JPH11506730A - ペプチド／タンパク質懸濁配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ペプチド及びタンパク質の化学的及び物理的安定性を向上させるための改良組成物を提供する。また本発明は、有益作用剤を少なくとも５重量％含み、且つ長期送達期間にわたって懸濁液中にある前記作用剤の沈降を最小にする粘度と有益作用剤の大きさとを有する液体有益作用剤配合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ペプチド／タンパク質懸濁配合物 技術的分野 本発明は、ペプチドとタンパク質との安定化され、濃縮された懸濁配合物に関 するものである。更に詳しくは、本発明は、持続放出薬物送達系から長期間にわ たる放出に適する十分な化学的安定性、物理的安定性及び対生物活性安定性を有 する、製薬使用のためのペプチド／タンパク質の濃縮非水懸濁液を提供するため の新規な且つ改良された組成物に関するものである。 背景技術 タンパク質、ならびに多数の他の生物学的に活性な化合物は、水溶液中で、時 間の経過と共に分解する。この化学的不安定性の故に、タンパク質溶液は、しば しば、薬物送達デバイスで用いるのに適していない。その中でタンパク質を溶か さないが懸濁させるキャリヤーは、しばしば、向上した化学的安定性を提供する ことができる。更に、作用剤（agent）が望ましいビヒクル中において溶解度が 低いとき、キャリヤー中に有益作用剤（beneficial agent）を懸濁させることは 有利であり得る。しかしながら、懸濁された有益作用剤が沈降及び凝集する故に 、懸濁液の安定性は良くないことがある。非水キャリヤーに関する問題は、活性 化合物の濃度が増加すると、悪化する傾向がある。 薬物送達インプラントにとって、１年以下の投与期間は珍しくはない。遅い治 療的送達速度を有する有益作用剤は、インプラント（implants）で用いるための 第一候補である。デバイスを移植又は貯蔵するとき、液体配合物中にある有益作 用剤の沈降が生じることがある。この不均質性は、計量分配される有益作用剤の 濃度に悪影響を及ぼすことがある。この問題を一層大きくするものは、移植され る有益作用剤のレザバーの大きさである。インプラントレザバーは、２５〜２５ ０μl程度である。この容積制限により、高濃度（１０％以上）の配合物、及び 最小量の懸濁ビヒクル及び他の賦形剤が好ましい。 アルファインターフェロン（α−ＩＦＮ）は、低投与量で治療効果を提供する 有益作用剤の一例である。このインターフェロンは、その抗ウイルス活性の故に 、慢性肝炎の治療に適応がある。現在、処方される療法は、４〜６カ月間にわた って１週間に３回、１回投与量当たり作用剤を約３．０ ｘ １０⁶ ＩＵ（１５マ イクログラム）含むα−ＩＦＮ溶液の注射を含む。α−ＩＦＮの短い排泄半減期 の故に、頻回注射が必要であり；薬物の殆どは、注射後、８〜１０時間以内に血 漿から完全に取り除かれる。 Yim らによって設定された米国特許第４，８７１，５３８号；Kwan らによっ て設定された米国特許第４，８４７．０７９号；Yamashira らによって設定され た米国特許第５，０８１，１５６号、及び欧州公開第０，２８１，２９９号は、 １０⁴〜１０⁸IU/mlの濃度を有するＩＦＮ／ペプチドを説明している。Kwan らに よって設定された特許では、１０³〜１０⁸IU/mlのα−ＩＦＮ濃度を有する薬学 溶液が説明されている。Yim は１０⁴〜１０⁸IUα-IFN/mlの投与量範囲を記載し ている。Yim II では、α−ＩＦＮ、亜鉛、及びプロタミンを含む不溶性錯体を 燐酸緩衝溶液中に懸濁させている。しかしながら、Yim I，Yim II 及びＫwan は 、彼らの組成物における緩衝水溶液の部分的使用を教えている。それは、恐らく 、化合物の加水分解を導き、化学的分解及び化学的不安定性の原因となる。Yama shira は、生分解可能なキャリヤーを有する混合物中インターフェロンの持続放 出製剤を教えている。ＩＦＮは、キャリヤー１mg当たり１０³〜１０⁸ＩＵの濃度 で混和されるか、又は別法では、インターフェロンを１０⁴〜１０⁸ＩＵ含む各投 与量形態で混和される。更に、上記の特許及び公開は、１０⁴〜１０⁸IU/mlの濃 度を記載しており、１０⁹〜１０¹¹IU/ml程度の濃度はどれにも記載されていない 。 非水懸濁ビヒクルと、移植された持続放出デバイスで用いるための有益作用剤 としての濃縮されたタンパク質／ペプチドとを含む新規な組成物に関するニード が存在している。１０⁸IU/ml以下の安定なα−ＩＦＮ濃度を得ることは当業にお いて公知であるが、本発明は、組合わされた効果によって、他の配合物を超える 有益作用剤化合物の物理的及び化学的安定性が有意に且つ驚く程に改善される新 規な組合わせを用いる。 図面の簡単な説明 図１は、本発明の濃縮懸濁液と組合わせて用いるための移植可能な持続放出浸 透送達デバイスの横断面図である。 図２は、シトクロームｃ懸濁液の安定性を示しているグラフである。 図３は、α−インターフェロン懸濁液の安定性を示しているグラフである。 本発明の説明 本発明の一つの面は、長期間、高濃度のペプチド及びタンパク質を安定化させ るための製剤に関するものである。 本発明の別の面は、ヒトα−ＩＦＮの安定化させた製剤に関するものである。 本発明のもう一つ別の面は、少なくとも１ ｘ １０⁹IU/mlの濃度を有するヒト α−ＩＦＮの安定化させた製剤に関するものである。 本発明の更なるもう一つ別の面は、０．３〜５０ミクロンの粒径を有する有益 作用剤、及び３７℃で１００〜１００，０００ポアズの粘度を有する懸濁ビヒク ル配合物を含む安定化している有益作用剤配合物に関するものである。 新しい配合物は、感水化合物に対して化学的安定性を提供し、且つ高濃度の活 性化合物を安定化させるために用いることができる物理的に安定な懸濁液である 。キャリヤー成分は、移植可能な系で用いるのに許容可能である。 本発明を実施するための方法 本発明の濃縮された有益作用剤の懸濁液は、持続放出インプラント用途にとっ て有用な、長期間にわたって有意に安定な濃度を提供する。本発明の懸濁液によ って、長期の送達期間にわたって、加水分解及び粒子沈降による粒子分解が最小 になる。これらの長期間とは、１週間から２年間であり、好ましくは３カ月から １年間である。 薬物を持続して非経口的に送達することによって、多くの利点が得られる。典 型的な持続放出移植可能浸透送達デバイスは、参照として本明細書に取り入れら れる米国特許第５，０３４，２２９号；第５，０５７，３１８号；及び第５，１ １０，５９６号に記載されている。図１に示してあるように、これらのデバイス １０は、典型的に、区画が内部室１８を画定し取り囲んでいる流体不透過性壁区 画１４及び流体透過性壁区画６を含むハウジング１２を含む。出口通路１２は、 内部区画室１８を流体によって外部環境と連絡するように、流体不透過性壁区画 の中につくられている。環境流体に対する暴露を最小にするために、有益作用剤 ２２が、流体不透過性区画の中に含まれている。流体透過性区画の中に含まれて いる膨張性駆動膜２４は、流体透過性壁区画を横断する流体の膨潤によって膨張 する。典型的に、ピストン２６は、膨張性駆動膜２４から有益作用剤２２を分離 する。それによって、前記作用剤は、出口通路を通って外へと押出されて、使用 環境中へと出る。本明細書で開示される懸濁配合中有益作用剤の非水投与は、こ れらの種類の移植デバイスを用いて達成することができる。 本発明にしたがって、高濃度の有益作用剤は、非水懸濁ビヒクル中において、 懸濁したままであり、物理的及び化学的に安定したままである。「高濃度」とは 、配合物の少なくとも約０．５重量％、好ましくは少なくとも約５重量％、最も 好ましくは約１０〜７０％w/wの有益作用剤濃度レベルとして規定される。例え ば「高濃度」のインターフェロンは、１０⁹〜１０¹¹ＩＵであり；サーモンカル シトニンに関しては、２ ｘ １０⁴〜２．８ ｘ １０⁶ＩＵの濃度が「高濃度」で ある。有益作用剤の粒径は、直径が０．３〜５０ミクロンであり、好ましくは約 １〜１０ミクロンである。望ましい粒径は、選択した特有な有益作用剤を微粉砕 し、篩分けし、噴霧乾燥させ、臨界超過流体抽出することによって、典型的に提 供することができる。このデバイス及び組成物において用いるための典型的な有 益作用剤としては、インターフェロン及びカルシトニンが挙げられる。投与する ことができる他の代表的な有益作用剤としては、薬理学的に活性なペプチド及び タンパク質、タンパク質同化ホルモン、成長促進ホルモン、内分泌系と関連のあ るホルモン、すなわちブタ成長促進ホルモン、ウシ成長促進ホルモン、ウマ成長 促進ホルモン、ヒツジ成長促進ホルモン、ヒト成長促進ホルモン、下垂体と視床 下部とから抽出及び濃縮することによって誘導された成長促進ホルモン、組換え ＤＮＡ法によって産生された成長促進ホルモン、Nucleic Acid Res.，Vol.10，p .7197（1982）に記載されているウシ成長促進ホルモン、Arch．Biochem．Biophy s.，Vol.156，p.493（1973）に記載されているヒツジ成長促進ホルモン、及び D NA，Vol.2，pp37，45（1983）に記載されているブタ成長促進ホルモンが挙げら れる。また、代表的な有益作用剤としては、コチシン、コシントロピン、及びリ プレシンも挙げられる。また、ポリペプチドとしては、成長ホルモン、ソ マトロピン、ソマトトロピン、ソマトトロピン類似体、修飾ブタソマトトロピン 、修飾ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピンとウシソマトトロピンの双方の 誘導体、ソマトメジン−Ｃ、ゴナドトロピン放出ホルモン（gonadotropic relea sing hormone）、ろ胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、ＬＨ−ＲＨ、ＬＨ−Ｒ Ｈ類似体、成長ホルモン放出因子、ゴナドトロピン放出因子、インスリン、絨毛 性性腺刺激ホルモン、オキシトシン、ソマトトロピン＋アミノ酸、バソプレッシ ン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮成長因子、プロラクチン、ソマトスタチン、ソ マトトロピン＋タンパク質、例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺 激ホルモン、セクレチン、パンクレオザイミン、エンケファリン、グルカゴン、 血流として動物において内分泌され分配される内分泌作用剤のようなポリペプチ ドなども挙げられる。有益作用剤及びそれらの投与単位量は、MacMillan Publis hing Co.，NYによって出版された The Pharmacological Basis of Therapeutics ，by Gilman，Goodman，Rall and Murad，7th Ed.，（1985）；Mack Publishing Co.，Eastan，PA によって出版された Pharmaceutical Sciences，Remington， 17th Ed.，（1985）；及び米国特許第４，５２６，９３８号における従来技術で は公知である。低い送達速度／小量の投与量で、所望の治療効果を生じさせる有 益作用剤は特に好ましい。例えばピコグラムからミリグラムの作用剤を要求する タンパク質／ペプチドである。 薬学的に許容できる懸濁ビヒクルを用いて、有益作用剤配合物において固体有 益作用剤粒子を懸濁させる。非水ビヒクルを用いて水から有益作用剤を単離し、 懸濁液中における有益作用剤の加水分解又は他の分解を防止する。更に、薬学的 に許容できる懸濁ビヒクルは、インプラント中に存在する成分にとって増粘剤と して作用することができる。インプラントから有益作用剤を移動させるためのビ ヒクルとして、前記ビヒクルは、有益作用剤の分解に対する防護を提供し、また 配合物中に存在する成分に対して物理的安定性及び化学的安定性を付与する。増 粘剤を用いて、配合物の粘度を増加させて、移植環境中にある流体がインプラン トの有益作用剤配合物と混合するのを防止することができる。配合物中に存在す る増粘剤の量は、必要とされる粘度調節に依存して、１％〜９９．９％であり、 好ましくは５〜６０％である。 典型的な非水懸濁ビヒクルとしては：本体温度に比べて同じか又はそれ未満の 軟化温度を有するワックス；水素化植物油（例えば落花生油、綿実油、胡麻油、 ひまし油、オリーブ油、トウモロコシ油、ロディネェイテッド（lodinated）け し油）、シリコーン油、中鎖脂肪酸モノグリセリド、又はポリオールが挙げられ る。これらの中では、ポリオールが好ましい。 懸濁ビヒクルに適するポリオールとしては、例えばジオール、トリオール、多 価アルコールなどが挙げられる。更に特定のポリオールとしては、ポリエチレン グリコール（平均分子量２００〜１０００）、プロピレングリコール、ポリエチ レングリコール；１，５−ペンチレングリコール；１，６−ヘキシレングリコー ル；１，７−ヘプチレングリコール；１，９−ノニレングリコール；１，２−ジ メチル−１，６−ヘキシレングリコール；１，２，３−プロパントリオール；１ ，２，５−ペンタントリオール；１，３，５−ペンタントリオール；１，２，４ −ブタントリオール；ジペンタエリトリオールなどが挙げられる。別の態様では 、薬学的に許容できる懸濁ビヒクルとしては、例えばグリセロール１−メチルエ ーテル；グリセロール１−エチルエーテル；グリセロール１，２−ジメチルエー テル；グリセロール１，３−ジメチルエーテルなどのようなグリセロールモノ（ 低級アルキル）エーテル及びグリセロールジ（低級アルキル）エーテルが挙げら れる。別の態様では、薬学的に許容できるビヒクルとしては、例えばプロピレン グリコールとグリセロなどのような混合物が挙げられる。 長期の送達期間を通じて、キャリヤー中に粒子を懸濁させるのには十分な粘度 が必要とされる。沈降は、粒径及びキャリヤーの粘度の関数である。送達期間が より短い場合、懸濁させるのに要求される時間がより短いので、粘度はより低く ても良い。例えば、必要とされる粘度は、懸濁液中で粒子がどのくらいの距離を 移動するかの尺度である下式 Ｖ＝２ｇＲ²（Ｐp−Ｐc）／９μ Ｖ ＝沈降速度 μ ＝キャリヤーの粘度 ｇ ＝重力加速度 Ｐp＝粒子密度 Ｐc＝キャリヤー密度 （式中、Ｒは有益作用剤の平均粒子半径である）で表されるストークス・アイン シュタイン方程式によって決定することができる。有益作用剤懸濁配合物の粘度 は、所望のレベルまで粘度を上昇させるための増粘剤を用いることによって変化 させることができる。本発明組成物で用いるための典型的な増粘剤としては、例 えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈ ＰＭＣ）、ソジウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ（メチ ルメタクリル酸）（ＰＭＭＡ）のような適当なヒドロゲルが挙げられる。好まし いヒドロゲルは、例えばヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキル アルキル・セルロース化合物のようなセルロースエーテルである。最も好ましい ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及 びプロビドン（ＰＶＰ）である。ヒドロキシプロピルセルロースは、Klucel（商 標）（Hercules，Ltd.，London，England）という商品名で市販されている広範 な粘度等級を有する商業的に利用可能なものである。ヒドロキシアルキルセルロ ースの濃度は、用いられる特定の粘度等級及び液体組成物の所望の粘度に左右さ れる。例えば、所望の粘度が約１０００ポアズ（cps）未満である場合、約６０ ，０００ダルトンの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース（すなわ ち、Klucel EF（商標））を用いることができる。所望の粘度が約１０００〜約 ２５００cpsである場合、より高い粘度等級のヒドロキシプロピルセルロース（ すなわち、Klucel LF（商標）及びLucel GF（商標））を用いることができる。 異なる増粘剤の異なる粘度を用いることに加えて、同じ特定の増粘剤の異なる量 を用いて、粘度を変えることができる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロ ースの濃度は、キャリヤーの重量を基準として、５％w/wであり、更に好ましく は５〜２０％w/wであり、最も好ましくは８〜１８％w/wである。油をキャリヤー として用いる場合、アルミニウムモノステアレートを増粘剤として用いることが できる。 ヒドロキシアルキルアルキルセルロースエーテルは、セルロースのエステル化 から誘導される一組の水溶性ヒドロゲルである。ヒドロゲルのこの組に関して本 明細書で用いられるとき、「アルキル」なる用語は、アルキルが、本明細書で規 定されているように任意に置換することができる、１〜６個の炭素原子を有する 線状又は枝分れ鎖を有するＣ₁〜Ｃ₆アルキルを意味している。代表的なアルキル 基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ キシルなどが挙げられる。 ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの例としては、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルメ チルセルロースがある。好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ ＭＣ）である。ＨＰＭＣは、広範な粘度等級で市販されている（すなわち、Aldr ich Chem．Co.，Ltd．Dorset，England and Dow Chem．Co.，Midland，Mich.，U SA）。粘度を増加させることに加えて、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース は、安定剤、懸濁剤及び乳化剤として役立つことができる。本発明の液体組成物 におけるヒドロキシアルキルアルキルセルロースの濃度は、とりわけ、その意図 される使用（すなわち、安定剤、乳化剤、粘度上昇剤）とその粘度等級に依存す る。 懸濁ビヒクルの粘度を保証することは、所望の長期間にわたる懸濁液中におい て作用剤を維持するのに十分であり、増粘剤を懸濁ビヒクルに対して加えること ができる。好ましい増粘剤としては、ポピドン及びヒドロキシプロピルセルロー スが挙げられる。一つの態様では、用いられるＰＥＧが低分子量、例えば４００ であるとき、１０００の平均分子量を有する５％ヒドロキシプロピルセルロース 、又は４０〜６０％ポピドンを、ポリエチレングリコールの残りと組み合わせて 用いることができる。懸濁ビヒクルにおいて用いられるポリエチレングリコール が６００を超える分子量、例えば１０００の分子量を有する場合、ポピドンは、 好ましくは増粘剤として用いられる。 以下、実施例を掲げて、本発明の実施を説明するが、本発明に限定を加えるこ とを意図しているものではない。 実施例１ ＰＥＧ４００を５０重量％と、ポピドン（ＰＶＰ）５０重量％とを含む粘性キ ャリヤーを調製した。ＰＥＧ４００（Union Carbide）を計量してビーカーの中 に 入れ、更に同じ重量のポピドンＫ２９−３２（GAF）を加えた。約５分間、スパ チュラで撹拌することによって、ＰＥＧ及びポピドンを混合した。配合したキャ リヤーを一晩静置して、確実にポピドンを完全に溶解させた。次に、真空にし、 キャリヤーを５０℃で３０分間保持することによって、真空オーブン（National Appliance Company）の中で脱気した。 シトクロムｃ（Sigma、ウマの心臓から得られた）をボールミルで微粉砕し、 次に４００メッシュスクリーンを通過させて、３７ミクロン未満の粒径を生成せ しめた。ビーカーでは、シトクロムｃ ０．５５６６ｇを、ＰＥＧ４００／ポピ ドンキャリヤー４．９９７０ｇに加えて、５０：５０のＰＶＰ：ＰＥＧ４００キ ャリヤー中１０％シトクロムｃ懸濁液を調製した。その懸濁液を、約５分間、ス パチュラで混合することによって完全に配合した。次に、そのシトクロムｃ懸濁 液を、１１個の浸透獣医学的インプラント（osmotic veterinary implants）中 に充填した（図１のように）。 上記インプラントを、脱イオン水で満たした培養管中に放出することによって 、in vitroで試験した。前記インプラントからのシトクロムｃの放出をモニター するために、放出媒体のサンプルを、ＵＶ分光光度計（Shimadzu UV 160Ｕ）を 用いて、４０９nmの波長で分析した。当該インプラントは、計画した移植期間に わたって（４２日）、シトクロムｃを送達するのに成功した。図２は、時間に関 する累積タンパク質送達（mg）を図示しているグラフである。放出期間の後期中 、いくつものインプラントを培養管から取出し、シトクロムｃの沈降が起こった かどうかを調べた。これらのインプラントを切断し、タンパク質懸濁液のサンプ ルを、前記インプラントの上部及び底部から取出した。タンパク質懸濁液のサン プルを計量し、メスフラスコにおいて脱イオン水で希釈し、ＵＶ分光光度計で分 析した。結果は、シトクロムｃ懸濁液は均質であることを示していた。 実施例２ 標準：８．０mg/ml標準２０μlを１６０μg/mlまで希釈した。各ＨＰＬＣサン プルを蒸留水中へと１０倍だけ希釈した。ＨＰＬＣの作業条件は以下の通りであ った： カラム：ＰＯＲＯＳ ＲＨ２．１mm ｘ ３．０cm 移動相：Ａ：Ｈ₂Ｏ ９５％，ＴＦＡ ０．１％，ＡＣＮ ５％ Ｂ：ＡＣＮ ９５％，Ｈ₂Ｏ ５％，ＴＦＡ ０．０８３％ 勾配：５分間 Ｂ２０％〜Ｂ５０％ 流量：２．０ml/分 検出器：２８０nm ＠ ０．００２ ＡＵＦＳ ＩＲＭＡ 標準：常用標準を、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む 燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中にＩＲＭＡ標準を希釈することによって調製した。サ ンプルは、０．５％ＢＳＡを含むＰＢＳ中へと、インターフェロン配合物に関し て４００倍だけ及び標準に関して２０００倍だけ連続して希釈することによって 、調製した。 図３は、ＨＰＬＣ及びＩＲＭＡアッセイの結果を示している。ＨＰＬＣ測定値 は、３７℃でも、５日間にわたってα−ＩＦＮの損失が無いことを示しており、 非水ビヒクルにおけるこのタンパク質の安定性を示している。初期貯蔵溶液（in itial stock solution）に関して、ｔ＝０におけるＩＲＭＡによって示された活 性は７８％である。ｔ＝５日では、当該配合物は、室温で８７％及び３７℃で９ ０％の活性を示した。元の貯蔵溶液と比較すると、α−ＩＦＮの損失は、この配 合物において、ＨＰＬＣによって検出されなかった。３７℃で５日間にわたるＰ ＥＧ中におけるインターフェロンの安定性は、このアッセイによって示された。 しかしながら、初期貯蔵溶液の活性の約８０〜９０％は維持された。ＩＲＭＡの 示度は、時間及び温度効果による活性の損失は無いことを示唆している。 本発明のある種の好ましい態様に関して詳細に本発明を説明して来たが、改変 及び改良は、本発明の精神及び範囲の中で達成できることが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 レナード，ジョン・ジョゼフ，ジュニアー アメリカ合衆国カリフォルニア州95014, カパティーノ，ラ・ホラ・コート 11236 (72)発明者 ルーン，アイリス・ケイ・エム アメリカ合衆国カリフォルニア州95118, サン・ノゼ，ボーリング・レイン 1629 (72)発明者 タオ，サリー・エイ アメリカ合衆国カリフォルニア州95129, サン・ノゼ，ミラー・アベニュー 1151 (72)発明者 マグルダー，ジュディー・エイ アメリカ合衆国カリフォルニア州94043, マウンテン・ビュー・フェイ・ウェイ 355 (72)発明者 カー，ジョン・ピー アメリカ合衆国カリフォルニア州94086, サニーベイル，ウェバーリー・ストリート 376 (72)発明者 ライト，ジェレミー アメリカ合衆国カリフォルニア州94024, ロス・アルトス，クエストラ・ドライブ 631

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有益作用剤を固体粒子の形態で少なくとも５重量％含む懸濁液を含み、且 つ前記有益作用剤の粒径が０．３〜５０ミクロンであり、前記懸濁液の粘度が長 期送達期間にわたって該懸濁配合物中における該作用剤の沈降を防止するのに十 分である、長期送達期間にわたって有益作用剤配合物を送達するデバイスにおい て用いるための有益作用剤配合物。 ２．該粒径が、１〜１０ミクロンである請求項１記載の配合物。 ３．該粘度が、３７℃で１００〜１００，０００ポアズである請求項１記載の 配合物。 ４．該長期送達期間が、少なくとも約１カ月である請求項１記載の配合物。 ５．該懸濁液が、低分子量ポリオールと、増粘剤とを更に含む請求項１記載の 配合物。 ６．該ポリオールが、２００〜１０００の分子量を有するポリエチレングリコ ールである請求項５記載の配合物。 ７．該増粘剤が、ポピドンを含む請求項６記載の配合物。 ８．該ポリオールが、２００〜６００の分子量を有するポリエチレングリコー ルである請求項５記載の配合物。 ９．該増粘剤が、ポピドン又はヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項８ 記載の配合物。 １０．該有益作用剤が、ヒトα−インターフェロンである請求項１記載の配合 物。 １１．インターフェロンの濃度が、少なくとも１ ｘ １０⁹ＩＵである請求項 １０記載の配合物。 １２．該有益作用剤が、感水化合物である請求項１記載の配合物。 １３．請求項１記載の配合物を含む有益作用剤送達デバイス。 １４．該デバイスを、動物の中に移植できるように適合させる請求項１３記載 の有益作用剤送達デバイス。 １５．（ａ）０．３〜５０ミクロンの粒径を有する有益作用剤を０．５〜 ７０重量％；及び （ｂ）３７℃で１００〜１００，０００ポアズの粘度によって特徴付けられる非 水懸濁液配合物、更に前記配合物は、２００〜１０００の分子量を有するポリエ チレングリコールと増粘剤とを含む を含む、長期送達期間にわたって持続調節送達するための組成物。 １６．該増粘剤が、ポピドン又はヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項 １５記載の組成物。 １７．請求項１５記載の組成物を含む有益作用剤送達デバイス。 １８．該デバイスを、動物の中に移植できるように適合させる請求項１７記載 の有益作用剤送達デバイス。