎖するように設計されても よい。いくつかの実施態様では、微量容器は再使用するように設計され得る。別 の実施態様では、密栓付きの微量容器ＭＩＣＲＯＫＡＮ（登録商標）を、非多孔 性材料から例えば円錐形または他の幾何学形の管として作製できる。 本発明はまた、記録デバイスがポリプロピレンのような固体ポリマーに収容さ れた管状デバイスを提供する。ポリプロピレンに選択モノマーを放射線グラフト し、化学合成及び分子または生物粒子の連結に好適な表面を形成する。 重要な他のデバイスは、最大寸法が概して約５〜１０ｍｍで あり、好ましくは立方体または他の形状の、コードによってマークされ遠隔メモ リによって追跡されるポリプロピレン支持体である。 特に、メモリがマトリックスに近接でなくマトリックスから遠隔に配置されて おり、コードされた各微量容器に関する情報を記憶するために使用される実施態 様においては、これらの微量容器はバーコード、英数字コード、または他のマー クのような識別コードでマークされ得る。 メモリ付きマトリックスと分子または生物粒子との第二のコンビネーションを 作製するために、マトリックス−メモリコンビネーションは、ウイルスまたはフ ァージ粒子、細菌または細胞のような分子または生物粒子に接触、連結または近 接させることによって使用される。いくつかの場合、このようなマトリックス− メモリコンビネーションまたはメモリ付きマトリックスと分子または生物粒子と のコンビネーションを、使用するときに作製してもよく、または、使用前に作製 し、将来の使用に備えてそのままで包装または保管してもよい。分子または生物 粒子に連結または近接したメモリ付きマトリックスを、本文中では以後、マイク ロリアクターと呼ぶ。 遠隔プログラマブルメモリの付いた（１つまたは複数の）データ記憶ユニット を内蔵する小型記録デバイスは、遠隔プログラマブルメモリに加えて、メモリに 記憶すべき情報を受信しメモリに記憶された情報を検索する手段を含む。このよ うな手段は典型的にはアンテナであり、アンテナはまた、ＲＦのような受信エネ ルギーを電圧に変換する整流回路と組合せられて受動デバイスに電力を供給する 。電圧は、メモリにプログラムするために所望の電磁周波に同調できる。また、 記録デバイスの動作電力は、記録デバイスに直接取付けられたバッテリーによっ て供給されて能動デバイスを形成してもよく、または、エネルギーを発生する生 物反応を含む光反応及び化学反応のような他の動力源によって供給されてもよい 。 好ましい周波は、問題の分子相互作用及び生物学的相互作用を実質的に変化さ せない任意の周波、例えば、マトリックスに連結または近接した分子または生物 粒子によって実質的に吸収されることがなく、マトリックスの支持体特性を変化 させない周波である。現在は無線周波が好まれているが、レーダーのような他の 周波または光レーザーも、選択された周波または光レーザーが問題の分子または 生物粒子の相互作用を妨害しないと いう条件付きで使用できる。従って、好ましくはいかなるバックグラウンド電磁 線とも干渉しないように選択された選択電磁線周波を印加することによって、情 報を情報に対応するデータポイントの形態でデータ記憶デバイスに記憶し、該デ バイスから検索する。 本発明のコンビネーションで使用される好ましい小型記録デバイスは、好まし くは約１０〜２０ｍｍ³〔または最大寸法が１０〜２０ｍｍ〕の大きさの単一基 板であり、（１つまたは複数の）遠隔プログラマブルデータ記憶ユニット〔メモ リ〕、好ましくは不揮発性メモリと、電磁信号、好ましくは無線周波信号を送受 信する〔及びいくつかの実施態様では整流回路と組合せられて受動デバイスに電 力を供給する〕アンテナとを含む。アンテナ、整流回路、メモリ及び他の構成素 子は好ましくは単一基板に集積され、その結果としてデバイスが小型化される。 能動デバイス、即ち、メモリの動作電圧を供給するために外部電源に依存しない デバイスは、電力バッテリーを含み、このバッテリーは基板、好ましくは基板の 表面に取付けられている。基板を貫通する管状通路がバッテリーから基板の回路 素子までの導電路を形成し得る。デバイスは、迅速に、または実質的に 瞬時に、好ましくは５秒以内に、より好ましくは約１秒で、更に好ましくは約５ ０〜１００ミリ秒以下で、最も好ましくは約１ミリ秒以下でプログラム可能であ る。電子記録デバイスの動作、即ち書込み及び読取りなどに十分な電圧を発生す るために外部伝送に依存する受動デバイスにおいては、好ましいメモリは不揮発 性の固定メモリであり、アンチヒューズ主体の構造またはフラッシュ・メモリに 依存する。受動デバイスでは、他の構造に基づく電気的消去可能プログラマブル リードオンリーメモリ〔ＥＥＰＲＯＭ〕のような他のメモリも使用できる。連続 的な電力可用性を確保するバッテリーを有する能動記録デバイスでは、上記のメ モリに加えてより広範囲のメモリデバイスを使用し得る。これらのメモリデバイ スは、より高密度のメモリを与えるダイナミックランダムアクセスメモリ〔ＤＲ ＡＭ、これは記憶情報のランダムな入／出力を可能にする揮発性半導体メモリデ バイスを意味する；例えば米国特許第５，４５３，６３３号、第５，４５１，８ ９６号、第５，４４２，５８４号、第５，４４２，２１２号及び第５，４４０， ５１１号参照〕及びＥＥＰＲＯＭを含む。 本発明はまた、プログラマブルメモリの付いたデータ記憶ユ ニットを内蔵する記録デバイスに接触しているバイアル、管、マイクロタイター プレート、カプセルなどのコンテナを提供する。コンテナは典型的には、イムノ アッセイまたはハイブリダイゼーション反応で使用される寸法を有しており、通 常は１リットル以下、典型的には１００ｍｌ未満、しばしば約１０ｍｌ未満の容 積を有している。あるいは、コンテナがマイクロタイタープレートのような複数 のウェルの形態であってもよく、各ウェルは約１〜１．５ｍｌまたはそれ以下の 容積を有している。コンテナは、無線周波、赤外波長、レーダー、紫外波長、マ イクロ波周波、可視波長、Ｘ線またはレーザー光のような記録デバイスをプログ ラムするために使用される電磁線に透過性である。 本発明はまた、分子または生物粒子を電磁的にタグ付けする方法を提供する。 このようなタグ付けは、問題の分子または生物粒子を記録デバイスまたはメモリ 付きマトリックスに近接させて配置し、分子の識別名、分子の合成履歴、バッチ 番号またはその他の識別情報をメモリにプログラムまたはエンコードすることに よって行う。識別情報の付いた分子または生物粒子を次に、問題の反応またはア ッセイに使用し、メモリ付きマトリ ックスへの連結もしくは接近を利用して追跡し、また、分子または生物粒子を同 定するために随意に照会できる過去に生じた該マトリックスへの連結もしくは近 接〔即ち、マトリックスとの結合〕を利用して追跡する。タグ付け及び／または 反応もしくはアッセイのプロトコルは全自動化してもよい。全自動化では、プレ ート主体のメモリ付きマトリックスまたは微粒子状メモリ付きマトリックスが集 積された無人装置が使用される〔全自動反復的薬剤設計方法を提供する米国特許 第５，４６３，５６４号参照〕。 本発明は特に、多様な分子及び生物粒子の組合せライブラリー及びその他のラ イブラリーまたは混合物の構成メンバをタグ付けする方法を提供する。分子、特 にライブラリーの構成メンバを電磁的にタグ付けするこれらの方法では、分子ま たは生物粒子をメモリ付きマトリックスに接触または近接させ、識別名、合成履 歴、バッチ番号または他の識別情報などの検索可能な情報をメモリにプログラム する。接触は好ましくは、記録デバイスをマトリックス付きメモリで完全または 部分被覆し、次いで、問題の分子または生物粒子を直接またはリンカーを介して マトリックス支持体に連結することによって行う。マトリックス材 料に化学的に連結または結合するために容易に誘導体化され得るガラスまたはシ リコンのような保護被膜でメモリを被覆できる。別の実施態様においては、例え ば重合前のポリマーにメモリを浸漬しメモリの表面にポリマーを重合させるよう な方法でメモリをマトリックスで被覆し得る。 構成分子の合成のためにマトリックスを使用する場合、合成の各段階〔段階の 前、途中、または好ましくは後〕で各粒子のメモリをアドレスし、添加成分の識 別名をメモリにエンコードする。合成が終了したとき、メモリは得られた分子の 全成分について検索可能な情報を含んでおり、これらの情報は、支持体に連結す るかまたは支持体から分離した後で、アッセイ、スクリーニングまたは他の同様 の用途に使用され得る。分子がメモリ付き支持体から分離された後、メモリは分 子に近傍して維持されるかまたは何らかの方法で分子を追跡できる状態〔即ち分 子に関連した状態〕に維持される。このような合成段階は全自動化できる。 好ましい実施態様においては、分子〔または生物粒子〕が連結したメモリ付き マトリックスをスクリーニングまたはアッセイプロトコルに従ってサンプルと混 合して反応させ、反応した 分子を単離する。メモリに記憶された情報を遠隔検索しデコードして連結分子を 同定することによって、反応した分子の識別名を確認し得る。 本発明はまた、マトリックス−メモリコンビネーションを含む組成物、及び、 メモリ付きマトリックスと分子または生物粒子とのコンビネーションを含む組成 物を提供する。特に、オリゴヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、非ペプチド 有機分子、ファージディスプレイ、コードされたまたは電子的にタグ付けされた ウイルス及び細胞のライブラリーが提供される。付属メモリの付いたポリスチレ ンビーズのような微粒子状マトリックス、及び、埋設または付属された複数のメ モリの付いたマイクロタイタープレートまたはスラブまたはポリマーのような連 続マトリックスが提供される。 これらの、マトリックス材料とメモリとのコンビネーション、及び、メモリ付 きマトリックスと分子または生物粒子とのコンビネーションは、支持体に結合し た分子または生物粒子を使用するいかなる用途にも使用され得る。このような用 途の非限定例は、イムノアッセイのような診断方法、薬剤スクリーニングアッセ イ、組合せ化学プロトコル及び他の同様の使用である。 これらのメモリ付きマトリックスは、細胞選別用に細胞をタグ付けするため、組 合せ合成で分子を同定するため、モノクローナル抗体を標識するため、ファージ ディスプレイの構成メンバをタグ付けするため、アフィニティ分離手順を行うた め、核酸増幅反応でＤＮＡ及びＲＮＡを標識するため〔例えば、米国特許第５， ４０３，４８４号、第５，３８６，０２４号、第４，６８３，２０２号、及び、 例えば核酸増幅方法に関連した固体支持体の使用を記載している国際ＰＣＴ出願 ＷＯ／９４０２６３４参照〕に使用され、更に、既知の化合物、特に多数分析物 分析における既知化合物の混合物を標識して未知の化合物を同定するため、また は未知成分を標識もしくは追跡し、既知成分との反応を利用して未知成分を同定 するため、に使用され得る。従って、メモリ付きマトリックスは、ハイ・スルー プット・スクリーニング及び多数分析物分析などの用途に特に好適である。 分子または生物粒子の識別名または合成に関する情報をデータ記憶デバイスに 書込み及び読取りまたは検索するためのシステム及び方法が提供される。データ の書込み及び読取りシステムは、分子の識別名または合成に関するデータを記憶 するメモリとデータ信号を受信しデータ信号を伝送するための信号を発 生するトランスミッタ手段とを有するホストコンピュータまたは他のエンコーダ ／デコーダ装置と；好ましくは不揮発性の遠隔プログラマブルメモリと、データ 信号を受信し少なくとも１つの伝送された信号を発生し記録デバイスのメモリに 書込み信号を供給するトランスミッタ手段とを含む記録デバイスと：を含む。ホ ストコンピュータは、マトリックス付きメモリから伝送された信号を記憶し、伝 送された情報をデコードする。 より特定的にはシステムは、分子及び生物粒子を同定または追跡するインジケ ータの各々を記憶及び同定するためにメモリの書込み及び読取りを行う手段を含 んでいる。システムは更に、記録デバイスに物理的に接触または近接しているマ トリックス材料を含み、また、各粒子またはメモリが個別にプログラムされるよ うにメモリ付きマトリックス粒子を分離するデバイスを含んでもよい。 分子または生物粒子を直接または間接に記録デバイスに接触させ、合成段階シ リーズの１段階を特定するかまたは分子または生物粒子の識別名または他の識別 情報を特定するインジケータに対応するデータ信号を表す電磁波をホストコンピ ュータまたはデコーダ／コーダ装置からデバイスに伝送し、これによっ てインジケータを表すデータポイントをメモリに書き込む段階から成る分子及び 生物粒子のタグ付け方法が提供される。 電磁的にタグ付けされた分子または電磁的にタグ付けされた生物粒子に連結も しくは接触するかまたは過去に接触もしくは近接していた記録デバイスから識別 情報を読取る方法が提供される。これらの方法は、データを記憶しているメモリ を内蔵する記録デバイスに電磁線〔ＥＭ〕を照射する段階と、分子もしくは生物 粒子の識別名を表すインジケータまたは記録デバイスに連結、近接または関連し た分子もしくは生物粒子の認識をホストコンピュータまたはデコーダ／エンコー ダ装置に伝送する段階とを含む。 一次元、二次元、三次元及びＮ次元のメモリ付きマトリックスアレイが提供さ れる。各メモリは、アレイ中の位置によってプログラムされる。各マトリックス 粒子の少なくとも１つの面がニトロセルロースのような適当な材料で被覆されて いるときは、このようなアレイをブロッティングに使用し得る。ブロッティング のためには、各メモリの少なくとも１つの面がマトリックス材料で被覆され、各 メモリは隣接メモリに接して配置された実質的に連続的なシートを形成する。ブ ロッティングの後、 マトリックス粒子を分離し、問題の分析物〔例えば、標識抗体またはオリゴヌク レオチドまたは他のリガンド〕と反応させ、分析物に結合したマトリックスの物 理的位置を判定する。結合した分析物の量、結合反応の動態、も定量できる。サ ザン、ノーザン、ウェスタンドットブロット及びこの種のアレイを使用する他の 同様のアレイが提供される。三次元以上の次元は、追加の固有識別パラメータ、 例えば、バッチ番号を表し、多数ブロットを同時に分析できる。 （ｉ）遠隔からプログラム及び読取りができる１つまたはそれ以上のプログラ マブルデータ記憶デバイス〔メモリ〕を含む小型記録デバイスと、（ｉｉ）化学 合成で使用される微粒子状支持体のようなマトリックスとのコンビネーションを 使用するアッセイが提供される。遠隔プログラミング及び読取りは好ましくは、 電磁線を用いて行われる。 また、メモリが近接する放射性核種の信号または蛍光を検出するためにシンチ ラントを含むマトリックスに近接または物理的接触しているシンチレーション近 接アッセイ、ＨＴＲＦ、ＦＰ、ＦＥＴ及びＦＲＥＴアッセイが提供される。また 、反応の発生も検出するメモリデバイスを含む実施態様が提供される。 プログラマブルメモリの付いたデータ記憶ユニットに組合せた固体支持マトリ ックスと構成分子または生物粒子とを組合せた分子ライブラリー、ＤＮＡライブ ラリー、ペプチドライブラリー、生物粒子ライブラリー例えばファージディスプ レイライブラリーが提供される。 プログラマブルメモリの付いたデータ記憶ユニットを含む記録デバイスと親和 性樹脂とを組合せたアフィニティ精製プロトコルが提供される。 マトリックス−メモリコンビネーションを使用する免疫学、生化学、細胞生物 学、分子生物学、微生物学及び化学アッセイが提供される。例えば、プログラマ ブル、好ましくは遠隔プログラマブルな不揮発性メモリの付いたデータ記憶ユニ ットを内蔵する記録デバイスと組合せた固体支持マトリックスに少なくとも１つ の分析物が連結されたエンザイムリンクトイムノソルベントアッセイ〔ＥＬＩＳ Ａ〕のようなイムノアッセイが提供される。 本発明の特に有利な特徴は、（２つ以上の反応から成る）反応シリーズ、（２ つ以上のアッセイから成る）アッセイシリーズ、及び／または、１つ以上の反応 と１つ以上のアッセイとか ら成るシリーズでメモリ付きマトリックスが使用される多重プロトコル〔例えば 、多重化アッセイプロトコルまたは合成プロトコルとアッセイプロトコルとの結 合〕が、典型的には単一プラットホームにおいて行われるかまたは全自動分析装 置を介して接続されていることである。その結果、合成にスクリーニングを直結 できる。図面の簡単な説明 図１は、メモリ付きマトリックス支持体上の化学的ライブラリーの組合せ合成 を示す。Ａ、Ｂ、Ｃ．．．は、化学的構成単位を表し、ａ、ｂ、ｃ．．．はＡ、 Ｂ、Ｃ．．．の各々に対応するメモリ内に記憶されたコードを夫々表す。Ｓ_a、 Ｓ_b、Ｓ_c...はメモリに伝送される夫々の信号を表す。 図２は、メモリ付きマトリックス上のペプチドの組合せ合成を示す。各アミノ 酸はマトリックスメモリ内に対応するコード、ａ、ｂ、ｃ．．．を有しており、 Ｌはメモリデバイスとファルマコホアとの間のリンカーを表す。 図３は、メモリ付きマトリックス支持体上のオリゴヌクレオチドの組合せ合成 を示す。Ａ、Ｇ、Ｔ及びＣはヌクレオチドを表し、ａ、ｇ、ｔ及びｃは、Ａ、Ｇ 、Ｔ及びＣの各々に対応す るメモリ内に記憶された電子コードを夫々表す。ホスホラミジット法によるオリ ゴヌクレオチド合成を当業者に公知の方法によって行う〔例えば、Ｂｒｏｗｎら （１９９１）“Ｍｏｄｅｒｎ ｍａｃｈｉｎｅ−ａｉｄｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉ ｓ”，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ＥＤＩＴＯＲ ：Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ｆｒｉｔｚ（Ｅｄ），ＩＲＬ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ．，ｐ ｐ．１−２４，ｅｓｐ．ｐｐ．４−７〕。 図４は有機分子ライブラリーのような化学ライブラリーの作製を示し、Ｒ₁、 Ｒ₂、Ｒ₃は、各々がクラスＳ₁、Ｓ₂、Ｓ₃から１、２または３として表される異 なる信号で同定されるファルマコホアモノマーのような選択分子上の置換基であ る。円は有機ファルマコホアを表す。Ｒ₁−Ｒ₃が等しく同じ５０個の選択肢から 選択されている場合、完全ライブラリーは５０³＝１２５，０００のメンバを含 む。Ｒ₁−Ｒ₃が異なる選択セットから選択されている場合、これに対応して、得 られるライブラリーのメンバの数は増加する。各マトリックスメモリには、付加 されたＲ_n及びクラス〔Ｓ_n〕を表す情報がエンコードされ、こ れによって各ライブラリーメンバに固有コードが与えられる。 図５は、好ましい実施態様のデータ記憶手段及び支持電気構成素子のブロック 図である。 図６は、記録デバイス内のメモリアレイ、及びホストコンピュータメモリに記 憶された対応するデータの概略図である。 図７は、ＥＭ信号で個々に照射するためにメモリ付きマトリックス粒子を分離 する装置の具体例である。 図８は、光学信号で個々に照射するためにマトリックス粒子を分離する装置の 別の具体例である。 図９は、記録デバイス内部のメモリアレイと、ホストコンピュータメモリに記 憶された対応するデータと、増幅器とゲーティングトランジスタと共に内蔵され た光検出器との概略図である。 図１０は、実施例４に記載の８メンバのＲＦエンコードされた組合せ１０量体 ペプチドライブラリーの合成を示すスキームである。すべての結合〔アミノ酸あ たり２回の結合〕は、ＰｙＢＯＰとＥＤＩＡまたはＤＩＥＡを使用し、ＤＭＦ中 で周囲温度で１時間行った。脱保護条件：ＤＭＦ中の２０％ピペリジン、周囲温 度、３０分；開裂条件：１，２−エタンジチオール：チ オアニソール：水：フェノール：トリフルオロ酢酸〔１．５：３：３：４．５： ８８，ｗ／ｗ〕、周囲温度、１．５時間。 図１１は、微量容器の好ましい具体例の側面立面図である。図１２は、図１１ の１２−１２線に沿った一部切欠断面図である。 図１３は、図１２の１３−１３線に沿った断面図である。 図１４は、末端キャップを取り外した微量容器の別の具体例の斜視図である。 図１５は、図１４の微量容器の一部切欠側面立面図である。 図１６は、図１５の１６−１６線に沿った断面図である。 図１７は、書込み／読取りステーションの具体例の斜視図である。 図１８は、図１７のシステムの動作の流れ図である。 図１９は、直接ＳＰＡの固相合成に使用される蛍光性固体支持体を示す。 図２０は、効率的な組合せ合成に使用されるコードされたマクロ「ビーズ」を 示す。 図２１は、支持マトリックスとして使用するためにモノマーによって放射線グ ラフトしたコンテナを含む管状微量容器の製 造及び使用を示す。好ましい実施態様の詳細な説明 定義 特に注釈がない限り、本文中に使用された技術用語及び科学用語はすべて、本 発明が所属する分野の当業者によって普通に理解される意味と同義である。特に 注釈がない限り、本文中で引用したすべての特許及び刊行物は参照によって本発 明に含まれるものとする。 本文中で使用されたマトリックスなる用語は、メモリデバイス及び／または問 題の分子、典型的には生物分子、有機分子もしくは生体特異的リガンドが連結ま たは接触する任意の固体または半固体または不溶性の支持体を意味する。典型的 にはマトリックスは、剛性または半剛性の表面を有する基板材料である。多くの 実施態様においては基板の少なくとも１つの表面が実質的に平坦であるが、いく つかの実施態様においては、例えば、ウェル、隆起領域、腐食溝または他の同様 の形態によって異なるポリマーの合成領域を物理的に分離するのが望ましいであ ろう。マトリックス材料は、化学分子及び生物分子の合成及び分析用の親和性マ トリックスまたは支持体として使用される任意 の材料から成り、その非限定例としては、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポ リプロピレン、ナイロン、ガラス、デキストラン、キチン、砂、軽石、テフロン 、アガロース、多糖類、デンドリマー（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ）、バッキーボール （ｂｕｃｋｙｂａｌｌ）、ポリアクリルアミド、ケイソウ土−ポリアクリルアミ ド非共有結合複合体、ポリスチレン−ポリアクリルアミド共有結合複合体、ポリ スチレン−ＰＥＧ〔ポリエチレングリコール〕複合体、シリコン、ゴム、及び、 固相合成、アフィニティ分離及び精製、ハイブリダイゼーション反応、イムノア ッセイ及び他の同様の用途の支持体として使用される他の材料がある。本発明の マトリックスは、粒子状でもよく、または、マイクロタイタープレートまたはウ ェル、ガラススライド、シリコンチップ、ニトロセルロースシート、ナイロンメ ッシュまたはその他の同様の材料のような連続表面の形態でもよい。粒子状の場 合、典型的には、粒子の少なくとも１つの寸法が５−１０ｍｍ以下の範囲である 。本文中では集合的に「ビーズ」と呼ぶこの種の粒子は、必ずしもではないがし ばしば球状である。しかしながら、このような例示は、マトリックスの幾何学形 を限定するものではなく、マトリックスは、ランダムな形状、針 状、繊維状、細長い形状、などの任意の形状を有し得る。「ビーズ」は、磁石、 フルオホア及び他のシンチラントを用いて分離するための磁性粒子または常磁性 粒子のような追加成分を、追加成分が化学反応、データ入力またはメモリ検索を 妨害しない範囲で含み得る〔Ｄｙｎａ ｂｅａｄｓ（Ｄｙｎａｌ，Ｏｓｌｏ，ｎ ｏｒｗａｙ）参照〕。 本発明で使用されるシンチラントとしては、２，５−ジフェニルオキサゾール 〔ＰＰＯ〕、アントラセン、２−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（ ４″−ビフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール〔ブチル−ＢＢＤ〕；１， ４−ビス〔５−フェニル（オキサゾリル）ベンゼン〕〔ＰＯＰＯＰ〕のような周 波数シフターを任意に含む１−フェニル−３−メシチル−２−ピラゾリン〔ＰＭ Ｐ〕；ｐ−ビス−ｏ−メチルスチリルベンゼン〔ビス−ＭＳＢ〕がある。ＰＰＯ とＰＯＰＯＰまたはＰＰＯとビス−ＭＳＢのようなこれらのフルオールをベンジ ルトルエンのような適当な溶媒中で組合せたものをシンチレーションカクテルと 呼ぶ〔例えば、米国特許第５，４１０，１５５号参照〕。 本文中で使用された蛍光性部分なる用語は、シンチレーショ ン近接アッセイまたはＨＴＲＦアッセイのような非放射性エネルギー転移アッセ イで使用されるシンチラントまたはフルオホアを意味する。 本文中で使用されたマトリックス粒子なる用語は、不連続な粒子の形態のマト リックス材料を意味する。粒子はいかなる形状及び大きさを有していてもよいが 、典型的には、少なくとも１つの寸法が１００ｍｍ以下、好ましくは５０ｍｍ以 下、より好ましくは１０ｍｍ以下であり、粒子の大きさが典型的には１００ｍｍ³ 以下、好ましくは５０ｍｍ³以下、より好ましくは１０ｍｍ³以下、最も好まし くは１ｍｍ³以下である。マトリックスはまた連続表面を構成してもよく、マイ クロタイタープレート〔例えば、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｅｔｕｓ及び他 の多くのソースから入手できる市販のポリスチレン、ポリカーボネートまたはそ の誘導体から成るプレート、並びに、Ｃｏｖａｌｉｎｋトレー（Ｎｕｎｃ）〕、 マイクロタイタープレートの蓋、または、１ｍｌのエッペンドルフ管のような試 験管でもよい。コンテナ形態のマトリックスとしては、組合せライブラリーの固 相合成に典型的に使用される試験管、マイクロプレート及びバイアルのようなコ ンテナ、あるいは、スクリーニング アッセイ及び診断アッセイに使用されるポーチ、容器、バッグ及び微量容器のよ うなコンテナがある。従って、化学合成に使用されるコンテナは、典型的には約 １リットル、一般に１００ｍｌ、より頻繁には１０ｍｌ以下、５ｍｌ以下、好ま しくは１ｍｌ以下、更に約５０μｌ−５００μｌ、例えば１００μｌまたは２５ ０μｌという小さい容量を有するコンテナを包含する。コンテナとしてはまた、 マイクロタイタープレート〔９６ウェル、３８４ウェルまたは他の密度のフォー マット〕のような多数ウェルのプレートがある。このようなマイクロタイタープ レートは典型的には、複数のウェルの各々に該ウェルの内部、上部またはその他 の場所で接触している記録デバイスを含んでいる。 本文中で使用されたメモリ付きマトリックスなる用語は、マトリックスと小型 記録デバイスとのコンビネーションを意味しており、該記録デバイスは、コンピ ュータのような遠隔ホストからの電磁線の伝送によって書込み及び読取ることが できる、好ましくは持久メモリ内のマトリックスを識別する多重データビットを 記憶している。小型という用語は、約１０−２０ｍｍ³未満の大きさ〔または最 大寸法が１０−２０ｍｍ未満〕を意味 する。好ましいメモリデバイスまたはデータ記憶ユニットは小型であり、好まし くは１０−２０ｍｍ³未満〔または最大寸法が１０−２０ｍｍ未満〕、より好ま しくは５ｍｍ³未満、最も好ましくは約１ｍｍ³以下の大きさである。 本文中で使用されたマイクロリアクターなる用語は、メモリ付きマトリックス と、該マトリックスに連結または近接などによってかかわる生物粒子または分子 とのコンビネーションを意味する。例えば、分子がメモリ付きマトリックスに連 結するかまたはメモリ付きマトリックス上で合成されるとマイクロリアクターが 得られる。このようなマイクロリアクターは、イムノアッセイ及びシンチレーシ ョン近接アッセイのような以後のプロトコルで使用される。 本発明で使用されており本文中で微量容器〔例えば、ＭＩＣＲＯＫＡＮ（登録 商標）〕と呼ばれるコンビネーションとしては、単一デバイス〔または２つ以上 のデバイス〕と複数の粒子とが、テフロンもしくはポリプロピレンのような多孔 性または半透性の不活性材料にシールされているもの、または媒体の成分に透過 性であるが粒子及びメモリを保持するような膜にシールされているもの、または 、少なくとも１つの面が多孔性また は半透性である閉鎖可能な小型コンテナにシールされているものがある。典型的 には、好ましくは少なくとも一端が開閉自在でありシール可能または密閉可能な このような微量容器は、約２００−５００ｍｍ³、好ましくは直径約１−１０ｍ ｍ及び高さ５−２０ｍｍ、より好ましくは約５ｍｍ×１５ｍｍの容積を有してい る。多孔性壁は７０μＭ〜約１００μＭの範囲の細孔寸法をもつ潰れない材料か ら形成されるが、反応媒体の選択された成分に対して半透性であるように選択す ることができる。 本発明で使用されるメモリは、プログラマブルメモリ、好ましくは持久メモリ の付いたデータ記憶ユニット〔または媒体〕である。 本文中で使用されたプログラミングなる用語は、データまたは情報をメモリに 入力し記憶するプロセスを意味する。プログラムされたメモリは、検索可能な情 報を含むメモリである。 本文中で使用された遠隔プログラマブルという表現は、物理的または電気的に 直接接触することなくメモリをプログラムできること、または、典型的には少な くとも約１０ｍｍ離れた距離からプログラムできることを意味するが、情報が表 面反応もしくは近接反応または隣接メモリから与えられる場合、あるい は、マイクロタイタープレートのウェルもしくはアレイのようにメモリが互いに 極めて接近している実施態様の場合には、もっと短い距離も使用できる。 本発明で使用される記録デバイス〔またはメモリデバイス〕は、プログラマブ ルメモリの付いたデータ記憶ユニットと、必要な場合に情報を受信し記録された 情報を伝送する手段とを内蔵する装置である。記録デバイスは、メモリの書込み 及び読取りに必要な手段または使用される手段を含む。本発明で使用できる記録 デバイスは、好ましくは１０−２０ｍｍ³〔または最大寸法が１０−２０ｍｍ〕 未満、より好ましくは１ｍｍ³以下に近い大きさを有しており、少なくとも１つ の前記メモリと、メモリにデータを送受信する手段とを含む小型デバイスである 。 本文中で使用されたプログラマブルメモリの付いたデータ記憶ユニットは、多 数の離散的データビットを記録する能力を有しており、１回以上の記録動作後に この離散的データビットが個別にアクセス〔読取り〕される任意のデータ記憶手 段を意味する。従って、メモリ付きマトリックスは、マトリックス材料と小型デ ータ記憶ユニットとのコンビネーションである。 本文中で使用されたプログラマブルなる用語は、固有 （unique）データポイントの記憶が可能であることを意味する。アドレス可能な という用語は、固有データポイントを記録するために選択される固有記録位置を 有することを意味する。 本文中で反応確認及び反応検出という用語は互換的に使用されており、関連分 子または生物粒子とその環境との間の問題の反応またはイベント（事象）の発生 を検出する〔即ち、リガンド結合のような反応の発生を、反応によるＥＭの放出 またはｐＨもしくは温度もしくは他のパラメータの変化を利用して検出する〕素 子を含むコンビネーションを意味する。 本文中で使用されたホストコンピュータまたはデコーダ／エンコーダ装置は、 メモリデバイスに符号化するために使用されるコードを指定する情報〔即ち、キ ー〕がプログラムされているかまたは含んでいる装置である。この装置または該 装置に接続された装置が記録デバイスに情報及び信号を伝送し、また、適当な信 号を受信したときに記録デバイスから伝送された情報を受信する。従ってこの装 置は、記録デバイスに伝送するための適当な信号を発生し、伝送された信号を解 釈し得る。例えば、記録デバイスのメモリの位置１，１に“１”が記憶されてい る場合、この情報を 受信した装置またはコンピュータは、連結分子を、例えばＮ−末端にアラニンを 含有するペプチド、有機基、有機分子、オリゴヌクレオチド、またはこの情報で 指示される任意の分子であると判断できる。あるいは、記録デバイスに送受信さ れる情報を人間の手で適当な形態に符号化してもよい。 本発明で使用された電磁的タグは、物理的接触または近接〔または関連〕によ って直接または間接にデバイスに連結された分子または生物粒子を同定する情報 に対応する固有データポイントを含むメモリを有する記録デバイスである。従っ て、電磁的タグ付けは、識別情報または追跡情報を記録デバイスに〔任意の手段 によって、光学及び磁気記憶媒体を含む任意の記録デバイスメモリに〕伝送する プロセスである。 本文中で使用された近接なる用語は、一般には０．５インチ未満、典型的には ０．２インチ未満の極めて短い距離内にあることを意味する。特に、マトリック ス材料とメモリ、または、生物粒子もしくは分子とメモリ付きマトリックスとが 近接であるという表現は、これらが少なくとも同一反応容器内に存在し ているかもしくは過去に存在していたこと、または、メモリを反応容器から取出 したときに、メモリに近接または連結した分子または生物粒子を含む容器の識別 名を追跡または他の方法で知ることができることを意味する。 本文中で使用された関連なる用語は、メモリが分子もしくは生物粒子に近接し て維持される必要があること、または、何らかの方法で分子もしくは生物粒子の 追跡が可能であることを意味する。例えば、分子がメモリ付き支持体から分離さ れたとき、メモリが分離した分子に連結していたことを何らかの方法で識別され なければならない。従って、メモリ付きマトリックスに連結または近接していた 分子または生物粒子がメモリを照会することによって同定できるならば、分子ま たは生物粒子はメモリ付きマトリックスと関連している。 本文中で使用されたアンチヒューズなる用語は、最初は開回路であり、プログ ラミング中に閉回路になることによって持久メモリ手段を提供し、また、適当な トランシーバ及び整流回路素子が付随するとき、遠隔プログラミング、従って遠 隔識別が可能となるような電気デバイスを意味する。実際には、アンチヒューズ は、実質的に非導電性構造であるが、閾値電圧よりも 高い所定電圧が印加されると実質的に導電性になる構造である。アンチヒューズ メモリは、メモリを復元するための定電圧源を必要とせず、従って、受動デバイ スに組込んでもよい。使用され得る他のメモリの非限定例は、ＥＥＰＲＯＭＳ、 ＤＲＡＭＳ及びフラッシュメモリである。 本発明で使用されるフラッシュメモリは、電力を除去したときに情報を保持す るメモリである〔例えば米国特許第５，４５２，３１１号、第５，４５２，２５ １号、及び、第５，４４９，９４１号参照〕。フラッシュメモリは記憶されたデ ータを電気的及び集合的に消去し次いでプログラミングすることによって書換え ることができる。 本文中で使用された受動デバイスなる用語は、それ自体の電圧源を所有せず、 動作電圧を得るために伝送された信号に依存する電気デバイスを意味する。 本文中で使用された電磁〔ＥＭ〕線なる用語は、当業者によってＥＭ線である と理解されている放射線を意味しており、その非限定例は、無線周波〔ＲＦ〕、 赤外線〔ＩＲ〕、可視光線、紫外光線〔ＵＶ〕、音波、Ｘ線及びレーザー光であ る。 本文中で使用された生物粒子または分子を同定または追跡する情報という表現 は、分子または生物粒子を同定する任意の情報を意味しており、その非限定例と しては、粒子の識別名〔即ち、その化学式または名称〕、配列、タイプ、クラス 、純度、特性、例えば特定リガンドに対する結合親和性がある。追跡は、合成及 び／または処理段階中の分子または生物粒子を追跡する能力を意味する。本発明 のメモリデバイスは、この情報のいずれかを表す固有インジケータを記憶してい る。 本発明で使用された組合せ化学は、多様な、通常は大きい化学ライブラリーを 作製する合成戦略である。多様な分子のアレイを作製するための基底セットとな る互いに異なる構造の種々のモノマー構造単位セットを系統的及び反復的に共有 結合させる〔例えば、Ｇａｌｌｏｐら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７：１２３３−１２５１参照〕。この用語はまた、環化、 除去、開裂のような、置換を惹起しその結果として多様な分子の集合を作製する 他の化学的修飾を包含する。 本文中で使用される生物粒子は、パッケージされた核酸含有または非含有のウ イルスベクターもしくはウイルスキャプシドのようなウイルス、被包性ヌクレオ チド含有または非含有のファージベクターもしくはファージキャプシドのような ファージ、真核細胞もしくは原核細胞のような単一細胞またはそのフラグメント 、リポソームもしくはミセル物質または他のパッケージング粒子、及び他の同様 の生物材料を意味する。 本文中で使用されたコンビネーション中の分子は、本発明の方法によって同定 され得るか及び／または本文中に記載のメモリ付きマトリックスにおいて合成さ れ得る核酸、アミノ酸、他のバイオポリマー、ペプチド模擬物のような他の有機 分子、非ペプチドライブラリーの小さい有機分子成分のモノマーもしくはポリマ ーを包含する。 本文中で使用された“バイオ−オリゴマー”なる用語は、約１００未満のサブ ユニットから成るバイオポリマーを意味する。バイオポリマーの非限定例として は、アミノ酸サブユニットを含有するペプチド、ヌクレオシドサブユニットを含 有するオリゴヌクレオチド、ペプチド−オリゴヌクレオチドキメラ、ペプチド模 擬物及び多糖類がある。 本文中で使用された“ランダムモノマーサブユニットの配列”なる用語は、任 意のモノマーサブユニットが任意の他のモノマーサブユニットに先行または後続 して存在しているようなモノマー配列を含むポリマーまたはオリゴマーを意味す る。 本文中で使用された“ライブラリー”なる用語は、実質的にランダムな化合物 またはランダムなペプチドもしくはタンパク質を発現する生物粒子の集団、ある いは、多様な化合物の集団を意味する。特に重要なライブラリーは、バイオ−オ リゴマー、バイオポリマー、多様な有機化合物、または、選択されたファルマコ ホアに基づいてモノマーから調製された化合物のセットである。 本文中で使用された分析物は、問題の反応中に分析または検定される任意の物 質である。従って、分析物は、反応の基質、生成物及び中間体、並びに、酵素及 び補因子を包含する。 本文中で使用された多分析物分析なる用語は、単一標本中の多数の分析物を測 定できること、または、単一標本から多数の試験を実施できることを意味する。 本発明の方法及びコンビネーションは、このような分析物の混合物から個々の分 析物を同定し追跡する手段を提供する。 本文中で使用された、フルオホアまたはフルオールは、蛍光を発生し易い分子 である。これは、放射線との相互作用後に光を放出する分子である。蛍光プロセ スは、励起したシングレット状態の分子による光子の放出を意味する。シンチレ ーションアッセイにはフルオールの組合せが典型的に使用され、一次フルオール は放射線との相互作用後に光を放出し、二次フルオールは一次フルオールによっ て放出された波長をより効率的に検出されるより高い波長にシフトさせる。 本文中で使用されたペプチド模擬物は、特定ペプチドの生物学的活性形態のコ ンホメーション及び幾つかの立体化学構造に類似している化合物を意味する。一 般に、ペプチド模擬物は、幾つかの望ましい特性に関しては化合物に類似してい るが生物学的に活性のコンホメーションの消失及び結合分解に導く可変性（ｆｌ ｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）のような望ましくない特徴は類似しないように設計されて いる。例えば、メチレンチオバイオイソステアー〔ＣＨ₂Ｓ〕はエンケファリン 類似体のアミド置換として使用された〔例えば、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉ ｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ 〔Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｅｄ．，Ｖｏｌ．７，ｐｐ．２６ ７−３５７，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８３）；及 びＳｚｅｌｋｅら（１９８３）Ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｉｇｈ ｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ，Ｈｒｕｂｙ ａｎｄ Ｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５７９−５８２，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ参照〕。 本文中で使用された完全結合なる用語は、アミノ酸のような反応の個々の成分 の結合速度に違いがあってもその違いにかかわりなく結合反応が実質的に完全に 進行することを意味する。更に、固相支持体の各々が本質的に１つのペプチド種 だけを含有するように、アミノ酸または何らかの結合される成分が固相支持体の 利用できる結合部位の実質的に全部に結合する。 本文中で使用された特定化合物の生物活性またはバイオアクティビティは、ｉ ｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで化合物によって誘発、相乗または影響さ れる任意の活性を包含する。この用語はまた、特定のレセプターに結合し機能性 応答を誘発 〔または変調〕するいくつかの分子の能力のような能力を包含する。この活性は 、本文中に例示したようなｉｎ ｖｉｖｏアッセイまたはｉｎ ｖｉｔｒｏアッ セイによって測定され得る。 本文中で使用された医薬として許容される化合物の塩、エステルまたは他の誘 導体は、このような誘導体化に適した公知の方法を用いて当業者によって容易に 調製され、実質的な毒性作用を生じることなく動物またはヒトに投与できる化合 物を生成する任意の塩、エステルまたは誘導体を包含し、これらは医薬として活 性であるかまたはプロドラッグである。例えば、ヒドロキシ基をエステル化また はエーテル化し得る。 本文中で使用された実質的に純粋なという表現は、純度を評価するために当業 者によって使用されている薄層クロマトグラフィー〔ＴＬＣ〕、質量分析法〔Ｍ Ｓ〕、サイズ排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、特にアガロースゲル及び ポリアクリルアミドゲル電気泳動〔ＰＡＧＥ〕並びに高速液体クロマトグラフィ ー〔ＨＰＬＣ〕のような標準分析方法によって測定したときに容易に検出できる 不純物を含まないと考えられる十分に均質な状態、または、それ以上に精製して も物質の酵素活性及び生物学的活性のような物理的及び化学的特性の検出可能な 変化が生じないような十分に純粋な状態を意味する。化学的に実質的に純粋な化 合物を生成するための化合物の精製方法は当業者に公知である。しかしながら、 化学的に実質的に純粋な化合物が立体異性体の混合物であってもよい。このよう な場合、それ以上に精製すると化合物の比活性が向上する。 本文中で使用された適正に純粋な、または単に「純粋な」という表現は、適正 に純粋な化合物の使用目的にとって十分に純粋であることを意味する。 本文中で使用された生物学的活性なる用語は、化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性、 または、化合物、組成物もしくは他の混合物をｉｎ ｖｉｖｏ投与したときに生 じる生理的応答を意味する。従って、生物学的活性は、かかる化合物、組成物及 び混合物の治療効果及び薬理活性を包含する。 本文中で使用されたプロドラッグなる用語は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与されると、 物質代謝または他の方法で、生物学的、医薬的または治療的に有効な化合物の形 態に変換される化合物を意味する。プロドラッグを調製するためには、医薬的に 活性の化合物を、活性化合物が代謝プロセスによって再生されるように修飾する 。プロドラッグは、薬剤の代謝安定度または輸送特性 を変化させ、副作用または毒性を遮蔽し、薬剤の香味を改善し、薬剤の他の特性 値または特性を変化させるように設計され得る。医薬として活性の化合物が判れ ば、当業者は薬剤動態プロセス及び薬剤のｉｎ ｖｉｖｏ代謝に関する知識を利 用して化合物のプロドラッグを設計し得る〔例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５ ）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐ ｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙ ｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８−３９２参照〕。 本文中で使用されたアミノ酸なる用語は、天然に産生するアミノ酸及び他の任 意の天然産生でないアミノ酸と、対応するＤ−異性体とを意味する。また、いく つかのアミノ酸は、実質的に等価の天然産生でない変異体、例えばＤ−Ｎｖａ、 Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ａｌｌｅ及び略号で後述した変異体または当業者に公知の変異 体によって置換され得る。 本文中で使用された疎水性アミノ酸は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐ ｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ及びＭｅｔを包含し、また、同様の疎水性を有する天然産 生でないアミノ酸、及び、疎水性アミノ酸の対応するＤ異性体を包含する。極性 アミノ酸 は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎを包含し、また 、同様の特性を有する天然産生でないアミノ酸、及び、極性アミノ酸の対応する Ｄ異性体を包含する。荷電アミノ酸は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉ ｓを包含し、また、同様の特性を有する天然産生でないアミノ酸、及び、これら のアミノ酸の対応するＤ異性体を包含する。 本文中で使用されたサザン、ノーザン、ウェスタン及びドットブロット手順は 、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質パターンの夫々を、例えばアガロースゲル、ポ リアクリルアミドゲルまたは分子の対流運動を制限する他の適当な媒体からニト ロセルロース膜またはハイブリダイゼーション、抗原結合または抗体結合などに 好適な媒体に転移させる当業者に公知の手順を意味する〔例えば、Ｓｏｕｔｈｅ ｒｎ（１９７５）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．９８：５０３−５１７；Ｋｅｔｎｅｒ ら（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７３：１ １０２−１１０６；Ｔｏｗｂｉｎら（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７６ ：４３５０参照〕。 本文中で使用されたレセプターなる用語は、所与のリガンド に対して親和性を有する分子を意味する。レセプターは天然産生分子でもよくま たは合成分子でもよい。レセプターはまた、当業界でアンチリガンドと呼ばれる 。本文中ではレセプター及びアンチリガンドの双方の用語を互換的に使用してい る。レセプターは非変化状態で使用されてもよく、または他の種と共に集塊とし て使用されてもよい。レセプターは直接にまたは特異的結合物質もしくはリンカ ーを介して間接に、結合メンバに共有的もしくは非共有的に結合してもよくまた は物理的に接触していてもよい。レセプターの非限定例は、抗体、細胞膜レセプ ターの表面レセプター及び内在化レセプター、特異的抗原決定基〔例えば、ウイ ルス、細胞または他の材料上の〕と反応性のモノクローナル抗体及び抗血清、薬 物、ポリヌクレオチド、核酸、ペプチド、補因子、レクチン、糖、多糖類、細胞 、細胞膜及びオルガネラである。 レセプターの例及びこれらのレセプターの用途を非限定的に以下に示す： （ａ）酵素：特異的輸送タンパク質または微生物の生存に必須の酵素。これら は抗生物質〔リガンド〕選択の標識として役立つ； （ｂ）抗体：問題の抗原のエピトープと結合する抗体分子上のリガンド結合部 位を同定する研究を行うことができる。抗原エピトープに類似の配列の決定は、 このような配列の１つ以上に基づく免疫原を含むワクチンの開発、または、例え ば自己免疫疾患の治療に有用な近縁診断薬または化合物の開発を進展させる； （ｃ）核酸：タンパク質またはＲＮＡのようなリガンド、結合部位の同定； （ｄ）触媒ポリペプチド：１種以上の反応体を１種以上の生成物に変換するよ うな化学反応を促進し得るポリマー、好ましくはポリペプチド。このようなポリ ペプチドは一般に、少なくとも１種の反応体または反応中間体に特異的な結合部 位と、結合部位に近接の活性官能基とを含み、このような官能基は結合した反応 体を化学的に修飾し得る〔例えば、米国特許第５，２１５，８９９号参照〕； （ｅ）ホルモンレセプター：レセプターに高い親和性で結合するリガンドの決 定は、ホルモン置換療法の開発に有用である；例えば、このようなレセプターに 結合するリガンドの同定は、血圧調節薬の開発を進展させる； （ｆ）アヘン剤レセプター：脳のアヘン剤レセプターに結合するリガンドの決 定は、モルヒネ及び近縁薬剤の薬物中毒になり難い代替物質の開発に有用である 。 本文中で使用された抗体は、Ｌ鎖とＨ鎖の可変領域とから構成されるＦａｂフ ラグメントのような抗体フラグメントを包含する。 本文中で使用された相補的なる用語は、リガンド分子とそのレセプターとの相 互作用表面のトポロジカルな適合性即ち互いのマッチングを意味する。従って、 レセプターとそのリガンドとは相補的であると記述され、更に、接触表面の特性 値が互いに相補的である。 本文中で使用されたリガンド−レセプター対または複合体は、２つの高分子が 複合体を形成するための分子認識を介して結合したときに形成された。 本文中で使用されたエピトープなる用語は、抗体として知られたレセプターの サブクラスとの相互作用領域によって規定される抗原分子の一部分を意味する。 本文中で使用されたリガンドは、特定レセプターによって特異的に認識される 分子である。リガンドの非限定例は、細胞膜 レセプターに対するアゴニストとアンタゴニスト、毒素とヘビ毒、ウイルスエピ トープ、ホルモン〔例えば、ステロイド〕、ホルモンレセプター、アヘン剤、ペ プチド、酵素、酵素基質、補因子、薬物、レクチン、糖、オリゴヌクレオチド、 核酸、オリゴ糖、タンパク質、及び、モノクローナル抗体である。 本文中で使用されたセンサは、イオン濃度、ｐＨ、温度のような外的パラメー タ（即ち、条件）をモニターするデバイスまたは装置である。バイオセンサは、 生物学的種を検出するセンサである。センサは、環境をモニターするために電気 化学的、光学的、生物学的手段及び他の同様の手段に依存するデバイスを包含す る。 本文中で使用された多重化なる用語は、一連の合成及び／または処理段階及び ／またはアッセイ段階が同一プラットホーム〔即ち、固体支持体またはマトリッ クス〕上で実行されるか、または全自動化された同一結合プロトコルの一部とし て相互に結合されていることを意味する。全自動化された同一結合プロトコルは 、連結された化合物を同定するために好ましくは連結メモリへの書込みを伴う合 成、メモリ付きマトリックスによるプロトコルの使用を含むスクリーニング、及 び、選択化合物に 結合したマトリックスのメモリの照合による化合物の同定、のうちの１つ以上を 含む。従って、プラットホームは、全部の操作が実行されるシステムを意味する 。一般に、多重化なる用語は、複数のプロトコルが結合され順次または同時に実 行されることを意味する。 本文中で使用されたプラットホームなる用語は、１つの反応または反応シリー ズがその内部またはその上で実行される装置またはデバイスを意味する。 本文中で使用された保護基なる用語は、電磁線、特に紫外光、可視光のような 活性化剤で選択的に照射されたときに除去されるかまたは選択的に開裂され得る モノマーユニットに化学的に結合している物質を意味する。保護基の非限定例は 、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシ−カルボニル、ニトロベラトリル、ニト ロベンジル、ジメチルジメトキシベンジル、５−ブロモ−７−ニトロインドリニ ル、ｏ−ヒドロキシ−アルファ−メチルシンナモイル及び２−オキシメチレンア ントラキノンを含む基である。 また、保護されたアミノ酸も当業者は容易に入手し得る。例えば、Ｆｍｏｃ及 びＢｏｃで保護されたアミノ酸は、Ｆｌｕｋ ａ、Ｂａｃｈｅｍ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｍ ｂｒｉｄｇｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｂａｃｈｅｍまた はＰｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｓまたは当業者が精通している他の化学会社から 得ることができる。 本文中で使用されたアミノ酸及び保護基の略号は、慣用及びＩＵＰＡＣ−ＩＵ Ｂ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａ ｔｕｒｅ〔（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４参照〕に準拠し た。天然に産生するＬ−アミノ酸の各々は、標準３文字コードまたは接頭辞“Ｌ −”を任意に有する標準３文字コードによって標示される。接頭辞“Ｄ−”は、 アミノ酸の立体異性体形態がＤであることを示す。例えば、本文中で使用された Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニルであり、ＢＯＰはベンゾトリア ゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ ホスフェートであり、ＤＣＣはジクロロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＤＺ はジメトキシジメチルベンジルオキシであり、ＤＭＴはジメトキシトリチルであ り、ＦＭＯＣはフルオレニルメチルオキシカルボニルであり、ＨＢＴ Ｕは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメ チルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートであり、ＮＶはニトロベラトリル であり、ＮＶＯＣは６−ニトロベラトリルオキシカルボニル及び他の光除去可能 な基であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＴＦＡはトリフルオ ロ酢酸、ＨＦはフッ化水素、ＨＦＩＰはヘキサフルオロイソプロパノール、ＨＰ ＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＦＡＢ−ＭＳは高速原子衝撃質量分析、Ｄ ＣＭはジクロロメタン、Ｂｏｍはベンジルオキシメチル、Ｐｄ／Ｃは活性炭に担 持させたパラジウム触媒、ＤＩＣはジイソプロピルカルボジイミド、ＤＣＣはＮ ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、〔Ｆｏｒ〕はホルミル、ＰｙＢｏｐ はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウム・ ヘキサフルオロホスフェート、ＰＯＰＯＰは１，４−ビス〔５−フェニル（オキ サゾリル）ベンゼン〕、ＰＰＯは２，５−ジフェニルオキサゾール、ブチル−Ｐ ＢＤは〔２−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４″−ビフェニル） −１，３，４−オキサジアゾール〕、ＰＭＰは（１−フェニル− ３−メシチル−２−ピラゾリン）、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、Ｅ ＤＩＡはエチルジイソプロピルエチルアミン、ＮＭＰはＮ−メチルピロリドン、 ＮＶはニトロベラトリル、ＰＡＬはビリジルアラニン、ＨＡＴＵはＯ（７−アザ ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウム ・ヘキサフルオロホスフェート、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒ ドロフラン、ＥＤＴは１，２−エタンジチオールである。Ａ．マトリックス リガンド及び他の分子を固定化するために使用される通常は不溶性の材料から 成るマトリックスは、多くの化学合成及び分離に用途を有している。マトリック スは、アフィニティクロマトグラフィー、生物活性物質の固定化に使用され、ま た、タンパク質、アミノ酸及びその他の有機分子のような生物分子並びにポリマ ーの化学合成の過程で使用される。マトリックスの調製及び使用は当業者に公知 である。この種の多くの材料及びその調製物が知られている。例えば、アガロー ス及びセルロースのような天然産生マトリックス材料は、夫々のソースから単離 され、公知のプロトコルに従って処理される。合成マトリック ス材料は公知のプロトコルに従って調製され得る。 マトリックスは、問題の分子または生物粒子を付着させる支持マトリックスの 役割を果たし、プログラマブルメモリの付いたデータ記憶デバイスに接触または 近接または結合し、好ましくは収容または被覆できる任意の材料を包含する。生 体適合性ポリマーのような、化学合成と適合性でありかつその上またはその中で 化学合成が行われる材料から構成された任意のマトリックスが本発明で好適に使 用される。マトリックス材料は、分子または生物粒子に連結または近接している ときに問題の化学反応または生物反応を妨害しないように選択しなければならな い〔例えば、米国特許第４，００６，４０３号参照〕。従って、これらのマトリ ックスは、メモリ付きデータ記憶デバイスを付着させ、近傍に配置させ、含浸、 収容または他の方法で接続、連結または物理的に接触させ得る任意の材料を包含 する。このような材料は当業者に公知であり、支持マトリックスとして使用され る材料を包含する。これらの材料の非限定例は、無機物、天然ポリマー、合成ポ リマーであり、その非限定例は、セルロース、セルロース誘導体、アクリル樹脂 、ガラス、シリカゲル、ポリスチレン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ビニ ル−アク リルアミドコポリマー、ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン、などである〔Ｍｅ ｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３：１３８５−１３ ９０参照〕、ポリアクリルアミド、ラテックスゲル、ポリスチレン、デキストラ ン、ポリアクリルアミド、ゴム、シリコン、プラスチック、ニトロセルロース、 セルロース、天然スポンジ、及びその他多くである。 好ましいマトリックスとしては、固相化学及びアフィニティ分離及び精製のた めに設計されたＴＥＮＴＡＧＥＬ（登録商標）樹脂及びその誘導体のようなポリ マービーズがある〔Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍ ａｎｙから販売；米国特許第４，９０８，４０５号及び第５，２９２，８１４号 参照；また、Ｂｕｔｚら（１９９４）Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．７：２０−２３ ；Ｋｌｅｉｎｅら（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．１９０：５３−６６参照 ；また、Ｐｉｓｋｉｎら（１９９４）Ｃｈａｐｔｅｒ １８“Ｎｏｎｄｅｇｒａ ｄａｂｌｅ ａｎｄ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｐａ ｒｔｉｃｌｅｓ”，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ Ｐｏｌｙｍｅ ｒ ，ＡＣＳ Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒｉｅｓ ５５６，Ｕｓｍａｎｉら，Ｅｄｓ．Ａｍ ｅｒｉ ｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ参照 〕。更に、合成化学のおけるこのようなビーズの製造及び使用に関しては以下の 文献の記載を参照するとよい：Ｂａｙｅｒら（１９９４）Ｐｅｐｔ．：Ｃｈｅｍ ．，Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ． ，１３ ｔｈ ；Ｈｏｄｇｅｓら，ｅｄｓ．，ｐｐ．１５６−１５８；Ｚｈａｎｇら（１９ ９３）Ｐｅｐｔ．１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｅｕｒ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．，２２ｎ ｄ ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，ｅｄｓ．ｐｐ．４３２−４３３；ＩＩｇら（１９９ ４）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｐｐ．２７７８−８３；Ｚｅｐｐｅｚａｕ ｅｒら（１９９３）Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，Ｂ：Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ ４ ８ ：１８０１−１８０６；Ｒａｐｐら（１９９２）Ｐｅｐｔ．Ｃｈｅｍ．１９９ ２，Ｐｒｏｃ．Ｊｐｎ．Ｓｙｍｐ． ，２ｎｄ，Ｙａｎａｉｈａｒａ，ｅｄ．，ｐ ｐ．７−１０；Ｎｏｋｉｈａｒａら（１９９３）Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｈｙｏｒｏ ｎ ５０：２５−３１；Ｗｒｉｇｈｔら（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３４ ：３３７３−３３７６；Ｂａｙｅｒら（１９９２）Ｐｏｌｙ（Ｅ ｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍ． Ｈａｒｒｉｓ，ｅｄ．， ｐｐ．３２５−４５；Ｒａｐｐら（１９９０）Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｐｅｒｓ ｐｅｃｔ．Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｐａｐ．Ｉ ｎｔ．Ｓｙｍｐ．，ｌｓｔ ，Ｅｐｔｏｎ，ｅｄ．，ｐｐ．２０５−１０；Ｒａｐ ｐら（１９９２）Ｐｅｐｔ．：Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｏ ｔ．Ｓｙｍｐ． ，１２ｔｈ，Ｓｍｉｔｈら，ｅｄｓ．，ｐｐ．５２９−５３０； Ｒａｐｐら（１９８９）Ｐｅｐｔ．，Ｐｒｏｃ．Ｅｕｒ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ． ，２０ｔｈ，Ｊｕｎｇら，ｅｄ．，ｐｐ．１９９−２０１；Ｂａｙｅｒら（１９ ８６）Ｃｈｅｍ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ３：３−８；Ｂａｙｅｒら（１ ９８３）Ｐｅｐｔ．：Ｓｔｒｕｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｐｔ ．Ｓｙｍｐ． ，８ｔｈ，Ｈｒｕｂｙら，ｅｄｓ．，ｐｐ．８７−９０。本発明で 使用される予定のマトリックスは更に、フルオホア−含有または−含浸マトリッ クス、例えば、マイクロプレート及びビーズ〔例えば、Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒ ｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬから市販されているもの；ＮＥ（Ｎｕｃ ｌｅａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）， Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ製のプラスチックシン チレーションビーズ〕を包含する。これらの市販の材料を、例えば本文中に記載 の方法でメモリと組合わることによって修飾することは理解されよう。 マトリックスはまた、ポリスチレン被膜を付着させるためにイオン化放射線に よってグラフトされる比較的不活性のポリマーでもよく〔例えば、特定具体例を 示す図２１参照〕、または誘導体化して支持体として使用できる他の同様のポリ マーでもよい。モノマーの放射線グラフトは、プラスミド支持体に多様な表面特 性を生じさせる〔例えば、Ｍａｅｊｉら（１９９４）Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌ ｙｍｅｒｓ ２２：２０３−２１２；及びＢｅｒｇら（１９８９）Ｊ．Ａｍ．Ｃ ｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１ ：８０２４−８０２６参照〕。例えば、ポリエチレン及 びポリプロピレンのようなポリマーに対してビニルモノマーのようなモノマーま たはモノマー混合物を放射線分解グラフトすると、多様な表面特性を有する複合 材料が生成される。これらの方法は、ペプチド及び他の分子を合成するための不 溶性支持体にポリマーをグラフト重合するために使用されており、本発明でも特 に重要である。プラスチックまたは他のインサート材料でしばしば被覆される記 録デバイスをイオン化放射線によっ て処理すると、選択されたモノマーがグラフトして化学合成に好適な表面が与え られる。 マトリックス粒子の少なくとも１つの寸法が少なくとも約１ｍｍという程度の 肉眼で見える大きさの場合、このようなビーズもしくはマトリックス粒子または 連続マトリックスは１つまたは複数のメモリを含み得る。マトリックス粒子がＮ Ｅ粒子〔ＰＶＴ主体のプラスチックシンチレータ微小球〕のような直径約１〜１ ０μｍ程度のもっと小さい粒子である場合、通常は２つ以上のこのような粒子が １つのメモリに結合する。また、シンチラントまたフルオホアのような付加的材 料をビーズの内部に含浸させてもよい。好ましい実施態様においては、固相化学 及びその後の検定を同一のビーズまたはマトリックス−メモリコンビネーション で実施し得る。ビーズの合成、検定及び分析を含む全部の手順を全自動化し得る 。 マトリックスは典型的には、固体状、多孔性、変形性または硬質の不溶性基板 であり、必要な任意の構造及び幾何学形を有している。その非限定例としては、 ビーズ、ペレット、円板、毛細管、中空繊維、針、充実繊維、不揃いの形態、薄 膜及び膜がある。典型的には、マトリックスが微粒子状の場合、粒子は 少なくとも約１０−２０００μＭであるが、特に、１つのメモリに２つ以上の粒 子が近接している実施態様に使用する場合にはもっと小さい粒子でもよい。本発 明の目的には、支持体材料が典型的にはデータ記憶デバイスを収容するかまたは 該デバイスに接触し、従って、少なくとも１つの寸法が１ｍｍ〔１０００μＭ〕 のオーダまたはそれ以上であるのが望ましい。しかしながら、特に、１つのメモ リまたはメモリ付きマトリックスに２つ以上のマトリックス粒子が結合、連結ま たは近接する微量容器のような実施態様では、もっと小さい粒子をデータ記憶デ バイスに接触させてもよい〔例えば、図１１−１６参照〕。各メモリは、少なく とも１つのマトリックス粒子に結合、接触または近接し、２つ以上に接触しても よい。より小型の半導体、電子または光学デバイスが入手できるようになったの で、メモリの容量増加及び／または粒子の寸法減少が可能になっている。例えば 現在では、０．５ミクロンの半導体デバイスが入手可能である。０．２５ミクロ ンの大きさの集積回路は設計されており、相補的金属酸化物半導体プロセスと呼 ばれる技術を用いて開発中である（例えば本発明の発明者のＢｕｓｉｎｅｓｓ Ｄａｉｌｙ ５／３０／９５参照）。 また、記録デバイスを「管」に挿入するか〔例えば図２１参照〕または記録デ バイスを不活性〔デバイスに接触する媒体に対して不活性〕の材料に収容するこ とによって製造されるデバイスも本発明で重要である。この材料は、プラスチッ クまたは他の不活性材料から製造される。好ましくは、記録デバイスを内部に導 入する〔及び好ましくはシールする〕前に、管または収容材料をイオン化放射線 で処理して、スチレンのような選択モノマーのグラフトに好適な表面にする〔例 えば、Ｍａｅｊｉら（１９９４）Ｒｅａｃｔiｖｅ Ｐｏｌｍｅｒｓ ２２：２ ０３−２１２；及びＢｅｒｇら（１９８９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１ １ ：８０２４−８０２６参照〕。 （１つまたは複数の）記録デバイスを材料の内部に導入するかまたは材料でデ バイスを包装し、得られたマトリックス付きメモリ“管”〔ＭＩＣＲＯＴＵＢＥ Ｓ（登録商標）、図２１参照〕を使用して、選択された分子または生物粒子を化 学合成または連結させる。これらの“管”は好ましくは、ポリプロピレン樹脂の ような不活性樹脂から合成される〔例えば、Ｍｏｐｌｅｎ樹脂、Ｖ２９Ｇ ＰＰ 樹脂、Ｍｏｎｔｅｌｌ，Ｎｅｗａｒｋ ＤＥ製造、Ｈｉｍｏｎｔ，Ｉｔａｌｙ販 売〕。不活性マト リックスが後で官能化できるかまたは不活性マトリックスに誘導体化可能モノマ ーをグラフトできるならば、いかなる不活性モノマーも適当である。本発明では 好ましくは、ポリプロピレン管をグラフトし、次いで、管または他の適当な形状 に形成し、記録デバイスを内部に挿入する。モノマーがグラフトしたこれらの管 〔ＭＩＣＲＯＴＵＢＥＳ（登録商標）〕を次に、合成及び／またはアッセイに使 用してもよく、または、合成とアッセイまたは他の多段階手順とを含む多重化処 理に使用してもよい。 取扱いが容易であるという利点を有するもっと大きいマトリックス粒子を使用 してもよく、これらは２つ以上のメモリに接触または近接し得る〔即ち、１つの 粒子に複数のメモリが近接または連結する；各メモリにはマトリックス粒子、連 結分子、合成またはアッセイプロトコル、などに関する種々のデータがプログラ ムされ得る〕。従って、膨潤状態で直径２ｍｍを有する所謂マクロビーズ（Ｒａ ｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）または同様の大 きさの他のマトリックスも本発明で使用し得る。このような大きさの粒子は取扱 いが容易であり、メモリをビーズ内またはビーズ外面に容易に含浸させ得る。ま た、これらのビーズ（Ｒａｐｐから入手可能） は、均一な大きさを有しているので、ビーズの電子的タグ付け及び検定の処理を 全自動化するときに有用であるという利点を有している。 マトリックスはまた、テフロンストリップまたは他の材料から成る不活性スト リップを包含する。問題の分子または生物粒子はこのようなストリップに粘着し ないので、イムノアッセイまたは抗生物質スクリーニングを実施するためにメモ リ付きマトリックスと連結分子または生物粒子とを寒天含有プレートに導入する 実施態様でこのような不活性ストリップを使用するとマトリックスの取扱いが容 易になる。 マトリックスの選択は、少なくとも部分的には、溶解度、官能基、機械的安定 度、表面積膨潤性、疎水性または親水性及び使用目的のような物理的及び化学的 特性に支配される。 プログラマブルメモリの付いたデータ記憶デバイスは、更に誘導体化されるこ とができ支持体として使用できるガラスもしくはプラスチックのような材料で被 覆されてもよく、または、材料の重合中または重合前にマトリックス材料中に部 分的または完全に収容されてもよい。このような被覆は手動でもよくまたは全自 動化されてもよい。被膜が手動操作で形成されてもよ く、このようなデバイス被覆用に設計された装置を用いて形成されてもよい。こ のような装置は入手可能である〔例えば、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮから入手できる Ｓｅｒｉｅｓ Ｃ３０００浸漬システム；及びＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｅｃｈ ｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ａｃｕｓｈｎｅｔ，ＭＡから入手できるＳｅｒｉｅ ｓ ＣＭ２０００吹付塗布システム参照〕。 メモリ付きデータ記憶デバイスはマトリックス材料または粒子に物理的に挿入 されてもよい。該デバイスはまた、マトリックスとしての使用に適した被膜を備 えるかまたはマトリックスとしての使用に適した領域を被膜内に含むように製造 されてもよい。マトリックス材料が多孔性の膜である場合、マトリックスを膜の 内部に配置してもよい。メモリデバイスがマトリックスに収容されるかまたは保 護材料で被覆されている場合、このようなマトリックスまたは材料は、データの 書込みまたは読取り用のメモリをプログラムする信号に透明でなければならない ことは理解されよう。データ記憶デバイスの各々に２つ以上のマトリックス粒子 が連結し得る。 いくつかの場合にはメモリ付きのデータ記憶デバイスをポリ マーで被覆し、次いでこれを処理して適当な反応性部分を含ませる。または、い くつかの場合には反応性部分を既に含む市販のデバイスを入手し、これをマトリ ックス支持体として用い、これに分子または生物粒子を連結させてもよい。アミ ノシラン結合、ヒドロキシ結合またはカルボキシシラン結合のような反応性表面 部分を含む材料は、シラン化反応のような十分に確立された表面化学技術によっ て得られる。これらの材料の実例は、ガンマ−アミノプロピルシランに共有結合 した酸化ケイ素表面部分または他の有機部分を有する材料、Ｎ−〔３−（トリエ チルオキシシリル）プロピル〕フテラミック酸及びビス−（２−ヒドロキシエチ ル）アミノプロピルトリエトキシシランである。アミノ基反応性官能基を含む入 手し易い材料の非限定例は、パラ−アミノフェニルトリエトキシシランである。 誘導体化されたポリスチレン及び他の同様のポリマーは公知であり、当業者が容 易に入手し得る〔例えば、Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｂｉｎｇｅｎ，Ｇ ｅｒｍａｎｙによって販売されている多数の官能基を有するＴＥＮＴＡＧＥＬ樹 脂（登録商標）；米国特許第４，９０８，４０５号及び第５，２９２，８１４号 参照；Ｂｕｔｚら（１９９４）Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．７：２０− ２３；Ｋｌｅｉｎｅら（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．１９０：５３−６６ 参照〕。 しかしながら、メモリ付きデータ記憶デバイスは通常は反応溶液に接触しては ならないかまたは接触することができない。従って、メモリー付きデータ記憶デ バイスは、デバイスの動作を妨害しないガラス、セラミックまたは他の保護被膜 から成る少なくとも１つの薄層によって被覆されなければならない。上記動作と しては、デバイス内の電気伝導、データの書込み及び読取りを行うために遠隔伝 送される電磁線の伝送がある。このような被膜は、分子または生物粒子を連結さ せるマトリックスとしても役立つ。 メモリ付きデータ記憶デバイスをアガロースで直接被覆してもよく、または、 セラミック、ガラスもしくは他の材料で被覆後にアガロースで被覆してもよい。 アガロースを加熱し、デバイスをアガロースに浸漬させ、ほぼ室温まで冷却する 。得られたガラス、シリカ、アガロースまたは他の材料で被覆されたメモリデバ イスを化学合成及び化学反応のマトリックス支持体として使用し得る。 慣用の集積回路の製造及びパッケージ方法としては、デバイ スを環境から保護し外部デバイスとの接続を容易にするために集積回路をカプセ ル化する方法及び手段がある。また、特にセンサとして使用される半導体デバイ ス及びワイヤの製造に関しては多数の記載が存在する〔例えば、米国特許第４， ９３３，２８５号参照；また、Ｃａｓｓ，Ｅｄ．（１９９０）Ｂｉｏｓｅｎｓｏ ｒｓ Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘ ｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ ａｔ Ｏｘｆｏｒｄも参照；バ イオセンサは化学センサであり、生物学的検出システム、通常は、酵素、抗体、 レクチン及びホルモンレセプターのような生物学的活性物質を含み、これらがセ ンサ電極の表面またはセンサ電極の上の薄層中に固定化される；バイオセンサは 生物種を検出するセンサである〕。該センサは、ｐＨのような電気化学的溶液パ ラメータを測定する。バイオセンサと本発明で使用される記録デバイスとの間で は複数の構成素子が異なっているが、バイオセンサ技術による電極及びワイヤの 被覆方法の幾つかは本発明に応用できる〔例えば、米国特許第５，３４２，７７ ２号、第５，３８９，５３４号、第５，３８４，０２８号、第５，２９６，１２ ２号、第５，３３４，８８０号、第５，３１１，０３９号、第 ４，７７７，０１９号、第５，１４３，８５４号、第５，２００，０５１号、第 ５，２１２，０５０号、第５，３１０，６８６号、第５，３２４，５９１号；ま た、Ｕｓｍａｎｉら，ｅｄ．（１９９４）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｂｉｏｓｅｎ ｓｏｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎｏ ．５５６も参照〕。 しかしながら、本発明のマトリックス−メモリコンビネーションは外的パラメ ータを測定するセンサでないこと、電極を含んでおり溶液中の分子が電極と直接 接触できるように電極が溶液に接触していなければならないこと、及び、この電 極が溶液パラメータを測定することを強調しておく。コンビネーションに関する データ、特に、連結または結合した生物粒子またはマトリックスがメモリに書込 まれ、従って、これらに関する情報が記録される。センサはデバイスの外部で生 じていることをモニターする。本発明によるマトリックス−メモリコンビネーシ ョンは、外的条件を測定するセンサ素子を付加することによって強化され、外的 条件に関する情報はコンビネーションのメモリに記録され得る 本発明のコンビネーションは、遠隔プログラマブルメモリを 含むデータ記憶ユニットを内蔵する記録デバイスの付いたマトリックス材料であ る。溶液中で使用される記録デバイスは、記録デバイスと溶液、空気または気体 〔例えば、窒素、酸素またはＣＯ₂〕のような媒体との接触を阻止する材料で被 覆される必要がある。連結した分子または生物粒子に関する情報を記録するため にメモリをアドレスすることによって情報をメモリに導入する。１つの結合分子 または生物粒子が反応する度毎にメモリに符号化される反応検出〔確認〕の実施 態様の場合以外は、溶液パラメーターはメモリに記録されない。 しかしながら本発明の幾つかの実施態様においては、本発明のメモリ付きマト リックスを、デバイス、素子、バイオセンサまたは他の同様のセンサデバイスと 組合せ、これらを一緒に使用して溶液パラメータまたは外的パラメータをモニタ ーし得る。例えば、コンビネーションを電子的にまたは他の方法でバイオセンサ に連結し、バイオセンサによって得られた情報をメモリに符号化してもよく、ま たは、コンビネーションがバイオセンサに情報を伝送できるようにしてもよく、 または、動物体内で使用される場合には、バイオセンサの位置をモニターしたり バイオセンサから情報を伝送したりできるようにしてもよい。例 えば、本文中で例示するトランスポンダメモリデバイスは、溶液温度を測定し記 録する回路素子を含む。これらのトランスポンダは、温度に代替または付加して ｐＨの読取り及び記録を行うように改造できる。従って、連結または近接してい る分子または生物粒子の合成または他の処理段階中に、ＲＦまたは他のＥＭ放射 線を使用して、メモリに情報を符号化し、同時に、外部溶液のｐＨ及び／または 温度を測定してメモリに記録し得る。１．天然のマトリックス支持材料 天然に産生する支持体の非限定例は、アガロース、他の多糖類、コラーゲン、 セルロース及びその誘導体、ガラス、シリカ及びアルミナである。これらの材料 に支持体としての使用適性を与えるための単離、改質及び処理方法は当業者に公 知である〔例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎら（１９９２）Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｌｉｇａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｕｅｓ ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ〕。アガロースのようなゲルは本発 明での使用に容易に適応する。ポリペプチド、タンパク質及び炭水化物のような 天然ポリマー；半導体特性を有するシリコン及びゲルマニウムのようなメタロイ ドは、データ記憶デバイスの動作を妨害し ない限り、本発明での使用に適応する。また、白金、金、ニッケル、銅、亜鉛、 スズ、パラジウム、銀のような金属も、メモリ付きデータ記憶デバイスとマトリ ックス支持体と分子または生物粒子とのコンビネーションがメモリ付きデバイス の動作を妨害しない限り、本発明での使用に適応する。有利な他のマトリックス としては、金属及びメタロイドの酸化物、例えばＰｔ−ＰｔＯ、Ｓｉ−ＳｉＯ、 Ａｕ−ＡｕＯ、ＴｉＯ₂、Ｃｕ−ＣｕＯなどがある。また、原子力顕微鏡で観察 される分子の調製に使用されるリチウムニオブ、ガリウムヒ素及びインジウム亜 リン酸のような化合物半導体、並びにニッケル被覆した雲母表面など〔例えば、 ＩＩＩら（１９９３）Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ．６４：９１９参照〕もマトリックス として使用され得る。このようなマトリックス材料の製造方法は公知である。 例えば、米国特許第４，１７５，１８３号は、水不溶性のヒドロキシアルキル 化した架橋再生セルロース及びその製法を記載している。ほぼ化学量論的割合の 試薬を用いる生成物の製法が記載されている。ゲルクロマトグラフィーに生成物 を直接使用する場合、及び、イオン交換体の製造中間体である場合も記載されて いる。２．合成マトリックス 多数の合成マトリックス及びその製造方法が当業者に公知である。合成マトリ ックスは典型的には、機能性マトリックスの重合、または、合成モノマーと天然 産生マトリックスモノマーから選択された２種以上のモノマーまたはアガロース のようなポリマーの共重合によって製造される。このようなポリマーが凝固する 前に、ポリマーをメモリ付きデータ記憶デバイスに接触させ、材料中で注型する かまたは材料に浸漬させる。あるいは、粒子またはより大きい合成マトリックス の製造後、（１つ以上の）データ記録ユニットを内蔵する記録デバイスを手動操 作でマトリックス材料に挿入してもよい。また、このようなデバイスをガラス、 セラミック、シリカまたは他の適当な材料によってプレコートしてもよい。 合成マトリックスの非限定例は、アクリルアミド、デキストラン誘導体及びデ キストランコポリマー、アガロース−ポリアクリルアミドブレンド、種々の官能 基をもつ他のポリマー及びコポリマー、メタクリレート誘導体及びコポリマー、 ポリスチレン及びポリスチレンコポリマーである〔例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌ ｄ（１９６４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３：１３ ８５−１３９０；Ｂｅｒｇら（１９９０）Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｐｅｒｓｐｅ ｃｔ．Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｐａｐ． ，Ｉｎ ｔ．Ｓｙｍｐ．，１ｓｔ，Ｅｐｔｏｎ，Ｒｏｇｅｒ（Ｅｄ），ｐｐ．４５３−４ ５９；Ｂｅｒｇら（１９８９）Ｐｅｐｔ．，Ｐｒｏｃ．Ｅｕｒ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙ ｍｐ． ，２０ｔｈ，Ｊｕｎｇ，Ｇ．ら（Ｅｄ），ｐｐ．１９６−１９８；Ｂｅｒ ｇら（１９８９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：８０２４−８０２６； Ｋｅｎｔら（１９７９）１ｓｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１７：２４３−２４７；Ｋｅｎ ｔら（１９７８）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２８４５−２８５２；Ｍｉｔｃ ｈｅｌｌら（１９７６）Ｔｅｔａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４２：３７９５−３ ７９８；米国特許第４，５０７，２３０号；米国特許第４，００６，１１７号； 及び米国特許第５，３８９，４４９号〕。このようなマトリックスの製造方法は 当業者に公知である。 合成マトリックスは、ポリビニルアルコール、アクリレート及びアクリル酸、 例えば、ポリエチレン−コ−アクリル酸、ポリエチレン−コ−メタクリル酸、ポ リエチレン−コ−エチルアクリレート、ポリエチレン−コ−メチルアクリレート 、ポリプ ロピレン−コ−アクリル酸、ポリプロピレン−コ−メチルアクリレート、ポリプ ロピレン−コ−エチルアクリレート、ポリプロピレン−コ−メチルアクリレート 、ポリエチレン−コ−酢酸ビニル、ポリプロピレン−コ−酢酸ビニル、などのポ リマー及びコポリマーから製造されたマトリックス、また、ポリエチレン−コ− 無水マレイン酸、ポリプロピレン−コ−無水マレイン酸のような酸無水物基を含 むマトリックスを包含する。アフィニティ精製のための固体支持体としてはリポ ソームも使用されている〔Ｐｏｗｅｌｌら（１９８９）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｂｉｏｅｎ．３３ ：１７３〕。 例えば、米国特許第５，４０３，７５０号は、ポリウレタン主体のポリマーの 製造を記載している。米国特許第４，２４１，５３７号は、鎖延長ポリオールか ら製造された親水性ポリウレタンゲル組成物を含む植物育成媒体を記載している 。プレポリマーが室温で液体となるように、５０％以下のプロピレンオキシド単 位によるランダム共重合が好ましい。米国特許第３，９３９，１２３号は、ポリ （エチレンオキシ）グリコールとポリ（プロピレンオキシ）グリコールまたはポ リ（ブチレンオキシ）グリコールを３５％以下の割合で含有しており末端イソシ アネ ートを有するプレポリマーが低度に架橋されたポリウレタンポリマーを記載して いる。これらのポリマーの製造には架橋剤として有機ポリアミンを使用する。他 のマトリックス及びその製造方法は、米国特許第４，１７７，０３８号、第４， １７５，１８３号、第４，４３９，５８５号、第４，４８５，２２７号、第４， ５６９，９８１号、第５，０９２，９９２号、第５，３３４，６４０号及び第５ ，３２８，６０３号に記載されている。 米国特許第４，１６２，３５５号は、アフィニティクロマトグラフィーに好適 なポリマーを記載している。これは、アミンイミドと少なくとも１つのハロ−メ チル側基とを有するビニル化合物のポリマーである。アフィニティクロマトグラ フィーで結合部位を提供するアミンリガンドは、ハローメチル側基の一部分との 反応によってポリマーに結合し、ハロ−メチル側基の残りの部分は、親水性側基 を含むアミンと反応する。このポリマーによる基質の被覆方法も記載されている 。代表的なアミンイミドは、１，１−ジメチル−１−（２−ヒドロキシオクチル ）アミンメタクリル−イミドであり、ビニル化合物はクロロメチルスチレンであ る。 米国特許第４，１７，４１２号は、好ましくはマクロポーラス性の親水性ポリ マーゲルを主体とする特殊なマトリックスを記載している。このマトリックスは 、共有結合したＤ−アミノ酸を保有しているかまたはＤ−アミノ酸単位を含むペ プチドを保有している。アクリル酸及びメタクリル酸のヒドロキシアルキルエス テルまたはヒドロキシアルキルアミドを共重合させることによってベースとなる 支持体を製造し、架橋性のアクリレートまたはメタクリレートコモノマーをジア ミン、アミノ酸または二カルボン酸との反応によって修飾し、得られたカルボキ シ末端基またはアミノ末端基をアミノ酸またはペプチドのＤ−類似体と縮合させ る。また、Ｄ−アミノ酸を含有するペプチドを担体の表面で段階的に合成しても よい。 米国特許第４，１７８，４３９号は、カチオン性イオン交換体及びその製造方 法を記載している。米国特許第４，１８０，５２４号はシリカ支持体上での化学 合成を記載している。 固定化人工膜〔ＩＡＭ；例えば米国特許第４，９３１，４９８号及び第４，９ ２７，８７９号参照〕も使用し得る。ＩＡＭは細胞膜環境に類似の環境を与え、 細胞膜に優先的に結合する 分子を結合させるために使用され得る〔例えば、Ｐｉｄｇｅｏｎら（１９９０）Ｅｎｚｙｍｅ Ｍｉｃｒｏｂ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１２ ：１４９〕。３．固定化及び活性化 タンパク質及び他の生物分子を固体または液体の支持体に固定化するために多 くの方法が開発された〔例えば、Ｍｏｓｂａｃｈ（１９７６）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｙ ４４；Ｗｅｅｔａｌｌ（１９７５）Ｉｍｍｏｂｉｌ ｉｚｅｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ，Ａｎｔｉｇｅｎｓ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ 参照；Ｋｅｎｎｅｄｙら（１９８３）Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓ ｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｔ ｉｃ Ａｓｅｃｔｓ ，Ｓｃｏｕｔｅｎ，ｅｄ．，ｐｐ．２５３−３９１参照；全 般的には、Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｔｅｃｈｎｉｇｕｅｓ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｐｕｒｉ ｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐａｒｔ Ｂ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ ｙ ，Ｖｏｌ．３４，ｅｄ．Ｗ．Ｂ．Ｊａｋｏｂｙ，Ｍ．Ｗｉｌｃｈｅｋ，Ａｃａ ｄ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９７４）；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｂｉｏｃｈ ｅｍｉｃａｌｓ ａｎｄ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｃｈ ｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ，ｖｏｌ．４２，ｅｄ．Ｒ．Ｄｕ ｎｌａｐ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９７４）参照〕。 最も頻用されている方法は、支持体への吸収及び吸着、または、直接のもしく はリンカーを介する間接の共有結合、例えば多くのジスルフィド結合、チオエー テル結合、ヒンダードジスルフィド結合、または、当業者に公知のアミン及びチ オール基のような遊離反応性基の間の共有結合である〔例えば、このような試薬 の製造及び使用を記載しこのような試薬の市販商品を提示しているＰＩＥＲＣＥ ＣＡＴＡＬＯＧ，Ｉｍｍｕｎｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃａｔａｌｏｇ ＆ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９２−１９９３参照；Ｗｏｎｇ（１９９３）Ｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｒｏ ｓｓ Ｌｉｎｋｉｎｇ ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ参照；また、ＤｅＷｉｔｔら（１９ ９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６９０９； Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら（１９９２）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：１ ０６４６参照；Ｋｕｒｔｈら（１９９４）Ｊ．Ａｍ．Ｃ ｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６ ：２６６１；Ｅｌｌｍａｎら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎ ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１ ：４７０８；Ｓｕｃｈｏｌｅｉｋ ｉ（１９９４）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｔｔｒｓ．３５：７３０７；及び、 Ｓｕ−Ｓｕｎ Ｗａｎｇ（１９７６）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４１：３２５８； 感光性リンカーを記載しているＰａｄｗａら（１９７１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ．４１ ：３５５０及びＶｅｄｅｊｓら（１９８４）ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９ ：５７５参照〕。 固定化を行うために、タンパク質または他の生物分子の溶液を、アルミナ、炭 素、イオン交換樹脂、セルロース、ガラスまたはセラミックのような支持材料に 接触させる。生物分子を吸着によって付着させる支持体としてはフルオロカーボ ンポリマーが使用されている〔米国特許第３，８４３，４４３号；国際ＰＣＴ出 願公開ＷＯ／８６０３８４０参照〕。 タンパク質、核酸のような生物分子を固体支持体に付着させるための多様な方 法が公知である〔例えば、米国特許第５，４５１，６８３号参照〕。例えば、米 国特許第４，６８１，８７０号は、遊離アミノ基またはカルボキシル基をシリカ マトリックスに導入する方法を記載している。次いでこれらの基を、タ ンパク質または他のアンチリガンドのような別の基に、カルボジイミドの存在下 で共有結合させる。または、シリカマトリックスをアルカリ性条件下でハロゲン 化シアンで処理することによって活性化してもよい。アンチリガンドは、活性化 表面に添加されると表面に共有結合する。別の方法では、ビオチン、アビジン及 び連鎖延長剤の多重層を順次付加することによってポリマーの表面を修飾する〔 例えば、米国特許第４，２８２，２８７号参照〕。他の方法は、感光性の非天然 アミノ酸基をポリペプチド鎖に取込ませ、得られた生成物を低エネルギー紫外光 で照射することによってポリペプチド鎖を固体支持体に付着させる光活性化を用 いる〔例えば、米国特許第４，７６２，８８１号参照〕。プソラレン（ｐｓｏｒ ａｌｅｎ）化合物のような光化学的に活性の試薬と光試薬を支持体に付着させる カップリング剤とを用いてオリゴヌクレオチドを付着させる方法も使用されてい る〔例えば、米国特許第４，５４２，１０２号及び第４，５６２，１５７号参照 〕。光試薬を光活性化すると核酸分子は基板に結合して表面結合プローブを形成 する。 タンパク質、他の生物分子、有機分子、生物粒子を、ガラス、合成ポリマー、 架橋多糖類のような化学的に活性化された固体 マトリックス支持体に共有結合させる方法は固定化技術としてより頻繁に使用さ れている。分子または生物粒子はマトリックス支持体に直接連結されてもよく、 または金属のようなリンカーを介して連結されてもよい〔例えば、米国特許第４ ，１７９，４０２号；及びＳｍｉｔｈら（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏ ｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚ．４ ：７３−７８参照〕 。この方法の一例はアガロースのような多糖類支持体を臭化シアンによって活性 化する方法である。酵素の固定化及びアフィニティクロマトグラフィーにペルフ ルオロカーボンボリマー主体の支持体を使用することは米国特許第４，８８５， ２５０号に記載されている。この方法では、生物分子を、米国特許第４，５９４ ，４４４号に記載されているペルフルオロオクチルプロピルイソシアネートのよ うなペルフルオロアルキル化剤と反応させることによって先ず修飾する。次いで 、修飾されたタンパク質をフルオロカーボン支持体に吸着させて固定化を達成す る。 マトリックスの活性化及び使用は公知であり、このような公知の方法のいずれ かによって行うことができる〔例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎら（１９９２）Ｉｍ ｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｌｉｇａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｇｕｅｓ ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ〕。例えば、 アミノ酸の結合は、Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，１９８４，Ｓｏｌｉ ｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｉｅ ｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄに提示されているような 当業者が精通する技術によって達成され得る。 分子はまた、ＩｇＧ結合配列または金属イオンに結合する遺伝的に修飾された タンパク質のような、分子本来の金属結合部位を用いて、Ｃｏ（ＩＩＩ）のよう な反応論に不活性の金属イオン結合を介してマトリックスに結合されてもよい〔 例えば、Ｓｍｉｔｈら（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ４，７３（１９９２）； ＩＩＩら（１９９３）Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ．６４：９１９；Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ ら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ５９５：１１３−１９９； 米国特許 第５，４４３，８１６号；Ｈａｌｅ（１９９５）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏ ｃｈｅｍ．２３１ ：４６−４９参照〕。 分子及び生物粒子を固体支持体に連結する別の適当な方法は当業者に公知であ る〔例えば、米国特許第５，４１６，１９３号参照〕。これらのリンカーは、タ ンパク質及び核酸のような分子を支持体に化学結合させるための適当なリンカー であり、結合の非限定例としては、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ヒン ダードジスルフィド結合、アミン及びチオール基のような遊離反応性基の間の共 有結合がある。これらの結合は、一方または双方の部分に反応性チオール基を生 成させるヘテロ二官能試薬を用い、次いで一方の部分のチオール基と、他方の部 分の反応性マレイミド基またはチオール基に結合し得る反応性チオール基または アミン基とを反応させることによって形成される。他のリンカーとしては、ビス マレイミドエトキシプロパン、酸不安定トランスフェリンコンジュゲート及びア ジピン酸ジヒドラジドのような、より酸性の細胞内区画で開裂する酸開裂性リン カー、ＵＶまたは可視光に照射されて開裂するクロスリンカー、ヒトＩｇＧ₁の 定常領域の種々のドメイン、例えばＣ_H１、Ｃ_H２及びＣ_H３のようなリンカー、 がある（Ｂａｔｒ ａら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：３７９−３８６ ）。 現在好ましいとされている連結は、分子または生物粒子をマトリックスの表面 に吸着させることによって行う直接連結である。他の好ましい連結は、光照射に よって活性化され得る光開裂性結合である〔例えば、Ｂａｌｄｗｉｎら（１９９ ５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：５５８８：Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒら （１９９２）Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．３：１０４−１０７参照；これらの文 献に記載のリンカーは参照によって本発明に含まれるものとする〕。光開裂性リ ンカーは、連結した部分を損傷しない開裂波長をもつように選択される。光開裂 性リンカーは光照射によって開裂されるリンカーである〔例えば、システインの 光開裂保護基としてニトロベンジル基の使用を記載しているＨａｚｕｍら（１９ ８１）Ｐｅｐｔ．，Ｐｒｏｃ．Ｅｕｒ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．，１６ｔｈ，Ｂｒ ｕｎｆｅｌｄｔ，Ｋ（Ｅｄ），ｐｐ．１０５−１１０；ヒドロキシプロピルメタ クリルアミドコポリマー、グリシンコポリマー、フルオレセインコポリマー及び メチルローダミンコポリマーのような水溶性光開裂コポリマーを記載しているＹ ｅｎら（１９８ ９）Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ １９０：６９−８２；近ＵＶ光（３５０ｎｍ ）照射によって光分解を生じる試薬及びクロスリンカーを記載しているＧｏｌｄ ｍａｃｈｅｒら（１９９２）Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．３：１０４−１０７； 及び光開裂性結合を生じさせるニトロベンジルオキシカルボニルクロリド架橋性 試薬を記載しているＳｅｎｔｅｒら（１９８５）Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔ ｏｂｉｏｌ．４２ ：２３１−２３７参照〕。その他のリンカーとしては、フルオ リド不安定リンカー〔例えば、Ｒｏｄｏｌｐｈら（１９９５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ．１１７ ：５７１２〕及び酸不安定リンカー〔例えば、Ｋｉｃｋら（ １９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４２７参照〕がある。リンカーの選 択は特定の用途に依存し、または必要な場合には実験によってリンカーを選択し てもよい。 Ｂ．メモリ付きデータ記憶ユニット 本文中に記載したような固体担体と分子及び生物粒子とに連結し得るまたは近 接して使用され得る遠隔プログラマブルデータ記憶デバイスが本発明に使用され る。好ましいデバイスは無線周波または可視光レーザーのような浸透性電磁線を 用いて迅 速かつ容易にプログラムできるデバイスであり、比較的低い電力で動作し、高速 アクセスでき〔好ましくは１秒以下、より好ましくは１０²−１０³秒〕、遠隔プ ログラマブルであるため、情報を記憶またはプログラムでき、その後、伝送に使 用される電磁信号の形態にして遠距離から検索できる。現存の好ましいデバイス は、最大寸法が約１−１０ｍｍであり、ＲＦまたはレーダーを用いて遠隔プログ ラム可能である。 記録デバイスは、バッテリーのような電力源を含む能動デバイスでもよく、電 力源を含まない受動デバイスでもよい。独立の電力源を含まない受動デバイスで は、記録デバイスとホストコンピュータとの間でデータを転送する、好ましくは メモリと同一基板に集積された送／受信システムが、プロクラム用電力及びメモ リに記憶されたデータの検索用電力を供給する。このために、受信信号を動作電 圧に変換する整流回路が基板に集積されている。 あるいは、メモリデバイスに動作電圧を与える電力供給バッテリーを含む能動 デバイスを使用してもよい〔例えば、米国特許第５，４４２，９４０号、第５， ３５０，６４５号、第５，２１２，３１５号、第５，０２９，２１４号、第４， ９６０， ９８３号参照〕。バッテリーを使用する場合、メモリはＥＥＰＲＯＭ、ＤＲＡＭ でもよく、または、情報を保持するために連続電力を要する他の消去可能メモリ でもよい。アンテナ／整流回路コンビネーションをバッテリーに組合せて、受動 ／能動デバイスを作製し、各電力源から供給される電圧が互いに補足し合うよう にするのが望ましい。例えば、伝送された信号は書込み及び読取りのための電圧 を供給し、他方、バッテリーは、この電圧を補足する以外に、伝送された信号が 除去されたときにデータが保持されるようにＤＲＡＭにリフレッシュ電圧を供給 する。 遠隔プログラマブルデバイスは、高分子の段階的合成中及び合成後またはスク リーニングされた分子の選択前、選択中または選択後に、個々に同定されるよう に逐次プログラムされ得る。本発明のいくつかの実施態様では、データ記憶ユニ ットが情報担体であり、そのデータ書込み機能及び記録データの読取り機能は遠 隔ホストコントローラによって発生及び変調される電磁信号によって励起される 。従って、データ記憶デバイスは、適当な電磁信号か与えられているとき以外は 、非活動である。別の実施態様では、デバイスは光学的及び／または磁気的にプ ロ グラマブルな読取り／書込みデバイスである。電磁的プログラマブルデバイス 本発明で使用されるプログラマブルデバイスは、データの書込みまたは記憶が 可能な任意のデバイスを包含する。好ましいデバイスは、遠隔プログラマブルで あり、小型で、典型的には約１０−２０ｍｍ³〔または最大寸法が１０−２０ｍ ｍ〕であるか、または好ましくはもっと小さい。遠隔プログラミング及びデータ 記憶を行うために半導体及び光学記憶媒体のような任意の手段を本発明で使用し 得る。 また、セキュリティーシステムと共に使用されたりセキュリティーシステムと して使用されたりするデバイスなどの、動物及び商品の同定及び追跡デバイスの ような市販のプレコードデバイス〔米国特許第４，６５２，５２８号、第５，０ ４４，６２３号、第５，０９９，２２６号、第５，２１８，３４３号、第５，３ ２３，７０４号、第４，３３３，０７２号、第４，３２１，０６９号、第４，３ １８，６５８号、第５，１２１，７４８号、第５，２１４，４０９号、第５，２ ３５，３２６号、第５，２５７，０１１号及び第５，２６６，９２６号参照〕、 及び、動物のタグ付けデバイスも本発明で使用し得る。これら のデバイスはまた、ＲＦ信号を用いてプログラム可能である。これらのデバイス が本発明方法でより好適に使用できるように、例えばデバイスを折り畳むことに よって幾何学形を変更する、などの改造を加えてもよい。本発明においては、Ｂ ｉｏＭｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，ＮＪから販売されてい るデバイスが特に有利である〔例えば、ＢｉｏＭｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔ ｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｗｏｏｄ，ＮＪから購入したＩＰＴＴ−１００；また 、米国特許第５，４２２，６３６号、第５，４２０，５７９号、第５，２６２， ７７２号、第５，２５２，９６２号、第５，２５０，９６２号、及び、１９９４ 年１０月１３日出願の米国特許出願Ｎｏ．０８／３２２，６４４参照〕。本発明 ではまたＩＤＴＡＧ Ｉｎｃ．から入手できるＩＤタグ、特にＩＤＴ１５０読取 り／書込みトランスポンダも好ましい〔国際ＰＣＴ出願ＷＯ９５／３３２４６、 ＷＯ９５／１６２７０、ＷＯ９４／２４６４２、ＷＯ９３／１２５１３、ＷＯ９ ２／１５１０５、ＷＯ９１／１６７１８に記載のコイルワインディング、ボンデ ィング及びパッケージングの標準手順及び方法を用いて製造されたＩＤＴＡＧ Ｌｔｄ．Ｂｒａｃｋｎｅｌｌ，Ｂｅｒｋｓ ＲＧ１２ ３ＸＱ Ｕ Ｋ；また、米国特許第５，２２３，８５１号及び第５，２８１，８５５号参照〕 。ＩＤＴ１５０は１キロビットのＥＥＲＯＭを提供するＣＭＯＳである。このト ランスポンダはまた、各チップを個々に識別する３２ビット固定コードの通し番 号を含む。ＩＤＴＡＧトランスポンダは、コイルの振幅を復調し電磁場を生成す ることによってトランシーバシステムにデータを伝送する。このトランスポンダ はコイルによって受信された場を復調しコマンドをデコードすることによってト ランシーバからデータ及びコマンドを受信する。トランスポンダの電力源は読取 り装置から信号として放出された周波数に由来し、トランスポンダは読取り装置 に応答を発生する。このトランスポンダをもっと小型にした約１１ｍｍ×４ｍｍ ×３ｍｍの改良型〔１６ビットのＥＥＲＯＭを有する〕も好ましいデバイスの１ つである。これらのトランスポンダは、ガラス、ポリスチレンまたは他の材料に パッケージされている。 本発明の好ましい実施態様において、データ記憶ユニットは、メモリ及びその 支持回路素子を含む集積回路が形成された半導体チップを内蔵する。これらのデ バイスは、遠距離からの書込み及び問合わせが可能である。無線周波トランスミ ッタ／レシ ーバシステムは、データをプログラムし検索する電力を供給する。特に、データ 記憶ユニットは好ましくは、プログラマブルリードオンリー半導体メモリ〔ＰＲ ＯＭ〕、好ましくは不揮発性メモリ、または、将来の検索に備えてデータを記憶 し、マトリックスに連結もしくは近接した分子または生物粒子を記述または同定 する情報を有する他のメモリを含む。この情報は、ファージ、ウイルス粒子、細 菌、細胞及びそのフラグメントのような分子または生物粒子を同定し、分子の合 成履歴を表すか、または、バッチ番号、品質管理データ、反応番号及び／または 連結した存在物の識別名のような情報を提供する。メモリは、各合成段階前、段 階中または好ましくは段階後にプログラムでき、後で読取ることができるので、 分子またはその成分及び添加順序または合成過程を同定し得る。 多くの公知のリードオンリーメモリデバイスは、データポイントを記憶するた めに選択的に「切れる」ヒューズ構造を使用しており、アレイ内の可能なデータ アドレスの各々に各１つのヒューズが配置されているが、本発明において有利な デバイスは、アンチヒューズプログラミング技術に依存するデバイスである。こ のデバイスにおいては、アレイ内のワードラインとビ ットラインとを隔離する絶縁層を通る短絡回路が選択的に形成される。メモリデ バイスが受動デバイスであるとき、伝送された信号によって比較的低いレベルの 電圧が供給されるので、書込みに要する電圧は低いため、アンチヒューズメモリ を容易に使用し得る。 従って、適当なメモリデバイスは、最小寸法が約１−２０ｍｍ〔またはそれ以 下〕であり、高速プログラマブル〔１秒、好ましくは１ミリ秒以下〕であり、遠 距離から〔現在では約１ｃｍ〜約１インチが好ましいとされている〕問合わせる ことができ、電磁線、好ましくは無線周波の範囲内の周波数を用いてプログラム でき、評価の対象となる問題の分子及び生物粒子の活性及び物理的特性を変質さ せない。 別のプログラマブル揮発性メモリに依存するデバイスも本発明で使用し得る。 例えば、メモリデバイスに動作電圧を与える電力供給バッテリを使用してもよい 。バッテリを使用する場合、メモリはＥＥＰＲＯＭ、ＤＲＡＭでもよく、または 、情報を保持するために連続電力を要する他の消去可能メモリでもよい。各電源 によって供給される電圧が互いを補足する受動／能動デバイスを作製するために アンテナ／整流器回路素子をバッテリ と組合せるのが有利であろう。例えば、伝送された信号は、書込み及び読取りの ための電圧を供給し、他方、バッテリはこの書込み／読取り電圧を補足する以外 に、伝送された信号が除去されたときにデータを保持しておくためのリフレッシ ュ電圧をＤＲＡＭメモリに提供する。アンチヒューズ アンチヒューズは、２つの導電性電極の間にサンドイッチされたアンチヒュー ズ材料の層を含む。アンチヒューズデバイスは、プログラムされる前の初期状態 では開路デバイスであり、アンチヒューズ材料を破壊し２つの電極間に低抵抗の 電流路を発生させるプログラミング電圧が２つの電極間に印加されると実質的な 短絡デバイスに不可逆的に変換され得る。 本発明で使用される代表的なアンチヒューズ構造は、高度にＮ−ドープしたポ リシリコンのワードラインを絶縁基板に形成し、低度にＮ−ドープした半導体の アンチヒューズ層をポリシリコン上に堆積させ、アンチヒューズ層との電気接触 の上または中に金属アドレス〔またはビット〕ラインを形成することによって得 られる。アンチヒューズ層として使用される半導体材料は典型的には、シリコン 、ゲルマニウム、炭素及びアルファ −スズから選択される。半導体材料は、材料に印加される電圧が閾値レベルを超 過しない限り本質的に不電導性であるという特性を有している。閾値電圧を超過 すると、半導体内部に導電性フィラメントが形成され、その結果、金属とポリシ リコンとのラインの交差点で金属とポリシリコンとの間の抵抗が高抵抗状態から 比較的低い抵抗状態に不可逆的にスイッチされる。 アンチヒューズの抵抗を極めて高いレベル〔１００，０００，０００オームを 上回る〕から低いレベル〔１０００オーム未満〕にプログラムまたは変更するた めに、短絡回路を発生させる十分に高い電界強度の電圧がアンチヒューズ薄膜に 印加される。降伏を誘発するために必要な電圧レベルは、アンチヒューズ層のド ーパントのレベルによって決定される。降伏が生じると、電流が薄膜の１つの小 領域を通って流れるであろう。電流は、フィラメント自体の抵抗と導電層の直列 抵抗またはアンチヒューズに直列の論理デバイス〔トランジスタ〕とによって制 限される。 アンチヒューズの実例及びリードオンリーメモリ内部のメモリセルとしての使 用は、１９９５年１月２７日出願の米国特許出願０８／３７９，９２３であるＲ ｏｅｓｎｅｒら，“Ａｐｐ ａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｕｓｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏ ｆｒ ｅｑｕｅｎｃｙ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｔａｇｓ”，米国特許第４， ７９６，０７４号（１９８９）であるＲｏｅｓｎｅｒの“Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｎｇ ａ Ｈｉｇｈ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｐｒｏｇｒａｍｍａ ｂｌｅ Ｒｅａｄ−Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ”，及び米国特許第４，４４２，５ ０７号（１９８４）であるＲｏｅｓｎｅｒの“Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ Ｐｒ ｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｒｅａｄ−Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ Ｓｔａｃｋｅｄａ ｂｏｖｅ ａ Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ”で論議され ている。好ましいアンチヒューズは、米国特許第５，０９５，３６２号である“ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒｒｅｄｕｃｉｎｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｆｏｒ ｐｒ ｏｇｒａｍｍｅｄ ａｎｔｉｆｕｓｅ”（１９９２）〔更に、米国特許第５，４ １２，５９３号及び第５，３８４，４８１号参照〕に記載されている。 米国特許第５，０９５，３６２号は、プログラムされた状態で正規よりも比較 的低い抵抗を示すアンチヒューズ内部にプログラマブル材料の層を作製する方法 を提供し、また、高い電気 抵抗率を特徴とする第一電気状態と低い電気抵抗率を特徴とする第二電気状態と を有する半導体材料から成るタイプのアンチヒューズ薄膜を含む半導体デバイス を提供している。 抵抗率を選択的に低下させる手段としては、下記ドーパントがない場合には高 抵抗である半導体材料内部に不活性導電性ドーパントをイオン打込みする方法が ある。打込まれたドーパントは不活性状態であるから、ドーパントは薄膜中のキ ャリアの導通を増進しない。ドーパントが活性化されると、ドーパントは薄膜中 のキャリアの導通を増進する。ドーパントが配置されている材料の所定の選択部 分に閾値電圧を印加するとドーパントが活性化される。選択部分は、選択された ワードラインとビット〔またはアドレス〕ラインとの交差点によって定義される 。ドーパントはＮ型であり、アンチモン、リン、ヒ素及びその他の、追加の荷電 キャリアを提供する材料から選択される。打込み量を使用して、導電性フィラメ ントの形成を誘発するために必要な閾値電圧レベルを決定する。プログラミング 電圧を変化させるためにホウ素のようなＰ型ドーパントを使用してもよい。アンチヒューズ主体の不揮発性メモリのような好ましい記録デバイス 図５に示す好ましい実施態様によれば、単一基板１００上で、アンチヒューズ 技術を利用する不揮発性の電気的プログラマブルリードオンリーメモリ〔ＲＯＭ 〕１０２〔またはＥＥＰＲＯＭまたは他の適当なメモリ〕を、ＲＦ信号１０４を 送受信する薄膜二次元アンテナ１１０、受信した無線周波〔ＲＦ〕信号から電圧 を誘導する整流器１１２、メモリにデータを記憶するために電圧をデジタル信号 に変換するアナログ−デジタルコンバータ〔ＡＤＣ〕１１４、及び、デジタルデ ータをホストコンピュータに返送する電圧信号に変換するデジタル−アナログコ ンバータ〔ＤＡＣ〕１１６と組合せた記録デバイスが提供される。単一基板１０ ０は、できるだけ小さいチップを提供するもの、また、チップを保護用ポリマー シェル〔またはシェル＋マトリックスまたはマトリックス材料〕９０で容易にカ プセル化できるものが好ましい。シェル９０は、チップ上のメモリデバイス構成 素子の保全を確保するために、記録デバイスが追跡する種々のプロセスに不反応 性及び不透過性でなければならない。シェルの材料としては、ガラス、セラミッ ク、プラスチック及び他の不活性被膜のような当業者に公知の任意の材料がある 〔例えば、Ｈｉｒｏｓｈｉら，ｅｄｓ．（１９９５）Ｐｏｌｙ ｍｅｒｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎｏ．５７９〕。 現行の半導体集積回路製造方法の能力に基づくと、好ましい実施態様で上記の 全部の構成素子が集積された完成チップは約１ｍｍ×１ｍｍ〔〜４０ｍｉｌｓ× ４０ｍｉｌｓ〕であり、メモリ容量は約１０２４ビットであるが、所要または所 望に応じて、容量に増減があってもよい。より大きいメモリ容量が必要であって も、チップは小さいほうが好ましい。所望ならば収容メモリの数を増加させるよ うにチップを拡大してもよく、または、トランジスタの小型化及びデバイス密度 の向上、即ちメモリ容量の拡大が設計規準によって許容されるならばチップをも っと小さくしてもよい。 本文中に記載のアンチヒューズＲＯＭ構造及びその製造方法は、すべてＲｏｅ ｓｎｅｒ所有の１９８４年１月３日付けの米国特許第４，４２４，５７９号、１ ９８４年４月１０日付けの第４，４４２，５０７号、１９８９年１月３日付けの 第４，７９６，０７４号及び１９９２年３月１０日付けの第５，０９５， ３６２号、Ｒｏｅｓｎｅｒらの１９８６年７月１日付けの第４，５９８，３８６ 号、Ｐｏｔａｓｈらの１９９２年９月１５日付けの第５，１４８，２５６号と１ ９９４年３月２２日付けの第５，２９６，７２２号、Ｒｏｅｓｎｅｒらの１９９ ５年１月２７日出願の米国特許出願０８／３７９，９２３の教示に基づく。これ らの特許及び特許出願の記載内容はすべて本発明に含まれるものとする。 アンチヒューズ型メモリデバイスにおいては、個々のメモリセルは、可能な最 小寸法のメモリアレイを得るために、直交する導電性ワードラインとビットライ ンとのアレイとして配列されている。例えば、１０２４ビットのメモリの場合、 １つの方形アレイあたり３２のワードラインと３２のビットラインとが存在する 。もっと大きい容量のメモリを使用してもよい。ワードラインとビットラインと が交差する点にほぼ対応してショットキーダイオードが形成される。ワードライ ンとビットラインとは、侵入型ドーピングを伴う非ドープまたは低ドープの半導 体層によって分離されている。半導体層はまた、不活性状態のドーパントが打込 まれたアモルファスシリコンでもよい。これらの交差点の各々が各１つのメモリ セルを表し、ショットキー ダイオードに直列のプログラマブルスイッチと等価である。スイッチがオンまた はオフとなることによってデータが記憶される。製造されたままのアンチヒュー ズメモリデバイスは全部のスイッチがオフ状態である。選択されたビットライン を低論理レベルに設定しておいてワードラインの１つに所定の閾値電圧を上回る 電圧を印加するとスイッチがオンに切換えられる。閾値電圧は半導体層のインピ ーダンス、即ちそのドーピングレベルによって決定される。 好ましい実施態様のアンチヒューズメモリの製造方法によれば、インピーダン スを２００オーム未満にでき、プログラミング用閾値電圧を３ボルトまで下げる ことができる。本文中に記載の実施態様では、プログラミング電圧が整流された ＲＦ信号だけから提供されるので、低い閾値が好ましい。閾値を上回る電圧の印 加によって、２つのラインの交差点に対応する点で半導体薄膜中の侵入型ドーパ ントが励起され、ワードラインとビットラインとの間の短絡が生じ、特定のスイ ッチまたはメモリセルが不可逆的にオンに切換えられる。メモリアレイに情報の 書込み及び記憶情報の読取りを行う目的でワードライン及びビットラインを選択 的にアドレスするために、当業界で公知のア ドレスデコーダを使用する〔例えば、米国特許第５，０３３，６２３号、第５， ０９９，２２６号、第５，１０５，１９０号、第５，２１８，３４３号、第５， ３２３，７０４号参照〕。メモリに記憶されメモリから読取られるべき情報をデ コードする手段の例は、特許第４，４４２，５０７号及び第４，５９８，３８６ 号に記載されている。 メモリに結合されたマトリックス支持体またはタグ付けされた分子または生物 粒子にかかわりなく、メモリに記憶されたデータは、主としてホストコンピュー タメモリ１２０に記憶されたより詳細な記録を追跡する識別マーカーとして作用 するので、詳細な情報をメモリに書込む必要はない。従って、マトリックス粒子 メモリに電力及び信号を供給するために使用されるトランスミッタ８０からのＲ Ｆ信号が１つのメモリセルをアドレスするだけで、メモリデバイスに連結または 近接した新生オリゴマーが所与の処理段階で処理されたことが表示され、または 、分子または生物粒子が同定される。言い換えると、所与の任意の時点でビット ラインを１つだけまたはワードラインを１つだけ高レベルまたは低レベルに駆動 する慣用の“プッシュ−プル”型のアドレスデコーダを使用し得る。従って、マ トリック ス粒子メモリチップに複雑なメモリアドレシングシステムを配備する必要がなく 、メモリアドレシングを制御するためにシフトレジスタを使用し得る。あるいは 、ＡＤＣ１１４及びＤＡＣ１１６をメモリアレイに接続するアドレスバスを制御 するために製造プロセス中にマスクプログラムされるマイクロプロセッサを、メ モリと他の構成素子とが集積された同じ基板に組込んでもよい。メモリ内部の位 置を選択的にアドレスする他の集積手段は公知であり、当業者に明らかであろう 。 上述のように、アンチヒューズメモリは当業界で公知である。これらのメモリ は、ワードラインとビットラインとの双方が、二酸化シリコン（ＳｉＯ₂）、窒 化シリコン（Ｓｉ₃Ｎ₄）もしくはその組合せによって分離されたＮ＋ポリシリコ ンまたは金属〔アルミニウムまたはアルミニウム−シリコン〕から形成されるか 、または、単独アモルファスシリコンもしくはＳｉＯ₂及び／またはＳｉ₃Ｎ₄と 組合せたアモルファスシリコンから形成された構造を含み得る。どの場合にも、 所定の閾値電圧を上回る電圧を印加することによって選択されたワードラインと ビットラインとの交差位置に対応するアンチヒューズ材料中の位置に短絡回路が 生じる。 アンチヒューズメモリを形成する代替手段の実例が以下の米国特許に記載され ている：Ｔｕｎｇらの１９９３年９月２８日付けの第５，２４８，６３２号；Ｌ ｅｅらの１９９３年１０月５日付けの第５，２５０，４５９号；Ｌｅｅらの１９ ９４年１月２５日付けの第５，２８２，１５８号；Ｂｏａｒｄｍａｎらの１９９ ４年３月１日付けの第５，２９０，７３４号；Ｔｉｇｅｌａａｒらの１９９４年 ４月５日付けの第５，３００，４５６号；Ｋｉｍｕｒａらの１９９４年５月１０ 日付けの第５，３１１，０３９号；Ｃｈｉａｎｇらの１９９４年５月３１日付け の第５，３１６，９７１号；Ｄｉｘｉｔらの１９９４年６月２１日付けの第５， ３２２，８１２号；Ａｂａｄｅｅｒらの１９９４年８月２日付けの第５，３３４ ，８８０号；など。 本発明方法では、読取り用または読取り及び書込み用のＲＦ信号または他の伝 送信号が与えられたときにだけ電力がチップに印加されるので、通常は、メモリ が不揮発性であること、または、消去をロックもしくは防止できる能力を有する ことが好ましい。配慮すべきその他の要因は、メモリへの書込みに必要な電圧レ ベルである。何故なら、書込みプロセス中に常に十分な電圧の可用性を確保する ために、閾値電圧を整流されたＲＦ 信号の最大値よりも小さい値にしなければならないからである。ＲＦで供給され る電圧に例えばフォトセルによって光学的に発生した電圧を補足することによっ て書込み電圧を増強してもよい。半導体基板上のフォトセルは当業界で公知であ り、チップに容易に集積できる。ＲＦ書込み信号の伝送と同時にチップを照射す るために、レーザーまたは他の光源を書込み装置に内蔵させてもよい。同様に、 必要な場合には追加の電力を供給するために他の形態の電磁線も使用し得る。 アンチヒューズメモリは消去可能に設計されてはいないが、メモリが飽和した ときにデバイスを最利用できることも望ましい。このような場合には、慣用の電 気的プログラマブル消去可能リードオンリーメモリ〔ＥＥＰＲＯＭ〕を代用し得 る。ＥＥＰＲＯＭはより高い書込み電圧レベルを必要とするので、ＲＦで供給さ れる電圧に前述のようにして補足するのが望ましい。ＥＥＰＲＯＭにおいては、 デバイスをＵＶ光で照射することによって記憶データを消去し得る。 信号整流器１１２は、メモリアレイに使用される製造プロセスに容易に組込ま れる１つまたはそれ以上のショットキーダイオードでよい。信号整流のために他 の公知の手段を使用しても よい。ＡＤＣ１１４及びＤＡＣ１１６は公知のデバイスであり、引用の参考文献 に記載されたメモリアレイの製造プロセスを用いて基板１００に容易に集積され る。当業界で公知の無線周波変調技術、例えばパルスコード変調を直接デジタル 変調できるように改造してもよく、その場合にはＡＤＣ及びＤＡＣは不要であろ う。 アンテナ１１０は、所定の波長のＲＦ伝送を受信するためにアルミニウムのよ うな１種またはそれ以上の金属構造を設ける慣用のフォトリソグラフィー技術を 用いて製造プロセス中に形成される。アンテナは、自由空間中の選択ＲＦ伝送周 波の波長の１／２に等しい長さをもつように第二金属処理段階中に構造のパター ン形成によって作製された単純な直接半波アンテナでよい。アンテナの代替形態 としては、チップの専用部分に形成されるかまたはチップの他の構成素子を包囲 する小ループがあり、これもまた製造プロセスの第二金属処理段階中に形成され る。好ましいアンチヒューズメモリに適合するような典型的な半導体製造プロセ スにおいては、第一及び第二の金属処理段階が、アルミニウム層を堆積させ、次 に、フォトリソグラフィーによってアルミニウムをパターン化し、次いでプラズ マエッチ ングによって所望の構造を形成する段階を含むことに注目されたい。管状通路が 形成される場所以外は、２つの金属層が誘電性薄膜によって隔離されている。第 二金属を同様にパターン化することによってダイポールアンテナを形成してもよ く、アンテナの寸法はＲＦ周波に好適な値に選択される。また、２つの金属層を 使用し、マイクロチップがＲＦ波長の１／２に共振する適正な誘電定数と厚みと を有するように金属層間の誘電性薄膜を選択することによってマイクロチップア ンテナ構造を形成してもよい。〔第一金属層がアース面を提供する〕。方形パッ チ、円、線または他の幾何学形を有し得る金属構造は、第一及び第二の金属処理 の正規のマスキング段階中にフォトリソグラフィーによって形成される。共通基 板にメモリ構造と他の構成素子とを集積する薄膜デバイスとして設計できる他の アンテナ構造を使用してもよく、このような構造は当業者に明らかであろう。同 様に、共振回路〔誘導子−コンデンサ〕もチップに容易に集積でき、共振回路は トランスミッタのＲＦ搬送波信号に同調される。 アンテナまたは共振回路の周波数同調は追加のコーディング能力を提供し得る 。例えば、第一グループのメモリデバイスは、 第一ＲＦ周波ｆ₁の搬送波を受信するように同調され、第二グループは第二周波 数ｆ₂を受信するように同調され、以後同様である。たとえグループが互いに混 合することがあっても、個別の搬送周波が、情報を追跡しデバイスに提供する追 加の手段を提供し得る。 別の実施態様では、ＲＦアンテナを半導体基板の外部に形成し得る。この構造 では、アンテナとして作用する独立の導電ワイヤが、当業者に公知の方法を用い てチップ上に形成されたボンドパッドに接合される。次いで、チップを保護シェ ルに収容するときに、アンテナがチップに対してある角度に伸びるようにワイヤ を安定させる。 また、ＲＦ経由の信号伝送に代替して、アンチヒューズまたは他の半導体メモ リ及び支持用回路素子が光学伝送によってアドレシングコマンドとデバイス電力 とを受容してもよい。この実施態様では、ＲＦアンテナ１１０は、閾値電圧を上 回る十分な書込み電圧を発生するフォトセルによって置換されるであろう。アド レシングコマンドに関しては、ＲＦトランスミッタ８０を光源に代え、レーザー 、フラッシュランプ、または他の高強度光源から成る光学トランスミッタをパル ス化することによ ってコマンドをデジタル的に伝送し得る。光強度は、単独でまたは第二の電力発 生デバイスと協力してフォトセル内に、メモリの書込みに適した値であるがチッ プ上の金属相互結線を損なうほど高い値にはならない電圧を発生するために十分 でなければならないことに注目されたい。デジタルデータ伝送の場合には、アナ ログ−デジタル変換用及びデジタル−アナログ変換用の回路素子を削除できる。 連結もしくは隣接したマトリックス粒子もしくは支持体及び連結もしくは近接 した分子もしくは生物粒子に与えられた処理段階を記録するためのメモリのプロ グラミング動作は、メモリデバイスをＲＦトランスミッタ８０に適正に近接させ て配置する動作を含む。〔この間隔は現在では約１インチ〔２５．４ｍｍ〕と考 えられているが、多少の増減は可能である〔適当な間隔は実験によって決定し得 る〕〕。ＲＦトランスミッタ８０は、慣用のＲＦ技術を使用し、ホストコンピュ ータ１２２によって発生された信号によって変調される搬送波を発生する。搬送 波自体は、プログラミング電圧及び動作電圧を発生する電力を整流器を介して種 々のデバイスに供給し、変調信号はアドレス命令を供給する。上述のように、近 接または連結した分子または 生物粒子が所与の処理段階で処理されたことを記録するためにメモリだけを“タ グ付け”する必要があるので、アドレス信号だけが単一記憶位置をオンに切換え る情報を搬送する必要があり、ホストコンピュータ１２２は、処理段階で処理さ れたことを記録する“タグ付け”された単一記憶位置に処理情報を連係させる情 報をメモリ１２０に記憶させる。化学構造単位Ａ、Ｃ及びＥがメモリ付きマトリ ックスに連結された分子に付加される図１を参照し、どのような情報が粒子に書 込まれるかについて図６及び表１に例示する。 Ａが付加される段階では、アドレス信号がｘ−レジスタ１２４を１位置だけ増 分し、ｙ−レジスタ１２６を８位置だけ増分し、次にプログラミング電圧を印加 するであろう。このスイッチの起動は、選択されたアドレスの“Ａ”によって示 されるが、記憶された実効値はオンを標示する２進数“１”である。〔例えば米 国特許第４，４２４，５７９号に記載されているように、 プログラミング電圧の印加方法は、デコーダがデプレッショントランジスタであ るかエンハンスメントトランジスタであるかに依存する〕。ホストコンピュータ １２２はそのメモリ１２０に、プロセスＡに関してはｘ，ｙ−アドレスが１，８ であると書込むであろう。書込みプロセスＡの後、ＲＦ信号が除去されると、電 圧が除去され、レジスタが０にリセットされる。Ｃが付加される段階では、アド レス信号が、ｘ−レジスタ１２４を２位置増分し、ｙ−レジスタ１２６を４位置 増分し、文字“Ｃ”で標示されるプログラミング電圧を印加する。ホストコンピ ュータ１２０は同様に、プロセスＣで処理されたという標示がｘ−，ｙ−アドレ ス２，４に存在することをメモリに記録する。同様に、ＲＦ信号が除去されると 、レジスタが０にリセットされ、マトリックス粒子のメモリがブロックＥの付加 後に再度ＲＦで照射されると、レジスタが夫々３位置及び２位置増分され、“Ｅ ”で標示されるスイッチをオンに切換えるプログラミング電圧が印加される。全 部の処理段階が全自動化されるのが望ましい。 処理の完了後、データ記憶ユニットのメモリに記録された情報を読取るために 、ホストコンピュータ１２２は、スイッチが オンかオフかを判断するためにレジスタに適当なアドレス位置を選択させるコマ ンド信号を発生することによって粒子の識別名を照会する。スイッチがオンのと き、即ち、この点に電圧降下が生じるとき、コンピュータは、粒子が特定の処理 段階で処理されたという記録を作成する。あるいは、ホストコンピュータが、ど の位置がオンに切換えられたかを判断するために全部の記憶位置を逐次検査する 照会信号を発生し、電圧降下が生じた全部の位置を記録することもできる。次に 、コンピュータは“オン”位置を処理段階に比較し、問題の粒子が処理された段 階を識別する。 所望の場合、いくつかの記憶位置、例えばｘ−レジスタの最初の２列を識別だ けのために保留して個々の粒子の同定を行うこともできる。この場合、粒子は、 ｘ−レジスタがアドレス位置０，０、１，０、２，０、のスイッチをオンにする ように増分される間にＲＦ信号を個別に通過する。個々の同定処理毎に、ホスト コンピュータ１２２はマトリックス粒子の識別名を知るためにマトリックス粒子 メモリを照会する信号を先ず発生し、次いで、実行された処理に関する情報を書 込み、処理及び粒子の情報をホストコンピュータメモリ１２０に保存する。 理想的には、特定の処理段階で処理された粒子のタグ付けを、全部の粒子を収 容している処理容器中で行う。しかしながら、多数の粒子の存在は、全部の粒子 を同時にプログラミングする十分に高い電圧の発生を妨害したり不可能にしたり するかもしれない。これを解消するために、全部の粒子に最大限のＲＦ信号に照 射される機会を与えるために容器の内容物を撹拌しながら例えば数分間の長時間 照射を行う。他方、各粒子を個々に読取る必要があるので、書込み及び読取りの 双方の作業に粒子の分離メカニズムを使用してもよい。また、各粒子に異なる分 子が付着している場合には、各粒子メモリを個別にアドレ又しなければならない 。 粒子を個別にＲＦ信号で照射するために粒子を分離する装置を図７に示す。図 ７によれば、粒子は、一度に１つの割合で粒子１５０を通過させる漏斗１４２ま たは別の狭窄断面を有する容器１４０に収容されている。図には球形の粒子が例 示されている。しかしながら、粒子が非対称形状を含めて任意の形状を有し得る ことは理解されよう。粒子が非対称またはその他の形状であるとき、漏斗出口及 び管の寸法は、粒子の最大直径が密接するように選択される必要がある。効率的 な伝送のために粒 子の特定配向が望ましいかまたは必要である場合、管及び漏斗出口は、管に対し て適正に配置された粒子だけが排出されるように設計及び配向される必要がある 。 ＲＦトランスミッタ８０は、漏斗１４２の内容物を受容する管１４４に隣接し て配置される。粒子が管１４４を通過するとき、ＲＦトランスミッタは粒子のメ モリの書込みまたは読取り信号を提供する。ＲＦ伝送を開始する手段は、管への 粒子の進入を制御する漏斗１４２内の機械的ゲートまたはシャッター１４５への 結線を含んでもよい。しかしながら、図７に示すように、ＲＦ伝送を開始するた めにメモリ付きマトリックス粒子の存在を検出する光学手段が管１４４に向けら れたレーザー１４６の形態で配備されており、管１４４はレーザー放出光の波長 に透明である。レーザー光は、〔点線で示すように〕粒子に衝突すると、光学検 出器１４８に向かって反射され、該検出器はＲＦ伝送を開始させる信号をホスト コンピュータ１２２に供給する。あるいは、使用される電磁手段が粒子の表面の 物質中でいかなる反応も誘発しないという条件付きで、管１４４内の粒子の存在 を検出する磁気手段または他の任意の手段を使用してもよい。個々の粒子は、Ｒ Ｆ信号に照射された後、更に処理 するために１つまたはそれ以上の容器に受容されてもよい。図示のように、管１ ４４は典型的な３方向分岐と選択手段とを有しており、図７で、選択手段は、粒 子を所望の目的地に案内する機械的ゲートとして点線で示されている。 データ記憶デバイスの動作及び使用に関する上記の記載は、ＥＥＰＲＯＭ、フ ラッシュメモリ及びＤＲＡＭのような揮発性メモリを含むデバイスと共に使用す るように構成されていることは理解されよう。他のメモリまたはエンコードデバイス メモリデバイス アンチヒューズメモリデバイス以外に、当業界で公知の他のタイプの電気的プ ログラマブルリードオンリーメモリ、好ましくは不揮発性メモリも使用され得る 〔例えば、米国特許第５，３３５，２１９号〕。Ａｃｔｅｌ，Ｍｏｓａｉｃ，Ｌ ａｔｔｉｃｅ Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ，ＡＶＩＤ，Ａｎｉｃａｒｅ，Ｄｅ ｓｔｒｏｎ，Ｒａｙｅｔｈｏｎ，Ｒａｙｅｔｈｏｎ，Ａｌｔｅｒａ，ＩＣＴ，Ｘ ｉｌｉｎｉｘ，Ｉｎｔｅｌ ａｎｄ Ｓｉｇｎｅｔｉｃｓによって販売されてい るようなチップを本発明に使用し得る〔例えば、米国特許第４，６５２，５２８ 号、 第５，０４４，６２３号、第５，０９９，２２６号、第５，２１８，３４３号、 第５，３２３，７０４号、第４，３３３，０７２号、第４，３２１，０６９号、 第４，３１８，６５８号、第５，１２１，７４８号、第５，２１４，４０９号、 第５，２３５，３２６号、第５，２５７，０１１号及び第５，２６６，９２６号 参照〕。物体または動物の追跡に使用されるタグのようなプログラムされた遠隔 アドレス可能な識別タグ〔例えば、ＡＶＩＤ，Ｎｏｒｃｏ，ＣＡ所有の米国特許 ５，２５７，０１１号、第５，２３５，３２６号、第５，２２６，９２６号、第 ５，２１４，４０９号、第４，３３３，０７２号参照；また、米国特許第５，２ １８，１８９号、第５，４１６，４８６号、第４，９５２，９２８号、第５，３ ５９，２５０号参照〕及び遠隔書込み可能なその変形も本発明で使用することが 可能である。プレプログラムされたタグは、連結された分子の追跡が望まれるよ うな実施態様で使用され得る。 あるいは、マトリックスまたは該マトリックスに付着したストリップが、マト リックスにエンコードされレーザーによって読取られる光学バーコードのような プレプログラムされた識別用バーコードでエンコードされていてもよい。このよ うなプレ コードされたデバイスは、全自動シンセサイザー内の位置のようなパラメータを モニターする実施態様で使用され得る。その位置または通路によって決定される 生成物または反応体の識別名は、各デバイス内のチップを読取り、この情報を遠 隔コンピュータに記憶することによってモニターされる。ＩＰＴＴ−１００のよ うな読取り／書込みタグも本発明で使用され得る〔ＢｉｏＭｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｗｏｏｄ，ＮＪ；また、米国特許第５，４ ２２，６３６号、第５，４２０，５７９号、第５，２６２，７７２号、第５，２ ５２，９６２号、第５，２５０，９６２号及び、米国特許出願０８／３２２，６ ４４参照〕。 特に好ましいデバイスは、遠隔からエンコードされ遠隔から読取りされ得るチ ップである〔特に、ＩＰＴＴ−１００、Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓ ｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｗｏｏｄ，ＮＪ；また、例えば、米国特許第５，４ ２２，６３６号、第５，４２０，５７９号、第５，２６２，７７２号、第５，２ ５２，９６２号及び第５，２５０，９６２号、米国特許出願０８／３２２，６４ ４参照〕。長さ約８ｍｍのＩＰＴＴ−１００トランスポンダのようなこれらのデ バイスは、記録デ バイス、ＥＥＰＲＯＭ、入力信号を受信し応答出力信号を伝送する受動トランス ミッタを含む。本発明のいくつかの実施態様においては、幾何学形を変更するこ とによってデバイスが本発明で使用するように改造されている。デバイスを半分 に折り畳み、得られた折り畳み構造をアンテナで包装する。このような構造は、 微量容器に挿入するため及び他のコンビネーションを形成するために好都合であ る。 これらのデバイスは、入力信号を受信する電力アンテナ手段〔例えば米国特許 第５，２５０，９４４号及び第５，４２０，５７９号参照〕と周波数発生器とア ンテナ手段で受信された入力信号を受信して出力信号を発生する変調手段とを含 む。出力信号は、入力周波数とは異なる周波数を有しており、入力信号に応答し て出力信号を出力する。入力信号は第一周波数を有しており、出力信号は第一周 波数の倍数であり第一周波数よりも大きい第二周波数を有している。デバイスは 更に、周波数発生器及び変調手段から出力信号を受信し、出力信号を伝送する伝 送アンテナ手段を含む。データは、ユーザーによってプログラムされるリプログ ラマブルメモリ回路内部のトランスポンダに記憶される〔例えば、米国特許第５ ，４２２，６３６号及び欧 州特許公開０５２６１７３Ａ３参照〕。トランスポンダを走査しプログラムする トランスポンダスキャナも市販されている〔Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓ ｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．ＤＡＳ−５００１ ＣＯＮＳＯＬＥ（登録商標）Ｓｙｓ ｔｅｍ，例えば米国特許第５，２５２，９６２号及び第５，２６２，７７２号参 照〕。 別のこのようなデバイスは、オンボードアンテナとＥＥＰＲＯＭとを備えた４ ｍｍのチップである〔Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｔ ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ〕。このデバイスは遠隔からの書込み及 び読取りにも使用できる。 また、ＩＤＴＡＧ Ｉｎｃ．から入手可能な上述のようなＩＤタグ、特にＩＤ Ｔ１５０読取り／書込みトランスポンダ〔ＩＤＴＡＧ Ｌｔｄ，Ｂｒａｃｋｎｅ ｌｌ，Ｂｅｒｋｓ ＲＧ１２ ３ＸＱ，ＵＫ〕も本発明に好ましい。エンコードデバイス 本発明ではまた、メモリがマトリックスに近接でなく、遠隔コンピュータまた は他の記録デバイスのような独立のデバイスでもよい。これらの実施態様におい ては、マトリックスは任意 の種類の固有コードまたはマークによってマークされている。各マークの識別名 は遠隔メモリに保存され、次いで、各マトリックスに連結した分子または生物粒 子に何らかのイベントが生じる度毎に、このようなイベントに関する情報が記録 され、エンコードされた識別名に関連付けられる。例えば、合成プロコトルの完 了後、コードを識別するために、各マトリックスの検査または読取りを行う。識 別コードと共に記憶されている遠隔メモリの情報を検索することによって、マト リックスに関して保存されている他の任意の情報を、識別または検索できる。 例えば、バーコード、英数字、または他の可視的または識別可能なコードまた はマークのようなマトリックス上の簡単なコードも本発明で使用することができ る。バーコードまたは他のプレコードデバイスを使用する場合、コンピュータま たは紙片のような遠隔の関連メモリに情報を書込むことができる。コンピュータ は、マトリックス粒子を識別するコード、またはマトリックスに連結した分子も しくは生物粒子に関する他のコード及び情報、または連結した材料または合成ま たはアッセイに関する他の適当な情報を記憶している。オンボードメモリに書込 む代わりに、バーコードによってプレコードされた各マトリッ クスの識別名及び連結した分子もしくは生物粒子に関する情報を記憶する遠隔メ モリに情報をエンコードする。従って、プレコード情報は、例えば、連結した分 子またはその成分の識別名または位置（例えば格子内のＸ−Ｙ座標）に関連して いる。この情報は、後で検索できるようにメモリに伝送される。連結した分子ま たは生物粒子に対して実行される処理または合成の各段階は遠隔メモリに伝送さ れ、プレエンコードされたＩＤに関連付けられる。 例えば、バーコードまたは“Ａ”のような文字または他のコード化されたマー クによってエンコードされるかまたはマークされたマトリックス粒子にアミノ酸 を連結する。マトリックス粒子“Ａ”に連結したアミノ酸の識別名がメモリに記 録される。この粒子を、各々が固有の識別名またはマークを備えた他の粒子と混 合し、この混合物を次に合成段階で処理する。各粒子を個別に走査または観察し て、各粒子にどのマークが存在するかを観察し、合成段階を記述するために遠隔 メモリに書込み、次いで、コンピュータまたは紙片のようなメモリ内の固有の識 別子に関連させる。従って、粒子Ａに連結した最初のアミノ酸が遠隔メモリに記 憶される。合成段階後、次のアミノ酸の識別名 が、次の付加アミノ酸の識別名であるとして“Ａ”に関連させてメモリに記憶す る。合成の終了後、粒子を走査するかまたは粒子を肉眼で観察しＡのようなバー コードまたはマークに注目することによって各粒子の履歴を読取ることができる 。次に、“Ａ”と識別された粒子にどのアミノ酸が連結したかを判定するために 遠隔メモリに照会する〔例えば、図２０参照〕。 例えば、多くの組合せライブラリは、何百万というメンバを微量で含むのでな く、比較的少数〔１０²−１０⁴〕の個別化合物を取扱いに便利な量で含む。これ らの小ライブラリは、本発明の方法及びメモリ付きマトリックスに理想的に使用 できる。これらはまた、メモリがマトリックスに近接せず、コンピュータまたは 紙にも記憶される情報テーブルのような遠隔メモリである方法にも使用され得る 。図２０に示すシステムはこれらの方法で使用するために理想的である。 ポリプロピレンまたは他の不活性ポリマー、例えばフルオロポリマーまたはシ ンチレーティングポリマーは、約５ｍｍ×５ｍｍ×５ｍｍの〔またはより小さい かより大きい〕立方体のような便利な幾何学形及び寸法に成形され、各立方体の 一面に固有の識別用コードが好ましくは永続的にインプリントされてい る。例えば、全数字（０−９）及びアルファベットの全文字に基づく３要素コー ドを使用する場合、立方体のインプリントに使用可能な個別の３要素コードの集 合は４６，６６６通り存在する。 立方体は、スチレンのような選択されたモノマー〔またはモノマー混合物〕に よって表面グラフトされている。得られたポリマーの官能化によって、化学合成 及びその後の検定のための比較的大きい表面積〔単一プラットホーム上〕が提供 される。例えば、５×５×５ｍｍ³の立方体は、１５０ｍｍ²の表面積を有してお り、可能な配合量は約２−５μモルであり、これは分子量約５００の化合物約１ −２．５ｍｇに等価である。簡単なコンピュータプログラムまたはプロトコルが 、合成の各段階でメモリ〔即ちコンピュータ〕に適正に記録された各立方体の結 合分子の各構造単位に関する情報を合成中に直接分割しプールし得る。 立方体〔本文中ではＭＡＣＲＯＣＵＢＥＳ（登録商標）またはＭＡＣＲＯＢＥ ＡＤＳ（登録商標）と呼ぶ〕が比較的大きいので、これらは合成中に肉眼または 任意の適当なデバイスによって読取られ、関連データがコンピュータに手動操作 で入力さ れることも書込まれることもできる。立方体はシンチラントまたはフルオロホア （fluorophore）またはラベルを含み、本文中に記載されるかまたはその他の当 業者に公知の任意のアッセイフォーマットに使用され得る。 例えば、図２０を参照すると、ポリプロピレン、ポリエチレンまたはフルオホ ア原料１〔本文中に記載のこのような材料、特にＭｏｐｌｅｎ樹脂、例えばＭｏ ｎｔｅｌｌ，Ｎｅｗａｒｋ ＤＥ製造，Ｈｉｍｏｎｔ，Ｉｔａｌｙ販売のＶ２９ Ｇ ＰＰ樹脂〕を、好ましくは約５×５×５ｍｍ³の好ましくは立方体に成形し 、任意の適当なインプリント手段を用いてコード、好ましくは３要素英数字コー ドを１つの面に刻印する。全部の立方体が同方向に配向されるように立方体を計 量または成形する。刻印された立方体２を次に表面グラフトし３、立方体〔ＭＡ ＣＲＯＢＥＡＤＳ（登録商標）またはＭＡＣＲＯＣＵＢＥＳ（登録商標）〕また は任意の選択された幾何学形のデバイス４を作製するために、本発明に記載の方 法または当業者に公知の方法を用いて官能化する。光学的または磁気的にプログラムされたデバイス マトリックス粒子に情報を記憶する電気的プログラマブル手 段に加えて、光学的または磁気的手段も使用し得る。光学記憶手段の一例は、１ ９９２年８月４日付けのＢｒａｄｌｅｙの米国特許第５，１３６，５７２号に記 載されている。該特許の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。 該特許では、安定化されたダイオードレーザーアレイが固定波長を放出し、各レ ーザーは異なる波長の光を放出する。あるいは、各々が比較的広い波長バンドの 光を放出し得る同調可能なダイオードレーザーまたは同調可能な色素レーザーを 使用し得る。記録媒体は光化学的に活性であり、従って、適正波長のレーザー光 に照射されて、スペクトルホールを形成する。 図８に示す光学書込み／読取りシステムは、図７の実施態様と同様の構造を有 しており、容器２１２が多数の粒子を収容しており、粒子は、狭窄出口から光学 的に透明〔即ち、必要な波長に対して光学的に透明〕な管の形態の書込み／読取 り通路２０６に導入されることによって分離され配向される。管は、メモリ表面 が複数の不連続な安定波長を放出し得るレーザー２００で照射されるように粒子 を配向させる断面を有している。図示していないが、先行の実施態様に関して記 載したものと同様のゲーティング及び検出を使用し得る。コンピュータ２０２ は、１つのデータポイントを書込むために固有の波長の光を放出するようにレー ザー２００の同調を制御する。コンピュータ２０２の内部メモリは、どの処理段 階がどの波長に対応するかを表す記録を記憶している。例えば、プロセスＡには 、例えば６３０ｎｍ〔赤〕の波長λ₁、プロセスＣには例えば５５０ｎｍ〔黄〕 のλ₂、及び、プロセスＥには、例えば４８０ｎｍ〔青〕のλ₃、などが対応する 。記録媒体２０４は、媒体が管２０６を通過する度毎に媒体の記録面がレーザー ビームで繰返し照射されるように配向できる構造に形成される。図ではこのよう な構造の可能な１つの例として円板を示している。 記録媒体２０４の書込みを行うために、レーザー２００は媒体中にスペクトル ホールを形成するように選択された波長の光を放出する。光は記録媒体２０４の 一点を照明するようにレンズ２０８によって収束される。レーザー出力は、スペ クトルホールを形成する十分な強さでなければならない。読取りを行うためには 、同じ波長がより低い出力で選択される。この波長だけがスペクトルホールを通 過し、検出器２１０によって検出され、検出器は記録された波長を表す信号をコ ンピュータ２０２に提供する。種々の波長が使用されるので、タグ付けを目的と する記録媒体を極めて小さくできるように多数のスペクトルホールをスーパーイ ンポーズできる。電気的メモリの実施態様との類似性を与えるために、光の種々 の波長の各々は１つのアドレスに対応し、各レーザーは１つのデータビットの書 込みを行うようになっている。各段階が固有のデータポイントを必要とするよう な異なる多数の段階を実行しなければならないときは、媒体に記録された各ビッ トを確実に識別可能に維持するために、記録媒体が十分に高感度であること、及 び、レーザーが狭いバンド内だけで変動するように十分に安定していることが必 要である。任意の所与の段階で粒子をタグ付けするために必要な情報ビットは唯 １つなので、特定波長で単一スペクトルホールを形成するだけで、必要な全部の 情報を提供し得る。次にホストコンピュータが、実行される処理に特定波長を関 連させる記録を作成する。 読取りの場合には、スペクトルホールの形成に使用された波長と同じ波長のレ ーザー光だけがホールを通過して伝送される。スペクトルホールは、追加のホー ルを形成するために十分な出力を有するレーザーでなければ変更することができ ないので、このタイプのメモリは実際に不揮発性である。更に、記録媒体 自体は電気メモリの場合のようにその構造内部でいかなる動作も発生させないの で、構造が極めて簡単である。記録媒体は光化学的に活性なので、レーザー光が 媒体に衝突することを許容しながら種々の処理物質との反応を防止するために、 〔１つまたは複数の活性光学波長に対して〕光学的に透過性の不活性材料に収容 されていなければならない。多くの場合、光化学的記録媒体は、メモリを再利用 できるように広いスペクトルの光に照射されることによって消去され得る。 書込み技術はまた、媒体中のピットの形成を含む。これらのピットを読取る検 出器２１０は、媒体から反射される光を検出するために書込み／読取り管２０６ に対してレーザー２００と同じ側に配置されるであろう。当業界で公知の別のタ イプの光学データ記憶及び記録媒体も使用され得る。例えば、典型的にはプラス チック被包金属、例えばアルミニウムから成る光ディスクを小型化し、慣用の光 ディスク技術を用いて書込み及び読取りを行ってもよい。このようなシステムに おいては、書込み及び読取りができるように小型ディスクを平面的に位置合わせ する必要がある。前述の漏斗システムの変形は、適正な配向を保証する偏平管を 含むであろう。あるいは、ディスクを磁気的 に配向させることもできる。本発明の記録デバイス及びコンビネーションにおけ る使用に好適な他の光学記録媒体の非限定例は、消去可能であるという利点を有 する磁気−光学的材料、ホトクロミック材料、光強磁性材料、光導電性電気光学 的材料がある。これらはすべて、当業界で公知のように書込み及び／または読取 りに偏光を利用する。しかしながら、任意の形態の光学記録を使用するときは、 選択された光の波長がマトリックス粒子に連結または近接した分子または生物粒 子の反応に影響を与えたり妨害したりしないように配慮する必要がある。三次元光学メモリ マトリックス−メモリコンビネーションで好適に使用される別のデバイスは、 ロドプシン、特にバクテリオロドプシン〔ＢＲ〕、または２つの波長の各々に応 答して２つの吸光状態間で転換する他のフォトクロミック物質を使用する光学メ モリである〔例えば、米国特許第５，３４６，７８９号、第５，２５３，１９８ 号及び第５，２２８，００１号参照；また、Ｂｉｒｇｅ（１９９０）Ａｎｎ．Ｒ ｅｖ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．４１：６８３−７３３参照〕。これらの物質、特に ＢＲは、有用なフォトクロミック特性及び光学電気特性を示す。例えば、ＢＲは 極めて広い光学的非線形性を有しており、その偏光が種々の波長の光による材料 の前照射に依存しかつ信号を誘発するために使用される光の波長に依存するよう な光誘発電気信号を発生し得る。これらの特性は情報の記憶及び演算に有用であ る。この材料の多くの用途、例えば、超高速光信号検出器としての使用、動的ホ ログラフィー記録への使用、データ記憶への使用、が計画されており、本発明で は最後に挙げた使用が特に重要である。 ロドプシンは、軟体動物、類人猿、脊椎動物の像形成眼において光を神経イン パルスに変換する作用を有する可視ロドプシン、及び、バクテリオロドプシン〔 ＢＲ〕を包含する。これらのタンパク質はまた、光合成及び光走性機能を果たす タンパク質のクラスを含む。最もよく知られたＢＲは、Ｈａｌｏｂａｃｔｅｒｉ ｕｍ Ｈａｌｏｂｉｕｍの“紫膜”と呼ばれる結晶質膜に天然に検出される唯一 のタンパク質である。この膜は、光子活性化トランスメンブランプロトンポンピ ングを介して光をエネルギーに変換する。ＢＲ分子は、光を吸収すると、光エネ ルギーを吸収したときに形成されたプロトン勾配にエネルギーを貯える明確に定 義された光サイクル中に数回の構造変換を行う。その後、このプロトン勾配を使 用してエネルギーに富むＡ ＴＰが合成される。ＢＲの光誘発プロトンポンピングのプロセスで生じる構造変 化は、分子の吸収スペクトルの変化として反映される。これらの変化はサイクル 的であり、通常の生理的条件下では、光吸収後の約１０ミリ秒以内に分子が初期 ＢＲ状態に戻る。ＢＲによる光子吸収後１ピコ秒以内に、ＢＲは“Ｊ”状態とし て知られた中間状態を生成し、これは赤色にシフトした吸収極大を有している。 これは光サイクル中の唯一の光駆動イベントである。残りの段階は天然に生じる 熱駆動プロセスである。光子誘発段階後の最初の形態または状態は“Ｋ”と呼ば れており、これは、９０°Ｋまで温度を下げることによって安定化できる光活性 化ＢＲの最初の形態を表す。この形態は、室温のＪ中間状態の約３ピコ秒後に生 じる。２マイクロ秒後に、“Ｌ”中間状態が生じ、その５０マイクロ秒後に“Ｍ ”中間状態が続く。 この材料の全部の中間状態に関連する２つの重要な特性が存在する。第一の特 徴は、どの中間状態も光化学的に変換されて基底ＢＲ状態に復帰できることであ る。特定中間状態が安定化する条件下で、問題の中間状態の吸収に対応する波長 の光を照射すると、ＢＲ状態が再生される。更に、ＢＲ状態及び中間状 態は、種々の状態間の相互変換を誘発するために使用できる大きい２光子吸収プ ロセスを示す。 第二の重要な特性は、分子内で光誘発性ベクトル電荷輸送が生じることである 。配向されたＢＲ薄膜中では、このような電荷輸送が電気信号として検出され得 る。信号の電気極性は、材料内部の分子の物理的配向及び誘発される光化学反応 に依存する。光化学反応は、問題の光化学反応に関与する中間状態〔ＢＲ状態を 含む〕の電荷輸送方向に依存する。例えば、１つのＢＲ光化学反応に関連する電 気信号の極性は第二のＢＲ光化学反応に関連する極性の反対の符号である。後者 の反応は波長約４１２ｎｍの光によって誘発され、２００ｎｓで終了する。 大きい量子効率及びＢＲとＭとの吸光度の違いに加えて、ＢＲ分子〔及び紫膜 〕は光学的に重要な幾つかの固有特性を有している。第一に、この分子は大きい ２プロトン吸収断面を有している。第二に、結晶性及び高塩環境適応性があるの で、紫膜は環境的外乱による変質に対して極めて耐性であり、従って他の生物材 料と違って特別な保存が不要である。紫膜の乾燥薄膜は数年間保存されても分解 しない。更に、分子は光化学分解に極めて耐性である。 記録デバイスも含めて多数の光学デバイスが、ＢＲまたは他のロドプシンを記 録媒体として使用するように設計されている〔例えば、米国特許第５，３４６， ７８９号、第５，２５３，１９８号及び第５，２２８，００１号参照；また、Ｂ ｉｒｇｅ（１９９０）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．４１：６８３−７ ３３参照〕。このような記録デバイスは本発明で提供される方法及びコンビネー ションに使用され得る。イベント検出の実施態様 本発明のコンビネーションの別の実施態様は、反応またはイベントの発生また はｐＨもしくは温度のような何らかの外的パラメータの状態を検出でき、このよ うな発生またはパラメータをメモリに記録し得る記録デバイスを利用している。 このような検出を可能にするように上記デバイスのいずれかを改造してもよい。 例えば、デコーダと整流器構成素子とＲＦアンテナとを備えたアンチヒューズメ モリアレイを有するチップを、図９に示すように、光検出器に付随する増幅器構 成素子の付加によって改造し得る。光検出器は、問題の反応から予測される光放 出の周波数に感受性であるように選択されるであろう。チップの受動動作を維持 するために、光検出器の回路素子が他のデー タをメモリに書込むために使用されるＲＦ信号と同じＲＦ信号によって供給され る電圧を使用でき、その結果として、バイアス電圧またはドレン電圧を供給する ためにＲＦまたは他の電力が印加されないならば光放出の検出は全く生じないで あろう。能動デバイスを使用する場合、バッテリーによって供給される電力は、 伝送された信号にかかわりなく、光検出器の回路素子に動作電圧を供給し得る。 光検出器によって供給される電圧は、多くの異なる方法で使用できる。例えば： （１）メモリ書込み用閾値電圧が、アドレス情報をまだ含んでいるＲＦ信号に よって供給される電圧を上回るであろう。書込みを行うためには、光検出器によ って追加の電圧を供給し、電圧の和が閾値（Ｖ_RF＜Ｖ_T＜Ｖ_RF＋Ｖ_PD）を上回る ようにする必要がある。これによって、ＲＦから供給された電圧が正しいアドレ スに到達できるが、検出器によって光放出が検出されていなければ書込みは行わ れない。従って、必要な光放出を生じさせる十分な反応が起こっていなければ、 特定の処理段階を行ったという記録は存在しないであろう。アドレス信号はエキ ストラ電圧を要せずにメモリアレイに到達できるので、特別な回路素子を要せず に記録データの読取りが行われ得る。メモリ デバイスが能動デバイスの場合、電圧の和だけが１つの発生を記録するために十 分であるような同様のメカニズムを使用できる。 （２）メモリ書込み用閾値電圧が、ＲＦ信号単独によって提供され、ＲＦ信号 はアドレス情報を含む（Ｖ_T＜Ｖ_RF）。しかしながら、光検出器からの電圧が“ ゲーティング”トランジスタに供給されなければ、メモリアレイへのアクセスは 阻止され、従って、光放出が検出されることがなければ、書込みは生じない。（ この実施態様は図示されている）。このため、メモリアレイにアクセスできるよ うに読取り動作中にゲートを開く特別の装備が必要である。ゲーティングトラン ジスタは光放出イベント中にのみ信号を導通させるので、この実施態様は受動及 び能動のメモリデバイスにおいて同等に十分に動作する。 （３）ＲＦ信号が閾値電圧を上回る十分な電圧（Ｖ_T＜Ｖ_RF）を供給する。光 検出器からの電圧は、ＲＦ信号中で搬送される追加のアドレス位置の書込み電位 差を生成するために使用される。例えば、ＲＦ信号が３列３行をアドレスしてい るとき、３２列は光検出器回路の出力にのみ接続され、その結果として、光放出 が生じたときに書込み信号はアドレス３，３及び３２， ３にアンチヒューズ〔またはＥＥＰＲＯＭの場合に標準ヒューズ〕を生じさせる であろう。光放出が生じないとき、アドレス３，３にだけアンチヒューズが形成 され、検出可能な反応が生じない場合にもマトリックスが特定の処理段階で処理 されたという記録が提供される。読取り動作中にアレイの１行中の１列がポーリ ングされその結果として双方のメモリ位置が確実に読取られるように、ホストコ ンピュータ内部には、メモリデバイスのデコード回路素子の内部のマスクプログ ラムされた相互結線に接続されるソフトウェアのような特別の装備が必要である 。 光放出反応の発生を記録する上述の方法に加えて、光検出器は、伝送された信 号を記録する基底メモリマトリックスと同じ基板に集積されながら、それ自体の 独立のメモリマトリックスに接続され得る。この実施態様において、光検出器の メモリマトリックスは、基底メモリの周波数とは異なる周波数に同調したアンテ ナをもつ個別のトランシーバ回路素子に接続され得る。読取り動作中にメモリデ バイスは、一方が基底メモリ用、他方が光検出器回路のメモリ用の異なる２つの 無線周波信号を受ける。光検出情報だけが必要な場合、読取り動作中には対応す る周波数信号だけを提供すればよい。 反応中に生じるエネルギー放出のタイプ次第では、光検出器に付加または代替 して、他のタイプのセンサを使用し得る。更に、イオン濃度の変化を検出しいて もよい。多くのこのようなセンサは、光検出器に関して上述したように使用され 得る電気信号を発生することが可能である。適正な書込み条件下でデバイスのメ モリにデータポイントが提供される限り、これらの感知デバイスもまた、基板に 組込まれてメモリデバイスに電気接続され得る。例えば、温度感知素子は、半導 体液晶及び蛍光性結晶から製造でき、検出点に２つの異なる金属を接触状態で配 置することによって作製される慣用の熱電対を補助する。また、メモリデバイス に伝導され記録され得る電圧電位を発生させることによって検出された変数に応 答する材料を用いて、放射線、ｐＨ及びＰＣＯ₂のセンサを同様にして組込むこ とが可能である。 反応検出用実施態様は後述するＳＰＡ、ＨＴＲＦ、ＦＥＴ、ＦＲＥＴ及びＦＰ アッセイのようなアッセイで有利に使用され得る。これらのアッセイにおいて、 レセプター結合のような反応は、マトリックス中で光のような検出可能な信号を 生成する。光検出回路を備えたメモリ付きマトリックスを使用する場合、 結合反応の発生がメモリに記録されるであろう。Ｃ．コンビネーション及びその製造 組合せ化学、ペプチド合成、核酸合成、核酸増幅方法、有機鋳型化学、核酸配 列決定、薬剤スクリーニング、特にハイ・スループット・スクリーニング、ファ ージディスプレイスクリーニング、細胞選別、薬剤デリバリー、生物粒子の追跡 のような、化学的及び生物工学的用途、並びに、他の同様の方法で使用されるマ トリックスまたは支持体に連結または近接したデータ記憶ユニットを含むかまた は構成する小型記録デバイスのコンビネーションが提供される。これらのマトリ ックス材料とデータ記憶ユニット〔または該ユニットを内蔵する記録デバイス〕 とのコンビネーションは本文中でメモリ付きマトリックスと呼ぶ。これらのコン ビネーションは、組合せ化学、標的高分子の単離及び精製、分析目的の高分子の 捕獲及び検出、ハイ・スループット・スクリーニングプロトコル、夾雑物質の選 択的除去、酵素触媒作用、薬剤デリバリー、化学的修飾、シンチレーション近接 アッセイ、ＦＥＴ、ＦＲＥＴ及びＨＴＲＦアッセイ、イムノアッセイ、レセプタ ー結合アッセイ、薬剤スクリーニングアッセイ、情報の収集及び管理、並びに、 その他の使用を含む多 くの用途を有している。これらのコンビネーションは多数分析物の分析に特に有 利に使用される。これらのコンビネーションはまた、アッセイ中に反応体または 生成物によって電磁信号が発生されるアッセイにも有利に使用され得る。これら のコンビネーションは、ｐＨのような溶液パラメータを測定する素子のようなセ ンサ素子と共に使用されてもよくまたは含んでもよい。メモリ内に記録されたこ のようなパラメーターの変化は、レセプターの活性の誘発またはイオンチャンネ ルのような問題の反応イベントが発生したことを示す。マトリックス−メモリコ ンビネーションはまた、その識別名がマトリックスに記録されている分子をマト リックス上で合成するプロトコルのような多数プロトコルにも有利に使用され、 得られたコンビネーションはアッセイまたはハイブリダイゼーション反応で使用 される。反応の発生は、外部、例えばシンチレーションカウンター内で検出でき るか、または、マトリックスのメモリに書込むセンサによって検出され得る。従 って、マトリックス材料、メモリ及び連結もしくは近接した分子及び生物材料の コンビネーション、並びに、このようなコンビネーションを用いるアッセイが提 供される。 コンビネーションは、（ｉ）遠隔読取り可能でありかつ好ましい実施態様では 遠隔プログラムも可能な１つまたはそれ以上のプログラマブルデータ記憶デバイ ス〔メモリ〕を内蔵する小型記録デバイスと、（ｉｉ）化学合成に使用される微 粒子状支持体のような上記のごときマトリックスとを含む。遠隔プログラミング 及び読取りは好ましくは、電磁線、特に無線周波またはレーダーを用いて行われ る。用途次第ではコンビネーションは、シンチラント、光検出器、ｐＨセンサ及 び／または他のセンサのような追加素子、並びに、その他の同様の素子を含むで あろう。１．マトリックス−メモリコンビネーションの製造 好ましい実施態様において、記録デバイスは選択されたマトリックス材料に注 入成形することによって製造される。または、デバイスを変形性ゲル状材料から 成るマトリックス材料に物理的に挿入してもよく、マトリックス材料上に配置し 、プラスチック、ろうまたは他の同様の材料から成るコネクタによって取付けて もよい。あるいは、１つまたは複数のデバイスをマトリックス材料に近接または 接触している不活性コンテナに収容してもよい。２．非連結のマトリックス−メモリコンビネーション メモリ付き記録デバイスは、反応段階がその内部で行われるマイクロタイター プレート、バイアルまたは管のような容器の内面に配置できる。または、その内 部で反応が行われる容器の材料、例えば、各マイクロタイターウェル、バイアル または管の壁にデバイスを組込んでもよい。分子または生物粒子がウェル、管ま たはバイアルに関連している限り、それらの識別名を追跡し得る。本発明ではま た、多数ウェル“チップ”が重要である〔例えば、Ｏｒｃｈｉｄ Ｂｉｏｃｏｍ ｐｕｔｅｒ，Ｉｎｃ．Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ，例えば米国特許第５，０４７ ，３７１号、第４，９５２，５３１号、第５，０４３，２２２号、第５，２７７ ，７２４号、第５，２５６，４６９号及びＰｒａｂｈｕら（１９９２）Ｐｒｏｃ ．ＳＰＩＥ−Ｉｎｔ．Ｓｏｃ．Ｏｐｔ．Ｅｎｇ． １８４７ ＮＵＭＢＥＲ：Ｐｒ ｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １９９２ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ ｐｐ．６０１ −６参照〕。これは、各ウェルに化合物合成用試薬を収容した小型タンクに細い ガラス管によって接続された１０，０００個の微小ウェルを含むシリコン主体の チッ プである。１つのコード及び各ウェルで合成された化合物の識別名に関連したコ ードによって各ウェルをマークできる。最後に、読取り可能メモリまたは読取り ／書込みメモリを各ウェルに組込んで、各ウェルの内容物を迅速かつ容易に同定 できるようにする。 特に好ましい実施態様においては、１つまたはそれ以上のメモリ付き記録デバ イスとマトリックス粒子とを、マトリックス及びデバイスの粒度よりも小さい細 孔サイズを有するポリプロピレンネットまたはテフロンネットのような多孔性の 非反応材料にシールする。典型的には、マトリックス材料約１−５０ｍｇ、好ま しくは５−３０ｍｇ、より好ましくは５−２０ｍｇあたり１デバイスとし、また はいくつかの実施態様では、１グラム以下、一般には５０−２５０ｍｇ、好まし くは１５０ｍｇ−約２００ｍｇあたり１デバイスを多孔性マイクロ容器〔ＭＩＣ ＲＯＫＡＮ（登録商標）〕にシールする。マトリックス材料の量は、デバイスの 寸法、得られたメモリ付きマトリックスの用途、の関数であり、必要な場合には 実験によって決定できる。一般には、寸法は小さいほうが望ましく、材料の量は 選択された記録デバイスの寸法に依存する。 得られた微量容器をエンコードし、合成反応のような反応を実施し、読取り、 所望の場合には所望のアッセイまたは他の方法に使用する。３．マトリックス−メモリ−分子または生物粒子のコンビネーション いくつかの実施態様において、メモリ付きマトリックスと生物粒子とのコンビ ネーションを調製する。例えば、ライブラリー〔例えば、細菌もしくはバクテリ オファージまたは他のウイルス粒子、あるいは、遺伝子コーディング情報または 他の情報を含む他の粒子〕を、メモリ付きマトリックス上で調製し、将来の使用 に備えてそのままで保存してもよく、あるいは、メモリ付きマトリックスに抗体 を結合させ、将来の使用に備えて保存してもよい。４．近接アッセイに使用するためのコンビネーション 別の実施態様においては、メモリまたは記録デバイスを、１種以上のフルオホ アまたは１種以上のシンチラント、例えば、２，５−ジフェニルオキサゾール〔 ＰＰＯ〕及び／または１，４−ビス−〔５−フェニル−（オキサゾリル）〕ベン ゼン〔ＰＯＰＯＰ〕またはＦｌｅｘｉＳｃｉｎｔ〔Ｐａｃｋａｒｄ， Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴから入手可能なシンチラント含有ゲル〕またはイットリウ ムシリケート、を含むゲルのような媒体で被覆または被包する。当業者に公知の 任意のフルオホア、シンチラントまたはシンチレーションカクテルを使用し得る 。ゲルで被覆または収容されたデバイスを次に、１つまたは複数の予定の用途に 好適なマトリックス、例えばガラスまたはポリスチレンで被覆する。得られたデ バイスは、ライブラリー合成用マトリックスとして以後のシンチレーション近接 アッセイでの使用に好適である。 ＨＴＲＦ、ＦＰ、ＦＥＴ及びＦＲＥＴアッセイのような非放射性エネルギー転 移近接アッセイにおける同様のコンビネーションを以下に記載する。これらの発 光アッセイは、希土類金属クリプテート〔例えば、Ｅｕトリスビピリジンジアミ ン（ＥｕＴＢＰ）またはＴｂトリビピリジンジアミン（ＴｂＴＢＰ）〕のような ドナー発光ラベルと、アクセプター発光ラベルとの間のエネルギー転移に基づく 。アクセプターは、ドナーがＥｕＴＢＰのとき、アロピコシアニン（ＡＰＣ）、 アロフィコシアニンＢ、フィコシアニンＣまたはフィコシアニンＲであり、ドナ ーがＴｂＴＢＰのとき、ローダミン、チオミン、フィコシアニ ンＲ、フィコエリトロシアニン、フィコエリトリンＣ、フィコエリトリンＢまた はフィコエリトリンＲである。コンビネーションにシンチラントを含ませる代わ りに、適当な蛍光性物質、例えば、アロピコシアニン（ＡＰＣ）、アロフィコシ アニンＢ、フィコシアニンＣ、フィコシアニンＲ；ローダミン、チオミン、フィ コシアニンＲ、フィコエリトロシアニン、フィコエリトリンＣ、フィコエリトリ ンＢまたはフィコエリトリンＲを含ませてもよい。あるいは、ユウロピウムクリ プテートのような蛍光性物質をコンビネーションに組込んでもよい。５．他の変形及び実施態様 メモリとマトリックス粒子とのコンビネーションは更に、レーザーまたは熱溶 接によって不活性担体または他の支持体、例えばテフロンストリップに連結され 得る。１〜１０ｍｍ×約１０〜１００μＭのような任意の適当な寸法のこのスト リップは、コンビネーションの使用及び操作を容易にするであろう。例えば、ス トリップの付いたこれらのメモリは、１０ｃｍの培養皿に導入し、イムノアッセ イのようなアッセイで使用することもでき、または、培養物に細菌もしくはファ ージを導入するためにも使用でき、選択アッセイでも使用できる。更に識別用 情報を与えるためにストリップにバーコードをエンコードまたは含浸させてもよ い。 １つまたは複数のウェルに記録デバイスを含むマイクロプレートが提供される 。プレートは更に、埋設シンチラントを含むかまたはシンチラント被膜を含み得 る〔例えば、ＤｕＰｏｎｔ ＮＥＮから入手し得るＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録 商標）、及びＰａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴから入手し得るプレート〕 。ＦＬＡＳＨＰＬＡＴＥ（登録商標）は、¹²⁵Ｉ、³Ｈ、³⁵Ｓ、¹⁴Ｃ及び³²Ｐのよ うなβ放出同位体を検出するためにプラスチックシンチラントでプレコートされ た９６ウェルのマイクロプレートである。プレートの各ウェルに分子を固定化ま たは合成し、各ウェル内の各分子の識別名を各メモリにプログラムする。ウェル の表面に固定化された分子は溶液中の放射性標識リガンドを捕獲し、結合した放 射能を検出する。これらのプレートは、プレート上で細胞を増殖させる多様なラ ジオイムノアッセイ〔ＲＩＡ〕、ラジオレセプターアッセイ〔ＲＲＡ〕、核酸／ タンパク質結合アッセイ、酵素アッセイ及び細胞主体アッセイに使用できる。 別の実施態様を図１９に示す。メモリ〔ＭＩＣＲＯＫＡＮ（登 録商標）、ＭＩＣＲＯＴＵＢＥ（登録商標）、ＭＡＣＲＯＢＥＡＤ（登録商標） 、ＭＩＣＲＯＣＵＢＥ（登録商標）または他のメモリ付きマトリックスコンビネ ーション〕とのコンビネーションを形成する支持マトリックス〔図の１〕上のア ミンのような反応性部位を、選択された比のＦｍｏｃ−グリシン及びＢｏｃ−グ リシンと反応させることによって変異させ、変異された支持体〔２〕を産生する 。次に、２のＢｏｃ基をＴＦＡのような適当な物質で脱保護して、３を産生する 。得られた遊離アミン基はフルオホア〔または混合物Ａ及びＢ〕と結合して、蛍 光性支持体４を産生する。この支持体を使用して以後の合成、または、所望の分 子もしくは生物粒子の結合を行わせ、次いで、蛍光アッセイ及びＳＰＡに使用し 得る。Ｄ．記録及び読取りシステム 情報の記録及び読取りシステムが提供される。システムは、ホストコンピュー タまたはデコーダ／エンコーダ装置とトランスミッタとレシーバとデータ記憶デ バイスとを含む。システムは更に、個々のメモリデバイスを分離及び／またはタ グ付けするために使用される漏斗状デバイスまたは同様のデバイスを含み得る。 実際には、ＥＭ信号、好ましくは無線周波信号がデー タ記憶デバイスに伝送される。デバイス内のアンテナまたは他のレシーバ手段が 信号を検出し、該信号がメモリに伝送され、これによって、データがメモリに書 込まれ、記憶位置に記憶される。 メモリ付きマトリックスに連結した分子または生物粒子の混合物にＥＭ信号を 照射するか、または各メモリ付きマトリックスを個別に〔生物粒子または分子と の連結の前、後または途中に〕本文中に示したようなデバイスを使用してＥＭ信 号に照射し得る。メモリ付きマトリックスの各々は後述するように、複数の分子 または生物粒子に連結するであろう。メモリ付きマトリックス及び連結〔または 近接〕した分子また生物粒子が使用される用途及びプロトコル次第で、複数の分 子または生物粒子は同一でもよく実質的に同一でもよくまたは双方の混合物であ ってもよい。このようなパラメータに関するデータをメモリにプログラムできる 。 読取られてホストコンピュータまたはデコーダ／エンコータ装置に伝送された データの位置は、連結または近接した分子または生物粒子に関する識別情報に対 応する。ホストコンピュータまたはデコーダ／エンコーダ装置はヒトまたは別の コンピュ ータが解釈できるようにデータの位置を識別することもでき、または、ホストコ ンピュータまたはデコーダ／エンコーダ装置がデータを解釈またはデコードする ためのキーをプログラムし、これによって連結した分子または生物粒子を同定す ることもできる。 上述のように、使用に好適な現存のシステムは、ＩＰＴＴ−１００トランスポ ンダ及びＤＡＳ−５００１ ＣＯＮＳＯＬＥ（登録商標）〔Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．Ｍａｙｗｏｏｄ，ＮＪ；例えば米国特許 第５，４２２，６３６号、第５，４２０，５７９号、第５，２６２，７７２号、 第５，２６２，９６２号と第５，２５０，９６２号、第５，２５２，９６２号と 第５，２６２，７７２号参照〕である。 これらのシステムは全自動システムでも手動システムでもよい。手動システム 現存の好ましい手動システムは、トランスポンダ、特に後述するＢＭＤＳトラ ンスポンダまたは前述のＩＤＴＡＧ（登録商標）トランスポンダを含み、例えば 実施例の項で説明する方法 で図１７のような構造及びパッケージに改造した対応する読取り書込みデバイス を使用する。図１７のシステムの動作の一例を図１８に示し実施例４で説明する 。要約すると、問合わせ信号１８５がコントローラに応答を供給して微量容器の 存在を標示すると、トランスポンダで情報の読取りまたは書込みが行われるよう に、陥凹領域１７６にユーザーが手動で微量容器１８０を配置する。 このシステムは、ＭＩＣＲＯＫＡＮＳ（登録商標）またはＭＩＣＲＯＴＵＢＥ Ｓ（登録商標）のような微量容器、ＰＣに接続された読取り／書込みハードウェ ア〔例えば、ＢＭＤＳまたはＩＤＴＡＧから入手可能なデバイス〕、ユーザーイ ンタフェース及びシステム制御の機能を果たすためにＰＣで使用されるソフトウ ェアを含む。ソフトウェアは、編成、計画、設計、合成化合物の化学式決定、分 子量計算、並びに、計画、状態及び結果の報告、などを含む合成組合せ化学ライ ブラリーの諸段階を容易にするように設計されている。 特に、ソフトウェアは化学ライブラリーの各々に対するデータベースファイル を作成する。このファイルは、ライブラリーに属するすべての情報、例えば、使 用される化学構造単位、段 階及び枝段階によるライブラリーの設計、実行された合成、などに関する情報を 含む。このようなファイル指向アプローチによって多数の異なる化学ライブラリ ープロジェクトを同時に処理し得る。ソフトウェアは、使用すべき化学構造単位 及びその分子量をユーザーに指定し得る。ユーザーは、段階の番号、各段階の“ 枝”番号、及び枝段階の各々で使用すべき化学構造単位を指定する。ユーザーは また、ファルマコホアの名称とその分子量とを入力し得る。更にユーザーは、構 造単位及びファルマコホアの化学構造式を指定し得る。この情報は、得られる化 合物を表示するために有用である。ソフトウェアは、上記の“設計”情報をすべ て記録する。ソフトウェアは、ライブラリーの大きさを計算して表示する。ソフ トウェアはまた、得られる化合物の分子量の範囲を予測する。 例えば、ユーザーは、８個の構造単位が存在することを指定する。それらの名 称を入力し、各々毎にＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨの固有１文字コードを 入力する。ユーザーは３段階を指定する。段階１は４つの枝段階を有し、夫々が 構造単位Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを夫々付加する。段階２も同じく４つの枝段階を有し 、夫々が構造単位をＢ、Ｄ、Ｅ及びＨを夫々付加する。 段階３は６つの枝段階を有し、夫々が構造単位Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧを夫々 付加する。ソフトウェアはライブラリーが９６（４×６×５＝９６）の個別の化 合物を含むであろうと計算する。計画及び設計が完了すると、ソフトウェアはユ ーザーが合成段階を実行するのを支援する。これは読取り／書込みハードウェア 〔ＢＭＤＳ−ＤＡＳ５００３のようなトランシーバまたはスキャナ〕またはＩＤ ＴＡＧ Ｌｔｄから入手できる同様のデバイス〔Ｂｒａｃｋｎｅｌｌ，Ｂｅｒｋ ｓ ＲＧ１２ ３ＸＱ，ＵＫ〕及びまたはメモリデバイスの付いた微量容器ＭＩ ＣＲＯＫＡＮ（登録商標）ＭＩＣＲＯＴＵＢＥ（登録商標）のようなデバイスと 協力して行われる。合成を開始する前に、微量容器にポリマー樹脂を充填する。 微量容器デバイスを一度に１個の割合でスキャナに載せる。デバイス及びソフト ウェアが、各微量容器に含まれたＢＭＤＳタグまたはＩＤＴＡＧ（登録商標）タ グのような記録デバイス、トランスポンダにエンコードされたデータの内容を読 取る。ソフトウェアは、各微量容器に含まれている化合物に付加すべき構造単位 を選択する。ソフトウェアは、エンコードされたデータをトランスポンダに書込 んで構造単位を標示するようにトランシーバに指令する。ソフト ウェアは、選択された構造単位が添加される適当な反応容器に微量容器を配置す るようにユーザーに指令する。各微量容器に対して計画されたライブラリー合成 段階の各段階毎にこのプロセスを複数回繰り返す。 ソフトウェアは次に、スキャナを使用してタグを読取りそのエンコード情報を 受信する。ユーザーが入力しライブラリーのデータベースに記憶された化合物名 を用いて、ソフトウェアはエンコードされた情報を化学構造単位の名称に翻訳す る。ソフトウェアはまた、ユーザーによって指定されたグラフィック情報を用い て化合物をグラフィック表示する。ソフトウェアはフアルマコホア及び構造単位 に関するデータから化合物の分子量を計算する。ソフトウェアは上記プロセスの 進行を容易に記録する。ソフトウェアは上記の計画、設計、化合物データ及び化 合物のグラフィック表示のいずれかまたは全部に関する表示及び記録を作成する 。Ｅ．メモリ付きマトリックスを用いるツール及び用途 １．ツール 本文に記載のメモリ付きマトリックス及び関連システムは、レセプター結合の ような機能的に特異的な相互作用が生じるよ うな任意の反応を含む多数の用途に使用できる基本ツールである。その場合、こ のツールを既存の技術と組合せることもでき、または、追加のツールを作製する ために改造することもできる。 例えば、マトリックス−メモリコンビネーションを、単一分析物の試験もしく は多数分析物の試験として設計してもよく、また、容易に全自動化できる多重ア ッセイとして設計してもよい。各々が分子または生物粒子に連結または近接した １種類のメモリ付きマトリックスまたはメモリ付きマトリックス混合物をサンプ ルに添加することができるので、多数の分析物を同時に試験でき、また多数のピ ペット注入段階を削除できる。メモリ付きマトリックス及び連結した分子または 粒子にシンチラントのような追加の試薬を添加できるので、多重アッセイが可能 である。 本文で検討した１つの好ましい実施態様では、マトリックスが微粒子状であり 、吸着、吸収または他の方法で連結または近接した分子例えばペプチドもしくは オリゴヌクレオチド、または生物粒子例えば細胞を含んでいる。このような微粒 子状マトリックス付きメモリを用いるアッセイは“オンビーズ”または“オフビ ーズ”で行われる。マトリックスと連結分子との混合 物を使用し、既知のラベルに基づいてスクリーニングする多数分析物アッセイに はオンビーズアッセイが適している。オフビーズアッセイも使用できる。これら の場合、結合分子または生物粒子の種類が切断前に判っているか、または、分子 もしくは生物粒子を何らかの方法でメモリに関連させる必要がある。 メモリ付きマトリックスの別の実施態様では、使用されるマトリックスはマイ クロプレートのような連続マトリックスであり、好ましくは１ウェルあたり１個 の割合で複数のメモリを含んでいる。本発明では、Ｆｌａｓｈ Ｐｌａｔｅｓ（ 登録商標）〔ＮＥＮ，Ｄｕｐｏｎ〕のようなマトリックスが特に有利であり、こ のマトリックスにシンチラントまたはフルオホアまたは他の発光性部分またはそ の組合せを被覆または含浸させ、各ウェルに１つのメモリを含むように改造する 。得られたマトリックス付きメモリを本文中では発光性メモリ付きマトリックス と呼ぶ。マトリックスにメモリを含ませるように改造できる目的の他のフォーマ ットとしては、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ〔Ｍｉｌｌ ｉｐｏｒｅ〕及びゲル透過技術がある。２．シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）及びシンチラント含有メモリ付き マトリックス シンチレーション近接アッセイは当業界で公知である〔例えば、米国特許第４ ，２７１，１３９号、第４，３８２，０７４号、第４，６８７，６３６号、第４ ，５６８，６４９号、第４，３８８，２９６号、第５，２４６，８６９号；国際 ＰＣＴ出願ＷＯ９４／２６４１３、ＷＯ９０／０３８４４；欧州特許出願第０５ ５６００５Ａ１号、第０３０１７６９Ａ１号；Ｈａｒｔら（１９７９）Ｍｏｌｅ ｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６ ：２６５−２６７；Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄら（１９８ ５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：８６７２−８ ６７６；Ｎｅｌｓｏｎら（１９８７）Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ １６５： ２８７−２９３；Ｈｅａｔｈら（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｏｌ．Ｓｕｒｖ．Ｂｉ ｏｃｈｅｍ．Ａｎａｌ．２１ ：１９３−１９４；Ｍａｔｔｉｎｇｌｙら（１９９ ５）Ｊ．Ｍｅｍｂ．Ｓｃｉ．９８：２７５−２８０；Ｐｅｒｎｅｌｌｅ（１９９ ３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：１１６８２−１１６８７８；Ｂｏｓｗｏ ｒｔｈら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：１６７−１６８；及びＨａｒｔら （１９８９）Ｎａｔ ｕｒｅ ３４１：２６５参照〕。ビーズ〔粒子〕、並びに、プレート及び膜のよ うな他のフォーマットも開発された。 ＳＰＡアッセイは、発生した定量可能な光エネルギーを媒体中の放射性標識し た物質の量に関係付けるホモジェニアスアッセイである。支持体マトリックスに 添加もしくは含浸されるかまたは他の方法で支持体マトリックスの一部を構成す るシンチラントが光を発生する。レセプター、リガンド、または、リガンドのよ うに放射性標識分析物に特異的に結合できる他の捕獲分子で支持体マトリックス を被覆する。ａ．マトリックス 典型的には、ＳＰＡは蛍光性微小球、例えば、ジフェニルオキサゾール−ラテ ックス、発蛍光団含有ポリアクリルアミド、ポリビニルトルエン〔ＰＶＴ〕プラ スチックシンチレータビーズを使用し、化合物をマトリックスに吸着させること によって使用準備する。有機蛍りん光体を主体とする蛍光性微小球も開発されて いる。ＰＶＴのようなシンチレーションプラスチックから作製されたマイクロプ レートも使用されている〔例えば、国際ＰＣＴ出願ＷＯ９０／０３８４４参照〕 。多くの他のフォーマットが現在でも入手可能であり、任意のフォーマットに１ つまたはそれ以上の記録デバイスを含ませることによって本発明で使用するよう に改造できる。 典型的には、蛍光性微小球またはプレートは、リガンドが選択的かつ可逆的に 結合するレセプターまたは抗体のようなアクセプター分子で被覆されている。こ れらのアッセイを行うためには先ず、フルオール(fluor)含有のガラスビーズを 使用し、有機分子、タンパク質、抗体及び他の同様の分子のような特異的リガン ド〔またはレセプター〕を結合させる認識基によって機能化する。一般に、これ らのアッセイで使用される支持体の本体は、ビーズと呼ばれる多孔性アモルファ ス微粒子を形成することによって調製される〔例えば、欧州特許出願第０１５４ ７３４号及び国際ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０８４８９参照〕。ビーズは、アクリル アミド、アクリル酸、スチレンポリマー、寒天、アガロース、ポリスチレン及び 前述したような同様の他の材料から成るマトリックス材料から形成される。捕獲 分子または生物粒子を表面に連結させる部分を提供するために臭化シアンがビー ズに導入されている。シンチラント材料は沈殿または他の適当な方法によってビ ーズに含浸または導入されている。あるいは、活性化またはドープされるとシン チレータとして反 応するイットリウムシリケート及び他のガラス類のようなシンチレーティング材 料からマトリックスを形成する〔例えば、米国特許出願第０７／４４４，２９７ 号に基づく国際ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０８４８９参照；また、米国特許第５，１ ９８，６７０号参照〕。ドーパントとしては、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｐｂ、Ｓｎ、Ａｕ、 Ａｇ、Ｓｍ及びＣｅがある。これらの材料を粒子または連続マトリックスとして 形成する。本発明の目的のためには、これらのマトリックスは１つまたは複数の 記録デバイスを被覆もしくは収容するかまたは他の方法でデバイスに接触して使 用される。 アッセイは常用のアッセイバッファ中で行われ、水性媒体中で容易に散逸する 低エネルギー放射線を放出する³Ｈ及び¹²⁵Ｉのような同位体で標識したリガンド の使用を要する。³Ｈβ粒子及び¹²⁵Ｉオージェ電子は、夫々６及び３５ｋｅＶの 平均エネルギーを有するので、それらのエネルギーは、極めて短距離内の（³Ｈ β粒子の場合〜４μｍ及び¹²⁵Ｉオージェ電子の場合３５μｍ）水溶液によって 吸収される。従って、０．１ｍｌ〜０．４ｍｌの典型的な反応量の場合、未結合 標識リガンドの大部分は蛍光性微小球から遠すぎてフルオールを活性化す ることができないであろう。しかしながら、結合リガンドは蛍光性微小球に十分 に近接するので、放出エネルギーによってフルオールを活性化し光を発生させ得 る。その結果として、結合リガンドは発光するが遊離リガンドは発光しない。従 って、抗原−抗体結合を介してビーズに結合したラベルから放射性エネルギーを 受けたアッセイビーズは光を放出するが、溶液中の未反応放射性種はビーズから 遠いので光が誘発されない。ビーズから放出された光を液体シンチレーションカ ウンターで測定し、結合ラベルの測定値とする。 シンチレーション近接アッセイ〔ＳＰＡ〕で使用するためのマトリックス付き メモリは、シンチラントを含むマトリックスにメモリを組合せることによって製 造される。最も簡単な実施態様では、シンチラント含有マトリックス粒子〔蛍光 性微小球〕をＡｍｅｒｓｈａｍ，Ｐａｃｋａｒｄ，ＮＥ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ ｅｓ〔（以前のＮｕｃｌｅａｒ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓ，Ｉｎｃ．）Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ〕または他の同様の供給業者から購入し、記録デバイスの付 いたＭＩＣＲＯＫＡＮ（登録商標）微量容器にこのような１種または複数のビー ズを収容することによってメモリと組合せる。典型的には、購入 したビーズを誘導体化し、ストレプトアビジン、プロテインＡ、ビオチン、小麦 胚芽アグルチニン〔ＷＧＡ〕及びポリリシンのような選択された部分で被覆する 。セリウムをドープしたイットリウムシリケートまたはポリビニルトルエン（Ｐ ＶＴ）を主体とする無機の蛍光性微小球も入手可能である。これらはシンチラン トを含み、被覆及び誘導体化され得る。 あるいは、ポリスチレン、テフロン、セラミックまたはその他の読取り及び書 込み用の（１つまたは複数の）ＥＭ周波数を妨害しない保護物質で被覆されたＩ ＰＴＴ−１００デバイスのような記録デバイスを、シンチラントを含浸させたＰ ＶＴ小粒子を使用して、被覆してもよい〔ＢｏｉＭｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓ ｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｗｏｏｄ，ＮＪ；また、米国特許第５，４２２，６ ３６号、第５，４２０，５７９号、第５，２６２，７７２号、第５，２５２，９ ６２号、第５，２５０，９６２号、第５，０７４，３１８号及びＲＥ３４，９３ ６参照〕。このようなＰＶＴ粒子は、製造してもよく、または、ＮＥ ＴＥＣＨ ＮＯＬＯＧＹ，ＩＮＣ．〔例えば、カタログ＃１９１Ａ，１−１０μｍの粒子〕 のような供給業者から購入してもよい。これらの粒子を、アガロース、アクリル アミド、ス チレン、ビニル、または、記録デバイスのポリスチレンまたは他の保護層を被覆 する材料層を形成するように重合またはゲル化する他の適当なモノマーと混合す る。層の膜厚は実験によって決定できるが、近接の放射性ラベルがシンチラント によって検出されるために十分に薄い層でなければならない。化学反応に耐性の 粒子が得られるように、ポリビニルトルエンまたはポリスチレンのようなポリマ ーで粒子を被覆し、次いで、分子及び生物粒子の連結及び／または合成ができる ようにポリマーを更に誘導体化する。本文では、得られたビーズを発光性メモリ 付きマトリックスと呼び、ＳＰＡフォーマットで使用する場合には、シンチレー ティングメモリ付きマトリックスと呼ぶ。 シンチレーティングメモリ付きマトリックスビーズは、記録デバイスを含み、 かつ、２，５−ジフェニルオキサゾール〔ＰＰＯ〕及び／または１，４−ビス− 〔５−フェニル−（オキサゾリル）〕ベンゼン〔ＰＯＰＯＰ〕のようなシンチラ ントを被膜として含む。これらの粒子またはビーズを次に、誘導体化したポリビ ニルベンゼンまたは他の適当なマトリックスで被覆する。他の適当なマトリック スとは、その上で有機合成、タンパク質合成または他の合成を行うことができ、 有機分子、タンパ ク質、核酸、生物粒子または他の同様の物質が付着できるマトリックスを意味す る。本文中に記載の方法、及び、共有的、非共有的、直接的及び間接的な連結を 含む当業者に公知の任意の方法を用いて付着させるとよい。 リガンドもしくはレセプターのような分子または生物粒子はマトリックスに共 有結合し、それらの種類（identity）がメモリに記録される。あるいは、小有機 物、ペプチド及びオリゴヌクレオチドのような分子を本文中に記載のようなビー ズ上で合成し、連結分子の合成履歴及び／または種類をメモリに記録させる。得 られた分子または生物粒子に連結したメモリ付きマトリックス粒子はＳＰＡを好 適例とする任意の用途に使用し得る。このような用途の非限定例は、ラジオイム ノアッセイ、レセプター結合アッセイ、酵素アッセイ及び細胞生化学アッセイで ある。 本発明で使用するために、ビーズ、プレートもしくは膜を１つもしくは複数の 記録デバイスと組合せるか、または、ビーズ、プレートもしくは膜の調製に使用 される材料によって記録デバイスを被覆、収容もしくは接触させる。従って、問 題の分子または生物粒子で被覆されたＳＰＡビーズを含む微量容器〔ＭＩ ＣＲＯＫＡＮＳ（登録商標〕；シンチラントによって含浸または被覆されたマイ クロプレート；シンチラントによって被覆、含浸または接触された記録デバイス が提供される。 光子収量を向上させフルオール損失の可能性を除去するために、光電子増倍管 及び電子回路素子に最適放出特性値の光を容易に発生させる希土類元素で選択的 にドープしたイットリウムシリケート主体の誘導体化した蛍光性微小球が開発さ れた〔例えば、欧州特許出願第０３７８０５９Ｂ１号；米国特許第５，２４６， ８６９号参照〕。実際には、セリウム添加ガラスまたは希土類ドープしたイット リウムシリケートのような固体シンチラント繊維をマトリックス内に形成する。 ガラスは更に、テルビウム、ユウロピウムまたはリチウムのような活性化剤を含 んでいてもよい。あるいは、繊維マトリックスをポリビニルトルエンのようなシ ンチラント添加ポリマーから製造してもよい。得られたマトリックスは分子及び 生物粒子を吸着し得る。 本発明で使用するために、これらの繊維を微量容器内で記録デバイスと組合せ てもよい〔即ち、ＭＩＣＲＯＫＡＮ（登録商標）が形成される〕。あるいは、繊 維を使用して、記録デバイスを被覆するか、または、各ウェルに記録デバイスを 内蔵する マイクロプレートを被覆または形成する。得られたコンビネーションを分子合成 の支持体、または、生物粒子もしくは分子を連結させる支持体として使用する。 種類及び／または位置及び／または粒子に関する他の情報はメモリにコードされ 、得られたコンビネーションはシンチレーション近接アッセイで使用される。 本文中に記載のように使用するためにメモリを含ませることによって改造し得 るシンチレーションプレート〔例えば、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（登録商標）、 ＮＥＮ Ｄｕｐｏｎｔ及び他の同様のプレート〕及び膜〔例えば、Ｍａｔｔｉｎ ｇｌｙら（１９９５）Ｊ．Ｍｅｍｂ．Ｓｃｉ．９８：２７５−２８０参照〕も開 発されている。分子量７５２ｋＤのポリスルホン樹脂、分子量４０ｋＤＡのポリ ビニルピロリドン、スルホン化ポリスルホン、フルオール、例えばｐ−ビス−ｏ −メチルスチルベンゼン、ＰＯＰ及びＰＯＰＯＰを含む膜をＭａｔｔｉｎｇｌｙ に記載の方法で調製し、記録デバイスを被覆、収容または接触するために使用し 得る。即ち、ポリマー溶液をガラスプレートに塗布する代わりに、ポリマー溶液 を記録デバイスに塗布する。必要な場合には記録デバイスに、ガラス、テフロン のよ うな保護被膜または他の同様の被膜をプレコートする。 更に、実施例で示すように、記録デバイスをガラスで被覆し、シンチラント層 で食刻または被覆してもよい。シンチラントは、フルオール、シンチレーション カクテル、ＦｌｅｘｉＳｃｉｎｔ〔Ｐａｃｋａｒｄ，Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃ ｏ．，Ｉｎｃ．，Ｄｏｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ〕，ＮＥ Ｔｅｃｈｎｏｌ ｏｇｙビーズ〔このような混合物の調製に関する記載は、例えば米国特許第４， ５８８，６９８号参照〕を含むポリアクリルアミド、ゼラチン、アガロースのよ うなポリマー、または、他の適当な材料から形成され得る。あるいは、１つまた は複数のウェルに記録デバイスを内蔵するマイクロプレートを、シンチラントに よって被覆または含浸させてもよく、または、シンチラントプラスチックを含む マイクロプレートを各ウェル内に記録デバイスと共に製造してもよい。必要なら ば、得られたビーズもしく粒子またはマイクロプレートのような連続マトリック スをポリスチレン、テフロンまたは他の適当な材料の薄膜で被覆してもよい。ど の実施態様でも、標識された分子または標識された粒子と連結された分子または 生物粒子とが相互作用するときに近接放射能が検出できるように、連結された分 子または 生物粒子にシンチラントが十分に近接していることは極めて重要である。 得られたシンチレーティングマトリックスは、シンチレーション近接アッセイ を使用する任意の用途に使用され得る。これらの用途としては、単一リガンド同 定アッセイ、多数リガンドアッセイ及び多数レセプターアッセイを含む多数分析 物アッセイ、ラジオイムノアッセイ〔ＲＩＡ〕、酵素アッセイ、並びに、細胞生 化学アッセイ〔例えば、国際ＰＣＴ出願ＷＯ９３／１９１７５、米国特許第５， ４３０，１５０号、Ｗｈｉｔｆｏｒｄら（１９９１）Ｐｈｙｔｏ−ｃｈｅｍｉｃ ａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２：１３４−１３６；Ｆｅｎｗｉｃｋら（１９９４）Ａｎａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ａｎａｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．３１ ：１ ０３−１０６；Ｓｋｉｎｎｅｒら（１９９４）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２ ３ ：２５９−２６５；Ｍａｔｓｕｍｕｒａら（１９９２）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎ ｃｅｓ ５１：１６０３−１６１１；Ｃｏｏｋら（１９９１）Ｓｔｒｕｃｔｕｒ ｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｐａｒｔｉｃ Ｐｒｏｔｅ ｉｎａｓｅｓ ，Ｄｕｎｎ，ｅｄ．，Ｐｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ｐｐ．５２ ５−５２８； Ｂａｚｅｎｄａｌｅら（１９９０）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌ ａｎｄｉｎ，Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ａｎｄ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｒｅ ｓｅａｒｃｈ ，Ｖｏｌ．２１，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎら，ｅｄｓ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ｐｐ．３０２−３０６参照〕。ｂ．アッセイ （１）レセプター結合アッセイ メモリ付きシンチレーティングマトリックスビーズは、例えば、レセプター、 イオンチャンネルまたは他の同様の細胞表面タンパク質のアゴニストまたはアン タゴニストとなり得る試験化合物をスクリーニングするアッセイで使用され得る 。問題の試験化合物をビーズ上で合成するかまたはビーズに結合し、結合化合物 の種類を、合成、連結または被覆中または後にメモリにコードする。メモリ付き シンチレーティングマトリックスを次に、放射性標識〔¹²⁵Ｉ、³Ｈまたは他の適 当な放射性ラベル〕した問題のレセプターと共にインキュベートし、液体シンチ レーションカウンターでカウントする。放射性標識レセプターが、ビーズ上で合 成されるかまたは結合している（１つ以上）の構造のいずれかと結合するとき、 放射性同位体はビーズに十 分に近接しシンチラントの光放出を励起する。対照的に、レセプターが結合しな いとき、ビーズには放射能が少ししかまたは全く結合せず、その結果として光も ごく少ししか放出されない。従って、平衡状態でレセプターに結合できる分子の 存在を検出できる。読取りが終了すると、光を放出する〔または対照よりも多い 光を放出する〕各ビーズのメモリに照会し、ホストコンピュータ、デコーダ／エ ンコーダまたはスキャナでビーズ内のメモリを解釈して活性リガンドを同定する 。（ａ）マルチリガンドアッセイ メモリ付きシンチレーティングマトリックスと、マトリックス上で合成したか またはマトリックスに結合させその種類が各メモリにコードされた多様な結合リ ガンドとの混合物を１種類のレセプターと共にインキュベートする。メモリの付 いた光放出性シンチレーティングマトリックスのメモリに照会し、結合リガンド の種類を決定する。（ｂ）マルチレセプターアッセイ 限定数の結合部位に対する非標識リガンドと固定量の放射性標識リガンドとの 競合に基づく慣用の間接または競合的レセプター結合アッセイと同様に、メモリ 付きシンチレーティングマ トリックスは、複数のレセプターサブタイプに対する複数のリガンドを同時にス クリーニングし得る。 レセプター被覆ビーズの混合物を〔１ビーズあたり１タイプのレセプター；結 合レセプターの種類が各メモリにコードされている〕を、レセプターに特異的な 標識リガンドと反応させる。反応が平衡に達すると、光を放出する全部のビーズ が試験化合物と反応する。光をもはや放出しないビーズの読取りを行う。 例えば、レチノイン酸レセプターアイソフォームのようなレセプターアイソフ ォームは、各々がメモリ付きシンチレーティングマトリックスビーズの異なるバ ッチに連結し、各アイソフォームの種類が連結したマトリックスのメモリにコー ドされる。³Ｈ−レチノイン酸のような（１つ以上の）放射性標識リガンドの添 加後、試験化合物のサンプル〔天然、合成、組合せ、など〕を反応混合物に添加 し、混合し、反応が平衡に達するまで十分な時間シンキュベートする。放射性標 識リガンドはビーズに共有結合しているそのレセプターに結合し、放出された近 距離電子がビーズ内のフルオホアまたはシンチラントを励起して光を発生させる 。試験混合物から非標識リガンドが添加されたとき、このリガンドは標識リガン ドを排除して、蛍光信号を減 少または消滅させるであろう。インキュベーション期間の終了後、液体シンチレ ーションカウンターで管を測定し、どの試験物質がレセプターファミリーと反応 したかを判断する。〔蛍光の減少または消滅を示した〕陽性サンプルを更に分析 してレセプターをサブタイピングするために、ＲＦ検出器によってメモリに照会 する。好ましい実施態様では、蛍光検出器及びＲＦスキャナによって各ビーズを 読取る。蛍光信号の減少を示したビーズを識別し、メモリに照会した結果によっ て連結レセプターを決定する。 多数のレセプターに対するリガンドをスクリーニングする場合も同じ考え方で よい。一例では、ＦＧＦレセプター、ＥＧＦレセプター及びＰＤＧＦレセプター の各々を、異なるバッチのメモリ付きシンチレーティングマトリックスビーズに 共有結合させる。各レセプターの種類を各メモリにコードする。¹²⁵Ｉ−リガン ド〔¹²⁵Ｉ−ＦＧＦ、¹²⁵Ｉ−ＥＧＦ及び¹²⁵Ｉ−ＰＤＧＦ〕の添加後、試験化合 物〔天然、合成、組合せ、など〕のサンプルを、¹²⁵Ｉ−リガンド−レセプター −ビーズを収容した管に添加し、混合し、反応が平衡に達するまでの十分な時間 インキュベートする。放射性標識リガンドはビーズに共有結合 している夫々のレセプターに結合する。ラベルがビーズに近接しているので、放 出された近距離電子がビーズ内のフルオホアを励起するであろう。試験混合物か ら非標識リガンドが添加されたとき、このリガンドは標識リガンドのいずれかを 排除し、蛍光信号を減少または消滅させるであろう。インキュベーション期間の 終了後、液体シンチレーションカウンターで管を測定し、どの試験物質が選択さ れたレセプターファミリーと反応したかを判定する。陽性サンプルをレセプター のタイプについて更に分析するために、得られた複合体を移動させ、各ビーズの 蛍光を測定し、ＲＦまたは選択されたＥＭ放射線で照射することによってメモリ に照会する。蛍光の減少したビーズを識別しメモリに照会することによって結合 したレセプターの種類を判定することによって試験リガンドの特異性を決定する 。（ｃ）他のフォーマット 典型的には約０．３μｍ−３．９μｍの通常はポリスチレンから成りシンチラ ントを内蔵する微小球を合成する。このシンチラントは購入してもよく、または 、ポリスチレンもしくは他の材料の重合前にシンチラントをモノマーに共有結合 させることによって調製してもよい。これらの微小球を次に、−ＣＯＯＨ及び− ＣＨ₂ＯＨのように誘導体化する〔または、化学的官 能基の付いたものを購入する〕。得られた微小球の上に選択された化合物または ライブラリーを合成するか本文中に記載のように官能基を介して連結させるか、 または、放射性標識レセプターのようなレセプターで微小球を被覆し得る。得ら れた化合物結合“ビーズ”を、多様なＳＰＡ及び関連アッセイ、例えば、イムノ アッセイ、レセプター結合アッセイ、タンパク質：タンパク質相互作用アッセイ 、及び、シンチラント含有微小球に連結されたリガンドを、選択されたレセプタ ーで被覆されたマトリックス付きメモリと反応させる他の同様のアッセイに使用 し得る。 例えば、¹²⁵Ｉ標識レセプターでマトリックス付きメモリを受動的に被覆し、 次いで、シンチラント含有微小球に結合しているリガンドと混合する。結合の際 に、β粒子からの有効なエネルギー移動が生じて光を放出するシンチラントに放 射性同位体が近接する。 あるいは、〔シンチラントを含有する〕マトリックス付きメモリを、その上に 生物標的〔即ち、レセプター、タンパク質、抗体、抗原〕が〔吸着または官能基 を介して〕結合できる³Ｈ含有ポリマーで被覆してもよい。リガンドの結合によ ってシンチラントがラベルに近接し、光が放出される。 （２）細胞主体アッセイ 細胞内の生化学的事象の理解の根底となる細胞主体アッセイは、生物学、薬理 学、毒物学、遺伝学及び腫瘍学においてその使用頻度が増加している〔例えば、 Ｂｅｎｊａｍｉｎら（１９９２）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２：２７３０ −２７３８参照〕。このような細胞系は構築してもよく、または、購入してもよ い〔例えば、Ｘｅｎｏｍｅｔｒｉｘ，Ｂｏｕｌｄｅｒ ＣＯから入手可能なＰｒ ｏ−Ｔｏｘ Ｋｉｔ参照；また、国際ＰＣＴ出願ＷＯ９４／７２０８細胞系参照 〕。樹立細胞系、一次細胞培養物、組換え細胞中のリポーター遺伝子系、問題の 遺伝子でトランスフェクトした細胞、及び、組換え哺乳類細胞系が、細胞主体ア ッセイを設計するために使用されている。例えば、Ｘｅｎｏｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎ ｃ．〔Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ．〕は、細菌及びヒト細胞系を用いた中毒終点及び 代謝プロフィルに基づく化合物のスクリーニングキットを提供している。細菌、 ヒト肝臓または結腸細胞系中でレポーター遺伝子に融合したストレス遺伝子の調 節要素の活性化を評価することによってスクリーニングを実施し、試験化合物の 細胞毒性及び透過性に関する情報を提供する。 任意の薬剤発見プログラムにおいて、細胞主体アッセイは、広範囲の有望な標 的及び細胞毒性及び透過性に関する情報を提供する。多数の化合物を迅速にかつ 効率的に試験することができるので、薬剤の先行同定と同等の利点を与える。 細胞主体アッセイの場合、分離、洗浄が必要であり、また、細胞の機能的完全 性及びアッセイの性能に不利に作用する破壊的方法が必要であるため、ハイ・ス ループット・スクリーニングがしばしば制約される。ホモジェニアス型アッセイ または混合・測定型アッセイは、全細胞中での種々の生化学事象の検査が簡単で あり、シンチレーションマイクロプレートを用いて開発されてきた〔例えば、細 胞への付着及び／または細胞の増殖に適したシンチラントプレート及びこのよう な細胞の近接アッセイを記載している国際ＰＣＴ出願ＷＯ９４／２６４１３参照 〕。本発明のいくつかの実施態様では、国際ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１７２０８に 記載した細胞系のような細胞系をシンチラントプレートで平板培養し、メモリ付 きマトリックス上で合成された化合物に対してスクリーニングする。結合した分 子の種類がコードされたメモリ付きマトリックスをプレートに導入し、連結を切 断し、化合物の効果を評価する。関連メモリに照会す ることによって陽性化合物を同定する。 シンチラントの基板プレートは、好ましくは倒立位相差顕微鏡を用いて培養細 胞を観察し得る選択波長に光学的に透明であり、所与の波長の光を最大効率で材 料に透過させ得る。更に、基板は、放射性同位体から入射ベータ線照射された後 でも、また、プレートの滅菌に必要な厳格な放射条件下でも、その光学特性を維 持している。基板プレートは、シンチラント含有の光学的に透明な任意の材料、 例えば、ランタニド金属化合物主体のシンチラントガラスから構成され得る。典 型的には、基板プレートは、通常は表面に近接している放射性核種から入射する 放射線エネルギーを吸収するためにフェニルまたはナフチル基を含むモノマー単 位から形成される任意のプラスチック材料から構成される。プラスチック基板プ レートは好ましくは、シンチラントを添加したポリスチレンまたはポリビニルト ルエンから構成される。シンチラントの非限定例としては、ｐ−ターフェニル、 ｐ−クオーターフェニル及びそれらの誘導体のような芳香族炭化水素、並びに、 ２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−（４−ビフェニル）−１，３，４−オキ サジアゾール及び２，５−ジフェニルオキサゾールのようなオキサゾール及び１ ， ３，４−オキサジアゾールの誘導体がある。またポリマー組成物中に、１，４− ビス（５−フェニル−２−オキサゾリル）ベンゼン、９，１０−ジフェニルアン トラセン、１，４−ビス（２−メチルスチリル）−ベンゼン及び他の同様の化合 物のような波長シフターが含まれてもよい。波長シフターの機能は、シンチラン ト物質によって放出された光を吸収し、シンチレーションカウンターで使用され る感光検出器によりよくマッチするより長い波長の光を再放出することである。 他のシンチラント物質及びそれらを含有するポリマーの本体は、当業者に公知で ある〔例えば、欧州特許出願０，５５６，００５Ａ１参照〕。 シンチラント物質は多様な方法で基板のプラスチック材料に混入され得る。例 えば、得られるポリマー中に均一に分布するようにシンチレーターを重合前のモ ノマーミックスに溶解させてもよい。あるいは、シンチラント物質をポリマー溶 液に溶解し、溶媒を除去して、均質混合物を残存させてもよい。円板状基板プレ ートを、それ自体がポリスチレン、ポリビニルトルエン、または他の同様のポリ マーのようなプラスチック材料から構成され得るウェルまたはウェルアレイの本 体に接着してもよい。多数ウェルのアレイの場合、光の透過を完全に排除し、従 って“クロストーク”を最小にするために、プレート本体を乳白性、即ち、不透 明にし内部反射性にしてもよい。このためには重合段階でプラスチックに白色色 素または顔料、例えば二酸化チタンを混入するとよい。適当な任意の接着技術、 例えば、熱溶接、射出成形または超音波溶接などによって基板プレートをデバイ スの本体に接着し得る 例えば、９６ウェルのプレートは、各列１２ウェルの８列のアレイとして配置 された９６のウェルを有する１２．８ｃｍ×８．６ｃｍ×１．４５ｃｍの標準寸 法のマイクロタイタープレートとして製造される。プレートの本体は、配合量１ ２％の酸化チタン白色顔料を含むポリスチレンの射出成形によって製造する。こ の段階で、マイクロタイタープレートのウェルは閉鎖末端のない円筒管である。 ２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−（４−ビフェニル）−１，３，４−オキ サジアゾール（２％）及び９，１０−ジフェニルアントラセン（０．５％）を含 むポリスチレンの射出成形によって基板プレートを形成する。クロストークを更 に減少させるために、基板プレートに格子アレイをシルクスクリーン印刷する。 次に別の作業で、超音波溶接によって基板プレートを本体に融合させ、格子アレ イをマイクロ タイタープレートのウェル間の部分に重層させる。 ２４ウェルのデバイスは、各列６ウェルの４列のアレイとして配置された２４ のウェルを有する１２．８ｃｍ×８．６ｃｍ×１．４ｃｍの標準寸法に製造する 。〔各ウェルの基板を含まない〕プレートの本体は、配合量１２％の酸化チタン 白色顔料を含有するポリスチレンの射出成形によって製造される。２４個のウェ ルの基板の各々を２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−（４−ビフェニリル） −１，３，４−オキサジアゾール〔２％〕及び９，１０−ジフェニルアントラセ ン〔０．５％〕を含有するポリスチレンによって射出成形する。射出された基板 の熱によってプラスチックが本体に融合し、ウェルに対し光学的に透明な基板が 形成される。 プレートは、アレイ中の他のウェルに対して各々が連続または不連続の多数の ウェルを含み得る。または、例えば開いた上面と側壁とを有しており、側壁の下 縁周囲にシールされた光学的に透明なシンチラントプラスチック基板を有してい る単一容器でもよい。 別のフォーマットでは、プレートが単一ウェルまたは管である。管は、光学的 に透明なプラスチック材料と円形のシンチラ ント含有プラスチック円板とから成る中空円筒から構成され得る。２つの構成部 材を互いに溶接して、培養細胞の増殖に好適な単一ウェルまたは管を形成する。 プレートフォーマットの場合と同様に、超音波溶接のような慣用の任意の接着技 術によって円形基板プレートを円筒部分に接着する。単一ウェルまたは管は、シ ンチレーションカウンティングに好適な任意の慣用の寸法でよい。使用中には、 単一ウェルを、シンチレーションバイアル中のインサートとしてカウントしても よく、あるいは、平面シンチレーションカウンターの多数ウェルプレート中のイ ンサートとしてカウントしてもよい。後者の場合、多数ウェルのプレートの本体 は、上述の理由から不透明でなければならない。 種々のフォーマットを使用に従って選択する。これらのフォーマットは、細胞 を増殖するため及び生存細胞または細胞フラグメント中の細胞性生化学プロセス を研究するために使用され得る。９６ウェルのプレートは実験細胞生物学で使用 される標準フォーマットであり、平面シンチレーションカウンター〔例えば、Ｗ ａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏｂｅｔａまたはＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ〕 で使用するために好適なフォーマッ トである。多数ウェルフォーマットでは、種々の量またはタイプの放射性同位体 を用いる種々の生物学プロセスをモニターするために使用され得るプレートの種 々のウェル間の“クロストーク”を防止できるのが有利である。従って、プレー トの本体を、不透明なプラスチック材料から製造できる。２４ウェルプレートの フォーマットは細胞培養に常用されている。このタイプのプレートも平面シンチ レーションカウンターによるカウントに好適である。ウェルの寸法はもっと大き くなるであろう。 代替的なフォーマットとしては、シンチラントを含有するプラスチック円板を カウンティング容器の底部に嵌込むことができる適当な寸法に製造する。カウン ティング容器は、ガラスまたはプラスチックのようなシンチラント非含有材料か ら製造され、細胞が増殖でき対応する細胞代謝プロセスが継続するように無菌で なければならない。先ず円板上で細胞を培養し、次いで、細胞性生化学プロセス をモニターするためにカウンティング容器に移す。 ウェル（または円板）のシンチレーションプラスチック基板プレート上での細 胞培養には、標準細胞培養手順を用いる。例えば、９５％空気／５％ＣＯ₂の湿 潤雰囲気を含むインキュベ ータ内で無菌環境中で３７℃で細胞を培養する。ウシ胎仔血清のような不確定の 生物流体を含む培地、または十分に確定された無血清培地のような種々の細胞培 養培地を使用し得る。例えば、ＭＣＤＢ１５３はヒト角化細胞を培養するための 選択培地である〔Ｔｓａｏら（１９８２）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１１ ０ ：２１９−２２９〕。 これらのプレートは、一次細胞の培養、認識された起原種及び組織起原に由来 の正常細胞及び形質転換細胞のような標準組織培養プラスチック器具で培養でき る任意の種類の付着細胞に好適に使用される。更に、組換え遺伝子をトランスフ ェクトした細胞も本発明を用いて培養し得る。これらの多様な種類の細胞の多く の培養に使用できるプロトコルが確立されている〔例えば、Ｆｒｅｓｈｎｅｙら （１９８７）Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕ ａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌ ａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ Ｉｎｃ．〕。これらのプロトコルは、細胞の増殖及び特定 の細胞機能を発現させるための専用の被膜及び選択培地の使用を含む。 すべてのプラスチック組織培養器のようなシンチレーティン グ基板プレートまたは円板を、細胞の付着及び／または増殖に適応するように表 面変性させる必要がある。処理には、高電圧プラズマ放電、負電荷プラスチック 表面を生じるために常用の方法を用いる〔例えば、Ａｍｓｔｅｉｎら（１９７５ ）Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２：４６−６４〕。デバイスの 培養表面に種々の付加被膜を設けることによって細胞の付着、増殖、特定機能の 発現を更に改良し得る。これらの被膜としては、（ｉ）ポリリシンまたは他のバ イオポリマーのような正電荷または負電荷をもつ化学被膜〔ＭｃＫｅｅｈａｎら （１９７６）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．７１：７２７−７３４（１９７６）〕； （ｉｉ）コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチンのような細胞性マトリックス の成分〔例えば、Ｋｌｅｉｎｍａｎら（１９８７）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． １６６ ：１−１３参照〕；及び、（ｉｉｉ）プラスチック表面に培養細胞から与 えられる天然分泌細胞外マトリックス〔Ｆｒｅｓｈｎｅｙら（１９８７）Ｃｕｌ ｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓ ｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ Ｉｎｃ．〕、がある。更に、シンチレーティング基板プレート を、レクチンのような物質、または、細胞膜に付着する接着分子、または、懸濁 液中で正常に増殖するタイプの細胞によって被覆してもよい。このような物質に よるプラスチック器具の被覆方法は公知である〔例えば、Ｂｏｌｄｔら（１９７ ９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：８０８参照〕。 更に、シンチレーティング層の表面を、生存細胞、死亡細胞、細胞性物質また は他の生物関連性被膜によって被覆してもよい。放射性生存細胞または他の構造 とこの層との相互作用を、測定すべき層との結合、測定すべき層に接近もしくは 離間する移動または測定すべき層の内部での移動のような経時的プロセスとして モニターし得る。 実質的にすべてのタイプの生物分子を研究し得る。細胞表面と相互作用するか または細胞によって吸収、運搬及び代謝される任意の分子もしくは分子複合体を リアルタイム分析を用いて研究し得る。生物分子の例としては、レセプターリガ ンド、タンパク質及び脂質の代謝産物前駆体（例えば、アミノ酸、脂肪酸）、ヌ クレオチド、並びに、放射性標識され得る任意の分子がある。また、カルシウム 、カリウム、ナトリウム及び塩化物のような、細胞ホメオスタシスに機能的に重 要であり放射性同 位体として存在するイオンがある。更に、ウイルス、細菌、及び、無傷の部分と して放射性標識できる他のタイプの細胞も、シンチラントウェルフォーマットで 増殖した単層付着細胞との相互作用について研究できる。 この系と共に使用できるタイプの放射性同位体は典型的には、水性媒体中で２ ０００μｍ以下の平均距離を有する電子を放出する任意の同位体グールプを含む であろう。これらは、生化学で常用の、〔³Ｈ〕、〔¹²⁵Ｉ〕、〔¹⁴Ｃ〕、〔³⁵Ｓ 〕、〔⁴⁵Ｃａ〕、〔³³ｐ〕及び〔³²ｐ〕のような同位体を含むが、同じくこの距 離の電子を放出する〔⁵⁵Ｆｅ〕、〔¹⁰⁹Ｃｄ〕及び〔⁵¹Ｃｒ〕のような他の同位 体の使用も排除されない。本発明で種々の放出エネルギーの同位体を広範囲に使 用できる理由は、目的とする現行のフォーマットが、シンチラント物質を含有す る層の膜厚の変化を許容するので、電子エネルギーをシンチラント物質に完全に 吸収させることができるからである。更に、すべての高エネルギーエミッタと共 に使用できるクロストーク補正ソフトウェアが入手可能である。これらのプレー トの用途としては、タンパク質合成、Ｃａ²⁺運搬、レセプター−リガンド結合、 細胞接着、糖の運搬及び代謝、ホルモン刺激、成 長因子調節、及び運動性の刺激、チミジン運搬及びタンパク質合成がある。 本発明方法で使用するために、シンチラントプレートが各ウェルにメモリを内 蔵してもよく、あるいは、マトリックス付きメモリに連結した化合物を各ウェル に添加してもよい。メモリ付きの記録デバイスは、典型的には製造中に、プレー トに含浸もしくは収容されるかまたはプレートのウェルに配置され得る。しかし ながら、好ましい実施態様では、吸着または連結した分子と共にメモリをウェル に添加する。 １つの実施態様においては、分子を結合したメモリ付きマトリックスを、細胞 培養中のシンチラントプレートに導入する〔例えば、国際ＰＣＴ出願ＷＯ９４／ ２６４１３参照〕。例えば、培養細胞を倒立位相差顕微鏡で観察できかつ材料に 所与の波長の光を最大効率で透過させる透明なシンチラント基板をもつ９６ウェ ルのマイクロプレート上で細胞を平板培養する。好ましくは光開裂リンカーによ って試験化合物を結合したメモリ付きマトリックスをウェルに添加する。化合物 がメモリ付きマトリックス上で合成されるとき、または、化合物がマトリックス に連結されているときは合成中に各試験化合物の種類がメモリ にコードされる。 メモリ付きマトリックスをウェルに添加し、ビーズ上で合成された化学的物質 を光照射または他の手順で遊離させた後、ビーズから遊離された化学物質が細胞 内の信号発生、細胞増殖、タンパク質またはＤＮＡ合成のような選択された生化 学イベントに対して及ぼす効果を評価し得る。このフォーマットにおけるこのよ うなレセプター結合事象の非限定例として、全細胞レセプター−リガンド結合〔 アゴニストまたはアンタゴニスト〕、チミジンまたはウリジン運搬、タンパク質 合成〔例えば、標識システイン、メチオニン、ロイシンまたはプロリンを用いる 〕、ホルモン及び成長因子に誘発される刺激及び運動、カルシウム取り込み、が ある。 別の実施態様では、メモリをプレート内に配置するかまたはプレートのウェル 内に製造することによってメモリをプレートに内蔵させる。このようなフォーマ ットにおいては、ウェルの内容物の種類がメモリにコードされる。勿論、コード される情報、及び、内蔵もしくは付加されるメモリは、選択されたプロトコルに 基づいて選択される。 別のフォーマットでは、細胞を組織培養プレートで平板培養 し、メモリ付きマトリックスに移し、ウェル内のビーズ上で合成された化合物を 遊離させる。化合物の細胞増殖抑制性、細胞毒性及び増殖性効果を比色分析〔Ｍ ＴＴ、ＸＴＴ、ＭＴＳ、アラマールブルー（Ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ）及びスル ホローダミン（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ〕 Ｂ〕、蛍光測定法〔カルボキ シフルオレセインジアセテート〕または化学発光試薬〔例えば、細胞増殖、細胞 毒性及び多剤耐性に関する均質系発光アッセイに使用されるＣｙｔｏＬｉｔｅ ＴＭ、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ〕を用いて測定する。 例えば、指示剤タンパク質をコードするレポーター遺伝子に作動可能に連結し た誘導プロモーターを含む特異的遺伝子レポーター構築物で安定にまたは一過性 にトランスフェクトした細胞のプロモーター誘導を比色法でモニターする。細胞 を９６ウェルの組織培養マイクロタイタープレートで平板培養し、ウェルにマト リックス付きメモリを添加し、マトリックス上で合成された化学的物質を遊離さ せた後、ビーズから遊離された化合物が遺伝子発現に及ぼす効果を評価する。Ｃ ｙｔｏｓｅｎｓｏｒ Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ〔Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ〕は、Ｇタンパク質結合レセプター、チロシン キナーゼ結合レセプター及びリガンドゲートしたイオンチャンネルによって媒介 される細胞性応答を評価する。この計器は、代謝状態の変化、特に代謝速度の変 化の結果である酸代謝産物の分泌を検出することによって、任意の細胞表面タン パク質の活性を変調する能力が評価された化合物のプロフィルを評価するために 細胞外ｐＨを測定する。レセプターの活性化には、ＡＴＰ及び細胞の他のエネル ギー源を使用する必要があり、これにより細胞代謝速度が増加する。本発明に記 載の実施態様の場合、マトリックス付きメモリ、特にｐＨ測定用に改造され、連 結した試験化合物を含むマトリックス付きメモリは、添加した試験化合物を追跡 及び同定し、またｐＨ変化を検出し、これによってレセプター活性を変調する連 結分子を同定するために使用される。３．非放射性エネルギー移動近接アッセイ用マトリックス付きメモリ ＦＥＴまたはＦＲＥＴ、ＦＰ及びＨＴＲＦアッセイのような非放射性エネルギ ー移動反応は、ドナー発光性ラベルとアクセプターラベルとの間で行われるエネ ルギー移動に基づくホモジェニアス発光アッセイである〔例えば、Ｃａｒｄｕｌ ｌｏら （１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：８７ ９０−８７９４；Ｐｅｅｒｃｅら（１９８６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３ ：８０９２−８０９６；米国特許第４，７７７，１２ ８号；第５，１６２，５０８号；第４，９２７，９２３号；第５，２７９，９４ ３号；及び国際ＰＣＴ出願ＷＯ９２／０１２２５参照〕。ドナーラベルは通常は 希土類金属クリプテート、特にユウロピウムトリスビピリジンジアミン〔ＥｕＴ ＢＰ〕またはテルビウムトリスビピリジンジアミン〔ＴｂＴＢＰ〕であり、アク セプターは発光ラベル、現在では蛍光ラベルである。ドナーがＥｕＴＢＰのとき 、アクセプターは好ましくはアロピコシアニン〔ＡＰＣ〕、アロフィコシアニン 〔ＡＰＣ〕、アロフィコシアニンＢ、フィコシアニンＣまたはフィコシアニンＲ であり、ドナーがＴｂＴＢＰのとき、アクセプターはローダミン、チオミン、フ ィコシアニンＲ、フィコエリトロシアニン、フィコエリトリンＣ、フィコエリト リンＢまたはフィコエリトリンＲである。 このようなドナーとアクセプターとの間のエネルギー移動は極めて効率的で、 増幅信号を与え、アッセイの精度及び感度を改善する。生物分子間の相互作用に 特有の距離内で、蛍光ラベ ル（ドナー）の励起は第二の蛍光ラベル（アクセプター）に非放射的に移動され る。ドナーとしてユウロピウムクリプテートを使用するとき、５ｋＤａのフィコ ビリタンパク質ＡＰＣが現在の好ましいアクセプターである。その理由は、この フィコビリタンパク質が、クリプテートの放出波長で高いモル吸収係数を有する ので、高い移動効率、クリプテート信号が有意でないスペクトル範囲の放出、血 清の存在によって停止されない放出及び高い量子効率を与えるからである。ドナ ーとしてＥｕ³⁺クリプテートを使用するとき、放出された蛍光の増幅はＡＰＣ放 出を測定することによって得られる。 希土類クリプテートは、２，２′−ビフィリジン基を光吸収体として含有する 大環状の多環リガンドのキャビティに発光ランタニドイオンを混在させることに よって形成される〔例えば、米国特許第５，１６２，５０８号；第４，９２７， ９２３号；第５，２７９，９４３号；及び国際ＰＣＴ出願ＷＯ９２／０１２２５ 参照〕。アクセプターをラベルとして使用することもできるが、好ましくはＥｕ³⁺ トリスビピリジンジアミン誘導体を、対象とする抗原、抗体、タンパク質、ペ プチド及びオリゴヌクレオチド及び他の分子に架橋させる。 本発明で使用する場合、メモリ付きマトリックスは、ドナーまたは好ましくは アクセプターをマトリックスの内部または上部に含むように調製される。実際に は、メモリ付きシンチレーティングマトリックスの場合と同様に、マトリックス は微粒子状または連続的な任意のフォーマットでよく、前述の任意のアッセイで シンチレーティングマトリックスとして使用され得る。例えば、ガラスまたはポ リスチレンのような保護被膜によって記録デバイスを被覆する。ガラスの場合に は記録デバイスを食刻し得る。メモリ付きシンチレーティングマトリックスの調 製の場合と同様に、ドナーまたは好ましくはＡＰＣのようなアクセプターを含み 典型的にはポリマーまたはゲルから成る組成物で記録デバイスを被覆するか、ま たは、デバイスを組成物と混合して、メモリ付き蛍光性マトリックスを製造する 。必要な場合にはこれらのマトリックスを化学反応に耐性にするために、ポリビ ニルベンゼンまたはポリスチレンのようなポリマーでマトリックスを被覆する。 組合せライブラリの成分のような分子をメモリ付き蛍光性マトリックスの上で合 成するか、または、分子もしくは生物粒子を該マトリックスに連結し、合成され た分子または連結した分子もしくは生物粒子の種類をメモリにコ ードし、得られたメモリ付きマトリックスを、メモリ付きシンチレーティングマ トリックスに関して記載したアッセイを含む任意の適当なアッセイに使用する。 特に、持久性蛍光希土類クリプテート及び非放射性エネルギー移動による増幅を 用いるこれらのホモジェニアスアッセイは、リガンドレセプター相互作用、シグ ナル伝達、転写因子（タンパク質−タンパク質相互作用）を用いるアッセイ、酵 素基質アッセイ、ＤＮＡのハイブリダイゼーション及び分析などの多くのアッセ イに適応できる〔Ｎｏｗａｋ（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：３６８参照 ；メモリ付きマトリックスを用いる修正に特に好適な多数の転写物の定量的同時 分析方法を記載しているＶｅｌｃｕｌｅｓｃｕら（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０ ：４８４−４８７及びＳｃｈｅｎａら（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７ ０ ：４６７−４７０参照〕。これらのアッセイの各々は、本発明で提供されるメ モリ付き蛍光性マトリックスを用いて改良し得る。 例えば、レセプターをユウロピウムクリプテートで標識するか〔メモリ付きマ トリックスが例えばアロフィコシアニン（ＡＰＣ）を含む場合〕、または、マト リックスがユウロピウムクリプテートを含む場合にはＡＰＣで標識する。レセプ ターを、 マトリックスと種々のリガンドとの混合物に混合した後、混合物を３３７ｎｍの レーザー励起にさらすと、反応が生じていたならばバックグラウンドに対してユ ウロピウムクリプテート及びＡＰＣの典型的な信号が放出される。６６５ｎｍを 中心とする干渉フィルターで測定すると、ビーズ上のユウロピウムクリプテート 標識リガンドの信号からＡＰＣ標識レセプターの信号が選択される。微粒子状の 場合、６６５で放出するマトリックスのメモリに照会して連結リガンドを同定し 得る。４．マトリックス付きメモリ及び発光性マトリックス付きメモリを用いる他の用 途 ａ．天然物のスクリーニング 従来の主要な医薬の大部分は、植物、細菌、真菌類及び海中微生物のような天 然物から単離されてきた。天然物は、微生物、植物、動物及び海洋産物を包含す る。このような供給源の抽出物を所望の活性及び産物に関してスクリーニングす る。選択された産物は、酵素〔例えばヒアルロニダーゼ〕、工業用化学薬品〔例 えば石油乳化剤〕、抗生物質〔例えばペニシリン〕を包含する。一般に、天然物 のプールには新しい薬剤の宝庫がまだ存在すると考えられている。天然物の大抵 の混合物は発酵ブロ ス中においても、例えば、選択された既知の配列または特異性を有する抗原もし くは抗体のフラグメントもしくはレセプターのようなペプチド、または、神経伝 達物質、細胞表面レセプター、酵素のような他の生物学的に活性の化合物、また は、他の任意の同定された生物学的対象標的に連結されたメモリ付きマトリック スコンビネーションを用いてスクリーニングできる。メモリマトリックスに連結 したこれらのペプチドの混合物を天然物の混合物に導入できる。蛍光測定色素の ような指示物質によって検出された個々の結合マトリックスを単離し、どの連結 分子または生物粒子が天然物に結合しているかを判定するためにメモリに照会す る。ｂ．イムノアッセイ及び免疫診断法 本発明で提供されるコンビネーション及び方法は、免疫診断法を顕著に進歩さ せる。イムノアッセイ〔例えば、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ及びＥＩＡ（エンザイムイ ムノアッセイ）〕は、抗原または抗体を検出及び定量するために使用される。（１）イムノアッセイ イムノアッセイは、生物学的サンプル中の極めて低濃度の分析物を検出または 定量する。多くのイムノアッセイは、共有結 合、非共有結合またはリンカーを介するなどの他の方法で固体支持マトリックス に付着させた抗原または抗体を含む固体支持体を使用する。次いで、支持体に付 着した抗原または抗体をアッセイ中の分析物として使用する。核酸分析の場合と 同様に、得られた抗原−抗体複合体または他の複合体は、使用されるフォーマッ ト次第で適当な検出用放射性ラベルまたは酵素ラベルによって検出される。 血液または他の体液中の試薬〔“抗原”〕の検出及び／または定量に抗体を使 用することは長年多用されている。２つの方法が最も広く採用されている。第一 の方法は、競合的結合アッセイであり、このアッセイでは、制限抗体の条件を、 標識抗原〔例えば、放射性同位体、発蛍光団または酵素〕の一部分〔通常は３０ −５０％〕だけがアッセイ媒体中の抗体量に結合できるように設定する。このよ うな条件下で、添加された非標識抗原〔例えば、試験すべき血清サンプル中〕は 、制限抗体結合部位に対して標識抗原と競合し、標識抗原の結合量を減少させる 。標識抗原の結合可能度は非標識抗原の存在量に反比例する。抗体結合抗原を未 結合の標識抗原から分離し、標識試薬の存在量を決定することによって、サンプ ル〔例えば、血清〕中の非標 識抗原の量を決定できる。 競合的結合アッセイの代替方法として、標識抗体アッセイまたは“免疫定量” アッセイ〔“サンドイッチ”アッセイとしても知られる〕では、アッセイ流体中 に存在する抗原が固体基質に特異的に結合し、次いで結合抗原の量が標識抗体に よって検出される〔例えば、Ｍｉｌｅｓら（１９６８）Ｎａｔｕｒｅ ２９：１ ８６−１８９；米国特許第３，８６７，５１７号；第４，３７６，１１０号参照 〕。モノクローナル抗体を使用した２部位免疫定量アッセイが使用可能である〔 例えば、米国特許第４，３７６，１１０号〕。“サンドイッチ”アッセイは臨床 医学で広く採用されている。１つの流体中の多数の異なる抗原を測定する診断試 験の“パネル”の重要性が増しているので、各イムノアッセイを個別に実施する 必要があることは現行の定量アッセイ技術の深刻な制約となっている。 イムノアッセイに使用するためにいくつかの半定量的検出システムが開発され た〔例えば、Ｂｕｅｃｈｌｅｒら（１９９２）Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３８：１６ ７８−１６８４；米国特許第５，０８９，３９１号参照〕が、多数の分析物を同 時に慎重に定量するため〔例えば、Ｅｋｉｎｓら（１９９０）Ｊ．Ｃｌｉ ｎ．Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ １３：１６９−１８１〕、または、検出された分 析物を迅速にかつ便利に追跡、同定及び定量するための優れた技術はまだ存在し ない。 本発明によって提供される方法及びマトリックス付きメモリは、多数の分析物 を同時に定量するため、及び、検出された分析物を迅速にかつ便利に追跡、同定 及び定量するための手段を提供する。（２）多重分析イムノアッセイ 本発明で提供されるマトリックス−メモリコンビネーションは、多数の分析物 を任意のフォーマットで同時にアッセイし得る。一般に、検出または定量すべき リガンドまたは任意の分析目的物質を含むサンプルを、レセプターもしくは抗体 のようなタンパク質または核酸またはその他の分析目的物質が結合する分子と共 にインキュベートして結合させる。１つの実施態様においては、タンパク質、核 酸、または、その他の分析目的物質が結合する他の分子を、インキュベーション の前にメモリ付きマトリックスに連結させた。別の実施態様では、分析物または リガンドと、タンパク質、核酸または分析目的物質が結合する他の分子との複合 体を、インキュベーション後にメモリ付きマ トリックスに連結させる。また、第三の実施態様では、複合体を形成させるイン キュベーションと同時に複合体をメモリ付きマトリックスに結合させる。どの実 施態様でも、例えば直接共有結合、反応論的に不活性の連結、非共有結合、また は、例えば第二の結合反応を介する間接結合などによって連結が行われる〔即ち 、ビオチン−アビジン、プロテインＡ−抗体、抗体−ハプテン、オリゴヌクレオ チドの核酸二重鎖を形成するハイブリダイゼーション、他の同様の反応及び相互 作用〕。放射性ラベル、蛍光ラベル、ルミノホアラベル、酵素ラベルのようなラ ベルまたは他の同様のラベルを用いて複合体を固相上で検出及び定量する。メモ リ付きマトリックスにコードされる情報は、選択された実施態様に依存する。例 えば、タンパク質またはレセプターのような標的分子を複合体形成の前に固相に 結合させるとき、レセプターの種類及び／またはレセプターの起原をマトリック ス内のメモリにコードするとよい。 例えば、本発明で提供されるコンビネーションは、流体中の多数分析物の分析 に特に好適であり、特に、多重分析イムノアッセイに適している。１つの例では 、癌胎児性抗原〔ＣＥＡ〕、前立腺特異的抗原〔ＰＳＡ〕、ＣＡ−１２５、アル ファフェト プロテイン〔ＡＦＰ〕、ＴＧＦ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−８及びＩＬ−１０に極め て特異的なモノクローナル抗体の各々を、固相抗体アッセイ用の常用の手順及び マトリックスを用いて異なるバッチのメモリ付きマトリックスに共有結合させる 。本文中に記載したように抗体−メモリ付きマトリックス複合体の各々に固有の 識別タグを与える。 これらの抗原の存在または濃度に関してスクリーニングすべき患者の血清サン プルを、各抗体−メモリ付きマトリックス複合体を２つずつ収容した管〔合計１ ６ビーズ即ち各種類のビーズの重複試験〕に添加する。次に、各抗原の種々のエ ピトープに反応性のモノクローナル抗体をフルオレセインまたはフェニルＥＤＴ Ａ−Ｅｕキレートのような蛍光色素に予め結合させた抗体混合物を添加する。次 に、管をシールし、抗原が存在するならば抗原がそれらの特異的抗体−メモリ付 きマトリックス−抗原複合体に結合して、抗体−メモリ付きマトリックス一抗原 −標識抗体複合体を産生するように管の内容物を十分な時間〔典型的には１時間 〕混合する。この期間が終わると、得られたこれらの複合体を短時間洗浄し、光 源を追加した図７と同様の装置に通す。複合体の各々が、フルオレセインでは約 ４９４ ｎｍまたはＥｕキレート複合体では約３４０ｎｍの励起波長で放出するレーザー のような光源を通過するときに、フルオレセインでは約５１８ｎｍ、フェニル− ＥＤＴＡ−Ｅｕでは６１３ｎｍで放出された光子を読取ることによって蛍光を測 定及び定量し、ＲＦ検出器によって受信された特異的信号によってその種類を判 定する。このようにして、異なる８つの抗原を重複的に同時に検出し定量し得る 。 別の実施態様においては、結合抗体に関する記録情報を含む電磁的にタグ付け されたマトリックスを、Ｅｋｉｎｓらによって記載されたような他の多重分析ア ッセイに使用し得る〔（１９９０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ １ ３ ：１６９−１８１；また、国際ＰＣＴ出願８９／０１１５７及び９３／０８４ ７２、米国特許第４，７４５，０７２号、第５，１７１，６９５号及び第５，３ ０４，４９８号参照〕。これらの方法は、数μｍ²の領域の内部の低濃度のセン サ−抗体の使用に依存する。個々のマトリックス付きメモリまたはマトリックス に埋設されたメモリアレイを使用する。結合した抗体の種類を記録するようにプ ログラムされた各メモリに種々の抗体を連結させる。あるいは、抗体を連結し、 その種類または結合 部位を同定し、情報をメモリに記録する。抗体の結合は、当業者に公知の任意の 方法で行うことができるが、好ましくは、特に有利な連結を媒介するコバルト− イミノジアセテート被覆メモリを用いる〔コバルト−イミノジアセテート樹脂に 抗体を固定化する手段を記載しているＨａｌｅ（１９９５）Ａｎａｌｙｔｉｃａ ｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２３１：４６−４９参照〕。コバルト−イミノジアセテー ト樹脂に可逆的に結合している抗体は、コバルトが酸化して＋２から＋３の状態 になると交換挿入的に結合する。この状態の抗体は金属キレート試薬、高濃度の 塩、界面活性剤またはカオトロピック剤によって除去されない。抗体を除去する のは還元剤だけである。更に、抗体中の金属結合部位は、Ｃ末端のＨ鎖の中に存 在するので、このように結合した抗体は、結合部位が樹脂から離れる方向を向く ように配向されている。 特に、抗体はメモリ付きマトリックスに連結される。マトリックスは、特定の 形態またはスラブの形態であり、記録デバイスのアレイがマトリックスに結合し ているか、または、各ウェルに記録デバイスを含むマイクロタイターディッシュ 、などの形態である。次に抗体を、各マトリックス粒子またはスラブも しくはマイクロタイターウェルの別々の“マイクロスポット”に結合させる。１ つの応用例では、これらのメモリ付きマトリックスを使用する前に、各メモリ付 きマトリックス粒子または各マイクロスポットに存在する使用可能な結合部位の 濃度及び数を測定するために、フルオホア〔例えば、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ，Ｅｋ ｉｎｓら（１９９０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ １３：１６９− １８１参照〕で標識した比較的低い親和性の抗イディオタイプ抗体〔または一本 鎖抗体またはペプチド模擬体のような抗体結合部位を特異的に認識する他の種〕 に結合させ、次いで、この情報を各マイクロスポットまたは各粒子に関する各メ モリにコードする。次に、これらの低親和性抗体を溶出させ、マトリックスを乾 燥し、使用するまで保存する。 代替的または付加的に、粒子内または各マイクロスポットのメモリに、結合し た抗体の種類または特異性がプログラムされ、試験サンプルとの反応及び複合体 化した抗体の同定後に、サンプル中の特定分析物の存在及び濃度を測定できる。 これらは、前述のような多数分析物分析のために使用できる。 試験サンプルとの反応後、メモリ付きマトリックスを第二抗 体と反応させる。第二抗体は、必須ではないが好ましくは異なるラベル、例えば フルオレセインのような異なる発蛍光団で標識されている。このインキュベーシ ョン後、蛍光強度を測定するために、粒子をレーザースキャナ〔例えば、同焦点 顕微鏡、Ｅｋｉｎｓら（１９９０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ １ ３ ：１６９−１８１参照；また米国特許第５，３４２，６３３号参照〕に通すこ とによってマイクロスポットまたは各マトリックス粒子を読取る。使用可能な結 合部位の総数を測定し、これによって占有された結合部位と空いた結合部位との 比を計算するために、各スポットのメモリまたは各粒子に連結したメモリに照会 する。 平衡透析及びその変法は、抗体、レセプター、他のタンパク質または核酸と、 抗体、レセプター、他のタンパク質または核酸に結合する低分子量の透析可能分 子との間の相互作用を研究するために使用されている。本発明を応用する場合、 抗体、レセプター、他のタンパク質または核酸を固体支持体（メモリ付きマトリ ックス）に結合し、リガンドと共にインキュベートする。 特に、この方法は、メモリ付きマトリックスに連結され、使 用可能リガンドと競合し、限定濃度で存在する多数の結合剤〔レセプター〕の分 析に使用し得る。反応後、結合剤〔レセプター〕に連結したメモリ付きマトリッ クスが最大量の結合リガンドを示すとき、この結合剤はリガンドに対して最大親 和性を有している結合剤〔レセプター〕である。 メモリ付きマトリックスの使用はまた、多数の結合剤〔レセプター〕または多 数のリガンドのＫ_a値の同時測定を可能にする。例えば、メモリ付きマトリック スに結合した複数抗体のバッチに低濃度の標識リガンドを混合する。混合物を読 取り装置〔即ち、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンターまたは他の同様のＲＦ及びラベル読 取り装置〕に通し、チップを読取るときに〔ラベルを利用して〕リガンドの測定 と、結合した各結合剤〔または結合したリガンド〕の同定とを同時に行う。反応 の平衡後〔反応の進行をモニターすることによって決定する〕、標識リガンドを 添加し、ラベル及びチップの読取りプロセスを繰り返す。結合剤〔またはリガン ド〕の全部の結合部位がほぼ飽和するまでこのプロセスを繰り返し、Ｋ_a値と使 用可能な結合部位とを計算し得る。ｃ．抗体の選択及び他のスクリーニング方法 （１）抗体選択 ハイブリドーマの調製及び選択のために、融合細胞を、例えば、プロテインＡ またはコキレートのような抗体結合試薬でタグ付けしたメモリ付きマトリックス を含むマイクロタイターウェルに平板培養した〔例えば、Ｓｍｉｔｈら（１９９ ２）Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ４，７３（１９９２）；ＩＩＩら（１９９３）Ｂｉｏｐ ｈｙｓ Ｊ．６４ ：９１９；Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｒｏｍ ａｔｏｇｒａｐｈｙ ５９５：１１３−１９９；米国特許第５，４４３，８１６ 号；Ｈａｌｅ（１９９５）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３１：４ ６−４９参照〕。最大結合剤である抗体を産生する細胞を同定するために、固相 を取出し、プールし、バッチ毎に処理した。〔例えば、リガンドに対するレセプ ターの結合親和性を測定する方法及び装置に関しては米国特許第５，３２４，６ ３３号参照；または最大Ｋ_Aのファージ即ち限定標識抗原に基づいてファージラ イブラリをスクリーニングする前述の方法参照〕。（２）抗体パニング 抗体を付着させたマトリックス付きメモリ〔例えば、特にマトリックスがプレ ートである実施態様〕を抗体パニングに使用し得る〔例えば、Ｗｙｓｏｃｋｉら （１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７５：２８ ４４−４８；Ｂａｓｃｈら（１９８３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ５６ ：２６９；Ｔｈｉｅｌｅら（１９８６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３６：１０ ３８−１０４８；Ｍａｇｅら（１９８１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｎｕｎｏｌ．１１ ：２２６；Ｍａｇｅら（１９７７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １５ ：４７−５６参照；またパニング方法の記載に関しては米国特許第５，２１７， ８７０号及び第５，０８７，５７０号参照〕。抗体パニングは、ポリスチレン表 面に吸着し抗原結合能力を維持する抗体分子の能力に基づく表面表現形質を基準 としてリンパ球を分画する手段として開発された。原方法では〔Ｗｙｓｏｃｋｉ ら（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７５：２ ８４４−２８４８〕、ポリスチレンディッシュを細胞表面抗原に特異的な抗体で 被覆し、細胞をディッシュに結合させ、細胞の分画を行う。本文に記載の実 施態様では、ポリスチレンまたは他の適当なマトリックスをメモリデバイスに結 合し、抗体で被覆し、抗体の種類をメモリに記録する。抗体で被覆されたこれら のマトリックス付きメモリを細胞と混合し、細胞が結合したメモリに照会するこ とによって多数の細胞タイプを分類し、同定する。ｄ．ファージディスプレイ ファージ、ウイルス、細菌及び他の同様の操作可能な宿主及びベクター〔生物 粒子と呼ぶ〕は、例えば、宿主またはベクターのゲノムに抗原をコードするＤＮ Ａを、コートタンパク質をコードするＤＮＡのような部位に挿入することによっ て、表面に選択抗原〔ペプチドまたはポリペプチド〕を発現させるように改変さ れ得る。その結果、発現によって、抗原〔ペプチドまたはポリペプチド〕がウイ ルス、ファージまたは細菌宿主の表面に提示される。表面に多様なタンパク質ま たはタンパク質ファミリーを発現させるこのような粒子のライブラリは調製され ていた。得られたライブラリを次に、標的化した抗原〔レセプターまたはリガン ド〕によってスクリーニングし、標的化した抗原〔レセプターまたはリガンド〕 に対して最大の親和性を有するウイルスを選択する〔例えば、米国特許第５，４ ０３，４ ８４号、第５，３９５，７５０号、第５，３８２，５１３号、第５，３１６，９ ２２号、第５，２８８，６２２号、第５，２２３，４０９号、第５，２２３，４ ０８号及び第５，３４８，８６７号参照〕。 このようなパッケージの表面で発現された抗体のライブラリーを、免疫及び非 免疫の動物及びヒトの脾臓から調製した。非免疫のヒト脾臓に由来の抗体を提示 するファージライブラリーを調製する実施態様においては、医薬用途に有用な多 数のヒト抗体を同定するために多数の異なる抗原に対してこのライブラリーをス クリーニングすることがしばしば重要である。単一または少数の脾臓細胞に由来 の抗体結合部位を提示するファージを個々に産生し、大バッチに増殖させ、プロ グム可能ＰＲＯＭまたはＥＥＰＲＯＭメモリのようなメモリ付きマトリックスに 結合させ、メモリに記録されたファージバッチ番号に従って同定する。次に、各 抗原を多数の異なるファージ含有メモリデバイスに接触させ、放射性標識、蛍光 標識、酵素標識またはその他の（例えばマウス）タグ付けした抗体標識抗原など の複数の手段のいずれかによって抗原に結合するメモリデバイスを識別する。こ のようにして識別されたファージ含有デバイスにコ ードされた情報は、抗原と反応性のファージバッチに関係がある。 また、修飾された結合部位または合成抗体を含むライブラリーも調製できる。 同様の潜在的結合ドメインのファミリーと、細菌細胞、細菌胞子、ファージまた はウイルスのような選択されたウイルス、細菌または他のパッケージの外表面上 へのタンパク質の提示を要求する構造信号と、を含む該タンパク質を各々がコー ドするＤＮＡ分子を、細菌宿主、ウイルスまたはファージに導入する。タンパク 質が発現され、潜在的結合ドメインが粒子の外表面に提示される。標的分子が結 合する結合ドメインを含む細胞またはウイルスを単離し、増幅し、次いで特性決 定する。１つの実施態様においては、成功結果を示した１つまたは複数の結合ド メインを新しい潜在的結合ドメインの新しいファミリーの設計モデルとして使用 し、標的分子に対して所望の親和性を有する新しい結合ドメインが得られるまで プロセスを反復する。例えば、表面に発現された抗体フラグメントを含むｄｅ ｎｏｖｏ に合成された合成抗体のライブラリーを調製した。抗体、特にＦａｂま たはＦｖフラグメントの構造を有し、超可変領域〔ＣＤＲ〕に対応する長さのラ ンダム化した結 合配列を含む合成抗体をコードするＤＮＡをこのようなベクターに挿入し、選択 抗原でスクリーニングし得る。 合成結合部位ライブラリーは、特異性及び親和性に影響を与えるように合成抗 体間にＨ鎖及びＬ鎖の可変領域を無差別にまぎれ込ませて交換させる組合せ方法 で使用するように操作及び改変され得る。これにより、選択された親和性の選択 された抗原に結合する抗体を産生できる。合成一本鎖抗体の構築方法を、同じく 容易に提示されスクリーニングされる合成Ｆａｂフラグメントの構築に直接応用 できる。ＣＤＲの鎖長を変更することによって、また、抗体親和性に影響を与え る枠組み構造領域に変化を組込むことによって、合成抗体ライブラリーの多様性 を増加させ得る。更に、ＣＤＲ内部のいくつかの位置の縮重性の量を限定するこ とによって、代替ライブラリーを種々のランダム度または多様度で作製し得る。 ＣＤＲの鎖長を変更し、ＣＤＲ中または親和性に影響を与える枠組み構造領域の 所定の位置のアミノ酸を調節することによって、合成結合部位を更に改変できる 。合成抗体ライブラリーから同定された抗体は、その親和性及び／またはエフェ クター機能を調節するために容易に操作できる。更に、合成抗体ライブラリーは 他の組合せ方 法の使用にも適応できる。また、核酸増幅技術によって、ヒト化抗体を操作し、 脾臓細胞由来の免疫マウスの種々の免疫グロブリン〔抗体〕をファージ発現ベタ ターにクローニングし、免疫感作に使用した抗原に対して特異的な発現抗体フラ グメントを同定することが可能になった〔例えば米国特許第５，３９５，７５０ 号〕。 改変された結合部位のライブラリーを含むファージまたは他の粒子は、バッチ で調製し、ファージに挿入されたＤＮＡを同定するマトリックスに結合させ得る 。次に、マトリックスを混合し、限定量の抗原を用いて実施され高い親和性のフ ァージを選択するアッセイを用いて、標識抗原〔例えば蛍光標識または酵素標識 〕またはハプテンによってスクリーニングする。従って、メモリ付きマトリック ス粒子に結合したファージライブラリーを調製できる。マトリックスは、ファー ジのバッチ番号、サブライブラリーを同定するため、または、抗体または抗体フ ラグメントの表面に発現されたヌクレオチドもしくはアミノ酸のユニークな配列 を同定するために、コードされる。次に、ライブラリーを標識抗原でスクリーニ ングする。酵素ラベル、放射性ラベル、または、蛍光性抗原が結合する第二エピ トープに 特異的な第二抗体のような第二結合試薬を結合させた抗原、によって抗原を標識 する。 抗原結合ファージの同定後、マトリックス粒子を照会し、ファージまたは発現 された表面タンパク質もしくはペプチドの種類を決定する。得られた情報は、抗 原に結合する配列の特徴を表す。この情報は、当業者に公知の方法を用いて分析 できる。ｅ．抗微生物アッセイ及び突然変異誘発 アッセイ 化合物を合成するかまたはメモリ付きマトリックスに結合させる。結合は好ま しくは光開裂を利用する結合でもよくまたは他の容易な開裂を利用する結合でも よい。化合物が結合し各メモリにその種類がプログラムされたメモリ付きマトリ ックスを、例えば、種々の細菌、真菌または他の微生物を含む１０ｃｍの培養皿 に配置する。試験化合物の遊離後、溶菌または他の抗微生物活性の指標を探索す ることによって化学物質の抗微生物効果を評価する。好ましい実施態様では、マ トリックス付きメモリのアレイをプレートに導入する。結合または関連した試験 化合物の種類及びアレイ上の位置をメモリにコードする。 ＡＭＥＳ試験は最も広汎に使用されている突然変異誘発物質／発癌物質のスク リーニングアッセイである〔例えば、Ａｍｅ ｓら（１９７５）Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．３１：３４７−３６４；Ａｍｅｓ ら（１９７３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７０：７ ８２−７８６；Ｍａｒｏｎら（１９８３）Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１３：１７３；Ａｍｅｓ（１９７１）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｕｔａｅｎｓ， Ｐｒｉｎｃｉｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｄｅｔｅ ｃｔｉｏｎ ，Ｖｏｌ．１，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ｐｐ．２６７−２ ８２参照〕。この試験では、ヒスチジン依存的に増殖し通常のＤＮＡ修復酵素が 欠失しているＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍのいくつかの独特 の菌株を使用する。細菌をヒスチジン非依存性にする正常な突然変異の頻度〔即 ち、自然復帰突然変異体の頻度〕は低い。試験では、この復帰突然変異体の頻度 に対する化合物の影響力を評価する。いくつかの物質は代謝作用によって突然変 異誘発物質に変換されるので、試験される化合物を寒天プレート上で肝臓抽出物 と共に細菌と混合する。肝臓抽出物は、動物体内の代謝作用に類似の機能を果た す。対照プレートは細菌と抽出物とだけを含む。混合物をインキュベートする。 コロニーをカウントすることによって細菌の増殖を検査する。 試験化合物を含む混合物を導入したプレート上のコロニー数が対応する対照プレ ート上のコロニー数を上回るときに試験が陽性である。 第二のタイプのＡｍｅｓ試験〔米国特許出願０８／０１１，６１７に基づく国 際ＰＣＴ出願ＷＯ９５／１０６２９参照；Ｇｅｅら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａ ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１ ：１１６０６−１１６１０；Ｘｅｎ ｏｍｅｔｒｉｘ，Ｂｏｕｌｄｅｒ ＣＯから市販〕は本発明に重要である。この 試験は、変異性変化も識別する突然変異誘発物質の検出系として使用されるＳａ ｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ 菌株のパネルを提供する。構想的に は慣用のＡｍｅｓ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ復帰突然変異アッセイの直系であるが 、Ａｍｅｓ ＩＩアッセイは異なる６つのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ菌株の混合物の 使用によって塩基突然変異を迅速にスクリーニングする手段を提供する。 これらの新しい菌株は以下の表に挙げたｈｉｓ突然変異を含む。いずれにおい てもｕｖｒＢが欠失しており、従って除去修復に欠陥がある。更に、６つの菌株 全部が透過性を向上させるリポ多糖〔ｒｆａ〕突然変異を有しており、全部が突 然変異誘 発性を増進させるｐＫＭ¹⁰¹プラスミドを含んでいる。 同様の自発頻度〔約１〜１０×１０⁸〕で復帰するこれらの菌株を、突然変異 誘発スペクトルを決定するために個別に照射（expose）し平板培養するか、また は、広い突然変異誘発能力を評価するために混合して一緒に照射する。アッセイ は開始から終了まで３日を要し、９６ウェルまたは３８４ウェルのマイクロイタ ープレートで行う。増殖培地中のブロモ−クレゾールパープル指示色素を用いて 復帰細胞コロニーの成績を評価する。迅速スクリーニングプログラムの一部とし て最初に混合菌株のアッセイを行う。この６つの菌株の混合物は単独で試験した 個々の菌株よりも感受性が低いので、混合物中では陰性を示した化合物を６つの 菌株全部を用いて再試験できる。最も弱い突然変異誘発物質以外は、ＡｍｅｓＩ Ｉ菌株混合物は、復帰すべく誘発された菌株が１個だけである場合にも復帰事象 を検出できると考えられる。混合菌株は、ゲノトキシンの迅速初期スクリーニン グを行う手段を提供し、塩基特異的試験菌株の組合せは突然変異誘発スペクトル の分析を可能にする。 本発明の変法によれば、試験化合物の種類がコードされたメモリ付きマトリッ クスに試験化合物を結合する。結合した試験化合物の種類と化合物が導入された アレイの位置またはプレート番号とをコードしたメモリ付きマトリックスアレイ または多重メモリ付きマトリックスを用いて多数の試験化合物に対するアッセイ を同時に実行し得る。ｆ．ハイブリダイゼーションアッセイ及び反応 （１）ハイブリダイゼーション反応 生物サンプル中の極めて低い濃度の核酸の検出及び定量がしばしば望まれる。 典型的には、このような測定を実行するために、サンプル中の核酸〔標的核酸〕 を検出オリゴヌクレオチドにハイブリダイズさせる。標的核酸の濃度に比例する 検出可能 な信号を得るために、サンプル中の標的核酸または検出オリゴヌクレオチドを、 放射性原子、色素産生分子、蛍光発生分子、または、検出可能産物を産生する反 応を触媒する酵素〔例えばアルカリ性ホスファターゼ〕のような信号発生レポー ター要素と結合させる。信号を検出及び定量するために多くの方法が可用である 。 標的と検出オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション後、得られた信号 発生ハイブリッド分子を未反応の標的及び検出オリゴヌクレオチドから分離しな ければならない。このために、常用のアッセイの多くでは、標的核酸または検出 オリゴヌクレオチドを固体支持体に固定化する。オリゴヌクレオチドを結合する ために現在入手可能な固体支持体としては、ニトロセルロース、ナイロン膜、活 性化アガロース支持体、ジアゾ化セルロース支持体、非多孔性ポリスチレンラテ ックス固体微小球がある。固体支持体に結合させると、ハイブリダイズした核酸 のフラグメンテーション及びその後の同定が可能である。その理由は、固体支持 体に固定化されたオリゴヌクレオチドによって標的核酸が直接捕獲されるからで ある。より頻繁には、いわゆる“サンドイッチ”ハイブリダイゼーションシステ ムが使用 される。これらのシステムは、溶液中で形成された検出オリゴヌクレオチド−標 的核酸付加物を捕獲するために固体支持体に共有結合されるかまたは他の方法で 結合された捕獲オリゴヌクレオチドを使用する〔例えばＥＰ２７６，３０２及び Ｇｉｎｇｅｒａｓら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ Ａ ８６：１１７３〕。オリゴヌクレオチドが結合し固体支持体はまた、アフィ ニティ精製方法でも使用される。しかしながらハイブリダイゼーションまたはア フィニティ精製後に結合した分子または生物材料の同定が必要な場合には、得ら れた複合体、ハイブリッドまたは化合物を配列決定などの分析に掛けなければな らない。本発明のコンビネーション及び方法はこのような分析の必要性を排除す る。 従来のハイブリダイゼーション方法で使用されている固体支持体マトリックス の代わりにメモリ付きマトリックスを使用すると、ハイブリダイズする分子の迅 速同定が可能である。結合したオリゴヌクレオチドの種類がメモリに書込まれる かまたはコードされる。反応後、例えば放射能または分離によってハイブリッド を同定し、ハイブリダイズする分子の種類をメモリに照会することによって決定 する。（２）ハイブリダイゼーションアッセイ 従来は一度に１プローブずつ用いて行うかまたはプローブ混合物を使用した後 でハイブリダイズするプローブを配列決定することが必要であったアッセイのス クリーニングに、メモリ付きマトリックスに結合された核酸プローブ混合物を使 用し得る。このようなアッセイの実例は数多く存在する〔例えば、Ｍｉｌｌｉｍ ａｎの米国特許第５，２９２，８７４号、“Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｐｒｏ ｂｅｓ ｔｏ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ”、及び、Ｍｉｌ ｌｉｍａｎらの米国特許第５，２３２，８３１号参照、“Ｎｕｃｌｅｉｃａｃｉ ｄ ｐｒｏｂｅｓ ｔｏ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ”；ま た、米国特許第５，２１６，１４３号、第５，２８４，７４７号、第５，３５２ ，５７９号及び第５，３７４，７１８号参照〕。例えば、米国特許第５，２３２ ，８３１号は、近縁の種のうちから特定のＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種を検出 するプローブ及びプローブの使用方法を提供する。これらのプローブは、近縁のＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ 種の中では保存されていないＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃ ｃｕｓ ｒＲＮＡ領域に基づく。特定の種は、プローブの混合物とハイ ブリダイズし、（１つ以上の）どのプローブがハイブリダイズしたかを確認する ことによって同定される。本発明のメモリ付きマトリックスを利用し、ハイブリ ダイゼーション後にメモリに照会することによって、ハイブリダイズするプロー ブの種類を決定し、これによってハイブリダイズするプローブを同定し得る。ｉ．組合せライブラリー及び他のライブラリー及びスクリーニングの方法 メモリ付きマトリックスのコンビネーションは、実質的に任意の合成スキーム 、ライブラリー調製及びスクリーニングプロトコルに応用し得る。これらは本文 に記載の方法及びデバイス並びにＣｈｉｒｏｎ“ピン”技術のような方法及びデ バイスを含む〔例えば、国際ＰＣＴ出願ＷＯ９４／１１３８８；Ｇｅｙｓｅｎら （１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：１７ ８；Ｇｅｙｓｅｎら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１０２：２５ ９−２７４参照〕。これらの技術は、モジュールポリマーの合成に好適な活性表 面を有する環状合成成分と環状合成成分に対して軸方向に配置された不活性支持 ロッドとから構成された支持体に依存する。こ のピン技術は多数ペプチドを同時合成するために開発された。特にペプチドは典 型的には、マイクロタイターフォーマットに配列されたポリエチレンピンの先端 にグラフトしたポリアクリル酸上で合成される。アミノ酸結合は、マイクロタイ タープレートにピンを浸漬させることによって行う。得られたペプチドはピンに 結合した状態に維持され、再使用できる。 本発明で提供される“ピン”は、メモリまたは記録デバイスに結合されてもよ く、好ましくはデバイスを収容している。または、各ピンがコードされ、関連す る（１種または複数の）結合分子のコード及び種類が遠隔メモリに記憶されても よい。その結果、ピンを物理的に配列する必要がなく、ピンは取外し、混合また は分類できる。 本発明ではまた、非オリゴマー性の化学的多様性を生じさせる同時平行合成ス キームによって産生されるＤＩＶＥＲＳＯＭＥＲ（登録商標）技術のライブラリ ーも重要である〔例えば、米国特許第５，４２４，４８３号；Ｈｏｂｂｓ Ｄｅ Ｗｉｔｔら（１９９４）Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖｅｌ．Ｒｅｓ．３３：１１６−１２４ ；Ｃｚａｒｎｉｋら（１９９４）Ｐｏｌｙｍ．Ｐｒｅ ｐｒ．３５ ：９８５；Ｓｔａｎｋｏｖｉｃら（１９９４）Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｐｅｒｓｅｃｔ．Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｐ ａｐ．，Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ． ，３ｒｄ Ｅｐｔｏｎ，Ｒ．（Ｅｄ），ｐｐ．３９ １−６；ＤｅＷｉｔｔら（１９９４）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３３：１１６ −１２４；Ｈｏｂｂｓ ＤｅＷｉｔｔら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ ａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０ ：６９０９−６９１３参照〕。この技術におい ては、出発物質をマトリックス材料のような固相に結合させ、次いで試薬によっ て段階的に処理する。生成物が固体支持体に結合するので、多段階合成を全自動 化し、多数の反応を同時に行って小分子のライブラリーを作製し得る。この技術 は、本発明の方法に従ってマトリックスとメモリとを組合せるかまたはマトリッ クス支持体をエンコードすることによって容易に改良できる。 近接メモリ付きマトリックス、または、遠隔メモリに記憶されたコードを含む マトリックスのようなメモリ付きマトリックスは実質的に任意の組合せライブラ リープロコトルで使用できる。これらのプロコトル、方法及びライブラリーの非 限定例は以下の参考文献のいずれかに記載されている：Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら （１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６７８；Ｍａｒｔｉｎら（１９９ ５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４３１；Ｃａｍｐｂｅｌｌら（１９９５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７ ：５３８１；Ｓａｌｍｏｎら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０： １１７０８；Ｐａ ｔｅｋら（１９９４）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５：９１６９；Ｐ ａｔｅｋら（１９９５）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３６：２２２７； Ｈｏｂｂｓ Ｄｅｗｉｔｔら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０ ：６９０６；Ｂａｌｄｗｉｎら（１９９５）Ｊ．Ａｍ．Ｃ ｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７ ：５５８８；及びその他。ｈ．核酸配列決定 ２次元マトリックスのドットとして個々に固定化された固定 長オリゴヌクレオチド〔８量体〕の完全セットとＤＮＡとのハイブリダイゼーシ ョンに基づくＤＮＡ配列決定方法によれば、長さ２００塩基以下のフラグメント の配列のコンピュータ支援再構築を十分に行うことができる〔国際ＰＣＴ出願Ｗ Ｏ９２／１０５８８〕。ハイブリッド対を解離させるために必要な条件下で測定 して、正確な相補的配列をもつプローブだけが最大にハイブリダイズするが特定 場所にミスマッチを有するプローブのハイブリダイズ親和性を低下させるような 条件下では、核酸プローブの長さはプローブにハイブリダイズする標的よりも短 い。ハイブリダイズするプローブからオーバーラップする配列を位置合わせする と、標的の相補配列が再構築される〔ＥＰ ０５３５２４２Ａ１、国際ＰＣＴ出 願ＷＯ９５／００５３０、Ｋｈｒａｐｋｏら（１９８９）ＦＥＢＳ Ｌｔｔｒｓ ．２５６ ：１１８−１２２参照〕。通常は、ミスマッチを全く許容しないかまた は後述するような選択数のミスマッチを許容する高厳格な条件下で、問題の配列 を含む標的フラグメントを、プローブの配列がコードされたメモリ付きマトリッ クスに各々が固定されたオリゴヌクレオチド混合物〔典型的には、可能な全部の 配列の１０量体の混合物〕とハイブリダイズさせる。ハイブリダ イゼーションのとき、ハイブリダイズするプローブをＯＤのような常用の方法ま たは標識プローブを用いて同定し、ハイブリダイズするプローブの配列を結合メ モリの配列検索によって決定し得る。ミスマッチを全く許容しない条件下でハイ ブリダイゼーションを行う場合、標的の配列は、ハイブリダイズするプローブの オーバーラップする配列を位置合わせすることによって決定できる。 このプロセスを実行するために使用されている従来の方法は、シリコン主体の 小型チップ上で合成されたヌクレオチドオリゴマーの顕微鏡的アレイを用いる。 このようなアレイの合成及び各チップ上の多数のスポットの品質管理は難しい（ ハイブリダイゼーションによる配列決定に必要な数は８量体のオリゴヌクレオチ ドの場合には約６４，０００スポット）。本発明の方法では、各オリゴマーを個 別チップのバッチに個別に合成し、これらのチップを夫々のオリゴマーの正確度 及び純度について試験し、各バッチから１つのチップを、可能な配列全部を有す るオリゴマーを含む大プールに加える。配列決定すべき遺伝子セグメントとバッ チモードでハイブリダイゼーションした後、通常は適正プライマーを用いてＰＣ Ｒのような方法で増幅し、検 出可能な〔例えば蛍光性〕タグで標識し、多重化イムノアッセイのような多重ア ッセイ処理用の前述のような検出器にチップを通し、各オリゴマーに対する結合 度を測定する。バッチに種々の程度の解離条件を作用させた後、デバイスで結合 度を再度検定し、近縁配列に対する結合強度を遺伝子セグメントの配列と関係づ ける〔例えば、国際ＰＣＴ出願ＷＯ９５／００５３０参照〕。ｊ．分離、物理的マッピング及び結合動力学と結合親和性との測定 多数ブロット〔即ち、ウェスタン、ノーザン、サザン及び／またはドットブロ ット〕を同時に反応させ処理し得る。矩形または他の適当な形状の各メモリの一 面を、問題の分析物が結合もしくは反応し得るニトロセルロースのような材料に よって結合するかまたは被覆する。チップを、矩形アレイ、または、円のような 他の適当な形態のアレイ、または、他の幾何学形に形成できるストリップのアレ イとして配列し、夫々のｘ−ｙ座標または他の位置識別座標と必要な場合にはシ ート番号及び／または他の識別情報とを各メモリにプログラムする。あるいは、 チップに識別情報をプログラムし、次いで、自動または手動でアレイ形態に配置 してもよい。好ましくは、可逆性接着剤を用 いるかもしくはアガロース中に配置するかまたは反応性表面を損傷しない任意の 適当な方法を用いることによって、チップを互いに連結させる。ウェスタンブロ ットからのタンパク質、サザンブロット、ノーザンブロット、ドットブロット、 レプリカ平板法の細菌培養物またはウイルスプラークからの核酸のような材料の 転移後に、メモリを分離し、蛍光ラベル、検出用核酸、タンパク質、抗体または 問題のレセプターのような従来のラベルと反応するように混合する。複合体を同 定し、各チップの記憶情報を検索することによってブロットの起原を決定する。 結合したラベルの量に基づいて定量を行ってもよい。 適正に活性化された一連のメモリ付きマトリックスを一次元または好ましくは 二次元のアレイとして配列する。１つの形態では、各チップをプレプログラムし 、ｘ−ｙ座標などによって固有位置を特定し、メモリに入力する。マトリックス 付きメモリの少なくとも１つの表面を、移動試薬が結合するように処理する。例 えば、ニトロセルロース片をメモリデバイスの片面に固着する。次に、得られた アレイを分離用媒体に接触させ、問題の各試薬を試薬の位置が判るようにメモリ 付きマトリックスの末端に移動させ結合させる。マトリックスを分離してプール する。供給源の情報が各メモリに記録されている間は多重アレイをプールし得る 。次に、全部のメモリ付きマトリックスを、混合物中の試薬に特異的に結合する 検出剤に接触させる。終点測定の場合にはインキュベーション後に、動力学的測 定の場合には連続的に、メモリ付きマトリックスを読取りデバイスに通す。読取 りデバイスは、蛍光のようなラベルを検出できるデバイスであり、メモリに照会 して各マトリックスを同定できるＲＦ読取り装置のような読取り装置である。結 合速度、最大結合及び結合試薬の種類を決定できる。 例えばドットブロットは、所望の反応性の抗体を分泌するクローンを同定し種 々の細胞系によって分泌される抗体の相対的親和性を決定するためのハイブリド ーマ分析に使用できる。免疫グロブリンに結合するように活性化され、アレイ中 の夫々の相対位置を特定するオンボード情報を備えたメモリ付きマトリックスを 、アレイの形態で、ハイブリドーマ細胞を収容したマイクロプレートのウェルに 浸漬させる。インキュベーション後、これらのマトリックスを取出し、洗浄し、 標識抗原に接触させる。所望の特異性及び親和性を有するマトリックスを選択し 、読取りを行うことによって、選択された抗体を産生するハイブ リドーマ細胞を収容していた出発ウェルを同定する。 別の実施態様では、移動用媒体〔即ち、ニトロセルロースまたは他の同様の媒 体〕がチップまたはチップアレイの表面の一部を構成し、この部分が分離処理後 に分離された種に結合できるようにしてもよい。例えば、アガロースまたはポリ アクリルアミドゲルのような分離系をアレイの形態のメモリ付きマトリックスの （１つ以上の）表面に含ませておいてもよい。分離後、表面を光活性化可能なリ ンカーまたは適当な活性化剤で活性化し、例えばフラッシュランプなどによって 、分離分子をアレイ中のマトリックスに共有結合させてもよい。 あるいは、メモリ付きマトリックスの各々が、メモリ付きマトリックスに付着 （吸着、吸収または他の物理的接触）した抗体または核酸プローブのような１つ 以上の特異的結合剤を有していてもよい。結合剤に結合したメモリ付きマトリッ クスを次に、（１つ以上の）標的を含有する媒体に接触させる。この接触は、結 合された結合剤と該結合剤の特異的結合標的との結合を許容する。接触後に、結 合剤との相互作用を介して標的によって特異的に結合されたマトリックスのメモ リを識別するために、メモリ付きマトリックスを処理する。例えば、（１）標的 を標識し、複合体を直接検出するか、（２）メモリ付きマトリックスを第二抗体 または検出用プローブのような発現物質に接触させ、結合剤−標的複合体を検出 するか、（３）メモリ付きマトリックスに非特異的に付着するような検出剤を反 応中に存在させるかまたは他の方法〔メモリ付きマトリックスまたはニトロセル ロースを被覆する薄膜〕を用いる。 このような支持体結合分析物はまた、反応中に支持体をラベル読取り装置に連 続的に通すことによって結合動力学を分析し、標識された複合体を同定するため にも使用できる。結合剤は、動力学的に読取り可能な方法でまたはバッチで溶出 され得る。更に、記録デバイスが温度及びｐＨのような反応条件を記録する構成 素子を備えることもできるので、温度及びｐＨ依存性の反応速度も正確に計算で きる。 溶出後、結合剤に対する結合動力学を分析するために支持体結合分析物を同定 してもよい。このような結合・溶出プロトコルはアフィニティ精製法にも応用で きる。ｋ．細胞選別 本発明のデバイスはまた細胞選別法に使用できる。例えば、マトリックス−メ モリコンビネーションを選択抗原に結合させ、 抗原に関する情報をメモリにエンコードし、得られたコンビネーションを細胞の 多数分析物分析に使用し得る。 標識されマトリックスメモリに結合された結合剤のコンビネーションを用いる ことによって、種々の表面マーカー〔例えば抗原、または他のリガンドまたはレ セプター分子〕を示す細胞のプロフィルを同定することが可能である。１つの実 施態様においては、多くの異なる表面マーカーの１つに特異的に結合し得る抗体 のような物質の各々を種々のメモリ付きマトリックスに結合させる。認識された マーカーの種類を各マトリックス−結合剤複合体のメモリに記録し、結合剤−マ トリックスメモリ複合体の混合物を細胞混合物と反応させる。結合剤が細胞を夫 々のマトリックスの表面に付着させた結果得られた細胞−マトリックス複合体を 次に、同じく細胞と反応する標識された〔例えば蛍光性〕試薬または試薬混合物 と反応させる。これらの標識試薬はメモリマトリックスに結合させた試薬と同じ 試薬でもよく異なる試薬でもよい。マトリックスを〔ラベル及びメモリの読取り のために〕読取り装置に通し、細胞が結合しているマトリックスを同定し、必要 ならば単離する。この応用は、例えば自家移植に使用する骨髄サンプル中の腫瘍 細胞を検出するた めまたは母体循環中の胎児細胞を検出するための、骨髄または末梢リンパ球サン プル中の幹細胞のような希少細胞のスクリーニングに特に有用である。 これらの実施態様において、本発明のマトリックス付きメモリは、細胞または 粒子をカウントするように設計されたＣｏｕｌｔｅｒカウンターの原理に基づい て作動するデバイスのような計器によってカウント及び読取りされる。Ｃｏｕｌ ｔｅｒカウンターを用いる場合、細胞または粒子の懸濁液を微細な開孔を介して ガラス管に吸引する。１つの電極を管の内部に配置し、もう１つの電極を管の外 部で懸濁液中に配置する。粒子が開孔を通るとき、電流が一時的に遮断される。 慣用の計測装置で遮断の回数を測定する。 本発明で使用する場合、粒子または細胞が開孔を通過し電流を遮断するときに 粒子または細胞〔または細胞上の抗原または他のコード情報〕の種類を判定でき るように、ＲＦ読取り装置〔または、別の周波数またはメモリ手段を選択したと きは別の読取り装置〕、並びに必要な場合には蛍光ラベルのようなラベルを検出 する手段、を配備することによって上記のような計器を改造する。粒子が開孔を 通過するときに、ＲＦ読取り装置は、 粒子に連結されたマトリックス内のメモリを読取るであろう。また、粒子の識別 名の判定と同時に粒子のカウントを行うことも可能である。このデバイス及び方 法の応用の１つに、多くの細胞のタイプを一度に選別する手段がある。ｌ．薬物送達及び体内の内的状態変化の検出 メモリはまた、薬物送達デバイス〔例えば、米国特許第５，４４７，５３３号 、第５，４４３，９５３号、第５，３８３，８７３号、第５，３６６，７３３号 、第５，３２４，３２４号、第５，２３６，３５５号、第５，１１４，７１９号 、第４，７８６，２７７号、第４，７７９，８０６号、第４，７０５，５０３号 、第４，７０２，７３２号、第４，６５７，５４３号、第４，５４２，０２５号 、第４，５３０，８４０号、第４，４５０，１５０号及び第４，３５１，３３７ 号参照〕または他の生体適合性支持体〔マトリックスポリマーの生体適合性を強 化する方法を提供する米国特許第５，２１７，７４３号及び第４，９７３，４９ ３号参照〕のような、動物の体内で使用される生体適合性支持体及びポリマーと 組合せてもよい。このような生体適合性ポリマーとしては、ポリ（エチレン−コ −酢酸ビニル）のマトリックス及びステアリン酸二量体とセバシン酸の ポリ無水物コポリマーのマトリックスがある〔例えば、Ｓｈｅｒｗｏｏｄら（１ ９９２）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏ １０：１４４６−１４４９参照〕。 メモリと組合せた生体適合性薬物送達デバイスを体内に導入する。通常はバイ オセンサまたは他のセンサと組合せることによってデバイスは、ｐＨ、温度、電 解質濃度及び他の同様の生理的パラメータをモニターし、プレプログラムされた 変化に応じて薬物送達デバイスに薬剤の放出または非放出を指令するか、または 、照会して、変化を検出し、薬剤を放出または投与する。 あるいは、デバイスが生体適合性支持体及びバイオセンサと組合せて提供され るとき、バイオセンサによって決定された情報をデバイスのメモリに記憶できる 。デバイスとバイオセンサとの組合せを体内に導入し、ブドウ糖レベルのような 体内状態をモニターするために使用し、このレベルをメモリに書込む。ブドウ糖 レベル、電解質、特にカリウム、ｐＨ、ホルモンレベル、及び他の同様のレベル のような内的状態をデバイスを照会することによって判定できる。 １つの実施態様においては、バイオセンサ〔データを記憶するデータメモリを 備えたバイオセンサに関する米国特許第 ５，３８４，０２８号参照〕に結合されＲＦを用いて読取り及び書込みが行われ る揮発性メモリを含むデバイスは、好ましくは、ブドウ糖または電解質のような 内的状態変化を検出でき、この変化をＲＦを介してメモリ付き結合マトリックス に記憶し報告できるデバイスであり、メモリはこのような変化をメモリ内のデー タポイントとして記録し、このデータポイントを後で照会できる。次に動物をＲ Ｆで走査すると、データポイントの存在が変化の指標となる。従って、体液のサ ンプルを採取する代わりに、バイオセンサが結合されたマトリックス付きメモリ を体内の部位に導入し、外部から照会できる。例えば、センサを皮下に埋込み、 定期的に走査するか、またはスキャナを手首のような身体に付け、メモリ付きマ トリックスに定期的、断続的または連続的に信号を送る。スキャナを注入デバイ スに連結し、注入の開始または注入速度を変更するときに自動的に起動されるよ うにする。ｍ．合成段階〔化学〕を合成分子のその後の使用とカップルさせた多重化または 結合プロトコル 本発明は、化合物を合成し次いで中間同定段階を全く要せずにアッセイを行う 多重化方法または多段階方法を提供する。マ トリックス付きメモリは結合または近接または関連した分子または生物粒子を同 定できるので、調製段階及びその後の検定段階または処理段階でこのような分子 または生物粒子を同定する必要がない。従って、化学〔合成〕を生物学〔検定、 スクリーニングまたは本文中で開示された他の任意の使用〕と直接カップルさせ 得る。本発明の目的のためには、このようなカップリングを多重化と呼ぶ。従っ て、迅速合成をハイ・スループット・スクリーニングプロトコルとカップルでき る。Ｆ．ライブラリーの組合せ合成及び調製におけるマトリックス付きメモリ及びメ モリ付き発光マトリックスの応用 新薬の同定には多様な分子のライブラリーが極めて重要である。多様性ライブ ラリーは３つの構成要素、即ち、固体支持マトリックスとリンカーと合成標的と を有している。支持体は本文中に記載のような、広範囲の反応条件及び溶媒に安 定なマトリックス材料である。リンカーは選択的に切断可能であり、合成標的上 に機能化付属物を残さない。標的は高収率、高純度で合成される。本発明で使用 するためには、多様性ライブラリーが更に、支持マトリックスと組合せたメモリ または記録デバイスを含む。メモリは各マトリックス粒子に近接または他の方法 で関連させて結合、収容されており、合成された標的の種類がメモリに書込まれ る。 メモリ付きマトリックスは分子及び粒子に結合され、これらの分子及び粒子は 組合せライブラリーの電子的にタグ付けされた成分を構成する。特に好ましいラ イブラリーは、読取り及び書込みのために無線周波を用いるメモリ付きマトリッ クスを含む組合せライブラリーである。１．オリゴマー及びポリペプチドライブラリー ａ．バイオオリゴマーライブラリー 代表的なライブラリーの作製方法は〔例えば、米国特許第５，３８２，５１３ 号参照〕、固相支持体の少なくとも２つのアリコートを準備し、固相支持体のア リコートに１組のサブユニットを個別に導入し、固相支持体の実質的に全部の部 位にサブユニットを完全に結合させて固相支持体／新サブユニットコンビネーシ ョンを形成し、結合の完全性を確認し、必要な場合には強制的に反応を完結させ 、固相支持体／新サブユニットコンビネーションのアリコートを完全に混合し、 上記段階を所望の回数だけ繰り返した後で、バイオオリゴマーが固相支持体に結 合して維持されるように保護基を除去する段階の反復から成 る。１つの実施態様では、サブユニットがアミノ酸であり、バイオオリゴマーが ペプチドである。別の実施態様では、サブユニットがヌクレオシドであり、バイ オオリゴマーがオリゴヌクレオチドである。別の実施態様では、ヌクレオシドが デオキシリボ核酸である。更に別の実施態様では、ヌクレオシドがリボ核酸であ る。別の実施態様では、サブユニットが、アミノ酸、オリゴ糖、オリゴグリコシ ドまたはヌクレオシドであり、バイオオリゴマーがペプチド−オリゴヌクレオチ ドキメラまたは他のキメラである。固相支持体の各々を単一のバイオオリゴマー 種に付着させ、そのサブユニットがバイオオリゴマーを構成するモノマー〔また はいくつかの実施態様ではマルチマー〕の可能なすべての組合せを集団に加える 。 本発明のこの方法を実施する場合、支持マトリックスは、収容、結合または他 の方法でマトリックス材料に付着したプログラム可能メモリを備えた記録デバイ スを有しており、合成の各段階で、新生ポリマーが付着した支持マトリックスが 付加サブユニットの種類を記録するようにプログラムされている。各バイオポリ マーの合成の完了後に得られた支持体結合バイオポリマーを混合する。 混合後、問題のアクセプター分子または基質分子を添加する。アクセプター分 子は、混合物中の１つ以上の固相メモリ付きマトリックス／バイオオリゴマー種 を認識して結合する分子であり、基質分子は、ライブラリー内の１つ以上の固相 メモリ付きマトリックス／バイオオリゴマー種によって触媒される化学反応を行 う分子である。得られたコンビネーションからアクセプター分子に結合するかま たは反応を触媒するコンビネーションを選択する。マトリックス−メモリコンビ ネーション中のメモリが読取られ、活性バイオオリゴマー種の種類が決定される 。ｂ．スプリットビーズ連続合成 ポリマー〔図１〕、ペプチド〔図２〕、核酸〔図３〕及びファルマコホア（ph armacophore）モノマーに基づく有機分子〔図４〕のスプリットビーズ合成の種 々のスキームが提供される。選択されたメモリ付きマトリックス粒子を漏斗〔図 ５〕のような適当な分離システムに配置する。各合成段階後に、各粒子はＲＦト ランスミッタを通過中に走査され〔即ち、読取られ〕、添加した成分または成分 のクラスの識別情報がメモリに記憶される。合成の各タイプに対して１つのコー ドがプログラムされ得る〔即ち、メモリの位置１，１の１はペプチドの最初の位 置のア ラニンを表す〕。ホストコンピュータまたはデコーダ／エンコーダは、トランス ミッタに適正信号を送り、適正情報がメモリに記憶されるようにプログラムされ る〔即ち、アミノ酸１がアラニンの場合、位置１，１に１が記憶される〕。読取 りを行うときに、ホストコンピュータまたはデコーダ／エンコーダは、メモリか ら読取られメモリから伝送された信号を解釈し得る。 代表的な実施態様では、選択数のビーズ〔即ち、メモリ付き微粒子状マトリッ クス〔マトリックス粒子は記録デバイスに結合されている〕〕、典型的には少な くとも１０³、しばしば１０⁴、望ましくは少なくとも１０⁵またはそれ以上、恐 らくは１０¹⁵を上回る数のビーズを選択または調製する。次に、ビーズを、分子 の第一成分用の選択数に基づいてグループ分けする。粒子を選択数以下の個数の 容器〔プールスクリーニング、ネステッドライブラリーまたは他の同様の方法の 場合〕に分割する。容器は、マイクロタイターウェル、メリフィールド合成容器 、カラム、試験管、ゲル、などでよい。適当な試薬及びモノマーを各容器に添加 し、第一容器のビーズを電磁線、好ましくは高周波無線波で走査し、第一モノマ ーを同定する情報を伝送しメモリにコードする。第二容器のビーズも同様に処理 する。次い で、組合せプロトコルに従ってビーズを組合せ、分離し、各モノマー添加段階で モノマー固有のデータを入力することによって個々のグループの各々を標識する 。合成プロトコルの終了時に、各ビーズにオリゴマーが付着しており、オリゴマ ーを同定する情報は、各オリゴマーの種類を明らかにするために検索及びデコー ドできる形態でメモリに記憶されている。 ８メンバのデカペプチドライブラリーを設計及び合成し、メモリ付きマトリッ クスを用いてライブラリーのメンバの１つに対して特異的な抗体に対してスクリ ーニングした。無線周波信号を用いる構造情報の高速で正確なエンコード及びデ コード、組合せ化学合成と生物アッセイプロトコルとの結合、及び、デバイスに 埋設された温度サーミスタまたはｐＨ電極のような適当なバイオセンサを用いた バイオデータの検出及び測定能力、が証明された。“スプリットアンドプール法 ”〔例えば、Ｆｕｒｋａら（１９９１）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３７ ：４８７−４９３；Ｌａｍら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５４ ：８２−８４；Ｓｅｂａｓｔｙｅｎら（１９９３）Ｂｉｏｏｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ ｍ．Ｌｅｔｔ．３ ：４１３−４１８参照〕を用いてライブラリーを作製した。Ｅ Ｌ ＩＳＡ〔例えば、Ｈａｒｌｏｗら（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ ｌａ ｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ Ｙ参照〕を用いて抗体特異的ペプチドをライブラリーからスクリーニングした。２．“ネステッド”組合せライブラリープロトコル この種のプロトコルでは、サブライブラリーのライブラリーをスクリーニング し、さらにスクリーニングを行うために１つのサブライブラリーを選択する〔例 えば、Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６ ７８−２６８５；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら（１９９２）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ．１１４ ：１０６４６−１０６４７参照〕。この方法では、市販のモノマー から３セットのモノマーを選択した。１セットは４個の芳香族疎水性モノマーか ら成り、１セットは３個のヒドロキシルモノマーから成り、１セットは１７の多 様モノマーから成る。更に、３つのＮ末端を選択した。標的レセプター及び既知 のリガンドに基づいて選択を行った。３つのモノマーセットの６つの置換と３つ の末端との乗算から得られた１８の混合物を含むライブラリーを作製した。次に 、３セットのアミンと４セットの疎水性モノマーと１７の多様モノマーとの全部 の組合 せの混合物の各々を検定した。選択されたプールの成分の組合せ混合物のプール の合成によって、デコンボリューション（deconvolution）用の最も有望な混合 物を選択した。個々の化合物の成分の選択が終わるまでこのプロセスを繰り返し た。 混合物にメモリ付きマトリックスをタグ付けすることによって、上記プロトコ ルを顕著に単純化し得る。各混合物を個別にスクリーニングする代わりに、メモ リ付きマトリックス粒子の各々を、化合物の混合物に類似の化合物セットを用い て調製する。得られたメモリ付きマトリックス粒子と結合化合物とを組合せ、次 いでアッセイで処理する。本発明で提供される方法のいずれかと同様に、結合し た化合物〔分子または生物粒子〕を、アッセイ前またはアッセイ後の開裂分子が デバイスに近接して維持されている任意の時期に、デバイスに連結した分子また は粒子であると同定できる何らかの方法で、メモリ付きマトリックスから分離さ せる。最大親和性を示す〔平衡状態で最大量のサンプルと結合している〕メモリ 付きマトリックス粒子を選択し、化合物グループの種類をメモリに照会すること によって同定する。この化合物グループを次に、デコンボリューションさせ、高 親和性化合物が選択されるまでメモリ付きマトリックス 上でまたは離れてこのプロセスを反復することによって更にスクリーニングする 。３．他の組合せプロトコル 本発明で提供されるメモリ付きマトリックスは、任意の合成スキーム、及び、 固体材料の合成プロトコルのような任意のプロトコルに支持体として使用され得 る。固体材料のライブラリーを並行合成するための組合せ方法が開発された〔例 えば、Ｘｉａｎｇら（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６８：１７３８−１７４０ 参照〕。特に、超伝導体としてスクリーニングするために、種々の組み合わせ、 化学量論、付着（depositon）順序のＢａＣＯ₃、ＢｉＯ₃、ＣａＯ、ＣｕＯ、Ｐ ｂＯ、ＳｒＣＯ₃及びＹ₂Ｏ₃のような無機物を含むアレイを調製した。これらの アレイを、アレイ材料及び／または付着材料の位置を識別するメモリと組合せる 。 以下の実施例は本発明の単なる代表例であり本発明の範囲を制限するものでは ない。実施例１ ガラス上のポリスチレンポリマーの調製及びポリスチレンの誘導体化 デバイスを被覆するかデバイスに近接して使用されるかもしくは後でデバイス に結合され得る選択されたメモリデバイスを内蔵する任意のコンホメーション〔 例えばビーズ（１）〕のガラス表面を、酸開裂可能リンカーのような開裂可能リ ンカーを含むように誘導体化されるポリスチレン層で被覆する。この被覆層を形 成するためには、例えば、スチレン、クロロメチル化スチレン、ジビニルベンゼ ン、過酸化ベンゾイル〔８８／１０／１／１、モル比〕の溶液の層でビーズを被 覆し、７０℃で２４時間加熱する。その結果、ガラス上に架橋クロロメチル化ポ リスチレンが形成される（２）。（２）をアンモニアで処理すると〔１，４−ジ オキサン中で２Ｍ、一夜〕、アミノメチル化被覆ビーズ（３）が得られる。（３ ）のアミノ基を標準条件〔ＰｙＢｏｐ／ＤＩＥＡ〕下でポリエチレングリコール ジカルボキシメチルエーテル（４）〔ｎ＝約２０〕に結合させると、カルボン酸 誘導体化したビーズ（５）が得られる。同じ条件下で、（５）を変性ＰＡＬＣＰ ＡＬはピリジルアラニン〕リンカー（６）に結合させると、酸開裂可能リンカー を有するポリスチレン被覆ビーズ（７）が得られる。 得られたメモリ付き被覆ビーズを次に、分子合成用または所望の任意の基質結 合用の固体支持体として使用する。実施例２ メモリ付きマトリックスの構築 メモリ付きマトリックスを以下の（ａ）及び（ｂ）から構築する。 （ａ）小型（８×１×１ｍｍ）半導体メモリデバイス〔Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．， Ｍａｙｗｏｏｄ，ＮＪから購入したＩＰＴＴ−１００；例えば、米国特許第５， ４２２，６３６号、第５，４２０，５７９号、第５，２６２，７７２号、第５， ２５２，９６２号、第５，２５０，９６２号、第５，０７４，３１８号及びＲＥ ３４，９３６参照〕。 メモリデバイスは遠隔アドレス可能なメモリ〔ＥＥＰＲＯＭ〕を含むトランス ポンダ〔ＩＰＴＴ−１００、Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．，Ｍａｙｗｏｏｄ，ＮＪ〕である。トランスポンダは、合成段階に関す る情報及び結合もしくは近接した分子もしくは生物粒子に関する情報を遠隔から プログラムできるように種々の周波数の無線周波信号を受信、記憶及び発信する 。 これらのデバイスは、コードプロセスで使用される無線周波パルスによって発 生するエネルギーに依存し、バッテリーなしで動作するように設計されている。 また、温度〔この場合〕、ｐＨまたは濃度測定デバイスのような追加のセンサを 設置できることにも注目することが重要である。得られたコンビネーションは、 合成有機化学に使用される大抵の試薬及び温度−７８〜１５０℃のような条件に 耐久性を有し得る。 トランスポンダはＲＦ周波を発信し読取るデバイスによって コードされ読取られる〔Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎ ｃ．ＤＡＳ−５００１ ＣＯＮＳＯＬＥ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ，及び、米国 特許第５，２５２，９６２号参照〕。 これらのメモリデバイスはＥＥＰＲＯＭ（電気的消去可能プログラマブルリー ドオンリーメモリ）“フラッシュ”ユニット及び任意の時点に情報を受信または 発信できる温度感知デバイスを含む。組合せ“スプリットアンドプール”シーケ ンスの各段階で、コード情報は１４５ｋＨｚの無線周波パルスの形態で遠方から 送信され、デコードが必要になるまで記憶される。必要な場合、遠方から無線周 波コードを読取りできる特別構造の装置を用いて無線周波信号を検索する〔ＤＡ Ｓ−５００１ ＣＯＮＳＯＬＥ（登録商標），Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｗｏｏｄ，ＮＪ；例えば、米国特許第５，４ ２２，６３６号、第５，４２０，５７９号、第５，２６２，７７２号、第５，２ ５２，９６２号と第５，２５０，９６２号、第５，２５２，９６２号と第５，２ ６２，７７２号参照〕。 （ｂ）酸開裂可能リンカーを含むＴＥＮＴＡＧＥＬポリマービーズ〔ＴＥＮＴ ＡＧＥＬ Ｓ Ａｍ ｃａｔ＃Ｓ３００２２，ＲＡＰＰ Ｐｏｌｙｍｅｒ，Ｔｕ ｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ〕。 （ｃ）化学的に不活性の包囲性多孔質支持体〔ポリプロピレ ンＡＡ，ＳＰＥＣＴＲＵＭ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ〕。 １つのトランスポンダと約２０ｍｇの誘導体化したＴＥＮＴＡＧＥＬビーズと を、小型〔ビーズとトランスポンダとを丁度収容できる寸法〕の多孔性ポリプロ ピレン微量容器に封入する〔例えば、実施例３及び４参照〕。実施例３ 微量容器 Ａ．図１１−１３ 図１１〜１３は、本明細書で提供される微量容器２０の具体例を示す。微量容 器２０は、多孔性または半透過性の非反応性材料から成る壁２２を有するほぼ細 長い本体を有し、両端が１つまたはそれ以上の固体材料製キャップアセンブリ４ ２，４４によってシールされている。微量容器２０は微粒子状マトリックス材料 ４０及び１つまたはそれ以上の記録デバイス３４を内蔵している。図１１〜１３ に示す好ましい具体例では、記録デバイスがシェル３６を有しており、シェルは 、処理段階に耐性であり微量容器に接触する溶液に不浸透性であるが、記録デバ イスの記録媒体に入力及び出力される無線周波信号、磁気信号または光信号のよ うな電磁信号を透過する。 好ましい微量容器２０はほぼ円筒形であり、２つの固体材料製キャップアセン ブリ４２，４４を含む。キャップアセンブリは、微量容器に接触する溶液に反応 性でない任意の材料から形成され得る。このような材料の好適例は、例えば、プ ラスチック、テフロン、ポリテトラフルオロエチレン（以後ＰＴＦＥと呼ぶ）ま たはポリプロピレンである。キャップアセンブリ４２，４４の各々は好ましくは 夫々、支持ベース２６，２８と、エンドキャップ２４，３０とを有している。支 持ベース２６，２８の各々は、適当な接着剤による接着または熱処理のような公 知の手段によって容器の壁２２に永久付着している。熱処理には、支持ベース２ ６，２８の下部に壁材料を熱収縮させる方法、または、壁材料と支持ベース材料 とを融合させる方法がある。 好ましくは、例えば図１２に示すようにエンドキャップを支持ベースにねじ込 めるように、支持ベースとエンドキャップに相補的ネジを刻設することによって キャップ２４，３０の少なくとも一方を着脱自在に取付ける。エンドキャップを 支持ベースに取付ける他の可能な手段は当業者に明らかであり、特に、例えば、 スナップリング、スプリングタブ、差込みコネクタなどが挙げられる。エンドキ ャップ２４は、ユーザーの指及び／ または適当なツールを用いて取外しまたは交換が容易にできるように、外面に１ つまたはそれ以上のスロット、開孔または凹部３２を有している。図示の具体例 では、凹部３２の間隔と同じ間隔だけ離れた突起をもつスパナーレンチを使用し 、その突起を凹部に挿入するとよい。単一スロットを有する場合には、エンドキ ャップの取外しまたは交換をねじ廻しを用いて行う。手動操作で微量容器の組立 ／分解を行うためにエンドキャップを掴み易くするために、突出タブ、リム、ギ ザ付き縁または他の手段を使用できる。反対側の微量容器のキャップアセンブリ ４２は支持ベース２８をエンドキャップ３０に付着させる接着剤または熱処理に よって永久シールされていてもよく、またはキャップアセンブリ４２が支持ベー ス２８とエンドキャップ３０とを組合せた一体部材として成形されてもよい。 微量容器２０は粒子マトリックス材料４０とメモリデバイス３４とを収容して いる。図示の好ましい具体例において、記録デバイス３４は、（１つまたは複数 の）データ記憶ユニット３８と、微量容器に対して行う処理段階及び／または溶 液から記録デバイス３８を保護するシェル３６とを含んでいる。シェル３６は好 ましくは、微量容器に接触する溶液に非反応性で不 浸透性であり、メモリデバイスの読取り及び書込みに使用される電磁線または同 様の手段には浸透性の材料から製造される。現行の好ましいデバイスは改造形の ＩＰＴＴ−１００〔Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ． （“ＢＭＤＳ”），Ｍａｙｗｏｏｄ，ＮＪ；また米国特許第５，４２２，６３６ 号、第５，４２０，５７９号、第５，２６２，７７２号、第５，２５２，９６２ 号及び第５，２５０，９６２号参照〕であり、このデバイスは一般に、細長いセ ラミック回路板１３４に装着されＬＣ発振器に接続された電気的プログラム可能 メモリチップ１３０とデコード及び電力変換のための回路素子１３２とを含む。 発振器は、コンデンサ１３８とフェライトコアの周囲に巻装されたコイル１３６ とを含み、書込みデバイス内の同様のＬＣ発振器によって発生された周波数変調 磁気信号を誘導的に受信しこれに応答するので、１ｃｍ以下のオーダの遠隔から デバイスのコード及び読取りが可能である。デバイスは、微量容器２０に配置し 易い物理的寸法を与えるように、製造業者の市販の標準形から改造されている。 改造では、誘導子コアの面積と長さ、コア材料の透磁率、巻線の回数に、Ｌ（イ ンダクタンス）＝Ｎ²μＡ／ｌという既知の簡単な関係を適用することによって 行う。式中のＮは巻線の回数、μはコ アの透磁率、Ａはコアの面積、ｌはコアの長さである。 Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＵＫ によって製造されているような他の遠隔プログラム可能及び読取り可能な市販の タグも本発明システムで使用され得る。これらのデバイスは、上述のデバイスと 同様の回路素子及び動作パラメータを有しているが、アクセス範囲を１cm以下に 短縮するためにコイルを改造する必要があろう。完全な適合性を確保するために 、レスポンダ即ちメモリデバイスと、制御システム内のトランシーバとが同一業 者の製品であるのが一般には好ましい。 図１１〜１３に示した微量容器の代表例は、少なくとも１つの記録デバイスと ＴＥＮＴＡＧＥＬ（登録商標）ビーズのような少なくとも１つのマトリックス粒 子とを収容するために十分な寸法を有している。デバイスは典型的には長さ〔即 ち、最大寸法〕２０ｍｍ以下であり、直径約５ｍｍ以下であるが、他の寸法も使 用できる。これらの寸法は、約１ｍｇ〜約１ｇのマトリックス粒子を収容するた めに十分であり、従って、最大寸法が約１ｍｍ〜１００ｍｍ、典型的には約５ｍ ｍ〜約５０ｍｍ、好ましくは１０〜３０ｍｍ、極めて好ましくは約１５〜２５ｍ ｍの範囲である。勿論、上記の特定した寸法よりも小さいもの または大きいものも使用できる。微量容器の壁材料は、好ましくは約５０μＭ〜 １００μＭ、通常は５０〜７０μＭの網目寸法を有する市販のＰＴＦＥネットで ある。勿論、マトリックス粒子を十分に保持する寸法を選択する。キャップ装置 は機械加工された棒状ＰＴＦＥ〔ＭｃＭａｓｔｅｒ ＣａｒｒからＰａｒｔ ＃ ８５４６Ｋ１１として市販〕である。 マトリックス材料は、微量容器の特定用途に基づいて選択される。例えば、ペ プチド合成及び同様のプロセスに使用するためには、Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｅ，Ｔｕｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているＴＥＮＴＡＧＥＬ（ 登録商標）樹脂のような機能性樹脂が好ましい。マトリックス材料はまた、本文 中の記載のようなフルオロホアまたはシンチラントを含み得る。 微量容器の代替的な実施態様としては、例えば、多孔性または半透過性材料か ら成り、それ自体で永久シールされ、マトリックス材料と１つまたはそれ以上の メモリを内蔵するパウチがある。Ｂ．図１４−１６ 図１４−１６は本明細書で提供される微量容器の別の具体例を示す。実施例３ に記載の微量容器と同様に、微量容器のこの 具体例も微粒子状マトリックス粒子と１つまたはそれ以上の記録デバイス（図示 せず）とを内蔵している。微量容器は、上部リング８４と正反対に互いに対向し て配置された２つの固体リブ８８，１００と、底部キャップ８６とを含む固体材 料から成る一体形フレーム８２を有している。固体材料から成るフレーム８２は 、微量容器に接触する溶液と非反応性の任意の材料から構成され得る。適当な材 料としては、例えばプラスチック、テフロン、ポリテトラフルオロエチレン（以 後ＰＴＦＥ）またはポリプロピレンがあり、選択材料の成形または機械加工によ ってフレームを形成するが、製造経済性の観点からは前者が好ましい。 微量容器９８の側壁は、好ましくは網目寸法７０μＭを有するＰＴＦＥネット のような多孔性または半透過性の非反応性材料から形成される。側壁は好ましく は、固体材料フレーム８２の上部リング８４及び底部キャップ８６に取付けられ る。このような取付けは、適当な接着剤または化学薬品または熱による接着のよ うな公知の手段で行われるが、熱接着が好ましい。 図１４−１６の実施態様においては２つの支持リブ８８，１００が互いに対向 して配置されているが、任意の数の支持リブ、即ち１つまたはそれ以上の支持リ ブを配備し得る。微量容 器の側壁９８は支持リブ８８，１００に完全に付着する必要はないが、成形法に よって微量容器を形成するときは、フレームと側壁との間の全部の接触点で付着 する。 好ましい製造プロセスにおいては、側壁材料である平坦ネットシートを円筒形 に巻き、金型の内部に導入する。フレーム材料を金型内のネットの周囲に射出し 、フレームを全部の接触点でネットに融合させ、ネットの縁端をシールして円筒 を閉鎖する。 図１４〜１５に示す実施態様においては、微量容器が着脱自在なエンドキャッ プ９０を有する構造を有している。エンドキャップ９０は好ましくは、固体材料 フレーム８２と同じ材料から製造されている。スナップリングまたは図示の突起 ９２，９４がエンドキャップ９０の内面から下方に伸びている。突起９２，９４ は、エンドキャップ９０を微量容器８０に開閉自在に固定するために上部リング ８４を押圧したときに、上部リングの内壁に形成された溝９６と係合するフラン ジを有している。エンドキャップ９０を上部リング８４に開閉自在に固定するた めに別の手段を使用できることも明らかであろう。その非限定例としては、図１ １−１３の具体例に関して前述した代替例を挙げることができる。寸法は図１１ −１３の微量容器に関して 及び本文中の他の場所で特定した範囲内で変更し得る。 別の実施態様では、これらの容器が円錐形のような任意の所望のまたは便利な 幾何学形に製造されている。これらは一端が閉鎖されていてもよく、キャップま たはシール可能末端が１つだけ必要である。 これらの微量容器は好ましくは以下の手順で製造される。固体キャップ及び本 体のような固体部分をポリプロピレン樹脂、Ｍｏｐｌｅｎ樹脂〔例えば、Ｖ２９ Ｇ ＰＰ樹脂，Ｍｏｎｔｅｌｌ Ｎｅｗａｒｋ ＤＥ製造、Ｈｉｍｏｎｔ，Ｉｔ ａｌｙ販売〕から製造する。ネット部分をポリプロピレン、ポリエステル、ポリ エチレンまたはフルオロホア含有ネット〔例えば、ＰＲＯＰＹＬＴＥＸ（登録商 標）、ＦＬＵＯＲＴＥＸ（登録商標）〕、及び、製織スクリーニング媒体を製造 するＴＥＴＫＯ Ｉｎｃ，Ｂｒｉａｒｃｌｉｆｆ Ｍａｎｏｒ，ＮＹから入手で きるｃａｔ．ｎｏ．９−７０／２２のようなネット、ポリプロピレンネット、Ｅ ＴＦネット、ＰＴＦＥネット、Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ製のポリマー、などの他の同様 のネットから製造する。網目は、微粒子状マトリックス粒子を媒体中の合成成分 に接触させることができ微粒子状マトリックス粒子を保持する任意の寸法〔微粒 中マトリック ス材料の寸法次第で典型的には約５０−１００μＭ〕でよい。実施例４ 手動システム 図１７は、微量容器内のメモリの書込み及び読取りを行う読取り／プログラム ステーションである。電子構成素子は、基本動作及び周波数が適合するように、 メモリテバイスと同じ供給業者、例えばＢＭＤＳまたはＩＤ ＴＡＧ〔Ｂｒａｃ ｋｎｅｌｌ Ｂｅｒｋｓ ＲＧ１２ ３ＸＱ，ＵＫ〕から市販されているものを 用いる。基本コントローラ１７０とトランシーバ１７２とはハウジング１７４に 内蔵されており、ハウジングは、コイル１７８の伝送範囲内に配置された陥凹領 域１７６を有している。微量容器１８０は陥凹領域１７６の任意の場所にプログ ラミング及び読取り機能に適した任意の配向で配置され得る。基本コントローラ １７０はシステムコントローラ１８２に接続されている。システムコントローラ は機能ブロックとして図示されており、微量容器のメモリデバイスに書込みを行 うコマンド及びエンコードデータを提供し、読取り機能中にはメモリデバイスか らデータを受信してデコードする。システムコントローラ１８２は典型的には、 種々の書込み及び読取り機能に関して制御ソフトウェア１８４によってプログラ ムされているＰＣまたはラップトップコンピュータである。 図１７のシステムの動作の一例を図１８に示す。システムに電力が供給される と、トランシーバ１７２が、検出範囲内のメモリデバイス即ちレスポンダの存在 を試験する問合わせ信号１８５を発信する。問合わせ信号１８５は本質的に、応 答１８６が受信されるまで連続的に伝送される読取り信号である。ユーザーは手 動操作で微量容器１８０を陥凹領域１７６に配置し、問合わせ信号１８５が微量 容器の存在を示す応答をコントローラに供給するようにする。システムは問合わ せ信号を受信し、微量容器内部のメモリデバイスのデータについて、該データが デバイスの識別名を含むか、微量容器に対して先に実行された処理に関するデー タを含むか、を判断するためにデコード動作１８７を実行する。得られたデータ に基づいて、システムは、追加の情報を書込むべきか否かの決定１８８を行う。 次に、システムは直前の動作を記録するための書込み動作１８９を実行する。書 込み動作１８９では、伝送された信号を一連の“０”と“１”として変調し、典 型的には１２８ビットの容量のメモリチップに記録する。プログラミング段階１ ８９の完了後、書込まれたデータの完全性及び正確な情報量を確認するために第 二の読取 り信号を送出するエラーチェック１９０が実行される。正確なデータが確認され ないとき、システムは書込み動作１８９の再度の実行を試みる。正確なデータが 確認された後、微量容器が他の動作に進むべき容器である場合、システムコント ローラ１８２は微量容器を次の処理段階に指令する命令１９２を表示する。 読取り動作は書込み動作の開始と同じであり、問合わせ信号は応答が受信され るまで連続的に伝送されるかまたは定期間隔で伝送される。微量容器１８０のメ モリデバイスからの応答信号は、メモリデバイスに記憶されているデータをデコ ードし出力するシステムコントローラ１８２に誘導される。システムコントロー ラ１８２の内蔵ソフトウェアは、メモリデバイスの１つまたは複数の位置に書込 まれているデータに関連する処理段階を識別するインデックスを供給するデータ ベースマッピング機能を有している。システムコントローラ１８２に内蔵された システムメモリは、各微量容器の識別名及び処理段階を保持しており、各微量容 器に関する情報の出力ディスプレイは、微量容器が何処にあったか及び必要な場 合次の処理段階で何処に行くべきかを表示する。微量容器に記憶されていたデー タの読取り後、データは問合わせ欄から除去され次の処理段階に進められる。実施例５ ライブラリーの調製及びメモリ内のマトリックスのコード化 実施例２に記載のごとく作製したメモリ付きマトリックスのプールを等しい２ つのグループに分割した。次に、各グループをアドレスし、各グループに添加す べき構造単位、この場合にはアミノ酸、に対応する固有の無線周波信号で書込み −コード化を行った。 次に、メモリ付きマトリックスをプールし、常用の反応と洗浄及び乾燥などの 操作を行った。次に、プールを再分割し、各グループに、導入すべき次の構造単 位のセットに対応する第二セットの無線周波信号をコードし、これに応じた反応 を生じさせた。合成が完了するまでこのプロセスを繰り返した。半導体デバイス は温度も記録したが、各合成段階の他の反応条件及びパラメータを保存及び将来 の検索に備えて記録するように改造できる。 ９６個のメモリ付きマトリックスを使用し、３×２×２×２の“スプリットア ンドプール”戦略を用いて２４メンバのペプチドライブラリーを構築した。反応 、標準Ｆｍｏｃペプチド合成〔例えば、Ｂａｒａｎｙら（１９８７）Ｉｎｔ．Ｊ ． Ｐｅｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３０ ：７０５−７３９参照〕を各グル ープに個別に実施した。全部の反応を周囲温度で行った。ｆｍｏｃ脱保護段階は ０．５時間、結合段階は１時間、開裂は２時間であった。これらの数値は２４メ ンバのライブラリーの統計的な形成を確保するために選択されたものである〔Ｂ ｕｒｇｅｓｓら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２９８５参照〕。 ９６メンバのプールの各メモリ付きマトリックスを、専用に設計された無線周 波メモリ検索デバイス〔Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎ ｃ．ＤＡＳ−５００１ ＣＯＮＳＯＬＥ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ、また米国特 許第５，２５２，９６２号及び第５，２６２，７７２号参照〕、及び、各メモリ 付きマトリックス上のペプチドの識別名〔表２〕を用いてデコードした。各ペプ チドの構造識別名を質量分析法及び１Ｈ ＮＭＲ分光分析法によって確認した。 ＨＰＬＣによって測定した精製以前の各粗サンプル中のペプチドの含量は９０％ を上回る値であり、標準クロマトグラィーフ技術によれば更に高い値が得られた 。 表２の脚注： ａ同じペプチドを含む各メモリ付きマトリックスのパケットの数を示す。 ｂ周囲温度は、合成進行中に種々の時点でメモリ付きマトリックスのチップのセ ンサデバイスによって記録された。 ｃ質量は通常は（Ｍ＋Ｈ）を示し、登録番号１及び８については（Ｍ−Ｈ）を示 す。 ｄＨＰＬＣ条件：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ １０Ａ及びＭＩＣＲＯＳＯＲＢ− ＭＶ（登録商標）Ｃ−１８カラム（５μＭ，１００Å；アセトニトリル／水によ るアイソクラチック溶出。実施例６ デカペプチドライブラリーの合成 材料及び方法 （１）８×１×１ｍｍのメモリデバイス〔ＩＰＴＴ−１００，Ｂｉｏ Ｍｅｄ ｉｃ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｗｏｏｄ，ＮＪ〕、及び、 ＴＥＮＴＡＧＥＬ（登録商標）ビーズ（２０ｍｇ）を多孔性膜に被包し、実施例 ２に記載のようにシールした（最終寸法は約１０×２×２ｍｍ）。より特定的に は、各メモリ付きマトリックス微量容器は２０ｍｇのＴＥ ＮＴＡＧＥＬ（登録商標）樹脂を酸開裂可能リンカーＰＡＬと共に含む。 （２）溶媒及び試薬〔ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、Ｆｍｏｃ−アミノ酸、Ｐｙ ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ及び他の試薬〕はそのままで使用した。質量スペク トルは、エレクトロスプレーでサンプルを導入するＡＰＩＩ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅ ｌｍｅｒ ＳＣＩＥＸ質量分析計で記録した。ＨＰＬＣはＳｈｉｍａｄｚｕ Ｓ ＣＩ １０Ａを用いて、ＡＸＸｉＯＭ Ｃ−１８カラム〔５μｍ，１００Å；勾 配：０−２０分、２５−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＧＡ）〕によ って行った。ＵＶスペクトルはＳｈｉｍｚｄｚｕ ＵＶ−１６０１計器で記録し た。ペプチド配列決定はＢｅｃｋｍａｎ６３００型アミノ酸アナライザーを用い て行った。化学薬品、溶媒及び試薬は以下の業者から入手した：アミノ酸誘導体 （ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ）；溶媒（ＶＷＲ）；試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍ ａ）。 （３）Ｆｍｏｃ−アミノ酸結合の汎用手順 メモリ付きマトリックス微量容器を平底フラスコに配置した。メモリ付きマト リックス微量容器を完全に被覆する十分な量のＤＭＦ〔ｖ_rｍｌ，微量容器あた り０．７５ｍｌ〕を添加した。 Ｆｍｏｃ−アミノ酸、ＥＤＩＡ及びＰｙＢＯＰ〔または、立体障害性アミノ酸Ｐ ｒｏ及びＩｌｅに対してはＨＡＴＵ〕を最終濃度が夫々０．１、０．２及び０． １Ｍになるまで順次添加した。フラスコをシールし、周囲温度で１時間穏やかに 振盪した。溶液を除去して、メモリ付きマトリックス微量容器をＤＭＦ〔４×ｖ_r 〕で洗浄し、半量の試薬と共に同じ結合条件で再度処理した。ＤＭＦ〔４×ｖ_r 〕、ＭｅＯＨ〔４×ｖ₄〕及びＤＣＭ〔４×ｖ₄〕で最終洗浄し、真空下、周囲温 度で乾燥した。 （４）Ｆｍｏｃ−脱保護 メモリ付きマトリックス微量容器を平底フラスコに配置した。微量容器を完全 に被覆する十分な量の２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液〔ｖ_rｍｌ，メモリ付きマ トリックス微量容器あたり０．７５ｍｌ〕を添加した。フラスコをシールし、周 囲温度で３０分間穏やかに振盪した。アリコートを取出し、溶液のＵＶ吸収を３ ０２ｎｍで測定しＦｍｏｃ数を決定した。次に、メモリ付きマトリックス微量容 器をＤＭＦ〔６×ｖ_r〕及びＤＣＭ〔６×ｖ_r〕で洗浄し、真空下、周囲温度で乾 燥した。 （５）固体支持体からのペプチド開裂 各メモリ付きマトリックス微量容器のＴＥＮＴＡＧＥＬ（登録商標）ビーズ〔 ２０−１２０ｍｇ〕を１ｍｌのＴＦＡ開裂混合物〔ＥＤＴ：チオアニソール：Ｈ₂ Ｏ：ＰｈＯＨ：ＴＦＡ、１．５：３：３：４．５：８８、ｗ／ｗ〕によって室 温で１．５時間処理した。グラスウールプラグで濾過することによって樹脂ビー ズを除去し、溶液を濃縮し、水〔２ｍｌ〕で希釈し、ジエチルエーテル〔８×２ ｍｌ〕で抽出し、凍結乾燥させると、ペプチドが白色粉末〔４−２０ｍｇ〕とし て得られた。 （６）ポリクローナル抗体の調製 Ｎ−末端にシステインをもつペプチド（配列番号２５）を、全自動Ａｐｐｌｉ ｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４３０Ａペプチドシンセサイザー〔Ｓａｋａｋｉ ｂａｒａ（１９７１）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，ｅｄ，Ｖｏｌ．１，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ ，ｐｐ．５１−８５参照〕を用いる標準固相法によって合成した。合成ペプチド をマレイミドヘ キサノイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを架橋剤として用いてキーホールリ ンペット（ｋｅｙｈｏｌｅ ｌｉｍｐｅｔ）ヘモシアニンに結合させた〔Ｉｓｈ ｉｋａｗａら（１９８３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ４：２０９−２３７参 照〕。完全フロイントアジュバントで乳化した５００μｇのペプチドをウサギの 背中の多数の部位に皮内注射した。不完全フロイントアジュバントで乳化した２ ００μｇのペプチド結合体を３−６週間毎の定期的間隔で動物に追加免疫注射し た。非結合のペプチドを抗原として用いたＥＬＩＳＡによって測定すると、数回 の追加免疫注射後の抗血清価は約１：５０，０００〜１：１００，０００であっ た。 （７）酵素結合免疫測定法〔ＥＬＩＳＡ〕 リン酸塩緩衝塩水〔ＰＢＳ〕に希釈した０．５μｇ／μｌのペプチドの溶液を 、１００μｌ／ウェルで使用し、４℃で一夜インキュベートすることによってプ レートを被覆した。プレートをＰＢＳで十分に洗浄し、０．１％のウシ血清アル ブミン〔ＢＳＡ〕を含む２００μｌのＰＢＳ中で室温で１時間インキュベートし た。次いでプレートをＰＢＳで洗浄し、１００μｌのプレブレッド（ｐｒｅｂｌ ｅｄ）またはウサギ抗ペプチド 〔配列番号２５のペプチド〕抗体〔１：１００，０００〕を重複ウェルに添加し た。室温で１時間インキュベーション後、プレートをＰＢＳで洗浄し、０．１％ のＢＳＡを補充したＰＢＳで希釈した１００μｌのペルオキシダーゼ−ヤギ−抗 ウサギＩｇＧを添加した。室温で更に１時間インキュベーション後、プレートを ＰＢＳで十分に洗浄し、１００μｌのペルオキシダーゼ基質溶液を各ウェルに添 加した。次いでプレートを室温で１５分間インキュベートした。４０５ｎｍの吸 光度の増加を測定することによってペルオキシダーゼ反応を測定した。ライブラリー ライブラリーは、ウサギでその抗体が産生された配列Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ −Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ〔ＭＬＤＳＩＷＫ ＰＤＬ；配列番号２５〕を有するペプチド〔ウサギに使用したペプチドは結合用 に付加したＮ−末端Ｃｙｓ残基を有していた〕、及び、残基Ｌ、Ｐ及び／または Ｉが異なる他の７つのペプチド〔配列番号２６−３２及び図１０のスキーム〕を 含んでいた。 ＰＡＬリンカーを含むＴＥＮＴＡＧＥＬ（登録商標）ビーズ〔各２０ｍｇ〕を 充填したメモリ付きマトリックス微量容器を等しい２つのグループに分割した。 各グループを無線周波コードＬまたはＡ〔夫々、アミノ酸、ロイシン及びアラニ ンの１文字記号〕でコードし、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ａｌａ −ＯＨを夫々用い、立体障害されたアミノ酸にはＨＡＴＵを用いて最初の結合を 惹起した〔段階１、図１０〕。次に、微量容器をプールし、ＤＭＦ中の２０％ピ ペリジンで脱保護し〔Ｆｍｏｃ除去〕、コードＤでコードし、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ （ＯｔＢｕ）−ＯＨと結合処理して、前述のように脱保護した〔段階２〕。次に 、微量容器を再度、完全にランダム化した等しい２つのグループに分割し、各グ ループをコードＰまたはＦでコードし、アミノ酸誘導体Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ またはＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを夫々結合させた〔段階３〕。微量容器を再度プ ールし、アミノ酸誘導体Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ及びＦｍｏｃ−Ｔｒ ｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨを適当なコード化及び脱保護手順〔段階４及び５〕で順次結 合させ、次いで、等しい２つのグループに再度分割し、適正にコードし、アミノ 酸誘導体Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを 個別に結合させた〔段階６〕。メモリ付きマトリックス微量容器をプールし、ア ミノ基を脱保護し、残りのアミノ酸〔Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ及びＭｅｔ〕を適 宜保護されたＦｍｏｃ誘導体を用いて適正なコード化及び脱保護によって順次導 入した〔段階７−１０〕。各アミノ酸の導入は、各段階での２回の結合によって 行った。Ｆｍｏｃ脱保護後にＦｍｏｃ数を測定する〔ＵＶ分光分析〕ことによっ て測定した各段階の結合効率はほぼ９０％を上回る値であった。 各メモリ付きマトリックスのデコードによって等しいユニットを識別し得る。 全ライブラリースペースにメモリ付きマトリックスのかなり均一な分布が得られ たことが観察された。各分割毎にデコードによってメモリ付きマトリックスを選 別するとこのランダムプロセスが正確な“１化合物−１メモリ付きマトリックス ”の方法になることに注目されたい。 等しいコードをもつメモリ付きマトリックスから得られたＴＥＮＴＡＧＥＬ（ 登録商標）ビーズを合わせてプールし、ＥＤＴ：チオアニソール：Ｈ₂Ｏ：Ｐｈ ＯＨ：ＴＦＡ〔１．５：３：３：４．５：８８ｍ、ｗ／ｗ〕によってペプチドを 樹脂から個別に開裂した。取り上げ及び単離手順は、濾過、蒸発、水によ る希釈、ジエチルエーテルによる完全抽出及び凍結乾燥を含んでいた。完全に脱 保護されたペプチドが白色固体として得られたので、その構造を質量分光分析に よって確認し、その純度をＨＰＬＣ分析によって決定した。登録番号２のペプチ ド配列〔配列番号２６〕をペプチドアミノ酸配列解析によって確認した。また、 反応装置の周囲温度は各合成段階でオンボード温度サーミスタによって測定した 。ペプチドライブラリーの生物学的スクリーニング 配列番号２５のペプチドに対して特異的に産生したウサギポリクローナル抗体 を使用して、ＲＥＣ（登録商標）ペプチドライブラリー中のこの特異的配列をＥ ＬＩＳＡ法によって検出した。ＥＬＩＳＡアッセイは、配列番号２５をもつライ ブラリーのメンバを正しく同定した〔１００％結合〕。このペプチドの配列はま た、無線周波コード、質量分光分析及びアミノ酸配列解析によって確認された。 ライブラリーの他のメンバに対する抗体の結合傾向を観察することも重要であ った。各ペプチドの結合は、親配列の改変のタイプ、場所及び数に依存すること が観察された。従って、ＩがＧで置換されても、ペプチドの抗原性の有意な変化 は生じな かった。ＬがＡで置換されると、抗体結合は約４０％の割合で減少し、ＰがＦで 置換されると、ペプチドは実質的に認識不能な配列に変換された。２つのアミノ 酸が置換されると、結合の有意な減少が生じた。従って、同時置換〔ＩからＧ及 びＰからＦ〕、〔ＩからＧ及びＬからＡ〕及び〔ＰからＦ及びＬからＡ〕は夫々 、抗体結合を約４０、６０及び９２％の割合だけ減少させた。最後に、Ｉ、Ｐ及 びＬが夫々Ｇ、Ｆ及びＡで置換されたペプチドライブラリーのメンバは抗体によ って認識されなかった。これらの結果を総合すると、ペプチドのＣ末端のアミノ 酸、特にＰがこの特定の抗体−ペプチド認識に重要な役割を果たすことが示唆さ れる。実施例７ ガラス封入メモリデバイスのシラン化ポリスチレンによる被覆手順 ＩＰＴＴ−１００のようなガラス封入メモリデバイスの被覆手順を以下に概略 的に示す。 Ａ．手順Ａ １．被覆する前に、ＩＰＴＴ−１００トランスポンダのガラス表面を、塩基、 クロロホルム、エタノール及び水を順次用いて洗浄し、次いで２００℃〔または ３００℃〕に加熱して水を除去した。 ２．段階１の溶媒の残渣を真空下に除去した。 ３．Ｎ−スチリルエチルトリメトキシシランＨＣｌ、クロロメチルスチレン、 ジビニルベンゼン及び過酸化ベンゾイル〔９：１：０．１：０．２モル〕を１０ 分間撹拌する。 ４．得られた混合物で洗浄ガラスを被覆し、次いでガラスを 空気中または窒素下で１５０−２００℃で５−１０分間ベーキングした。 ５．被覆ガラスを次に、ＤＣＭ、ＤＭＦ及び水で順次洗浄した。得られた被膜 はＤＣＭ、ＤＭＦ、酸及び塩基に対して７０℃で２週間安定であった。 Ｂ．手順Ｂ １．被覆する前に、ガラス表面を、塩基、クロロホルム、エタノール及び水を 順次用いて洗浄し、次いで２００℃〔または３００℃〕に加熱して水を除去した 。 ２．段階１の溶媒の残渣を真空下に除去する。 ３．Ｎ−スチリルエチルトリメトキシシランＨＣｌ〔１０−１５％〕をトルエ ン中で洗浄ガラス表面と共に還流する。 ４．反応後、ガラス表面を、トルエン、ＤＣＭ、エタノール及び水で順次洗浄 する。 ５．クロロメチルスチレン、ジビニルベンゼン及び過酸化ベンゾイル〔Ｎ−ス チリルエチルトリメトキシシランＨＣｌに対する他の化合物のモル比は、９：１ ：０．１：０．２モル〕の混合物でガラスを被覆し、次いでガラスを１５０−２ ００℃で１０−６０分間ベーキングする。 ６．被覆ガラスを、トルエン、ＤＣＭ、ＤＭＦ及び水で順次洗浄する。実施例８ シンチラント内包ガラスビーズ及びチップの調製 材料 ＰＯＰＯＰ〔Ａｌｄｒｉｃｈ〕またはＰＯＰ〔濃度約５−６ｇ／リットル〕、 及び／またはｐ−ビス−ｏ−メチルスチリルベンゼン〔ビス−ＭＳＢ〕またはジ フェニルアントラセン〔ＤＰＡ〕〔濃度約１ｇ／リットル〕またはシンチレーシ ョンワックス〔Ｐａｃｋａｒｄ製のＦｌｅｘｉＳｃｉｎｔ〕。正確な濃度は、選 択成分の混合物に基づいて実験によって決定し得る。 多孔性ガラスビーズ〔Ｓｉｇｍａ〕。 ＩＰＴＴ−１００トランスポンダ〔実施例２〜４参照〕。 Ａ．シンチラント被覆ビーズの調製 スチレンもしくはビニルトルエンのようなモノマー溶液中または高温液化シン チレーションワックス〔ビーズ１容量あたり３−５容量〕中のＰＰＯ〔２２−２ ５重量％〕とビス−ＭＳＢ〔１重量％以下〕との混合物に多孔性ガラスビーズを 浸漬させる。次にポリスチレン層〔約２−４μＭ〕を塗布する。ペプチ ドをポリスチレン上で前述のように合成するか、または開裂可能リンカーを介し てポリスチレンに塗布〔吸着〕または結合する。 Ｂ．シンチラント被覆のメモリ付きマトリックスビーズの調製 １．多孔性ガラスビーズの代わりにトランスポンダ内包〔使用前に食刻〕ガラ スを使用し、Ａと同様に処理する。得られたビーズをポリスチレン〔２−５μＭ 〕でシールし、次に、放射性標識リガンドまたは抗体と選択的に結合する抗原、 抗体またはレセプターのような選択されたアクセプター分子で被覆する。結合し たペプチドまたはタンパク質の種類を各メモリにコードする。反応させ液体シン チレーションカウンターでカウントした後、アクセプター分子に結合したビーズ の読取りを行って結合したタンパク質を同定する。 ２．多孔性ガラスビーズの代わりにトランスポンダ内包〔使用前に食刻〕ガラ スを使用し、Ａと同様に処理し、Ａと同様にポリスチレンでシールする。ペプチ ド、小有機物または他のライブラリーを各ビーズのポリスチレン表面上で合成し 、ライブラリーの各メンバの種類をメモリにコードする。分子と結合したビーズ を標識レセプターと反応させ、液体シンチレーション カウンターでカウントする。液体シンチレーションカウンターでカウント後、レ セプターに結合したビーズの読取りを行って、レセプターに結合した分子を同定 する。実施例９ シンチラント被覆または内包粒子のアッセイへの使用 モデル系とした実験１−３では、アミン官能基へのビオチンの結合を、¹²⁵Ｉ −ストレプトアビジンを用いて検出した。実験４では、アミン官能基に対する〔 Ｍｅｔ⁵〕エンケファリンの結合を¹²⁵Ｉ−抗体を用いて検出した。実験＃１ １．シンチラント〔２％のＰＰＯ及び０．０５％のＤＰＡ〕を導入し〔Ｅｍｅ ｒａｌｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ〕、ポリスチレンビー ズ〔Ｂａｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ〕の内面に取込ませた。ポリスチレン ビーズは３．１μＭで、架橋率２０％であり、アミン基によって誘導体化された 。 ２．ビーズ表面のアミン官能基の濃度は約０．０４１２５μモル／ｍｇである と推定された。アミン基は夫々モル比１：１０のビオチン〔Ｃａｌｂｉｏｃｈｅ ｍ２０３１１２〕のＮ−ヒ ドロキシスクシンイミド誘導体に共有結合した。このためには、ビオチンを含有 するＨｅｐｅｓ〔ｐＨ８．０〕緩衝溶液を含む５０％アセトニトリル水溶液にビ ーズを室温で２時間再懸濁させた。２時間後、ビーズを１０ｍｌの５０％アセト ニトリル水溶液で６回洗浄した。ビーズをＰＢＳ〔ｐＨ７．２〕に再懸濁させ、 ４℃で一夜保存した。 ３．ＳＰＡフォーマットを使用し、¹²⁵Ｉ−ストレプトアビジンとビオチンと の結合を利用してビオチンを検出した。ビーズを２０ｍｇ／ｍｌに希釈し、ウエ ルあたり４、２、１、０．５、０．２５及び０．１２５ｍｇの量で９６ウエルの プレートに添加した。容量をウエルあたり１００μｌに調整した。¹²⁵Ｉ−スト レプトアビジンを０．１μＣｉ／ウエルの最終濃度に添加した。２時間後、Ｗａ ｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンターでプ レートをカウントした。結合ビオチンを検出した。実験＃２ １．シンチラント〔夫々２％：０．０５％の割合のピレン酪酸及び９−アント ラセンプロピオン酸〕を０．２５ミリモル／ｇの使用可能な官能アミン基をもつ ＴＥＮＴＡＧＥＬ（登録商 標）ビーズに共有結合させた。これらの部位の１５％にフルオロホア（発蛍光団 ）が結合した。 ２．ＴＥＮＴＡＧＥＬ（登録商標）ビーズ上のアミン官能基を、ビオチンのＮ −ヒドロキシスクシンイミド誘導体に共有結合させた。ビーズ上の遊離アミン官 能基〔０．２１μモル／ｍｇ〕がビオチン〔Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ２０３１１２ 〕に共有結合した。簡単に説明すると、Ｈｅｐｅｓ〔ｐＨ８．０〕を含む６ｍｌ の５０％アセトニトリル中でビオチンをモル比１０：１でビーズと混合し、室温 で２時間インキュベートした。インキュベーション期間の終了後、ビーズを１０ ｍｌの１００％アセトニトリルで３回洗浄し、次いで５０％のアセトニトリル水 溶液で３回洗浄した。ビーズをＰＢＳ〔ｐＨ７．２〕に再懸濁させ、４℃で一夜 保管した。 ３．ＳＰＡフォーマットで検出される¹²⁵Ｉ−ストレプトアビジンを用いてビ オチンを検出した。ビーズを２０ｍｇ／ｍｌに希釈し、ウエルあたり４、２、１ 、０．５、０．２５及び０．１２５ｍｇの量で９６ウエルのプレートのウエルに 導入した。¹²⁵Ｉ−ストレプトアビジン〔Ａｍｅｒｓｈａｍ ＩＭ２３６〕を０ ．０５μＣｉ／ウエルの濃度で各ウエルに添加した。 ほぼ２時間後、追加の¹²⁵Ｉ−ストレプトアビジンを０．１μＣｉ／ウエルの最 終濃度になるように添加した。２時間後にＷａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンターでプレートをカウントした。結合ビオ チンを検出した。実験＃３ １．シンチラント〔ポリスチレン中の２％のＰＰＯ及び０．５％のＤＰＡ〔ジ クロロメタン中では１０％〕〕によってＢＭＤＳチップ〔Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａ ｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．から入手し得る同様のチップＩ Ｄ ＴＡＧ〕を被覆した。 ２．次にチップを誘導体化したシラン層で被覆した。 ３．アミン官能基をビオチンのＮ−ヒドロキシスクシンイミド誘導体に共有結 合させた。シラン上の遊離アミン官能基〔３７５ｎモル／チップ〕がビオチン〔 Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ２０３１１２〕に共有結合した。簡単に説明すると、Ｈｅ ｐｅｓ〔ｐＨ８．０〕を含む１ｍｌの３０％アセトニトリルにビオチンを溶解さ せ、チップと共に室温で２時間インキュベートした。インキュベーション期間の 終了後、チップを５０％アセトニトリ ル水溶液で３回洗浄し、ＰＢＳ〔ｐＨ７．２〕に再懸濁させ、４℃で一夜保管し た。 ４．ＳＰＡフォーマットで¹²⁵Ｉ−ストレプトアビジンによってビオチンを検 出した。チップを５００μｌの¹²⁵Ｉ−ストレプトアビジン〔０．１μＣｉ／ウ エル、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＩＭ２３６〕を含む２４ウエルのプレートに配置した 。２時間のインキュベーション後、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉ ｌｕｘシンチレーションカウンターでプレートをカウントした。結合が検出され た。実験＃４ １．シンチラント〔ポリスチレン中の２％のＰＰＯ及び０．５％のＤＰＡ〔ジ クロロメタン中では１０％〕〕によってチップを被覆した。 ２．アミン基に自然に共有結合するようにアミン官能基を誘導体化した〔Ｘｅ ｎｏｐｏｒｅ，ＮＪ〕。 ３．５００μｌのＰＢＳ中のペプチド〔１ｍｌあたり１６０μｇのペプチド、 ｐＨ８〕によって被覆されたチップを室温で一夜インキュベートすることによっ て、〔Ｍｅｔ⁵〕エンケファリン〔ｔｙｒ−ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｐｈｅ−ｍｅｔ； 配列番号 ３３〕ペプチド〔Ｒ＆Ｄ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ〕をアミン基に共有結合させた 。 ４．インキュベーションの終了後、チップを洗浄し、次いで３％ウシ血清アル ブミン中で２時間インキュベートした。 ５．ＳＰＡフォーマットで結合ペプチドを検出した。チップを５００μｌの^{12 5} Ｉ−抗−〔Ｍｅｔ５〕エンケファリン抗体〔０．１μＣｉ／ウエル、Ｒ＆Ｄ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ〕を含む２４ウエルのプレートに配置した。抗体はペプチ ドのＣ末端領域に対するウサギポリクローナル抗体である。２時間のインキュベ ーション後、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘシンチレーショ ンカウンターでプレートをカウントし、結合ペプチドを検出した。 種々の変更は当業者に明らかであると考えられるので、本発明の範囲は請求の 範囲の記載によってのみ限定されることを理解されたい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年４月３日 【補正内容】 請求の範囲 ９．データ記憶ユニットが電磁的に遠隔読取り可能であることを特徴とする請求 項１から８のいずれか一項に記載のコンビネーション。 １０．更に、マトリックス材料に連結された分子、生物粒子、分子混合物、生物 粒子混合物、または、分子と生物粒子との混合物を含むことを特徴とする請求項 １から９のいずれか一項に 記載のコンビネーション。 １１．図１１−１３の微量容器を含むことを特徴とする請求項７に記載のコンビ ネーション。 １２．図１４−１６の微量容器を含むことを特徴とする請求項７に記載のコンビ ネーション。 １３．図１１−１３の微量容器。 １４．図１４−１６の微量容器。 １５．記録デバイスが約１０ｍｍ³以下の大きさであることを特徴とする請求項 １から１４のいずれか一項に記載のコンビネーション。 １６．デバイスが約５ｍｍ³以下の大きさであることを特徴とする請求項１から １４のいずれか一項に記載のコンビネーション。 １７．マトリックスが複数の粒子から成ることを特徴とする請求項１から１６の いずれか一項に記載のコンビネーション。 １８．各粒子の最大寸法が約１０−２０００μｍ以下であることを特徴とする請 求項１７に記載のコンビネーション。 １９．マトリックスが微粒子状であり、その最大寸法が約１から約３００ミクロ ンであることを特徴とする請求項１に記載の コンビネーション。 ２０．記録デバイスが、 複数のデータポイントを記憶するメモリ手段と伝送された書込み信号を受信す る手段とを有するメモリデバイスを含み、書込み信号は、データ信号に対応する 記憶データポイントをメモリ手段に記憶させることを特徴とする請求項１から１ ９のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ２１．更に、反応の発生を検出しこの発生を記録デバイスのメモリに記録する手 段を含むことを特徴とする請求項２０に記載のコンビネーション。 ２２．メモリ手段が不揮発性または揮発性であることを特徴とする請求項２０に 記載のコンビネーション。 ２３．メモリデバイスが更にその内部に定義された複数のメモリアドレス位置を 含み、 メモリアドレス位置の各々が複数のデータポイントを記憶すべく個々にアドレ ス可能であることを特徴とする請求項２０に記載のコンビネーション。 ２４．記録デバイスが更に、伝送された電磁放射を受信するアンテナを含むこと を特徴とする請求項２０に記載のコンビネー ション。 ２５．メモリデバイスが更に、内部に複数の固有記録位置を有する光学記録媒体 を含み、 複数の固有記録位置の各々が複数のデータポイントを記憶すべく個々にアドレ ス可能であることを特徴とする請求項２０に記載のコンビネーション。 ２６．メモリデバイスが、光学記録媒体を包囲するシェルを含み、シェルが、光 学記録媒体に対して不活性であり光学信号透過性の材料から成ることを特徴とす る請求項２５に記載のコンビネーション。 ２７．複数の固有記録位置の各々が固有の光波長に対応するスペクトルホールか ら成ることを特徴とする請求項２５に記載のコンビネーション。 ２８．マトリックス材料は１つまたは複数の記録デバイスを収容または含浸した 固体表面であり、 マトリックスの外表面の少なくとも一部分が生物粒子または分子を連結させる ように誘導体化されていることを特徴とする請求項１から２７のいずれか一項に 記載のコンビネーション。 ２９．分子または生物粒子が結合できるように１つの表面の少 なくとも一部分がポリマーで放射線グラフトされていることを特徴とする請求項 ２８に記載のコンビネーション。 ３０．マトリックスが立方体または他の幾何学形態であり、その外表面は生物粒 子または分子が連結できるように処理されていることを特徴とする請求項２８に 記載のコンビネーション。 ３１．マトリックスの少なくとも１つの表面または側面が識別コードまたはマー クを有しており、メモリがコンテナから遠隔であることを特徴とする請求項３０ に記載のコンビネーション。 ３２．記録デバイスがマトリックス材料に収容されていることを特徴とする請求 項１または２に記載のコンビネーション。 ３３．記録デバイスが、電磁信号透過性の不活性シェルに収容されていることを 特徴とする請求項２０に記載のコンビネーション。 ３４．シェルがガラスまたはプラスチックポリマーであることを特徴とする請求 項３３のコンビネーション。 ３５．マトリックス材料が発光性部分を含むことを特徴とする請求項１から１８ 及び２８から３４のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ３６．メモリがアンチヒューズから成ることを特徴とする請求 項１から２４及び２８から３５のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ３７．マトリックスが粒子であり、コンビネーションが、１つの記録デバイスに 連結または近接した複数の前記粒子を含むことを特徴とする請求項１に記載のコ ンビネーション。 ３８．記録デバイスを収容するシェルの少なくとも１つの表面がマトリックス材 料で被覆されていることを特徴とする請求項３３に記載のコンビネーション。 ３９．更に、マトリックスに接触している分子または生物粒子を含むことを特徴 とする請求項１から９及び１１から３８のいずれか一項に記載のコンビネーショ ン。 ４０．マトリックス材料が、ポリスチレン、セルロース、ガラス、ポリアクリル アミド、多糖、ゴム、シリコン、プラスチック、砂、軽石、アガロース、ハロゲ ン化炭化水素ポリマー、ポリビニルトルエン、及び、固相合成でマトリックスと して使用されるポリマーの中から選択され、この材料が生物粒子または分子の連 結に適していることを特徴とする請求項１から３９のいずれか一項に記載のコン ビネーション。 ４１．マトリックス材料が、活性化ベースガラス及びフッ化カ ルシウムから成るグループから選択されることを特徴とする請求項１から４０の いずれか一項に記載のコンビネーション。 ４２．発光性部分がフルオホアから選択されることを特徴とする請求項３５に記 載のコンビネーション。 ４３．発光性部分が、２，５−ジフェニルオキサゾール〔ＰＰＯ〕、アントラセ ン、２−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４″−ビフェニル）−１ ，３，４−オキサジアゾール〔ブチル−ＰＢＤ〕、１−フェニル−３−メシチル −２−ピラゾリン〔ＰＭＰ〕から選択されており、１，４−ビス〔５−フェニル （オキサゾリル）ベンゼン〕〔ＰＯＰＯＰ〕；ｐ−ビス−ｏ−メチル−スチリル ベンゼン〔ビス−ＭＳＢ〕のような周波数シフターが任意に添加されていること を特徴とする請求項４２に記載のコンビネーション。 ４４．発光性部分が、希土類金属クリプテート、アロピコシアニン（ＡＰＣ）、 アロフィコシアニンＢ、フィコシアニンＣまたはフィコシアニンＲ、ローダミン 、チオミン、フィコシアニンＲ、フィコエリトロシアニン、フィコエリトリンＣ 、フィコエリトリンＢ、フィコエリトリンＲから選択されることを特徴とする請 求項３５に記載のコンビネーション。 ４５．発光性部分が、Ｅｕトリスビピリジンジアミン（ＥｕＴＢＰ）及びＴｂト リビピリジンジアミン（ＴｂＴＢＰ）から選択されることを特徴とする請求項３ ５に記載のコンビネーション。 ４６．更にシンチラントを含むことを特徴とする請求項１から１８及び２８から ３４のいずれか一項に記載の試薬。 ４７．シンチラントがドープされたガラス及びフッ化カルシウムから成るグルー プから選択されることを特徴とする請求項４６に記載のコンビネーション。 ４８．シンチラントがイットリウムシリケートであることを特徴とする請求項４ ６に記載のコンビネーション。 ４９．ドーパントがＭｎ、Ｃｕ、Ｐｂ、Ｓｎ、Ａｕ、Ａｇ，Ｓｍ及びＣｅから成 るグループから選択されることを特徴とする請求項４７に記載のコンビネーショ ン。 ５０．ガラスが約０．１〜約１０重量％のドーパントの無機塩を含むことを特徴 とする請求項４９に記載のコンビネーション。 ５１．更に、マトリックスに連結された分子または生物粒子を含むことを特徴と する請求項４６に記載のコンビネーション。 ５２．分子がタンパク質、ペプチドまたは核酸であることを特 徴とする請求項１０、３９及び５２のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ５３．連結した生物粒子がファージ、原核細胞または真核細胞であることを特徴 とする請求項１０、３９及び５２のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ５４．記録デバイスが更に、反応中の分析物のエネルギー放出または濃度変化を 感知し、これに応答して電気信号を発生するセンサ手段から成る反応検出手段を 含むことを特徴とする請求項１から５３のいずれか一項に記載のコンビネーショ ン。 ５５．反応検出手段が光検出器であり、エネルギー放出が光放出であることを特 徴とする請求項５４に記載のコンビネーション。 ５６．反応検出手段がｐＨセンサであることを特徴とする請求項５４に記載のコ ンビネーション。 ５７．反応検出手段が温度センサであり、エネルギー放出が温度変化であること を特徴とする請求項５４に記載のコンビネーション。 ５８．反応検出手段が電磁放射センサであることを特徴とする請求項５４に記載 のコンビネーション。 ５９．電気信号がメモリ手段内の記憶用データポイントを形成することを特徴と する請求項５４に記載のコンビネーション。 ６０．更に、メモリ手段に作動電圧を供給するためにメモリデバイスに電気的に 接続されたバッテリーを含むことを特徴とする請求項５４から５９のいずれか一 項に記載のコンビネーション。 ６１．合成及び／またはスクリーニング中の化合物または生物粒子の電磁的なタ グ付け方法であって、分子または生物粒子に連結、接触または近接している請求 項１から４０のいずれか一項に記載のコンビネーションの記録デバイスに、分子 もしくは生物粒子の識別名、分子もしくは生物粒子の物理的もしくは化学的特性 、または、分子もしくは生物粒子を迫跡するための他の識別情報を表す１つまた はそれ以上のインジケータをプログラムする段階を含むことを特徴とする方法。 ６２．分子または生物粒子をコンビネーションのマトリックス材料に連結し、 連結分子または生物粒子でコンビネーションのメモリに電磁信号を伝送するこ とによって記録デバイスをブログラムし、連結分子を同定するデータポイントを メモリに記憶し、 前記第一連結分子に第二分子を連結するかまたは追加の生物粒子をマトリック スに連結し、 更に、コンビネーションのメモリに電磁信号を伝送することによって記録デバ イスを更にプログラムし、前記第二連結分子または生物粒子を同定するデータポ イントをメモリに記憶し、 該分子を含む化合物の合成が完了するかまたは問題の生物粒子全部が連結され るまで前記プロセスを複数回反復することを特徴とする請求項６１に記載の方法 。 ６３．合成産物がペプチドであり、付加分子の各々がアミノ酸であることを特徴 とする請求項６２に記載の方法。 ６４．合成産物がオリゴヌクレオチドであり、付加分子の各々がヌクレオチドで あることを特徴とする請求項６２に記載の方法。 ６５．合成産物がオリゴマーであり、付加分子の各々がモノマーであることを特 徴とする請求項６２に記載の方法。 ６６．合成産物が有機分子であり、付加分子の各々が有機分子上の置換基である ことを特徴とする請求項６２に記載の方法。 ６７．更に、反応の発生に応答して電気信号を発生し、電気信号に対応するデー タポイントをメモリに記憶する段階を含む請 求項６２に記載の方法。 ６８．更に、タグ付けされた分子のライブラリーの作製のため該方法を複数回反 復することを特徴とする請求項６１から６６のいずれか一項に記載の方法。 ６９．更に、得られた化合物を活性に基づいてスクリーニングするか、得られた 化合物の構造を分析するか、または、得られた化合物の活性を評価する段階を含 む請求項６８に記載の方法。 ７０．マトリックス材料が発光性部分を含むことを特徴とする請求項６１から６ ９のいずれか一項に記載の方法。 ７１．更に、 記録デバイスを電磁線で照射する段階と、 ホストコンピュータまたはデコーダ／エンコーダ装置に、分子もしくは生物粒 子の識別名、分子もしくは生物粒子の物理的もしくは化学的特性、または、分子 もしくは生物粒子を追跡するための他の識別情報を表す１つ以上のインジケータ を伝送する段階とを含む請求項６１から７０のいずれか一項に記載の方法。 ７２．マトリックスが発光性部分を含むことを特徴とする請求項６１または７１ に記載の方法。 ７３．分子または生物粒子をコンビネーションに接触させる段階から成り、 前記接触が、分子をコンビネーションに近接させて配置するかまたはコンビネ ーションを分子もしくは生物粒子に物理的に接触させて配置し、データ記憶ユニ ットの識別情報を生物粒子または分子と関連させることによって行われることを 特徴とする請求項６１、７１または７２に記載の方法。 ７４．電磁信号をデバイスに伝送することによってデバイスをプログラムし、こ れによってデータポイントをメモリ手段に記憶させることからなり、データ記憶 ユニットが、複数のデータポイントを記憶するメモリ手段と伝送された電磁信号 を受信する手段とを有しており、書込み信号がデータ信号に対応する記憶データ ポイントをメモリ手段内に記憶させることを特徴とする請求項６１に記載の方法 。 ７５．迫加の分子または生物粒子と記録デバイスとによって接触及びデータポイ ントの伝送のプロセスを複数回反復し、電気的にタグ付けされた複数の分子また は生物粒子を生成することを特徴とする請求項７４に記載の方法。 ７６．プロセスが自動であることを特徴とする請求項６３に記 載の方法。 ７７．メモリが不揮発性であることを特徴とする請求項６１から７６のいずれか 一項に記載の方法。 ７８．記録デバイスが、複数のデータポイントを記憶する光学記録媒体を有する メモリデバイスと、光学記録媒体に複数のスペクトルホールを形成するために投 影された第一強度の光学信号を受信する手段とを有するデータ記憶ユニットを含 み、複数のスペクトルホールの各々が１つの記憶データポイントに対応すること を特徴とする請求項６１または６２に記載の方法。 ７９．投影された光学信号が、光学記録媒体中の各スペクトルホールの存在を検 出することによって記憶データポイントを読取るための第二強度を有することを 特徴とする請求項７８に記載の方法。 ８０．メモリがアンチヒューズから成ることを特徴とする請求項７７から７９の いずれか一項に記載の方法。 ８１．記録デバイスが更に、反応を検出しこれに応答して電気信号を発生する手 段を含み、電気信号が、該電気信号に対応する記憶データポイントをメモリ手段 に記憶させることを特徴とする請求項６２に記載の方法。 ８２．反応の発生を検出する方法であって、 反応の１つの反応体を請求項２１に記載のコンビネーションと接触させ、 反応体の反応の発生を検出する段階から成る方法。 ８３．マトリックスが更に発光性部分を含むことを特徴とする請求項８２に記載 の方法。 ８４．反応が、反応発生検出手段によって検出される媒体中のイオン濃度の変化 を生じ、前記反応発生検出手段が、イオン濃度の変化を検出するセンサから成る ことを特徴とする請求項８２または８３に記載の方法。 ８５．反応が、反応発生検出手段によって検出されるエネルギー放出を生じ、前 記反応発生検出手段が、エネルギー放出またはイオン濃度変化を感知しこれに応 答して電気信号を発生するセンサ手段から成り、前記電気信号が、メモリ手段の 記憶用データポイントであることを特徴とする請求項８２に記載の方法。 ８６．マトリックス−メモリコンビネーションから化合物及び生物粒子の識別に 関連したデータのプログラミング及び読取りを行うシステムであって、 （ａ）（ｉ）１つまたは複数の処理段階、分子もしくは生物 粒子の識別名、分子もしくは生物粒子を類別する情報に関するデータと、 （ｉｉ）各処理段階を表す１つまたは複数の固有インジケータまたは分子もし くは生物粒子の識別名またはカテゴリを同定するデータと、 （ｉｉ）固有インジケータの各々を表すデータ信号を発生するためのデータと から成るデータを記憶するメモリを有するホストコンピュータまたはデコーダ／ エンコーダ装置と、 （ｂ）データ信号を受信し、データ信号伝送用の伝送信号を発生し書込み信号 を提供するトランスミッタ手段と、 （ｃ）分子もしくは生物粒子を含有する溶液に近接もしくは接触しているかま たは分子もしくは生物粒子に接触している記録デバイスであって、 複数のデータポイントを記憶するメモリ手段と伝送信号を受信する手段とを有 し、書込み信号が、データ信号に対応する記憶データポイントをメモリ手段に記 憶させるように構成されたメモリデバイスを含む記録デバイスと、 （ｄ）記憶された各データポイントを同定するためにメモリ デバイスを読取る手段とを含み、記憶データポイントは、デバイスが組合せ処理 段階の１つで処理されたことを表すか、または、分子もしくは生物粒子の識別名 もしくはカテゴリを表すことを特徴とするシステム。 ８７．記録デバイスが更に、メモリデバイスを収容するシェルを含み、 前記シェルが、複数の処理段階の各々または溶液に対しては不反応性及び不透 過性でメモリデバイスに対しては不活性の材料から成り、該材料は更にトランス ミッタ手段によって伝送される信号に対して透過性であることを特徴とする請求 項８６に記載のシステム。 ８８．メモリが不揮発性であることを特徴とする請求項８６に記載のシステム。 ８９．更に、連結または近接した分子または生物粒子と別の分子または生物粒子 との間の反応によって生じるいかなる電磁放出も検出する光検出器を含むことを 特徴とする請求項８６から８９のいずれか一項に記載のシステム。 ９０．記録デバイスが複数の処理段階から選択された処理段階の組合せで処理さ れたことを表すデータを記録及び読取るシス テムであって、複数の処理段階が可変順序で組合せられ及び／または実行される ようになっており、該システムが、 複数の処理段階に関するデータを記憶するメモリを有しており、組合せ処理段 階の最初の段階を表す第一固有インジケータを同定し第一固有インジケータを表 す第一データ信号を発生するホストコンピュータまたはデコーダ／エンコーダ装 置と、 第一データ信号を受信し、第一データ信号伝送用の第一伝送信号を発生し、書 込み信号を供給するトランスミッタ手段とを含み、 前記ホストコンピュータまたはデコーダ／エンコーダ装置が更に、組合せ処理 段階の少なくとも１つの第二処理段階を表す少なくとも１つの第二固有インジケ ータを同定し少なくとも１つの第二データ信号を発生し、 前記トランスミッタ手段が更に、少なくとも１つの第二データ信号を受信し、 少なくとも１つの第二伝送信号を発生し、書込み信号を供給し、メモリデバイス が更に少なくとも１つの第二伝送信号を受信し該信号に対応する少なくとも１つ の第二記憶データポイントを記憶し、 該システムが更に、 記憶データポイントの各々を同定するためのメモリデバイスの読取り手段を含 んでおり、記憶データポイントはデバイスが組合せ処理段階で処理されたことを 表すことを特徴とする請求項８６に記載のシステム。 ９１．更に、組合せ処理段階の各々の生成物を保持するためにシェルの外表面に 配置された少なくとも１つの支持マトリックスを含み、少なくとも１つの支持マ トリックスは複数の処理段階に対して不反応性であることを特徴とする請求項８ ６に記載のシステム。 ９２．メモリ手段が、複数の固有アドレスを有する電気的にプログラム可能なリ ードオンリーメモリを含むことを特徴とする請求項８６に記載のシステム。 ９３．メモリ手段が、複数の固有アドレスを有する光学的にプログラム可能なメ モリを含むことを特徴とする請求項８６に記載のシステム。 ９４．トランスミッタ手段が無線周波トランスミッタから成り、第一の伝送信号 の各々と少なくとも１つの第二の伝送信号とを受信する手段が無線周波アンテナ から成ることを特徴とする請 求項８９に記載のシステム。 ９５．トランスミッタ手段が変調光源から成り、第一の伝送信号の各々と少なく とも１つの第二の伝送信号とを受信する手段がホトセルから成ることを特徴とす る請求項９０に記載のシステム。 ９６．図１７に示す構造のプログラム／読取りステーションを含むことを特徴と する請求項８６に記載のシステム。 ９７．更に、単一記録デバイスの書込み及び読取りを容易にするために複数の記 録デバイスから単一記録デバイスを分離する装置を含むことを特徴とする請求項 ８６から９６のいずれか一項に記載のシステム。 ９８．トランスミッタ手段が複数の固有波長及び少なくとも２つの強度レベルの 光を放出する少なくとも１つのレーザを含み、メモリデバイスが複数の波長の各 々に対応するスペクトルホールを記録する光学記録媒体を含み、第一データ信号 及び少なくとも１つの第二データ信号の各々が複数の固有波長のうちの異なる固 有波長に対応し、少なくとも２つの強度レベルのうちで光学記録媒体の所定の書 込み閾値を上回る第一強度レベルの光を放出する少なくとも１つのレーザによっ て書込み信号が供給 されることを特徴とする請求項８６に記載のシステム。 ９９．読取り手段が、少なくとも２つの強度レベルのうちで光学記録媒体の所定 の書込み閾値を下回る第二強度レベルの光を放出する少なくとも１つのレーザと 、スペクトルホールが記録された固有波長に対応するスペクトルホールを透過し たかまたは前記スペクトルホールによって反射された光を受信するために配置さ れた光検出器とを含むことを特徴とする請求項９８に記載のシステム。 １００．シェルが更に、発光性部分を含むか、または、発光性部分を含む組成物 によって被覆されるかもしくは接触していることを特徴とする請求項９９に記載 のシェル。 １０１．装置が、 容器に取り付けられており、記録デバイスが１個だけ通過できる直径を有する 狭窄開孔を出口に有している漏斗手段と、 単一記録デバイスを受容するために漏斗手段の出口開孔の第一の末端に接続さ れており、狭窄開孔の直径と実質的に等しい直径を有する管と、 トランスミッタ手段を制御する活性化信号を供給するために管内の単一記録デ バイスの存在を判定する手段と、 単一メモリデバイスを受容するために管の第二の末端に接続された少なくとも １つの受容容器とを含むことを特徴とする請求項９７に記載のシステム。 １０２．記録デバイスが更に、反応の発生を検出しこれに応答して電気信号を発 生する手段を含み、前記電気信号は電気信号に対応するデータポイントをメモリ 手段に記憶させることを特徴とする請求項８６に記載のシステム。 １０３．反応の発生を検出する手段が光検出器を含み、エネルギー放出が光放出 を含むことを特徴とする請求項１０２に記載のシステム。 １０４．反応の発生を検出する手段が温度センサを含み、エネルギー放出が温度 変化を含むことを特徴とする請求項１０２に記載のシステム。 １０５．反応の発生を検出する手段が放射線センサまたはｐＨセンサを含むこと を特徴とする請求項１０２に記載のシステム。 １０６．更に、メモリ手段に作動電圧を供給するためにメモリデバイスに電気的 に接続されたバッテリを含むことを特徴とする請求項８６から１０５のいずれか に記載のシステム。 １０７．メモリがアンチヒューズから成ることを特徴とする請 求項８６から１０５のいずれか一項に記載のシステム。 １０８．（Ａ）遠隔読取り可能及び／または遠隔プログラム可能なメモリから成 る記録デバイスと、 （Ｂ）マトリックス材料とから成り、 記録デバイスの大きさが約２０ｍｍ³未満であり、 マトリックス材料が化学合成用に使用されるコンテナの形態であることを特徴 とするマトリックス−メモリコンビネーション。 １０９．更に、マトリックス材料上の識別マークを含むことを特徴とする請求項 １０８に記載のコンビネーション。 １１０．マトリックスが、生物粒子または分子を連結するように誘導体化されて いることを特徴とする請求項１０８または１０９に記載のコンビネーション。 １１１．マトリックスがポリマーによって放射線グラフトされており、ポリマー は生物粒子または分子を連結するように誘導体化されていることを特徴とする請 求項１０８または１０９に記載のコンビネーション。 １１２．マトリックス材料が、約１０ｍｌ未満の容積を有しているか、または、 各々が約１ｍｌ以下の容積の複数のウェルを 含むコンテナであり、 コンテナが、無線周波、赤外波長、紫外波長、マイクロ波周波、可視波長また はレーザ光から選択された電磁放射に透過性であり、 記録デバイスが、複数のデータポイントを記憶するメモリ手段と伝送信号を受 信する手段とを有するメモリデバイスを含み、書込み信号が、データ信号に対応 する記憶データポイントをメモリ手段に記憶させるように構成され、 記録デバイスが約２０ｍｍ³以下の大きさを有しており、 記録デバイスが電磁放射を用いて遠隔プログラム可能であり、 記録デバイスがコンテナに接触または近接しており、 コンテナの少なくとも１つの表面が必要により生物粒子または分子を連結させ るように処理されていることを特徴とする請求項１０８から１１１のいずれか一 項に記載のコンビネーション。 １１３．コンテナが、１つまたは複数のウェルに記録デバイスを含む複数のウェ ルを有するプレートであるか、または、試験管、培養皿、バイアルもしくはビー カーであることを特徴とする請求項１０８から１１２のいずれか一項に記載のコ ンビネー ション。 １１４．コンテナがマイクロタイタープレートであることを特徴とする請求項１ ０８から１１２のいずれか一項に記載のコンビネーション。 １１５．マトリックス材料が発光性部分を含むことを特徴とする請求項１０８か ら１１４のいずれか一項に記載のコンビネーション。 １１６．メモリが不揮発性であり、遠隔プログラム可能であることを特徴とする 請求項１０８から１１５のいずれか一項に記載のコンビネーション。 １１７．メモリがアンチヒューズから成ることを特徴とする請求項１１６に記載 のコンビネーション。 １１８．マトリックス−メモリコンビネーションから化合物及び生物粒子の識別 に関連したデータのプログラミング及び読取りを行うシステムであって、 （ａ）（ｉ）１つまたは複数の処理段階、分子もしくは生物粒子の識別名、分 子もしくは生物粒子を類別する情報に関するデータと、 （ｉｉ）各処理段階を表す１つまたは複数の固有インジケー タまたは分子もしくは生物粒子の識別名またはカテゴリを同定するデータと、 （ｉｉｉ）固有インジケータの各々を表すデータ信号を発生するためのデータ と、 から成るデータを記憶するメモリを有するホストコンピュータまたはデコーダ／ エンコーダ装置と、 （ｂ）データ信号を受信し、データ信号伝送用の伝送信号を発生し書込み信号 を供給するトランスミッタ手段と、 （ｃ）分子もしくは生物粒子を含有する溶液に近接もしくは接触しているかま たは分子もしくは生物粒子に接触している記録デバイスを含む請求項１０８から １１７に記載のコンビネーションであって、 複数のデータポイントを記憶するメモリ手段と伝送信号を受信する手段とを有 し、書込み信号が、データ信号に対応する記憶データポイントをメモリ手段に記 憶させるように構成されたコンビネーションと、 （ｄ）記憶データポイントの各々を識別するためにメモリデバイスを読取る手 段とを含み、記憶データポイントは、デバイスが組合せ処理段階の１つで処理さ れたことを表すか、または、 分子もしくは生物粒子の識別名もしくはカテゴリを表すことを特徴とするシステ ム。 １１９．請求項３５または１１５に記載のコンビネーションのマトリックス材料 に放射性ラベルを付加し、 マトリックスをレセプターで被覆し、レセプターの識別名を記録デバイスのメ モリに登録し、 シンチラントを含有する第二マトリックスにリガンドを連結し、 リガンドと標識マトリックスとを反応させ、光を発生させる段階から成るシン チレーション近接アッセイ。 １２０．請求項１から３４、３６から４０及び１０８から１１７のいずれか一項 に記載のコンビネーションのマトリックス材料に放射性ラベルを付加し、 マトリックスをリガンドで被覆し、リガンドの識別名を記録デバイスのメモリ に登録し、 シンチラントを含有する第二マトリックス粒子にレセプターを連結し、 レセプターと標識マトリックスとを反応させ、光を発生させる段階から成るシ ンチレーション近接アッセイ。 １２１．シンチレーション近接アッセイにおける請求項３５に記載のコンビネー ションの使用。 １２２．コンビネーションのマトリックスが蛍光性部分を含むことを特徴とする 非放射性エネルギー転移近接アッセイにおける支持マトリックスとしての請求項 １から５３のいずれかに記載のコンビネーションの使用。 １２３．構成分子または生物粒子が固体支持マトリックスに組合せられており、 固体支持マトリックスを、プログラム可能なメモリの付いたデータ記憶ユニット を内蔵する記録デバイスに組合せたことを特徴とする分子または生物粒子から成 るライブラリー。 １２４．組合せライブラリーであることを特徴とする請求項１２３に記載のライ ブラリー。 １２５．ライブラリーの成分が、ペプチド、ペプトイドまたは有機分子である分 子であることを特徴とする請求項１２２または１２４に記載のライブラリー。 １２６．ファージディスプレイライブラリーであることを特徴とする請求項１２ ３または１２４に記載のライブラリー。 １２７．少なくとも１つの分析物または抗体を直接または間接 に固体支持体に連結するイムノアッセイにおいて、固体支持マトリックスとプロ グラム可能なメモリを含むデータ記憶デバイスとを組合せたことを特徴とするイ ムノアッセイ。 １２８．競合結合アッセイまたは免疫定量アッセイであることを特徴とする請求 項１２７に記載のイムノアッセイ。 １２９．エンザイムリンクトイムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオ イムノアッセイ（ＲＩＡ）、または、エンザイムイムノアッセイ（ＥＩＡ）であ ることを特徴とする請求項１２８に記載のイムノアッセイ。 １３０．問題の分析物またはリガンドと標的分子との複合体を形成させ、標的分 子または複合体を直接または間接に固体支持体に連結する分析物またはリガンド の検出または定量アッセイにおいて、固体支持マトリックスとプログラム可能な メモリを含むデータ記憶デバイスとを組合せたことを特徴とするアッセイ。 １３１．レセプター結合アッセイ、信号変換アッセイ、転写に基づくアッセイ、 または細胞に基づくアッセイであることを特徴とする請求項１３０に記載のアッ セイ。 １３２．支持マトリックスが更に発光性部分を含むことを特徴 とする請求項１３０または１３１に記載のアッセイ。 １３３．請求項１から５３のいずれか一項に記載の複数のコンビネーションを含 むアレイであって、 各コンビネーションは、少なくとも１つの面がマトリックス材料で被覆された 記録デバイスから成り、 各デバイスが、アレイ中の各コンビネーションの相対位置を識別するデータに よってプログラムされていることを特徴とするアレイ。 １３４．二次元アレイであることを特徴とする請求項１３３に記載のアレイ。 １３５．三次元アレイであることを特徴とする請求項１３３に記載のアレイ。 １３６．各コンビネーションが隣接コンビネーションと連続していることにより 連続マトリックス表面が形成されていることを特徴とする請求項１３３から１３ ５のいずれか一項に記載のアレイ。 １３７．マトリックス材料がニトロセルロースまたはポリアクリルアミドである ことを特徴とする請求項１３３から１３６のいずれか一項に記載のアレイ。 １３８．マトリックス材料が発光性部分を含むことを特徴とする請求項１３３か ら１３７のいずれか一項に記載のアレイ。 １３９．サザン、ノーザン、ウェスタンまたはドットブロットアッセイにおいて 、ブロットを複数のデータ記憶デバイスに連結し、各データ記憶デバイスのブロ ット中の相対位置がそのメモリにプログラムされることを特徴とするアッセイ。 １４０．ブロットが複数のマトリックス−メモリコンビネーションを含むアレイ から成り、 マトリックス−メモリコンビネーションが、 （Ａ）電磁的に遠隔プログラム可能なデータ記憶ユニットから成る記録デバイ スと、 （Ｂ）デバイスの少なくとも１つの面を被覆するマトリックス材料とから成り 、 アレイが、コンビネーションの連続配置を含むことにより連続ブロッティング 表面が形成されていることを特徴とする請求項１３９に記載のアッセイ。 １４１．化合物の合成とハイ・スループット・スクリーニングとを結合させた多 重化方法。 １４２．請求項１から５３のいずれか一項に記載のメモリ付き マトリックス上で分子または生物粒子のライブラリーを作製し、 試験化合物をスクリーニングするために、得られたライブラリーを同一プラッ トホーム上で使用する段階を含むことを特徴とする請求項１４１に記載の方法。 １４３．ライブラリーをメモリ付きマトリックス上で合成し、合成中に分子また は分子の成分の識別名をメモリに書込むことを特徴とする請求項１４２に記載の 方法。 １４４．アフィニティ精製プロコトルであって、１つまたはそれ以上の親和性樹 脂粒子をプログラム可能なメモリの付いたデータ記憶ユニットを内蔵する記録デ バイスに連結することを特徴とするアフィニティ精製プロコトル。 １４５．結合剤の混合物に対するリガンドのＫ_a値の同時決定方法であって、 連結した結合剤を調製するために種々の結合剤の各々を請求項１に記載のコン ビネーションに連結し、 連結した結合剤を非飽和濃度の標識リガンドと共にインキュベートして複合体 を形成し、 結合したリガンドの量を測定し、コンビネーションのメモリに照会して、リガ ンドと結合した結合剤の識別名を決定し、 追加のリガンドを添加し、インキュベーション及び決定の段階を反復し、この リガンド添加、インキュベーション及び決定の段階を結合剤の全部の結合部位が 飽和に近付くまで反復し、各結合剤のＫ_a値を決定し及び／または結合部位の数 を決定することを特徴とする方法。 １４６．マトリックスが粒子から成り、各粒子または複数の粒子が記録デバイス に物理的に接触していることを特徴とする請求項１から５３のいずれか一項に記 載のコンビネーションを１つ以上含む組成物。 １４７．シンチラントを含有するマトリックス材料と接触した記録デバイスを含 むことを特徴とするシンチレーション近接アッセイ。 １４８．リガンドの混合物に対する結合剤のＫ_a値の同時決定方法であって、 連結したリガンドを調製するために種々のリガンドの各々を請求項１のコンビ ネーションに連結し、 連結したリガンドを非飽和濃度の標識結合剤と共にインキュベートして複合体 を形成し、 結合した結合剤の量を測定し、コンビネーションのメモリに 照会して、結合剤に結合したリガンドの識別名を決定し、 追加の結合剤を添加し、インキュベーション及び決定の段階を反復し、このリ ガンド添加、インキュベーション及び決定の段階を結合剤の全部の結合部位が飽 和に近付くまで反復し、各リガンドのＫ_a値を決定し及び／または結合部位の数 を決定することを特徴とする方法。 １４９．化合物の混合物からレセプター結合リガンドを同定する多重分析方法で あって、 （ａ）レセプターを放射性ラベルまたはフルオホアで標識し、 （ｂ）レセプターを請求項１５に記載の複数の発光性メモリ付きマトリックス と反応させ、各メモリ付きマトリックスが１つの化合物を含み、前記化合物の識 別名がメモリにエンコードされており、 （ｃ）レセプターが結合して光を放出している発光性メモリ付きマトリックス を選択し、 （ｄ）選択されたメモリ付きマトリックスのメモリに照会して化合物を同定す る段階から成る方法。 １５０．発光性マトリックス付きメモリがシンチラントを含み、レセプターが放 射性ラベルで標識されていることを特徴とする 請求項１４９に記載の方法。 １５１．発光性マトリックス付きメモリがドナーフルオホアを含み、レセプター がアクセプターフルオホアで標識されていることを特徴とする請求項１４９に記 載の方法。 １５２．発光性マトリックス付きメモリがアクセプターフルオホアを含み、レセ プターがドナーフルオホアで標識されていることを特徴とする請求項１４９に記 載の方法。 １５３．ドナーフルオホアが希土類金属クリプテートであり、アクセプターが、 アロピコシアニン〔ＡＰＣ〕、アロフィコシアニンＢ、フィコシアニンＣまたは フィコシアニンＲ、ローダミン、チオミン、フィコエリトロシアニン、フィコエ リトリンＣ、フィコエリトリンＢまたはフィコエリトリンＲから選択されること を特徴とする請求項１５１または１５２に記載の方法。 １５４．ドナーフルオホアが希土類金属クリプテートであり、アクセプターが、 アロピコシアニン〔ＡＰＣ〕、アロフィコシアニンＢ、フィコシアニンＣまたは フィコシアニンＲ、ローダミン、チオミン、フィコエリトロシアニン、フィコエ リトリンＣ、フィコエリトリンＢまたはフィコエリトリンＲから選択されること を特徴とする請求項１５３に記載の方法。 １５５．レセプターが、抗体、抗原、デオキシリボ核酸、リボ核酸、細胞表面レ セプター、ステロイドレセプター及びイオンチャンネルから選択されることを特 徴とする請求項１５１または１５２に記載の方法。 １５６．リガンドが、抗体、抗原、デオキシリボ核酸、リボ核酸、レセプターま たはイオンチャンネル活性の調節物質、ステロイド、酵素、ホルモン及びビタミ ンから成るグループから選択されることを特徴とする請求項１５１または１５２ に記載の方法。 １５７．化合物が小さい有機分子のライブラリーから成ることを特徴とする請求 項１４９に記載の方法。 １５８．マトリックス材料が活性化イットリウムシリケートであることを特徴と する請求項４１に記載のコンビネーション。 １５９．活性化イットリウムシリケートが、イットリウムシリケートと、Ｍｎ、 Ｃｕ、Ｐｂ、Ｓｎ、Ａｕ、Ａｇ、Ｓｍ及びＣｅから成る元素のグループから選択 された１つの元素の無機塩とから成ることを特徴とする請求項１５８に記載のコ ンビネーション。 １６０．活性化イットリウムシリケートが約０．１〜約１０． ０重量％の前記元素のいずれか一種の無機塩を含むことを特徴とする請求項１５ ９に記載のコンビネーション。 １６１．シンチラントを含むビーズに接触した記録デバイスを含むことを特徴と するシンチレーション近接ビーズ。 １６２．請求項１から５３のいずれか一項に記載のコンビネーションをアッセイ の支持マトリックスとして使用し、コンビネーションのマトリックスが蛍光性部 分を含むことを特徴とする非放射性エネルギー転移近接アッセイ。 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年７月３日 【補正内容】 請求の範囲 １．（Ａ）遠隔読取り可能及び／またはプログラム可能なメモリを含む記録デバ イスと、 （Ｂ）マトリックス材料とから成るメモリー付きマトリックスコンビネーショ ンであって、 記録デバイスは約１０−２０ｍｍ未満の最大寸法を有しており、 マトリックス材料は、マトリックス粒子の少なくとも１つの寸法が約１０ｍｍ 以下であるような大きさの粒子から構成されるか、または、マトリックス材料が 記録デバイスを含む固体表面の全部もしくは一部を構成しており、 マトリックス材料の表面またはその一部分が生物粒子または分子の連結に適し ていることを特徴とするメモリ付きマトリックスコンビネーション。 ２．更に、マトリックス材料上の識別マークを含むことを特徴とする請求項１に 記載のコンビネーション。 ３．マトリックスが、生物粒子または分子を連結するように誘導体化されている ことを特徴とする請求項１または２に記載の コンビネーション。 ４．記録デバイスが揮発性または不揮発性のメモリを内蔵することを特徴とする 請求項１から３のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ５．１つの記録デバイスと複数のマトリックス粒子とから成ることを特徴とする 請求項１または３に記載のコンビネーション。 ６．識別マークが英数字コードまたはバーコードであることを特徴とする請求項 ２に記載のコンビネーション。 ７．更に、デバイスとマトリックス粒子とを包囲する多孔性の不活性シェルを含 むことを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ８．データ記憶ユニットが電磁的に遠隔プログラム可能であることを特徴とする 請求項１から７のいずれか一項に記載のコンビネーション。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｑ 1/70 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/53 33/566 33/566 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (31)優先権主張番号 ４８０，１４７ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ４８０，１９６ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ４８４，４８６ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ４８４，５０４ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／５３８，３８７ (32)優先日 1995年10月３日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／５６７，７４６ (32)優先日 1995年12月５日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／６３９，８１３ (32)優先日 1996年４月２日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 パランドーシユ，サラ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92130、 サン・デイエゴ、エスベリ・コート・4626 (72)発明者 デイビツド，ゲイリー・エス アメリカ合衆国、カリフオルニア・92037 −1143、ラ・ホーラ、ポーレ・ストリー ト・9477 (72)発明者 シヤオ，シヤオ−イー アメリカ合衆国、カリフオルニア・92130、 サン・デイエゴ、ライデイング・リツジ・ ロード・4951

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（Ａ）データ記憶ユニットを含む記録デバイスと、 （Ｂ）マトリックス材料とから成り、 デバイスの大きさが約２０ｍｍ³未満であり、 マトリックス材料が、少なくとも１つの寸法が約１０ｍｍ以下である大きさの 粒子から構成されるか、または、マトリックス材料が化学合成に使用されるコン テナまたは固体表面の形態であることを特徴とするマトリックス−メモリコンビ ネーション。 ２．（Ａ）データ記憶ユニットから成る記録デバイスと、 （Ｂ）マトリックス材料とから成り、 マトリックス材料が、少なくとも１つの寸法が約１０ｍｍ以下である大きさの 粒子から構成されるか、または、マトリックス材料が化学合成に使用されるコン テナまたは固体表面の形態であり、 マトリックスが識別マークによってタグ付けされていることを特徴とするマト リックス−メモリコンビネーション。 ３．マトリックスが、生物粒子または分子を連結するように誘 導体化されていることを特徴とする請求項１または２に記載のコンビネーション 。 ４．デバイスが揮発性または不揮発性のメモリを含むことを特徴とする請求項１ から３のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ５．１つの記録デバイスと複数のマトリックス粒子とから成ることを特徴とする 請求項１または３に記載のコンビネーション。 ６．マークが英数字コードまたはバーコードであることを特徴とする請求項２に 記載のコンビネーション。 ７．更に、デバイスと粒子とを包囲する多孔性の不活性シェルを含むことを特徴 とする請求項１から６のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ８．データ記憶ユニットが電磁的に遠隔プログラム可能であることを特徴とする 請求項１、３から５及び７のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ９．データ記憶ユニットが電磁的に遠隔読取り可能であることを特徴とする請求 項１、３から５、７及び８のいずれか一項に記載のコンビネーション。 １０．更に、分子、生物粒子、分子混合物、生物粒子混合物、 または、分子と生物粒子との混合物を含むことを特徴とする請求項１から９のい ずれか一項に記載のコンビネーション。 １１．図１１−１３の微量容器を含むことを特徴とする請求項７に記載のコンビ ネーション。 １２．図１４−１６の微量容器を含むことを特徴とする請求項７に記載のコンビ ネーション。 １３．図１１−１３の微量容器。 １４．図１４−１６の微量容器。 １５．記録デバイスが約１０ｍｍ³以下の大きさであることを特徴とする請求項 １、３から５、７及び８から１４のいずれか一項に記載のコンビネーション。 １６．デバイスが約５ｍｍ³以下の大きさであることを特徴とする請求項１、３ から５、７及び８から１４のいずれか一項に記載のコンビネーション。 １７．マトリックスが複数の粒子から成ることを特徴とする請求項１、３から５ 、７及び８から１６のいずれか一項に記載のコンビネーション。 １８．各粒子の最大寸法が約５０μｍ以下であることを特徴とする請求項１７に 記載のコンビネーション。 １９．更に、マトリックスに発光性部分を結合させることを特徴とする請求項１ から１８のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ２０．記録デバイスが、 複数のデータポイントを記憶するメモリ手段と伝送された書込み信号を受信す る手段とを有するメモリデバイスを含み、書込み信号は、データ信号に対応する 記憶データポイントをメモリ手段に記憶させることを特徴とする請求項１から１ ９のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ２１．更に、光検出器を含むことを特徴とする請求項２２に記載のコンビネーシ ョン。 ２２．メモリ手段が不揮発性または揮発性であることを特徴とする請求項２０に 記載のコンビネーション。 ２３．メモリデバイスが更にその内部に定義された複数のメモリアドレス位置を 含み、 メモリアドレス位置の各々が複数のデータポイントを記憶すべく個々にアドレ ス可能であることを特徴とする請求項２０に記載のコンビネーション。 ２４．記録デバイスが更に、伝送された電磁線を受信するアン テナを含むことを特徴とする請求項２０に記載のコンビネーション。 ２５．メモリデバイスが更に、その内部に複数の固有記録位置を有する光学記録 媒体を含み、 複数の固有記録位置の各々が複数のデータポイントを記憶すべく個々にアドレ ス可能であることを特徴とする請求項２０に記載のコンビネーション。 ２６．メモリデバイスが、光学記録媒体を包囲するシェルを含み、シェルが、光 学記録媒体に不活性で光学信号に透過性の材料から成ることを特徴とする請求項 ２５に記載のコンビネーション。 ２７．複数の固有記録位置の各々が固有の光波長に対応するスペクトルホールを 有することを特徴とする請求項２５に記載のコンビネーション。 ２８．マトリックス材料が連続的であり、コンテナの形状を有しており、前記コ ンテナは、マトリックスに含浸されるかまたはコンテナに内蔵される１つまたは それ以上の記録デバイスを有しており、コンテナは電磁スペクトルの少なくとも 一部分に透過性であり、前記部分は少なくとも可視光、赤外光、無線周 波、紫外光または他の光を含むことを特徴とする請求項１から２７のいずれか一 項に記載のコンビネーション。 ２９．コンテナが複数のウェルを備えたプレートであり、１つまたはそれ以上の 前記ウェルが記録デバイスを内蔵しているか、または、コンテナが試験管、培養 皿、バイアルまたはビーカーであることを特徴とする請求項２８に記載のコンビ ネーション。 ３０．コンテナが立方体または他の幾何学形であり、コンテナの外面は生物粒子 または分子が連結できるように処理されていることを特徴とする請求項２８に記 載のコンビネーション。 ３１．コンテナの少なくとも１つの面または側面が識別コードまたはマークを有 しており、メモリがコンテナから遠隔であることを特徴とする請求項３０に記載 のコンビネーション。 ３２．コンテナが微量容器、試験管、培養皿、バイアルまたはビーカーであるこ とを特徴とする請求項２９に記載のコンビネーション。 ３３．記録デバイスが更に、メモリデバイスを包囲するシェルを含み、シェルが メモリデバイスに対して不活性で電磁信号に透過性の材料から成ることを特徴と する請求項２０に記載のコンビネーション。 ３４．シェルがガラスまたはプラスチックポリマーであることを特徴とする請求 項３３のコンビネーション。 ３５．マトリックス材料が発光性部分を含むことを特徴とする請求項２８から３ ４のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ３６．記録デバイスがマトリックス材料に収容されていることを特徴とする請求 項１に記載のコンビネーション。 ３７．マトリックスが粒子であり、コンビネーションが更に、１つの記録デバイ スに連結または近接した複数の前記のごとき粒子を含むことを特徴とする請求項 １に記載のコンビネーション。 ３８．記録デバイスの少なくとも１つの表面がマトリックス材料で被覆されてい ることを特徴とする請求項１に記載のコンビネーション。 ３９．更に、マトリックスに接触している分子または生物粒子を含むことを特徴 とする請求項１から３８のいずれか一項に記載のコンビネーション。 ４０．マトリックス材料が、ポリスチレン、セルロース、ガラス、ポリアクリル アミド、多糖、ゴム、シリコン、プラスチック、砂、軽石、アガロース、ハロゲ ン化炭化水素ポリマー、ポ リビニルトルエン、及び、固相合成でマトリックスとして使用される任意のポリ マーから選択されることを特徴とする請求項１から３９のいずれか一項に記載の コンビネーション。 ４１．マトリックスが粒子から成り、各粒子または複数の粒子が記録デバイスに 物理的接触していることを特徴とする請求項１から４０のいずれか一項に記載の 組成物。 ４２．請求項１から４０のいずれか一項に記載のコンビネーションを含み、マト リックスが発光性部分を含むことを特徴とするシンチレーション近接アッセイま たは非放射性エネルギー転移近接アッセイで使用されるデバイス。 ４３．発光性部分がフルオホアから選択されることを特徴とする請求項４２に記 載のデバイス。 ４４．発光性部分が、２，５−ジフェニルオキサゾール〔ＰＰＯ〕、アントラセ ン、２−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４″−ビフェニル）−１ ，３，４−オキサジアゾール〔ブチル−ＰＢＤ〕、１−フェニル−３−メシチル −２−ピラゾリン〔ＰＭＰ〕から選択されており、１，４−ビス〔５−フェニル （オキサゾリル）ベンゼン〕〔ＰＯＰＯＰ〕；ｐ−ビス−ｏ−メチル−スチリル ベンゼン〔ビス−ＭＳＢ〕のような周 波数シフターが任意に付加されていることを特徴とする請求項４２に記載のデバ イス。 ４５．発光性部分が、希土類金属クリプテート、アロピコシアニン（ＡＰＣ）、 アロフィコシアニンＢ、フィコシアニンＣまたはフィコシアニンＲ、ローダミン 、チオミン、フィコシアニンＲ、フィコエリトロシアニン、フィコエリトリンＣ 、フィコエリトリンＢ、フィコエリトリンＲから選択されることを特徴とする請 求項４３に記載のデバイス。 ４６．発光性部分が、Ｅｕトリスビピリジンジアミン（ＥｕＴＢＰ）及びＴｂト リビピリジンジアミン（ＴｂＴＢＰ）から選択されることを特徴とする請求項４ ３に記載のデバイス。 ４７．マトリックスがシンチレーティング材料を含み、試薬がシンチレーション 近接アッセイ（ＳＰＡ）で使用されることを特徴とする請求項１または２に記載 の試薬。 ４８．シンチレーティング材料がドープされたガラス及びフッ化カルシウムから 成るグループから選択されることを特徴とする請求項４７に記載の試薬。 ４９．シンチレーティング材料がイットリウムシリケートであることを特徴とす る請求項４７に記載の試薬。 ５０．ドーパントがＭｎ、Ｃｕ、Ｐｂ、Ｓｎ、Ａｕ、Ａｇ，Ｓｍ及びＣｅから成 るグループから選択されることを特徴とする請求項４７に記載の試薬。 ５１．ガラスが約０．１〜約１０重量％のドーパントの無機塩を含むことを特徴 とする請求項５０に記載の試薬。 ５２．更に、マトリックスに連結された分子または生物粒子を含むことを特徴と する請求項４７に記載の試薬。 ５３．分子がタンパク質、ペプチドまたは核酸であることを特徴とする請求項５ ２に記載の試薬。 ５４．生物粒子がファージ、原核細胞または真核細胞であることを特徴とする請 求項５２に記載の試薬。 ５５．シンチラントを内蔵するビーズに接触した記録デバイスを含むように改良 されたシンチレーション近接ビーズ。 ５６．請求項１から４０のいずれか一項に記載のコンビネーションをアッセイに 添加し、コンビネーションが少なくとも１つの蛍光性部分を含むように改良され た非放射性エネルギー転移近接アッセイ。 ５７．分子または生物粒子を電磁的にタグ付けする方法であって、分子または生 物粒子を請求項１に記載のコンビネーション に接触させる段階から成り、前記接触が、分子をコンビネーションに近接させて 配置するかまたはコンビネーションを分子もしくは生物粒子に物理的に接触させ て配置することによって行われることを特徴とする方法。 ５８．分子または生物粒子を電磁的にタグ付けする方法であって、 複数のデータポイントを記憶するメモリ手段と伝送された電磁信号を受信する 手段とを有するメモリデバイスを内蔵する記録デバイスと分子とを接触させ、書 込み信号がデータ信号に対応する記憶データポイントをメモリ手段に記憶させる 段階と、 電磁信号をデバイスに伝送し、データポイントをメモリ手段に記憶させる段階 とから成ることを特徴とする方法。 ５９．追加の分子または生物粒子と記録デバイスとを用いて接触及びデータポイ ント伝送のプロセスを複数回反復し、電磁的にタグ付けされた複数の分子または 生物粒子を生成させることを特徴とする請求項５８に記載の方法。 ６０．プロセスが全自動であることを特徴とする請求項５８に記載の方法。 ６１．マトリックス材料と記録デバイスとを接触させることか ら成り、接触が直接でも間接でもよいことを特徴とする支持マトリックスの電磁 的タグ付け方法。 ６２．記録デバイスが、複数のデータポイントを記憶するメモリ手段と伝送され た電磁信号を受信する手段とを有するデータ記憶ユニットを含み、書込み信号が 、データ信号に対応する記憶データポイントをメモリ手段に記憶させることを特 徴とする請求項６１に記載の方法。 ６３．メモリ手段が揮発性または不揮発性であることを特徴とする請求項６２に 記載の方法。 ６４．記録デバイスが、複数のデータポイントを記憶する光学記録媒体を有する メモリデバイスと、光学記録媒体に複数のスペクトルホールを形成するために投 射された第一強度の光学信号を受信する手段とを含むデータ記憶ユニットを内蔵 し、複数のスペクトルホールの各々が１つの記憶データポイントに対応すること を特徴とする請求項６２に記載の方法。 ６５．投射された光学信号が、光学記録媒体中の各スペクトルホールの存在を検 出することによって記憶データポイントを読取る第二強度を有することを特徴と する請求項６４に記載の方法。 ６６．合成中の分子または生物粒子の電磁的タグ付け方法であって、 分子を請求項１に記載のコンビネーションに連結し、 分子に連結したコンビネーションのメモリに電磁信号を伝送し、連結分子を同 定するデータポイントをメモリに記憶し、 第一連結分子に第二分子を連結し、 分子に連結したコンビネーションのメモリに電磁信号を伝送し、第二連結分子 を同定するデータポイントをメモリに記憶し、 合成が完了するまで前記プロセスを複数回反復することを特徴とする方法。 ６７．更に、得られた化合物を活性に基づいてスクリーニングするか、または、 得られた化合物の構造を分析するか、または、得られた化合物の活性を評価する 段階を含むことを特徴とする請求項６６に記載の方法。 ６８．合成産物がペプチドであり、付加分子の各々がアミノ酸であることを特徴 とする請求項６６または６７に記載の方法。 ６９．合成産物がオリゴヌクレオチドであり、付加分子の各々がヌクレオチドで あることを特徴とする請求項６６または６７に記載の方法。 ７０．合成産物がオリゴマーであり、付加分子の各々がモノマーであることを特 徴とする請求項６６または６７に記載の方法。 ７１．合成産物が有機分子であり、付加分子の各々が有機分子の置換基であるこ とを特徴とする請求項６６または６７に記載の方法。 ７２．更に、タグ付けされた分子のライブラリーを作製するためにプロセスを複 数回反復することを特徴とする請求項６６から７１のいずれか一項に記載の方法 。 ７３．マトリックスが発光性部分を含むことを特徴とする請求項６６から７２の いずれか一項に記載の方法。 ７４．分子または生物粒子に連結、接触または近接している記録デバイスに、分 子もしくは生物粒子の識別名、分子もしくは生物粒子の物理的もしくは化学的特 性、または、分子もしくは生物粒子を追跡するための他の識別情報を表す１つま たはそれ以上のインジケータをプログラムする段階を含む分子及び生物粒子の同 定または追跡方法。 ７５．更に、 記録デバイスを電磁線で照射する段階と、 分子もしくは生物粒子の識別名、分子もしくは生物粒子の物 理的もしくは化学的特性、または、分子もしくは生物粒子を追跡するための他の 識別情報を表す１つまたはそれ以上のインジケータを、ホストコンピュータまた はデコーダ／エンコーダ装置に伝送する段階とを含む請求項７４に記載の方法。 ７６．マトリックスが発光性部分を含むことを特徴とする請求項７４または７５ に記載の方法。 ７７．反応の発生を検出する方法であって、 反応における１つの反応体を請求項１に記載のコンビネーションに接触させる 段階を含み、反応の発生を検出し前記発生を記録デバイスのメモリに記録する手 段を更に含む記録デバイスが反応体の反応の発生を検出することを特徴とする方 法。 ７８．マトリックスが更に発光性部分を含むことを特徴とする請求項７７に記載 の方法。 ７９．反応が、反応発生検出手段によって検出される媒体のイオン濃度の変化を 生じさせ、前記反応発生検出手段が、イオン濃度の変化を検出するセンサから成 ることを特徴とする請求項７７または７８に記載の方法。 ８０．メモリデバイスのデータのプログラミング及び読取りシステムであって、 （ａ）（ｉ）１つまたは複数の処理段階、分子もしくは生物粒子の識別名、分 子もしくは生物粒子を類別する情報に関するデータと、 （ｉｉ）各処理段階または分子もしくは生物粒子の識別名またはカテゴリを表 す１つまたは複数の固有インジケータを同定するデータと、 （ｉｉｉ）固有インジケータの各々を表すデータ信号を発生するためのデータ と、 から成るデータを記憶するためのホストコンピュータまたはデコーダ／エンコー ダ装置と、 （ｂ）データ信号を受信し、データ信号伝送用の伝送信号を発生し、書込み信 号を供給するトランスミッタ手段と、 （ｃ）分子もしくは生物粒子を含有する溶液に近接もしくは接触しているかま たは分子もしくは生物粒子に接触している記録デバイスであって、 複数のデータポイントを記憶するメモリ手段と伝送された信号を受信する手段 とを有するメモリデバイスであり、書込み信号が、データ信号に対応する記憶デ ータポイントをメモリ手段に記憶させるように構成されたメモリデバイスと、 メモリデバイスを収容するシェルであって、複数の処理段階の各々または溶液 に対しては不反応性及び不透過性であり、メモリデバイスに対しては不活性であ り、トランスミッタ手段によって伝送される信号に対しては透過性である材料か ら成るシェルとを含む記録デバイスと、 （ｄ）記憶データポイントノ各々を同定するためにメモリデバイスを読取る手 段とを含み、記憶データポイントは、デバイスが組合せ処理段階の１つで処理さ れたことを表すか、または、分子もしくは生物粒子の識別名もしくはカテゴリー を表すことを特徴とするシステム。 ８１．メモリ手段が不揮発性であることを特徴とする請求項８０に記載のシステ ム。 ８２．メモリ手段が揮発性であることを特徴とする請求項８０に記載のシステム 。 ８３．更に、連結または近接した分子または生物粒子と別の分子または生物粒子 との間の反応によって生じる電磁放出を検出するための光検出器を含むことを特 徴とする請求項８０から８２のいずれか一項に記載のシステム。 ８４．記録デバイスが複数の処理段階から選択された組合せ処 理段階で処理されたことを表すデータを記録しかつ読取るシステムであって、前 記組合せ処理段階では、複数の処理段階が可変順序で組合せ及び／または実行さ れるようになっており、システムが、 複数の処理段階に関するデータを記憶するメモリを有しており、組合せ処理段 階の最初の段階を表す第一固有インジケータを識別し第一固有インジケータを表 す第一データ信号を発生するホストコンピュータまたはデコーダ／エンコーダ装 置と、 第一データ信号を受信し、第一データ信号伝送用の第一伝送信号を発生し、書 込み信号を供給するトランスミッタ手段とを含み、 前記ホストコンピュータまたはデコーダ／エンコーダ装置が更に、組合せ処理 段階の少なくとも１つの第二処理段階を表す少なくとも１つの第二固有インジケ ータを識別し少なくとも１つの第二データ信号を発生し、 前記トランスミッタ手段が更に、少なくとも１つの第二データ信号を受信し、 少なくとも１つの第二伝送信号を発生し、書込み信号を供給し、メモリデバイス が更に少なくとも１つの第二伝送信号を受信し該信号に対応する少なくとも１つ の第二記 憶データポイントを記憶し、 システムが更に、 記憶データポイントの各々を識別するためのメモリデバイスの読取り手段を含 んでおり、記憶データポイントはデバイスが組合せ処理段階で処理されたことを 表すことを特徴とする請求項８０に記載のシステム。 ８５．更に、組合せ処理段階の各々の生成物を保持するためにシェルの外面に配 置された少なくとも１つの支持マトリックスを含み、少なくとも１つの支持マト リックスは複数の処理段階に対して不反応性であることを特徴とする請求項８０ に記載のシステム。 ８６．メモリ手段が、複数の固有アドレスを有する電気的プログラマブルリード オンリーメモリであることを特徴とする請求項８０に記載のシステム。 ８７．メモリ手段が、複数の固有アドレスを有する光学的プログラマブルメモリ であることを特徴とする請求項８０に記載のシステム。 ８８．トランスミッタ手段が無線周波トランスミッタから成り、第一伝送信号の 各々と少なくとも１つの第二伝送信号とを受信 する手段が無線周波アンテナから成ることを特徴とする請求項８３に記載のシス テム。 ８９．トランスミッタ手段が変調光源から成り、第一伝送信号の各々と少なくと も１つの第二伝送信号とを受信する手段がホトセルから成ることを特徴とする請 求項８４に記載のシステム。 ９０．図１７に示す構造のプログラム／読取りステーションを含むことを特徴と する請求項８０に記載のシステム。 ９１．更に、単一記録デバイスの書込み及び読取りを容易にするために複数の記 録デバイスから単一記録デバイスを分離する装置を含んでおり、前記分離装置が 、 容器に取り付けられており、記録デバイスが１個だけ通過できる直径を有する 狭窄開孔を出口に有している漏斗手段と、 単一記録デバイスを受容するために漏斗手段の出口開孔の第一端に接続されて おり狭窄開孔の直径と実質的に等しい直径を有する管と、 トランスミッタ手段を制御する活性化信号を供給するために管内の単一記録デ バイスの存在を判定する手段と、 単一メモリデバイスを受容するために管の第二端に接続された少なくとも１つ の受容容器とを含むことを特徴とする請求項 ８０から９０のいずれか一項に記載のシステム。 ９２．トランスミッタ手段が複数の固有波長及び少なくとも２つの強度レベルの 光を放出する少なくとも１つのレーザを含み、メモリデバイスが複数の波長の各 々に対応するスペクトルホールを記録する光学記録媒体を含み、第一データ信号 及び少なくとも１つの第二データ信号の各々が複数の固有波長のうちの異なる固 有波長に対応し、少なくとも２つの強度レベルのうちで光学記録媒体の所定の書 込み閾値を上回る第一強度レベルの光を放出する少なくとも１つのレーザによっ て書込み信号が供給されることを特徴とする請求項８０に記載のシステム。 ９３．読取り手段が、少なくとも２つの強度レベルのうちで光学記録媒体の所定 の書込み閾値を下回る第二強度レベルの光を放出する少なくとも１つのレーザと 、スペクトルホールが記録された固有波長に対応するスペクトルホールを透過す るかまたはスペクトルホールによって反射された光を受信するために配置された 光検出器とを含むことを特徴とする請求項９２に記載のシステム。 ９４．シェルが更に、発光性部分を含むか、または、発光性部分を含む組成物に よって被覆されるかもしくは接触しているこ とを特徴とする請求項９３に記載のシェル。 ９５．記録デバイスを含むコンテナであって、 コンテナが約１０ｍｌ未満の容積を有しているかまたは各々が約１ｍｌ以下の 容積の複数のウェルを含んでおり、 コンテナが、無線周波、赤外波長、紫外波長、マイクロ波周波、可視波長また はレーザ光から選択された電磁線に透過性であり、 記録デバイスが、複数のデータポイントを記憶するメモリ手段と伝送された電 磁信号を受信する手段とを有するメモリデバイスを含み、書込み信号が、データ 信号に対応する記憶データポイントをメモリ手段に記憶させるように構成され、 記録デバイスが約２０ｍｍ³以下の大きさを有しており、 記録デバイスが電磁線を用いて遠隔プログラム可能であり、 記録デバイスがコンテナに接触または近接しており、 コンテナの少なくとも１つの表面が生物粒子または分子を連結させるように処 理されていることを特徴とするコンテナ。 ９６．分子または生物粒子が結合できる少なくとも１つの表面を生成するために モノマーによって放射線グラフトされていることを特徴とする請求項９５に記載 のコンテナ。 ９７．マイクロタイタープレートのウェルから成ることを特徴とする請求項９５ に記載のコンテナ。 ９８．バイアルまたは試験管であることを特徴とする請求項９５に記載のコンテ ナ。 ９９．更に、発光性部分を含むことを特徴とする請求項９５から９８のいずれか 一項に記載のコンテナ。 １００．記録デバイスを含むマトリックス粒子であって、 マトリックス粒子が約１０ｍｍ³未満の大きさを有し、分子または生物粒子が 結合できるポリマー材料から成り、 記録デバイスが、複数のデータポイントを記憶するメモリ手段と伝送信号を受 信する手段とを有するメモリデバイスを含み、書込み信号が、データ信号に対応 する記憶データポイントをメモリ手段に記憶させるように構成され、 記録デバイスが約２０ｍｍ³以下の大きさを有しており、 記録デバイスが電磁線を用いて遠隔プログラム可能であり、 記録デバイスが粒子に接触していることを特徴とするマトリックス粒子。 １０１．デバイスが１０ｍｍ³以下の大きさを有していることを特徴とする請求 項１００に記載の粒子。 １０２．更に、発光性部分を含むことを特徴とする請求項１００または１０１に 記載の粒子。 １０３．少なくとも１つの分析物または抗体を直接または間接に固体支持体に結 合させるイムノアッセイにおいて、固体支持マトリックスとプログラマブルメモ リを含む記憶デバイスとを組合せたことを特徴とする改良イムノアッセイ。 １０４．競合結合アッセイまたは免疫定量アッセイである請求項１０３に記載の イムノアッセイ。 １０５．エンザイムリンクトイムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオ イムノアッセイ（ＲＩＡ）、または、エンザイムイムノアッセイ（ＥＩＡ）であ る請求項１０４に記載のイムノアッセイ。 １０６．問題の分析物またはリガンドと標的分子との複合体を形成させ、標的分 子または複合体を直接または間接に固体支持体に結合させる分析物またはリガン ドの検出または定量アッセイにおいて、固体支持マトリックスとプログラマブル メモリを含むデータ記憶デバイスとを組合せたことを特徴とする改良アッセイ。 １０７．レセプター結合アッセイ、信号変換、転写に基づくア ッセイ、または、細胞主体アッセイであることを特徴とする請求項１０６に記載 のアッセイ。 １０８．支持マトリックスが更に発光性部分を含むことを特徴とする請求項１０ ６または１０７に記載のアッセイ。 １０９．構成分子または生物粒子が固体支持マトリックスに結合している分子ま たは生物粒子から成るライブラリーであって、固体支持マトリックスを、プログ ラマブルメモリの付いたデータ記憶ユニットを内蔵する記録デバイスに組合せた ことを特徴とする改良ライブラリー。 １１０．組合せライブラリーであることを特徴とする請求項１０９に記載のライ ブラリー。 １１１．ライブラリーの成分が、ペプチド、ペプトイドまた有機分子であること を特徴とする請求項１０９または１１０に記載のライブラリー。 １１２．ファージディスプレイライブラリーであることを特徴とする請求項１０ ９または１１０に記載のライブラリー。 １１３．アフィニティ精製プロコトルであって、１つまたはそれ以上の親和性樹 脂粒子をプログラマブルメモリの付いたデータ記憶ユニットを内蔵する記録デバ イスに連結することを特徴 とする改良アフィニティ精製プロコトル。 １１４．請求項１から４０のいずれか一項に記載の複数のコンビネーションを含 むアレイであって、 各コンビネーションは、少なくとも１つの面がマトリックス材料で被覆された 記録デバイスを含み、 各デバイスは、アレイ中の各コンビネーションの相対位置を識別するデータに よってプログラムされていることを特徴とするアレイ。 １１５．二次元アレイであることを特徴とする請求項１１４に記載のアレイ。 １１６．三次元アレイであることを特徴とする請求項１１４に記載のアレイ。 １１７．各コンビネーションが隣接コンビネーションと連続しており、これによ り連続マトリックス表面が形成されていることを特徴とする請求項１１４から１ １６のいずれか一項に記載のアレイ。 １１８．マトリックス材料がニトロセルロースまたはポリアクリルアミドである ことを特徴とする請求項１１４から１１７のいずれか一項に記載のアレイ。 １１９．マトリックス材料が発光性部分を含むことを特徴とする請求項１１４か ら１１９のいずれか一項に記載のアレイ。 １２０．サザン、ノーザン、ウェスタンまたはドットブロットアッセイにおいて 、ブロットを複数のデータ記憶デバイスに結合させ、ブロット中の各データ記憶 デバイスの相対位置がそのメモリにプログラムされることを特徴とする改良アッ セイ。 １２１．ブロットが複数のマトリックス−メモリコンビネーションを含むアレイ から成り、 マトリックス−メモリコンビネーションが、 （Ａ）電磁的遠隔プログラマブルデータ記憶ユニットを含む記録デバイスと、 （Ｂ）デバイスの少なくとも１つの面を被覆するマトリックス材料とから成り 、 アレイが、コンビネーションの連続配置を含むことにより連続ブロッティング 表面が形成されていることを特徴とする請求項１２０に記載のアッセイ。 １２２．記録デバイスが更に、 反応中の分析物のエネルギー放出または濃度変化を感知し、これに応答して電 気信号を発生するセンサ手段から成る反応検 出手段を含むことを特徴とする請求項１から４０のいずれか一項に記載のコンビ ネーション。 １２３．反応検出手段が光検出器であり、エネルギー放出が光放出であることを 特徴とする請求項１２２に記載のコンビネーション。 １２４．反応検出手段がｐＨセンサであることを特徴とする請求項１２２に記載 のコンビネーション。 １２５．反応検出手段が温度センサであり、エネルギー放出が温度変化であるこ とを特徴とする請求項１２２に記載のコンビネーション。 １２６．反応検出手段が電磁線センサであることを特徴とする請求項１２２に記 載のコンビネーション。 １２７．電気信号がメモリ手段に記憶されるデータポイントを形成することを特 徴とする請求項１２２に記載のコンビネーション。 １２８．更に、メモリ手段に動作電圧を供給するためにメモリデバイスに電気接 続されたバッテリーを含むことを特徴とする請求項１２２から１２７のいずれか 一項に記載のコンビネーション。 １２９．記録デバイスが更に、反応を検出し前記反応に応答して電気信号を発生 する手段を含み、電気信号は電気信号に対応する記憶データポイントをメモリ手 段に記憶させることを特徴とする請求項６２に記載の方法。 １３０．更に、反応の発生に応答して電気信号を発生し電気信号に対応するデー タポイントをメモリに記憶することを特徴とする請求項６６に記載の方法。 １３１．反応が、反応発生検出手段によって検出されるエネルギー放出またはイ オン濃度の変化を生じさせ、前記反応発生検出手段は、エネルギー放出またはイ オン濃度の変化を感知しこれに対応して電気信号を発生するセンサ手段から成り 、電気信号がメモリ手段に記憶されるデータポイントであることを特徴とする請 求項７７に記載の方法。 １３２．記録デバイスが更に、反応の発生を検出しこれに応答して電気信号を発 生する手段を含み、電気信号は電気信号に対応する記憶データポイントをメモリ 手段に記憶させることを特徴とする請求項１３１に記載のシステム。 １３３．反応発生検出手段が光検出器から成り、エネルギー放出が光放出から成 ることを特徴とする請求項１３２に記載のシ ステム。 １３４．反応発生検出手段が温度センサから成り、エネルギー放出が温度変化か ら成ることを特徴とする請求項１３２に記載のシステム。 １３５．反応発生検出手段が放射線センサまたはｐＨセンサから成ることを特徴 とする請求項１３２に記載のシステム。 １３６．更に、メモリ手段に動作電圧を供給するためにメモリデバイスに電気接 続されたバッテリーを含むことを特徴とする請求項８２に記載のシステム。 １３７．薬剤デリバリー方法において、 請求項１に記載のコンビネーションと動物体内の内的状態変化を検出し前記変 化の記録をコンビネーションのメモリに記録させるセンサとを組合せ、 得られたコンビネーション−センサを薬剤がデリバリーされる動物の体内に導 入し、 コンビネーションのメモリを読取る手段によって動物の身体をモニターする段 階を含む改良方法。 １３８．内的状態が代謝産物、ホルモンまたは電解質の濃度であることを特徴と する請求項１３７に記載の方法。 １３９．内的状態がブドウ糖の濃度であることを特徴とする請求項１３７に記載 の方法。 １４０．化合物の合成とハイ・スループット・スクリーニングとを結合させた多 重化方法。 １４１．請求項１から４０のいずれか一項に記載のメモリ付きマトリックス上で 分子または生物粒子のライブラリーを作製し、 試験化合物をスクリーニングするために、得られたライブラリーを同一プラッ トホーム上で使用する段階を含むことを特徴とする請求項１４０に記載の方法。 １４２．メモリ付きマトリックス上でライブラリーを合成し、合成中に分子また は分子の成分の識別名をメモリに書込むことを特徴とする請求項１４１に記載の 方法。 １４３．結合剤混合物に対するリガンドのＫ_a値の同時決定方法であって、 種々の結合剤の各々を請求項１のコンビネーションに連結して連結した結合剤 を調製し、 連結した結合剤を不飽和濃度の標識リガンドと共にインキュベートして複合体 を形成し、 結合したリガンドの量を測定し、コンビネーションのメモリ に照会して、リガンドに結合した結合剤の識別名を決定し、 追加のリガンドを添加してインキュベート及び決定の段階を反復し、このリガ ンドの追加並びにインキュベート及び決定を、結合剤の全部の結合部位が飽和に 近付くまで反復し、各結合剤のＫ_a値を決定し及び／または結合部位の数を決定 する段階から成る方法。 １４４．リガンドの混合物に対する結合剤のＫ_a値の同時決定方法であって、 種々のリガンドの各々を請求項１のコンビネーションに連結して連結したリガ ンドを調製し、 連結したリガンドを不飽和濃度の標識結合剤と共にインキュベートして複合体 を形成し、 結合した結合剤の量を測定し、コンビネーションのメモリに照会して、結合剤 に結合したリガンドの識別名を決定し、 追加の結合剤を添加してインキュベート及び決定の段階を反復し、このリガン ドの追加並びにインキュベート及び決定を、結合剤の全部の結合部位が飽和に近 付くまで反復し、各リガンドのＫ_a値を決定し及び／または結合部位の数を決定 する段階から成る方法。 １４５．化合物の混合物からレセプター結合リガンドを同定する多重分析方法で あって、 （ａ）レセプターを放射性ラベルまたはフルオホアで標識し、 （ｂ）レセプターを請求項１５に記載の複数の発光性メモリ付きマトリックス と反応させ、各メモリ付きマトリックスが１つの化合物を含み、前記化合物の識 別名がメモリにエンコードされており、 （ｃ）レセプターに結合して光を放出している発光性メモリ付きマトリックス を選択し、 （ｄ）選択されたメモリ付きマトリックスのメモリに照会して化合物を同定す る段階から成る方法。 １４６．発光性マトリックス付きメモリがシンチラントを含み、レセプターが放 射性ラベルで標識されていることを特徴とする請求項１４５に記載の方法。 １４７．発光性マトリックス付きメモリがドナーフルオホアを含み、レセプター がアクセプターフルオホアで標識されていることを特徴とする請求項１４５に記 載の方法。 １４８．発光性マトリックス付きメモリがアクセプターフルオホアを含み、レセ プターがドナーフルオホアで標識されている ことを特徴とする請求項１４５に記載の方法。 １４９．ドナーフルオホアが希土類金属クリプテートであり、アクセプターが、 アロピコシアニン〔ＡＰＣ〕、アロフィコシアニンＢ、フィコシアニンＣまたは フィコシアニンＲ、ローダミン、チオミン、フィコエリトロシアニン、フィコエ リトリンＣ、フィコエリトリンＢまたはフィコエリトリンＲから選択されること を特徴とする請求項１４７に記載の方法。 １５０．ドナーフルオホアが希土類金属クリプテートであり、アクセプターが、 アロピコシアニン〔ＡＰＣ〕、アロフィコシアニンＢ、フィコシアニンＣまたは フィコシアニンＲ、ローダミン、チオミン、フィコエリトロシアニン、フィコエ リトリンＣ、フィコエリトリンＢまたはフィコエリトリンＲから選択されること を特徴とする請求項１４８に記載の方法。 １５１．レセプターが、抗体、抗原、デオキシリボ核酸、リボ核酸、細胞表面レ セプター、ステロイドレセプター及びイオンチャンネルから選択されることを特 徴とする請求項１４５に記載の方法。 １５２．リガンドが、抗体、抗原、デオキシリボ核酸、リボ核酸、レセプターま たはイオンチャンネル活性の調節物質、ステ ロイド、酵素、ホルモン及びビタミンから選択されることを特徴とする請求項１ ４５に記載の方法。 １５３．化合物が小有機分子のライブラリーから成ることを特徴とする請求項１ ４５に記載の方法。 １５４．マトリックス材料が、活性化ベースガラス及びフッ化カルシウムから成 るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載のコンビネーション 。 １５５．マトリックス材料が活性化イットリウムシリケートであることを特徴と する請求項１５４に記載のコンビネーション。 １５６．活性化イットリウムシリケートが、イットリウムシリケートと、Ｍｎ、 Ｃｕ、Ｐｂ、Ｓｎ、Ａｕ、Ａｇ、Ｓｍ及びＣｅから成る元素のグループから選択 された１つの元素の無機塩とから成ることを特徴とする請求項１５５に記載のコ ンビネーション。 １５７．活性化イットリウムシリケートが約０．１〜約１０．０重量％の前記元 素のいずれか一種の無機塩を含むことを特徴とする請求項１５６に記載のコンビ ネーション。 １５８．マトリックスが微粒子状であり、最大寸法が約１〜約３００ミクロンで あることを特徴とする請求項１に記載のコン ビネーション。 １５９．反応が、反応発生検出手段によって検出される光放出を生じさせ、前記 反応発生検出手段は、反応によって放出される光の周波数に感受性の光検出器か ら成ることを特徴とする請求項７６に記載の方法。 １６０．反応が、反応発生検出手段によって検出される光放出を生じさせ、前記 反応発生検出手段は、反応によって放出される光の周波数に感受性の光検出器か ら成ることを特徴とする請求項７７に記載の方法。 １６１．シンチラントを含有するマトリックス材料に接触した記録デバイスを含 むように改良されたシンチレーション近接アッセイ。 １６２．シンチレーション近接アッセイであって、 請求項１から４０のいずれか一項に記載のコンビネーションのマトリックス材 料に放射性ラベルを付加し、 マトリックスをレセプターで被覆し、レセプターの識別名を記録デバイスのメ モリに登録し、 シンチラントを含有する第二マトリックスにリガンドを連結させ、 リガンドと標識マトリックスとを反応させ、光を発生させるように改良された アッセイ。 １６３．シンチレーション近接アッセイであって、 請求項１から４０のいずれか一項に記載のコンビネーションのマトリックス材 料に放射性ラベルを付加し、 マトリックスをリガンドで被覆し、リガンドの識別名を記録デバイスのメモリ に登録し、 シンチラントを含有する第二マトリックス粒子にリレセプターを連結させ、 レセプターと標識マトリックスとを反応させ、光を発生させるように改良され たアッセイ。