JPH11509560A - クレアチン―ピルベート及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 クレアチン−ピルベート及びその製造方法 本願は、クレアチンを含有するピルビン酸の無水もしくは含水の塩及びこれら 塩とクレアチンもしくはピルビン酸との混合物が重要である、クレアチン−ピル ベート及びその製造方法に関する。 ピルベートと呼称され、種々の疾病、例えば脂肪症及び超過体重、に対する価 値の高い生理学的及び治療学的性質を有しかつフリーラジカルの形成の阻止及び 耐久力の増進に使用することができるピルビン酸の塩は、公知である（このこと については米国特許第５５０８３０８号明細書、米国特許第５４８０９０９号明 細書、米国特許第５４７２９８０号明細書、米国特許第５３９５８２２号明細書 、米国特許第５３１２９８５号明細書、米国特許第５２８３２６０号明細書、米 国特許第５２５６６９７号明細書、米国特許第４５４８９３７号明細書及び米国 特許第４３５１８３５号明細書を参照のこと）。 公知技術水準によればアルカリ金属−及びアルカリ土類金属−ピルベートは、 公知であるが、しかしながらこの場合、ピルビン酸ナトリウム及び−カリウムは 、そのナトリウム−ないしはカリウムイオンの含有という理由から治療的適用に 、及び食品補助添加物とし て適当ではない。ピルビン酸マグネシウム及び−カルシウムは、生理学的には問 題はないが、しかしながら、これら塩は、該塩が十分に貯蔵安定ではないという 決定的な欠点を有し、それというのも、マグネシウム−及びカルシウムイオンが ピルビン酸及びピルベートイオンの分解を促進するからであり、この際、特に二 量体、ポリマー及び環式化合物が形成される。 従って本発明の課題は、生理学的に問題がなくかつ同時に十分な貯蔵安定性を 有しているピルビン酸の形成を開発することであった。 上記課題は、本発明によれば式（Ｉ） （クレアチン）_x（ピルベート）_y（Ｈ₂Ｏ）_n 〔式中、ｘは１〜１００を表わし、 ｙは１〜１０を表わし、 ｎは１〜１０を表わす〕 で示されるクレアチン−ピルベートの提供によって解決される。 式（Ｉ）の化合物には、化学量論的必要量に応じて、荷電されていない形でか 又は陽イオンとしてのクレアチン及びピルビン酸としてか又は陰イオンとしての ピルベートが存在していてもよい。 意外にも、本発明によるクレアチン−ピルベートは、ピルビン酸が著しく不安 定な２−オキソカルボン酸でありかつクレアチンの公知の塩をクレアチニンの形 成下に容易に分解するにもかかわらず、良好な貯蔵安 定性を有していることが明らかになった。クレアチンが分子内塩として存在して おりかつ弱塩基であるため、モノカルボン酸の安定したクレアチン塩を製造する ことができることは、予期することはできなかった。公知技術水準によれば、即 ちこれまで強ジ−及びポリカルボン酸のクレアチン塩のみが公知である（国際公 開番号ＷＯ９６／０４２４０参照）。 本発明による一般式（Ｉ）のクレアチン−ピルベートは、生理学的に問題のな い式（II） で示されるクレアチン陽イオンを含有している。 クレアチンは、生体特有の物質及び価値の高い栄養補助物質であるばかりでは なく、価値の高い治療学的性質をも有している。クレアチンは、１００年以上前 から筋肉物質として公知であり、この際、この筋肉物質はエネルギー源として筋 肉に役立てられる。一連の科学的研究において、クレアチンを取り入れることに よって筋肉の質量及び筋肉の性能が高められることができることが示されてきた 。膵臓がクレアチンの影響下に増大的にインスリンを放出するという科学的知識 も存在する。インスリンは、筋肉細胞内へのグルコース及びアミノ酸の取り込み を促進し、タンパク質合成 を励起する。その上さらにインスリンは、タンパク質分解速度を減少させる。 本発明によるクレアチン−ピルベート中のピルベート陰イオンは、式（III） で示される構造で存在する。 結晶水含有のクレアチン−ピルベート中にはピルベート陰イオンが式（II）： で示される２，２−ジヒドロキシ形で存在していてもよい。 本発明によるクレアチン−ピルベートは、クレアチン陽イオン及びピルベート 陰イオンないしは２，２−ジヒドロキシプロピオネート陰イオンを有利に１：１ のモル比又はほぼ１：１のモル比で含有している塩を含む。場合により本発明に よる化合物は、これら塩とクレアチンもしくはピルビン酸との混合物であっても よい。 本発明によるクレアチン−ピルベートの製造は、− １０〜９０℃の温度範囲内、有利に１０〜３０℃の温度範囲内でのクレアチンと ピルビン酸との比較的簡単な反応によって実施することができる。この場合には クレアチンとピルビン酸は、モル比１００：１〜１：１０、有利に５：１〜１： ２で反応させる。この場合にはクレアチンは、無水形で、一水和物としてか又は 湿った化合物として使用することができる。ピルビン酸は、無水酸として使用す ることもできるし、水溶液として使用することもできる。 反応は、溶剤もしくは希釈剤の存在下もしくは不在下で実施することができ、 この際、溶剤もしくは希釈剤として幅広い種類の極性溶剤が適当である。有利に アルコール（例えばメタノール、エタノールイソプロパノール、シクロヘキサノ ール）、エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジ オキサン、エチレンジメチルエーテル）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチ ルケトン、シクロヘキサノン）又はエステル（例えば酢酸メチルエステル、酢酸 エチルエステル、ギ酸エチルエステル）あるいはこれらの混合物は、使用される 。この場合には反応は、公知のプロセス技術装置、例えばミキサ、櫂形乾燥器(S chaufeltrockner)及び撹拌容器(Ruehrbehaelter)で行うことができる。 結晶水含有のクレアチン−ピルベートは、ピルビン酸とクレアチンとの反応中 もしくは反応後の水の添加 によってかあるいは水性クレアチン及び／又は水性ピルビン酸の使用によって得 られる。本発明の範囲内では、上記製造の間もしくは後に、なお別の物質、例え ば医薬品調製物、ビタミン、鉱物質、微量元素、炭水化物、例えばグルコース、 デキストロース、マルトース、又はアミノ酸、例えばＬ−カルニチン、又は他の 栄養補助物質を添加することも可能である。 従って本発明の対象は、医薬品助剤もしくは−担持剤、ビタミン、鉱物質、炭 水化物、アミノ酸又は他の栄養補助物質を含む群から選択された少なくとも１つ の別の生理学的に許容しうる物質とともにクレアチン−ピルベートを含有する生 理学的に許容しうる組成物である。 その最適な性質、例えば生理学的に問題のないこと、高い貯蔵安定性ならびに 良好な水溶性及び高い生物学的利用能のために、本発明によるクレアチン−ピル ベートは、医学における治療学的適用に、及び栄養補助物質として著しく適当で あり、この際、本発明による物質は、ピルベートならびにクレアチンの価値の高 い生物学的かつ医学的性質を有する。 意外にも、本発明によるクレアチン−ピルベートは、医学における、及び栄養 補助物質としての使用の際に顕著な相乗効果を示す。この場合には該クレアチン −ピルベートは、特に無酸素症（イシェミー）ならびに超過体重及び脂肪症の治 療に適当であり、それとい うのも治療中の筋肉物質の分解が減少されるからであり、この際、クレアチン− ピルベートの筋肉生成作用には、特に食事療法の場合に大きな利点が伴う。該ク レアチン−ピルベートは、同様にフリーラジカルの形成を阻止し、かつフリーラ ジカル又は酸化を行う酸素化学種を捕捉することができる。相乗効果は、特に耐 久力の増進のためのスポーツ分野におけるクレアチン−ピルベートの使用の場合 にも示される。 次に本発明を例につき詳説する。 実施例 例１ ピルビン酸２６．４ｇ（０．３モル）を室温で酢酸エチレン１００ｍｌ中に溶 解する。この溶液にクレアチン２６．２ｇ（０．２モル）を添加し、かつこの混 合物を４時間撹拌する。引き続き、白色の微結晶物質を濾別し、かつ残留物を２ 回酢酸エチル２５ｍｌで洗浄する。この生成物を真空乾燥庫内で５０℃で４時間 乾燥する。収率は、９５．０％である。クレアチン−ピルベート（１：１）は、 １０６〜１１０℃で分解下に溶融する（毛細管）。 元素分析Ｃ₇Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₅: 計算値：Ｃ38,36％,Ｈ5,94％,Ｎ19,18％;測定値: Ｃ38,23％,Ｈ6,06％,Ｎ19,28％;lR(KBr)[1/cm]:620,829,880,976,1049,1110,117 7,1209,1269,1354,1404,1605,1663,1697,1734,1763,2518,2593,3147,3397;¹Ｈ- ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ,300ＭＨz):δ＝2,34(s,３Ｈ,ＭeＣＯ)，3,08(s，３Ｈ，Ｍe-Ｎ)， 4,06(s，２Ｈ，ＣＨ₂);ＨＰＬＣ-含量：クレアチン59,8％，ピルビン酸 40,2％ . 例２ クレアチン２６．２ｇ（０．２モル）をピルビン酸１７．６ｇ（０．２モル） と乳鉢中で混合する。この混合物は、次第に粘性を増し、かつ最終的に白色の微 結晶物質に硬化する。収率は、定量的である（＞９９％）。クレアチン−ピルベ ート（１：１）の融点は、分解下に１０９〜１１４℃である（毛細管）。 例３ クレアチン一水和物２９．８ｇ（０．２モル）をピルビン酸３５．２ｇ（０． ４モル）とビーカー中で強く混合する。この混合物を放置し、この際、最終的に 白色の微結晶物質に硬化する。この生成物を乳鉢中で粉砕し、かつ真空乾燥庫内 で５０℃で４時間乾燥する。収率は、定量的である（＞９９％）。このようにし て得られたクレアチン−ピルベート（１：２）は、９０〜９５℃で分解下に溶融 する（毛細管）。 例４ クレアチン一水和物２９．８ｇ（０．２モル）をピルビン酸８．８ｇ（０．１ モル）と乳鉢中でテトラヒドロフラン２０ｍｌを添加しながら混合する。この混 合物は、次第に粘性を増し、かつ最終的に白色の微結晶物質に硬化する。この真 空乾燥庫内で５０℃で４時間乾燥する。収率は、定量的である（９９％）。クレ アチン−ピルベート（２：１）は、１１８〜１２０℃で分解下に溶融する（毛細 管）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＫ，ＴＲ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） （クレアチン）_x（ピルベート）_y（Ｈ₂Ｏ）_n 〔式中、ｘは１〜１００を表わし、 ｙは１〜１０を表わし、 ｎは１〜１０を表わす〕 で示されるクレアチン−ピルベート。 ２． ｘは１〜５を表わし、ｙは１〜２を表わし、ｎは０〜２を表わす、請求項 １記載のクレアチン−ピルベート。 ３． ピルベート陰イオンが２，２−ジヒドロキシプロピオネート陰イオンとし て存在する、請求項１又は２記載のクレアチン−ピルベート。 ４． クレアチンとピルビン酸をクレアチンとピルビン酸のモル比１００：１〜 １：１０で温度−１０〜９０℃で反応させることを特徴とする、 請求項１から３までのいずれか１項に記載のクレアチン−ピルベートの製 造方法。 ５． クレアチンとピルビン酸のモル比が５：１〜１：２である、 請求項４記載の方法。 ６． 反応を温度１０〜３０℃で実施する、 請求項４又は５記載の方法。 ７． 反応を極性溶剤の存在下で実施する、 請求項４から６までのいずれか１項に記載の方法。 ８． 極性溶剤としてアルコール、エーテル、ケトン、エステル又はこれらの混 合物を使用する、 請求項７記載の方法。 ９． 請求項１から３までのいずれか１項に記載のクレアチン−ピルベートとと もに、医薬品助剤もしくは−担持剤、ビタミン、鉱物質、炭水化物、アミノ酸又 は他の栄養補助物質を含む群から選択された少なくとも１つの別の生理学的に許 容しうる物質とともにを含有する生理学的に許容しうる組成物。 １０．スポーツ分野における耐久力及び強さの増進のための、健康分野における 減量及び体脂肪減量のための、無酸素症（イシェミー）、脂肪症及び超過体重の 治療の場合の、栄養補助物質としての、ならびにラジカル捕捉剤としての、請求 項１から３までのいずれか１項に記載のクレアチン−ピルベートの使用。