CZ457499A3

CZ457499A3 - Způsob výroby vápenatých pyruvátů

Info

Publication number: CZ457499A3
Application number: CZ19994574A
Authority: CZ
Inventors: Ivo Pischel; Stefan Weiss; Günter Ortenburger; Harro König
Original assignee: Skw Trostberg Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-07-02
Filing date: 1998-07-02
Publication date: 2000-05-17

Abstract

Způsob výroby vápenatých pyruvátů, při kterémvápenaté soli organických kyselin nebo kyselých organických ketosloučenin nebo hydroxyslouěenin reagují s pyrohroznovou kyselinou v teplotním rozsahu -20 až +120 °C, popřípadě v přítomnosti ředidla nebo rozpouštědla. Tímto způsobem lze vyrobit vápenaté pyruváty o vysoké čistotě, které mohou být rozsáhle bezvodé a vykazují velmi dobrou stabilitu při skladování. Tyto vápenaté pyruváty se používají ke zvýšení vytrvalosti a síly v oblasti sportu, ke snížení hmotnosti a tělesného tuku a takéjako ochranná látka pro tělesné buňky atkáně ajako látka pro inhibici tvorby radikálů a takéjako látka zachycující radikály v tělesných buňkách atkáních, v oblasti zdravotnictví ajako doplňky potravy.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu výroby vápenatých pyruvátů, který je vhodný zejména k výrobě velmi čistých a rozsáhle bezvodých soli - vápenatých pyruvátů, nových soli vápenatých pyruvátů a jejich použiti, zejména jako složek fyziologicky kompatibilních kompozic.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že soli pyrohroznové kyseliny (pyruváty) mají cenné fyziologické, terapeutické a dietetické vlastnosti. Pyruváty, zejména vápenaté pyruváty, se používají ke zvýšení vytrvalosti a síly v oblasti sportu, ke snížení hmotnosti a tělesného tuku a také jako ochranná látka pro tělesné buňky a tkáně (obzvláště pro kardiovaskulární, hepatickou, nefrotickou, peritoneální a neuronovou tkáň) a jako látka pro inhibici tvorby radikálů a také jako látka zachycující radikály v tělesných buňkách a tkáních (také v synoviálních tkáních) , v oblasti zdravotnictví a jako doplňky potravy. Dále se pyruváty používají jako prostředky k léčení ran a k léčbě onemocnění ledvin (akutní selhání ledvin, ledvinné kaménky).

Z pyruvátových solí jsou však pro terapeutická použití málo vhodné pyruvát sodný a pyruvát draselný kvůli svému obsahu sodných, popřípadě draselných iontů. Vápenaté ionty nevedou v protikladu k iontům alkalických kovů k žádným fyziologickým vedlejším účinkům, takže vápenaté pyruváty nesporně přicházejí v úvahu pro terapeutické využití a jako doplněk potravy.

• · • ·

Podle dosavadního stavu techniky byly dosud známy jenom dva způsoby výroby vápenatých pyruvátů. Podle zveřejnění K. Jowanowitsche v Monatshefte 6, 467-476 (1885) se dehydratuje, popřípadě dekarboxyluje vinná kyselina v glycerolu na glycid pyrohroznové kyseliny, který potom dále zreaguje s vápnem ve vodném roztoku na pyruvát vápenatý. Jak se mohlo zjistit při napodobování příkladů tohoto zveřejnění, tímto způsobem nevznikají žádné vápenaté pyruváty, nýbrž polymerní deriváty pyrohroznové kyseliny.

Podle francouzského patentového spisu 1 465 432 se pyruvát vápenatý vyrábí neutralizací pyrohroznové kyseliny uhličitanem vápenatým, hydroxidem vápenatým nebo oxidem vápenatým ve vodě. Při tomto způsobu je nevýhodnou ta skutečnost, že se mohou získat jenom znečištěné a nestabilní vápenaté pyruváty, které obsahují více než 2,5 mol krystalické vody a jsou ve formě 2,2-dihydroxypropionátových iontů. Tyto reakční produkty vykazují zpravidla nízký obsah pyruvátu vápenatého a poměrně velká množství vedlejších produktů, protože pyrohroznové kyselina, popřípadě pyruvátové ionty zreagují aldolovou adiční nebo aldolovou kondenzační reakcí na acyklické nebo cyklické dimery a polymery pyrohroznové kyseliny. Jako acyklické sloučeniny je možno přitom uvést zejména parapyrohroznovou kyselinu (4-hydroxy-4-methyl-2-oxoglutarovou kyselinu) a její soli, jakož i vyšší produkty aldolové adice. Dále se mohou jako vedlejší produkty tvořit oxalová a methyljantarová kyselina.

Z acyklických polymerů pyrohroznové kyseliny mohou zase vznikat laktonizací, ketalizací a jinými reakcemi cyklické sloučeniny, například 2-hydroxy-2-methyl-4-oxoglutaro-5-lakton, deriváty trimesinové, isoftalové a pyrantrikarboxylové kyseliny. Tyto vedlejší produkty se mohou stejně vyskytovat • · • « » · ·· ·· také při skladování vápenatých pyruvátú, které obsahují více než 2,5 mol krystalické vody.

Vápenaté pyruváty podle dosavadního stavu techniky jsou tedy nevhodné pro použití jako terapeutikum (zachycovače radikálů, cytoprotekce, obezita a jiné) nebo jako doplňky potravy, protože se při výrobě a skladování vytvářejí vedlejší produkty a produkty rozkladu pyrohroznové kyseliny a jejích solí, které mohou být fyziologicky inkompatibilní nebo toxické .

Úkolem předloženého vynálezu proto bylo vyvinout způsob výroby vápenatých pyruvátú, který nevykazuje uvedené nevýhody podle dosavadního stavu techniky, ale poskytuje vápenaté pyruváty o vysoké čistotě, které přinejmenším dalekosáhle neobsahují toxikologicky pochybné vedlejší produkty a vykazují vysokou stabilitu při skladování.

Podstata vynálezu

Tento úkol se podle vynálezu řešil tím, že vápenaté soli organických kyselin nebo kyselých organických ketosloučenin nebo hydroxysloučenin reagovaly s pyrohroznovou kyselinou v teplotním rozsahu -20 až +120 °C, popřípadě v přítomnosti ředidla nebo rozpouštědla.

Přitom se překvapivě ukázalo, že tímto způsobem se mohou vyrábět vápenaté pyruváty o vysoké čistotě, které mohou být rozsáhle bezvodé. Kromě toho jsou takto vyrobené vápenaté pyruváty termicky stálé a mají velmi dobrou stabilitu při skladování. Je to proto tak překvapivé, protože pyrohroznová kyselina představuje poměrně nestabilní sloučeninu a dosud ·

známé vápenaté pyruváty se . během krátké doby rozkládají na dimerní a polymerní deriváty pyrohroznové kyseliny.

Při způsobu podle předloženého vynálezu tedy reagují vápenaté soli organických kyselin nebo kyselých organických ketosloučenin nebo hydroxysloučenin s pyrohroznovou kyselinou v teplotním rozsahu -20 až +120 °C, obzvláště 10 až 60 °C. Jako organické kyseliny se mohou použít například alifatické monokarboxylové kyseliny, které popřípadě nesou ještě substituenty, jako například skupiny OH, CO, CN, Cl, Br a také mohou mít jednu nebo více násobných vazeb. Příklady pro takové monokarboxylové kyseliny jsou mravenčí kyselina, octová kyselina, propionová kyselina, máselná kyselina nebo mléčná kyselina. Dále se při způsobu podle vynálezu mohou použít také alifatické dikarboxylové nebo trikarboxylové kyseliny, přičemž tyto karboxylové kyseliny mohou mít také jednu nebo více násobných vazeb a popřípadě ještě substituenty, jako například skupiny OH. Příklady pro takové kyseliny jsou citrónová kyselina, vinná kyselina, jantarová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina nebo jablečná kyselina. Místo organických kyselin se mohou použít také kyselé organické ketosloučeniny nebo hydroxysloučeniny, jako například askorbová kyselina. Tyto vápenaté soli se mohou používat v bezvodé formě, jako hydráty nebo jako vlhké produkty. Obzvláště přednostně se používají fyziologicky kompatibilní sloučeniny a sloučeniny zákonně přípustné v potravinách .

Také pyrohroznová kyselina se může při způsobu podle vynálezu volitelně používat jako bezvodá kyselina, jako vodný roztok, rozpuštěná nebo suspendovaná v organickém rozpouštědle nebo ředidle. Kromě toho je v rámci předloženého vynálezu také možno pyrohroznovou kyselinu vyrábět in sítu, • · • · · * • · · · · • · · · ·-» «· popřípadě intermediárně, t.j. například reakcí pyruvátu alkalického kovu, jako je například pyruvát sodný nebo draselný, s anorganickou kyselinou, jako je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, v teplotním intervalu -20 až +90 °C, přednostně -10 až +60 °C.

Jako rozpouštědla nebo ředidla pro způsob podle vynálezu jsou vhodné voda a/nebo organická rozpouštědla, jako například alkoholy (methanol, ethanol, isopropylalkohol, cyklohexanol), ethery (diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan), ketony (aceton, methylethylketon, cyklohexanon), estery (methylacetát, ethylacetát, ethylformiát), organické kyseliny (mravenčí kyselina, octová kyselina, propionové kyselina, mléčná kyselina, pyrohroznová kyselina), nitrily (acetonitril), alifatické uhlovodíky (pentan, hexan, cyklohexan) a aromatické uhlovodíky (toluen). Reakce organických vápenatých solí s pyrohroznovou kyselinou se však může bez potíží provádět také za nepřítomnosti rozpouštědel nebo ředidel.

Poměr organické vápenaté soli k pyrohroznové kyselině se může měnit v širokých mezích; například se může použít molární poměr v rozmezí 10:1 až 1:20, přednostně 5:1 až 1:10. Jako obzvláště výhodné se však prokázalo nechat reagovat organické vápenaté soli a pyrohroznovou kyselinu v stechiometrických nebo přibližně stechiometrických poměrech, například v molárním poměru 2:1 až 1:4.

Provedení způsobu podle vynálezu je dalekosáhle neproblematické a může probíhat podle obvyklých metod a v známých technologických zařízeních, jako jsou například hnětače, míchačky, lopatkové sušičky a nádoby s míchadlem.

Tímto způsobem se získávají vápenaté pyruváty o vysokém výtěžku (větším než 95 .) a čistotě (větší než 97 %) , aniž by byly potřebné nějaké nákladné kroky čištění. Pomocí způsobu podle vynálezu se získávají zejména nové vápenaté pyruváty, které jsou nejen velmi čisté a stabilní při skladování, ale kromě toho jsou ještě dalekosáhle bezvodé a vykazují následující strukturní vzorec:

Ca 2® · n H₂O (n = 0 - 2,5)

Jak ukázaly IR-spektroskopické výzkumy, vápenaté pyruváty vyrobené podle vynálezu, které obsahují 2,5 mol krystalické vody nebo méně, existují v podstatě ve formě 2-oxopropionátových iontů.

Na základě vysoké čistoty a výborné stability při skladování jsou vápenaté pyruváty vyrobené podle vynálezu vynikajícím způsobem vhodné jako složky fyziologicky kompatibilních kompozic, například při využití v medicíně jako doplňky potravy.

Vápenaté pyruváty vyrobené podle vynálezu se tedy mohou používat spolu s alespoň jednou další fyziologicky kompatibilní substancí, která se může zvolit například ze souboru zahrnujícího farmaceutické účinné látky, farmaceutické pomocné látky a nosiče, vitamíny, minerální látky, sacharidy a další doplňky potravy, k výrobě fyziologicky kompatibilních kompozic.

• · • * · ·

Tyto vápenaté pyruváty se mohou používat zejména ke zvýšení vytrvalosti a síly v oblasti sportu, ke snížení hmotnosti a tělesného tuku a také jako ochranná látka pro tělesné buňky a tkáně (obzvláště pro kardiovaskulární, hepatickou, nefrotickou, peritoneální a neuronovou tkáň) a jako látka pro inhibici tvorby radikálu a také jako látka zachycující radikály v tělesných buňkách a tkáních (také v synoviálních tkáních) v oblasti zdravotnictví, při léčbě obezity a nadměrné hmotnosti a jako doplňky potravy.

Následující příklady mají vynález blíže názorně vysvětlit.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 88 g (1 mol) čisté pyrohroznové kyseliny (99>) v 400 ml ethylacetátu se při 20 °C během 1 hodiny přidá 81 g (0,46 mol) monohydrátu octanu vápenatého a směs se míchá 18 hodin. Nakonec se vytvořený pyruvát vápenatý odsaje a promyje 2 x 250 ml ethylacetátu. Výtěžek monohydrátu pyruvátu vápenatého je 102 g (95 ,) .

(C;H._;O_;) .-CaJtO, vypočteno: C 31,04 H 3,47 %, Ca 17,26 %; nalezeno: C 31,19 %, H 3,58 %, Ca 17,20 %; ť.t. > 300 °C; IR (KBr) [1/cm]: 634, 742, 832, 1185, 1354, 1402, 1643, 1713, 3195, 3480; ¹H-NMR (D₂O, 300 MHz): δ = 2,36 (s, 3H, CH,-CO) , 1,49 (s, 3H, CH₃C (OH) J; HPLC-obsah (pyruvát vápenatý): 92,1 , = 99,8 ”, monohydrátu pyruvátu vápenatého.

♦ ♦ *

Příklad 2

K roztoku 45,5 g (0,5 mol) 98,7¾ pyrohroznové kyseliny v 200 ml ledové octové kyseliny se přidá 9,5 g vody a při 40 °C se v průběhu 1 hodiny vnese 41,8 g (0,25 mol) hemihydrátu octanu vápenatého. Směs se při 40 °C míchá další 3 hodiny.

Po ochlazení na 15 °C se směs dodatečně míchá 1 hodinu. Nakonec se pyruvát vápenatý odsaje, promyje 2 x 100 ml ethylacetátu a při 50 °C a 1,5 kPa vysuší. Výtěžek monohydrátu pyruvátu vápenatého je 55 g (95 %).

Příklad 3

Při teplotě 15 až 20 °C se k suspenzi 110 g (1 mol) pyruvátu sodného v 200 ml ethylacetátu v průběhu 45 minut přikape 64,3 g (0,49 mol) 70. kyseliny sírové. Po 3 hodinách se vysrážený síran sodný odsaje a promyje 2 x 40 ml ethylacetátu. K filtrátu se přidá 250 g koncentrované octové kyseliny. Směs se zahřeje na 35 °C. V průběhu 30 minut se vnese 80,2 g (0,48 mol) hemihydrátu octanu vápenatého. Doba dodatečného míchání řídké suspenze je 3 hodiny. Nakonec se pyruvát vápenatý odsaje a promyje 2 x 100 ml ethylacetátu. Produkt se. při 50 °C suší ve vakuové sušárně až do konstantní hmotnosti. Výtěžek monohydrátu pyruvátu vápenatého je 107 g (96 %).

Příklad 4

V laboratorním hnětači se k 84 g (0,5 mol) hemihydrátu octanu vápenatého při 20 °C v průběhu 30 minut přidá 88 g (1 mol) pyrohroznové kyseliny (99%). Potom se pyruvát vápenatý zvlhčený octovou kyselinou suší při 50 °C a 1,6 kPa (12 mm Hg) ve vakuové sušárně. Výtěžek hemihydrátu pyruvátu vápenatého je téměř kvantitativní (větší než 99 %) .

9« 99 • 9 • ·

9 9 ·· 99

Příklad 5

K roztoku 45,5 g (0,5 mol) 98,71 pyrohroznové kyseliny v 200 ml ledové octové kyseliny se přidá 20 g vody a při 40 °C se v průběhu 1 hodiny vnese 32,5 g (0,25 mol) formiátu vápenatého. Při této teplotě se směs míchá 3 hodiny. Po ochlazení na 15 °C se směs dodatečně míchá 1 hodinu. Nakonec se vytvořený pyruvát vápenatý odsaje, promyje 2 x 100 ml ethylacetátu a při 50 °C a 1,5 kPa vysuší. Výtěžek trihydrátu pyruvátu vápenatého je 65 g (97 ,) .

(C3H3O.5) ;Ca. 3ΗΌ, vypočteno: C 26,87 , H 4,51 i, Ca 14,94 %; nalezeno: C 26,77 1, H 4,53 1, Ca 14,70 1; t.t. > 300 °C; IR (KBr) [1/cm]: 668, 789, 862, 934, 965, 1142, 1182, 1408, 1610, 3430; ^XH-NMR (DO, 300 MHz): δ = 2,36 (s, 3H, CH,-CO) , 1,49 (s, 3H, CH₃C(OH)₂); HPLC-obsah (pyruvát vápenatý): 79,4 ”, = 99,4 1 trihydrátu pyruvátu vápenatého.

Příklad 6 (srovnání)

Napodobení způsobu podle Monatshefte 6, 467-476 (1885) (K.

Jowanowitsch)

Směs 40 g glycerolu a 32 g vinné kyseliny se zahřívá na

140 °C, dokud neuniká žádná vodní pára. Potom jse směs zahře_o ůraUgotT „ je na 260 C, přičemž se za vývoje plynu fr-afceÍOn-a-e-ne. zachytává přecházející destilát. Jako první frakce se získá řídká emulze, ze které se oddělí 0,2 g krystalické tuhé látky. U této látky se podle analýz NMR, IR a GC-MS jedná o glycid pyrohroznové kyseliny. Celé množství se rozpustí v 5 ml vody a po přídavku 80 mg uhličitanu vápenatého se 30 minut zahřívá k varu. Vodný roztok se po oddělení nadbytečného uhliči-

tanu vápenatého analyzuje chromatografií HPLC, přičemž však nelze dokázat žádný pyruvát vápenatý.

Claims

/i -í?-?

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby vápenatých pyruvátů, vyznačující se tím, že vápenaté soli organických kyselin nebo kyselých organických ketosloučenin nebo hydroxysloučenin reagují s pyrohroznovou kyselinou v teplotním rozsahu -20 až +120 °C a získají se vytvořené vápenaté pyruváty.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako organická kyselina se používá alifatická monokarboxylová kyselina.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako organická kyselina se používá alifatická dikarboxylová nebo trikarboxylová kyselina.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako kyselá organická ketosloučenina nebo hydroxysloučenina se používá askorbová kyselina.
5. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že pyrohroznová kyselina se vyrábí in sítu.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že pyrohroznová kyselina se vytváří intermediárně reakcí pyruvátu alkalického kovu s anorganickou kyselinou, například s kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorovodíkovou .
7. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že reakce se uskutečňuje v teplotním rozsahu 10 až 60 °C.

• 9

9 9

12 ·

9999
8. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla nabo ředidla.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo nebo ředidlo se používá organické rozpouštědlo a/nebo voda.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno ze souboru zahrnujícího alkoholy, ethery, ketony, estery, organické kyseliny, nitrily, alifatické a aromatické uhlovodíky a jejich směsi.
11. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že pyrohroznová kyselina a organické vápenaté soli se nechají reagovat ve stechiometrickém nebo přibližně stechiometrickém poměru.
12. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že získané vápenaté pyruváty se používají k výrobě fyziologicky kompatibilní kompozice.
13. Vápenaté pyruváty obecného vzorce

II

Ca 2® · n H₂O (n = 0 - 2,5) ·· ♦··· *·
14. Fyziologicky kompatibilní kompozice, které obsahují vápenaté pyruváty podle nároku 13 spolu s alespoň jednou další fyziologicky kompatibilní substancí zvolenou ze souboru zahrnujícího farmaceutické účinné látky, farmaceutické pomocné látky a nosiče, vitamíny, minerální látky, sacharidy a jiné doplňky potravy.
15. Použití vápenatých pyruvátů vyrobených způsobem podle jednoho z nároků 1 až 12 nebo podle nároku 14 ke zvýšení vytrvalosti a síly v oblasti sportu, ke snížení hmotnosti a tělesného tuku, jako ochranná látka pro tělesné buňky a tkáně, jako látka pro inhibici tvorby radikálů a také jako látka zachycující radikály v tělesných buňkách a tkáních, v oblasti zdravotnictví, při léčbě obezity a nadměrné hmotnosti a jako doplňky potravy.