FI119464B - Suspendoituja peptidi/proteiinivalmisteita - Google Patents

Suspendoituja peptidi/proteiinivalmisteita Download PDF

Info

Publication number
FI119464B
FI119464B FI974429A FI974429A FI119464B FI 119464 B FI119464 B FI 119464B FI 974429 A FI974429 A FI 974429A FI 974429 A FI974429 A FI 974429A FI 119464 B FI119464 B FI 119464B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formulation
formulation according
suspension
viscosity
useful substance
Prior art date
Application number
FI974429A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI974429A (fi
FI974429A0 (fi
Inventor
James B Eckenhoff
Judy A Magruder
Leslie A Holladay
Jr John Joseph Leonard
Iris K M Leung
Sally A Tao
John P Carr
Jeremy Wright
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of FI974429A publication Critical patent/FI974429A/fi
Publication of FI974429A0 publication Critical patent/FI974429A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119464B publication Critical patent/FI119464B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

119464
Suspendoituja peptidi/proteiinivalmisteita - Suspenderade peptid/protein-formuleringar
Tekniikan ala 5 Tämä keksintö koskee stabiloituja, konsentroituja peptidien ja proteiinien suspen-siovalmisteita. Tarkemmin sanottuna tämä keksintö koskee uusia ja parannettuja koostumuksia farmaseuttiseen käyttöön tarkoitettujen konsentroitujen, vedettömien peptidi/proteiinisuspensioiden, joilla on riittävä kemiallinen, fysikaalinen ja bioaktiivinen stabiilius, joka soveltuu hitaaseen vapautumiseen säädellysti lääkeainetta 10 vapauttavasta järjestelmästä, valmistamiseksi.
Tekniikan tausta
Proteiinit kuten monet muutkin biologisesti vaikuttavat yhdisteet hajoavat ajan mittaan vesipitoisissa liuoksissa. Tämän kemiallisen epästabiiliuden vuoksi proteiiniliu-okset eivät useinkaan sovellu käytettäviksi lääkeainetta säädellysti vapauttavissa 15 laitteissa. Kantajat, joihin proteiinit eivät liukene, vaan pikemminkin suspendoitu-vat, voivat usein tarjota paremman kemiallisen stabiiliuden. Lisäksi saattaa olla eduksi suspendoida hyötyaine johonkin kantajaan silloin, kun aine liukenee niukasti : haluttuun vehikkeliin. Suspensioiden fysikaalinen kestävyys voi kuitenkin olla keh- noa suspendoidun hyötyaineen sedimentoitumisen ja agglomeroitumisen vuoksi.
··· 20 Vedettömiin kantajiin liittyvillä ongelmilla on taipumus pahentua tehoyhdisteen • · * « konsentraation kasvaessa.
t · · • · : ’*· Lääkeainetta vapauttavissa implanteissa vuodenkaan pituiset annostusajat eivät ole t ·* · :: ; epätavallisia. Hyötyaineet, joiden terapeuttiset vapautumisnopeudet ovat pieniä, ovat ensisijaisia ehdokkaita implanteissa käytettäviksi. Kun laite istutetaan potilaaseen tai 25 se varastoidaan, saattaa nestemäisessä valmisteessa esiintyä hyötyaineen sedimentoitumista. Tämä heterogeenisuus saattaa vaikuttaa haitallisesti vapautuvan hyötyai-: \ neen konsentraatioon. Tähän ongelmaan liittyy implantoidun hyötyainesäiliön koko.
/:*. Istutesäiliöiden tilavuus on yleensä noin 25 - 250 μΐ. Tämän tilavuuden rajallisuuden * t vuoksi on edullista käyttää valmistetta, jonka konsentraatio on suuri (suurempi tai • * 30 yhtä kuin 10%) ja jossa on mahdollisimman pieni määrä suspensiovehikkeliä ja t '" * * muita apuaineita.
t * * * :·ΐ *· Alfa-interferoni (a-IFN) on eräs esimerkki hyötyaineesta, jolla saadaan terapeutti- • · · nen vaikutus pienellä annoksella. Tätä interferonia käytetään kroonisen hepatiitin 2 119464 hoitamiseen sen viruksia tuhoavan vaikutuksen vuoksi. Määrätty hoito tarkoittaa nykyisin ruiskeina annettavaa a-IFN-liuosta, joka sisältää noin 3,0 x 106 1U (15 mikrogrammaa) ainetta per annos, kolme kertaa viikossa 4-6 kuukauden ajan. Tiheät injektiot ovat tarpeen, koska a-IFN:n puoliintumisaika on lyhyt; suurin osa 5 lääkkeestä häviää täysin plasmasta kahdeksan - kymmenen tunnin kuluessa ruiskeen annosta.
Yimin et ai. nimissä julkaistussa US-patentissa nro 4 871 538, Kwanin et ai, nimissä julkaistussa US-patentissa nro 4 847 079, Yamashiran et ai. nimissä julkaistussa US-patentissa nro 5 081 156 ja Yimin et ai, nimissä julkaistussa eurooppalaisessa 10 patenttijulkaisussa nro 0 281 299 kuvataan IFN/peptidikoostumuksia, joissa kon-sentraatiot ovat 104 - 108 IU/ml. Julkaisussa Kwan et ai. kuvataan farmaseuttista liuosta, jossa a-IFN-konsentraatio on 10 - 10 IU/ml. Yim kuvaa annostusaluetta 10 - 10 IU α-IFN/ml. Yim Π-julkaisussa liukenematon kompleksi, joka sisältää a-IFN.a, sinkkiä ja protamiinia, lietetään johonkin fosfaattipuskuriin. Yim I, Yim II ja 15 Kwan mainitsevat kuitenkin osittain vesipitoisen puskurin käytön koostumuksissaan. Tämä saattaa johtaa yhdisteen hydrolysoitumiseen, jolloin se hajoaa kemiallisesti ja on epästabiili. Yamashira kuvaa johonkin biologisesti hajoavaan kantajaan sekoitettua säädellystä vapautuvaa interferonivalmistetta. Valmiste sisältää interferonia pitoisuuksina 103 - 108 IU per 1 mg kantajaa tai vaihtoehtoisesti kukin annos-:T: 20 muoto sisältää 104 - 108 IU interferonia. Lisäksi vaikka edellä mainitut patentit ja julkaisut kuvaavat konsentraatioita 104 - 108 IU/ml, mikään niistä ei kuvaa konsent- raatioita, jotka ovat 10 -10 IU/ml luokkaa.
• m *
Tarvetta on uudesta koostumuksesta, joka sisältää jotakin vedetöntä suspensiove- • · : ’·· hikkeliä. ja konsentroitua proteiinia/peptidiä hyötyaineena, käytettäväksi implantoi- : Y: 25 duissa lääkeainetta säädellysti vapauttavissa laitteissa. Vaikka alalla osataan valmis taa stabiileja jopa 108 IU/ml α-IFN-konsentraatioita, tässä keksinnössä käytetään uutta yhdistelmää, jonka yhteisvaikutus tuottaa muihin valmisteisiin verrattuna merkittävän ja yllättävän parannuksen hyötyaineen fysikaaliseen ja kemialliseen .. stabiiliuteen.
• • · * * • ·· \* 30 Lyhyt piirustusten kuvaus * · • * • · * *· ’; Kuvio 1 on poikkileikkauskuva implantoitavasta säädellysti lääkeainetta vapautta- vasta osmoottisesta jakelulaitteesta, joka on tarkoitettu käytettäväksi esillä olevan * | «*· keksinnön mukaisten konsentroitujen suspensioiden yhteydessä.
• · · , · * *. Kuvio 2 on käyrä, joka kuvaa sytokromi c -suspension stabiiliutta.
35 Kuvio 3 on käyrä, joka kuvaa α-interferonisuspension stabiiliutta.
3 119464
Keksinnön kuvaus
Eräs tämän keksinnön aspekti koskee valmisteita, jotka ovat tarkoitetut stabiloimaan suurina konsentraatioina olevia peptidejä ja proteiineja pitkiksi ajoiksi.
Toinen tämän keksinnön aspekti koskee stabiloituja ihmisen a-IFN-valmisteita.
5 Vielä eräs tämän keksinnön aspekti koskee stabiloituja ihmisen a-IFN-valmisteita, joissa konsentraatio on vähintään 1 x 109 IU/ml.
Edelleen eräs tämän keksinnön aspekti koskee hyötyainevalmisteiden, jotka sisältävät hyötyainetta, jonka partikkelikoko on 0,3 - 50 mikronia, ja suspensiovehikkeli-seoksen, jonka viskositeetti on 100 -100 000 poisia 37°C:ssa, stabilointia.
10 Uudet valmisteet ovat fysikaalisesti stabiileja suspensioita, jotka antavat kemiallista stabiiliutta vedelle herkille yhdisteille ja joita voidaan käyttää tehoaineen suurien pitoisuuksien stabiloimiseen. Kantajakomponentit ovat implantoitavissa järjestelmissä käytettäviksi hyväksyttyjä.
Keksinnön toteutusmuotoja 15 Esillä olevan keksinnön mukaiset konsentroidut hyötyainesuspensiot tuovat käyt-, · · ·, töön konsentraatioita, jotka ovat stabiileja pitkiä aikoja ja joita voidaan käyttää lää- f 1 ^ . keainetta säädellysti vapauttaviin implanttisovelluksiin. Tämän keksinnön mukaiset ** / suspensiot minimoivat hydrolyysistä johtuvan partikkelien hajoamisen ja partikkeli-
• II
*··; en laskeutumisen pitkien vapautumisaikojen kuluessa. Näillä pitkillä ajoilla tarkoite- f · · 20 taan yhdestä viikosta kahteen vuoteen, edullisesti kolmesta kuukaudesta yhteen *· i *·· vuoteen.
• - · • * • * · Lääkeaineiden säädellyllä vapautumisella parenteraalisesti saadaan monia etuja. Tyypillisiä implantoitavia lääkeainetta säädellysti osmoottisesti vapauttavia laitteita kuvataan US-patenteissa nro 5 034 229, 5 057 318 ja 5 110 596, jotka sisällytetään 25 tähän viitejulkaisuina. Kuten kuviossa 1 on esitetty, nämä laitteet käsittävät tyypilli-sesti kotelon 12, joka sisältää nestettä läpäisemättömän seinäosan 14 ja nestettä lä- • · t päisevän seinäosan 6, jotka rajaavat sisäänsä sisäosastoa 18 ja ympäröivät sitä.
• » .·, · Nestettä läpäisemättömään seinäosaan on tehty poistumisväylä 20, joka muodostaa nesteyhteyden sisäosasten 18 ja ulkoisen ympäristön välille. Hyötyaine 22 on nestet- « a . . 30 tä läpäisemättömän osaston sisällä, jolloin se altistuu mahdollisimman vähän ympä- ! ristön nesteille. Nestettä läpäisevän osaston sisällä on paisuva välitysosa 24, joka paisuu imiessään itseensä nestettä läpäisevän seinäosaston läpi. Hyötyaineen 22 4 119464 erottaa paisuvasta välitysosasta 24 tyypillisesti mäntä 26. Se työntää aineen poisto-väylän läpi käyttöympäristöön. Tässä kuvattu suspensiovalmisteessa olevan hyötyai-neen vedetön anto voidaan toteuttaa käyttämällä tämänkaltaisia implanttilaitteita.
Tämän keksinnön mukaan hyötyaineen suuret konsentraatiot pysyvät suspendoitu-5 neina ja fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiileina vedettömässä suspensiovehikkelis-sä. "Suuri konsentraatio" määritellään hyötyainekonsentraatioksi, joka on vähintään noin 0,5 paino-% valmisteesta, edullisesti vähintään noin 5 paino-% ja edullisimmin noin 10-70 paino-% (w/w). Esimerkiksi a-IFN:n "suuret konsentraatiot" ovat 109 -10n IU ja kysymyksen ollessa lohikalsitonista konsentraatiot 2 x 104 IU - 2,8 x 106 10 IU ovat "suuria konsentraatioita". Hyötyaineen partikkelien läpimitta on 0,3 - 50 mikronia ja edullisesti noin 1-10 mikronia. Haluttu partikkelikoko voidaan saada aikaan tyypillisesti jauhamalla, seulomalla, sumutuskuivaamalla tai valitun partikke-limaisen hyötyaineen superkriittisellä nesteuutolla. Tyypillisiä hyötyaineita käytettäviksi tässä laitteessa ja koostumuksessa ovat interferonit ja kalsitoni. Muita edus-15 tavia hyötyaineita, joita voidaan antaa, ovat farmakologisesti aktiiviset peptidit ja proteiinit, anaboliset hormonit, kasvuhormonit, umpieritykseen liittyvät hormonit, joita ovat sian kasvuhormoni, naudan kasvuhormoni, hevosen kasvuhormoni, lampaan kasvuhormoni, ihmisen kasvuhormoni, kasvuhormonit, jotka on johdettu uuttamalla ja konsentroimalla aivo- ja hypotalamuslisäkkeistä, kasvuhormonit, jotka on 20 tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla, naudan kasvuhormoni, jollaista on kuvattu • .\ · julkaisussa Nucleic Acid Res., Voi. 10, s. 7197 (1982), lampaan kasvuhormoni, jota on kuvattu julkaisussa Arch. Biochem. Biophys., Voi. 156, s. 493 (1973), ja sian *”j kasvuhormoni, jollaista on kuvattu julkaisussa DNA, Voi. 2, ss. 37, 45 (1983).
*;'* Edustavia hyötyaineita ovat myös kokkisiini, kosyntropiini ja lypressiini. Polypepti- [ 25 dejä ovat myös kasvuhormoni, somatropiini, somatotropiini, somatotropiinianalogit, '·* ’ muunnettu sian somatotropiini, muunnettu naudan somatotropiini, sekä sian että naudan somatotropiinijohdokset, somatomediini-C, gonadotrooppinen hormoni, follikkelia stimuloiva hormoni, luteinisoiva hormoni, LH-RH, LH-RH -analogit, kasvuhormonia vapauttava tekijä, gonadotropiineja vapauttava tekijä, insuliini, koriongo-30 nadotropiini, oksitosiini, somatotropiini plus jokin aminohappo, vasopressiini, ad-.*:* renokortikotrooppinen hormoni, epidermin kasvutekijä, prolaktiini, somatostatiini, / · somatotropiini plus jokin proteiini, sellaiset polypeptidit kuten tyrotrooppista hor- • · · ' * monia vapauttava hormoni, kilpirauhasta stimuloiva hormoni, sekretiini, pankreot- "**' symiini, enkefaliini, glukagoni, endokriiniaineet, jotka erittyvät sisäisesti ja jakautu- • v : 35 vat eläimessä verenkierron kautta, ja vastaavat. Hyötyaineita ja niiden annosyksik- ,*··, kömäärät tunnetaan alan kirjallisuudessa, esimerkiksi julkaisussa The Pharmacolo gical Basis of Therapeutics, tekijät Gilman, Goodman, Rail ja Murad, 7. painos 5 119464 (1985), julkaisija MacMillan Publishing Co., NY, julkaisussa Pharmaceutical Sciences, Remington, 17. painos (1985), julkaisija Mack Publishing Co., Easton, PA, ja US-patentissa nro 4 526 938. Erityisen edullisia ovat hyötyaineet, jotka tuottavat halutun terapeuttisen vaikutuksen pienellä jakelunopeudella/annoksella, esi-5 merkiksi proteiinit/peptidit, joissa ainetta tarvitaan pikogrammoista milligrammoihin.
Kiinteän hyötyaineen partikkeleiden liettämiseen hyötyainevalmisteeseen käytetään jotakin farmaseuttisesti hyväksyttävää suspensiovehikkeliä. Vedettömiä vehikkeleitä käytetään eristämään hyötyaine vedestä ja estämään hyötyaineen hydrolysoituminen 10 tai muu hajoaminen sen ollessa suspendoituna. Lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävät suspensiovehikkelit voivat toimia sakeutusaineina implantissa läsnä oleville komponenteille. Vehikkelinä, joka kuljettaa hyötyaineita implantista, se suojaa hyö-tyainetta hajoamiselta ja antaa valmisteen komponenteille fysikaalista ja kemiallista stabiiliutta. Sakeutusainetta voidaan käyttää lisäämään valmisteen viskositeettia, 15 millä estetään implantin ympäristössä esiintyviä nesteitä sekoittumasta implantin hyötyainevalmisteeseen. Valmisteessa mukana olevan sakeutusaineen määrä on 1 % - 99,9 % ja edullisesti 5 - 60 % viskositeetin säätötarpeesta riippuen.
Tyypillisiä vedettömiä suspensiovehikkeleitä ovat: vahat, joiden pehmenemisläm- ... pötila on kehon lämpötila tai sitä alhaisempi; hydratut kasviöljyt (esimerkiksi maa- *** , 20 pähkinäöljy, pellavansiemenöljy, seesamiöljy, risiiniöljy, oliiviöljy, maissiöljy, joda- * * ** | tut unikonsiemenöljyt), silikoniöljy, keskipitkäketjuiset rasvahappomonoglyseridit tai polyolit. Näistä polyolit ovat edullisimpia.
♦ ♦ - ♦ ···*
Suspensiovehikkeleiksi sopivia polyoleja ovat esimerkiksi glykoli, trioli ja monenar-voiset alkoholit ja vastaavat. Tarkemmin sanottuna näitä polyoleja ovat polyetylee- • · 25 niglykoli (keskimääräinen molekyylipaino 200 - 1 000), propyleeniglykoli, polyety-leeniglykoli-l,5-pentyleeniglykoli, 1,6-heksyleeniglykoli, 1,7-heptyleeniglykoli, 1,9-nonyleeniglykoli, l,2-dimetyyli-l,6-heksyleeniglykoli, 1,2,3-propaanitrioli, 1,2,5-pentaanitrioli, 1,3,5-pentaanitrioli, 1,2,4-butaanitrioli, dipentaerytritoli ja vastaavat.
• * : " · Eräässä toisessa toteutusmuodossa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suspensiovehikke- ί.ί 30 leitä ovat glyseroli(alempi alkyyli)eetterit ja glyserolidi(alempi alkyyli)eetterit kuten . \ ‘ glyseroli-1 -metyylieetteri, glyseroli-1 -etyylieetteri, glyseroli-1,2-dimetyylieetteri, gly- * ’ . seroli-l,3-dimetyylieetteri ja vastaavat. Eräässä toisessa toteutusmuodossa farma- , , seuttisesti hyväksyttävä vehikkeli on jokin seos, kuten propyleeniglykolin ja glyse- • · ·,; rolin seos, ja vastaavat.
• * · • ·
IM
6 119464
Riittävä viskositeetti on tarpeen partikkelien pitämiseksi suspendoituina kantajaan koko säädellysti vapautumisen aikana. Sedimentoituminen riippuu partikkelikoosta ja kuljetinaineen viskositeetista. Jos lääkeaineen vapautumisaika on lyhyempi, viskositeetti voi olla alhaisempi, koska suspendoituneena pysymisaika on lyhyempi.
5 Tarvittava viskositeetti voidaan määrittää esimerkiksi Stokesin-Einsteinin yhtälöllä, joka ilmoittaa, miten kauas partikkeli suspensiossa kulkeutuu: V - 2gR2 (Pp-Pr) 9μ V = sedimentoitumisnopeus 10 μ = kuljetinaineen viskositeetti g = painovoiman aiheuttama kiihtyvyys Pp= partikkelitiheys Pc= kuljetinaineen tiheys jossa R = hyötyainepartikkelin keskimääräinen säde. Hyötyaineen suspensiovalmis-15 teen viskositeettia voidaan muuttaa käyttämällä sakeutusaineita viskositeetin nostamiseksi halutulle tasolle. Tyypillisiä tämän keksinnön mukaisissa seoksissa käytettäviä sakeutusaineita ovat sopivat hydrogeelit kuten hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC), natriumkarboksimetyyliselluloosa, po-V ‘ lyakryylihappo, polymetyylimetakryylihappo (PMMA). Edullisia hydrogeelejä ovat 20 sellaiset selluloosaeetterit kuten hydroksialkyyliselluloosa- ja hydroksialkyylialkyyli-•j* selluloosayhdisteet. Eräs erityisen hydroksialkyyliselluloosa on hydroksipropyylisel- *· luloosa (HPC) ja polyvinyylipyrrolidoni (PVP). Hydroksipropyyliselluloosaa on
MM
:*v kaupallisesti saatavissa kovin monenlaisina viskositeettiasteina ja sitä myydään ]·.· kauppanimellä Klucel™ (Hercules, Ltd., Lontoo, Englanti). Hydroksialkyylisellu- • · 25 loosapitoisuus riippuu käytetystä viskositeettiasteesta ja nestemäisen seoksen halutusta viskositeetista. Esimerkiksi kun haluttu viskositeetti on alhaisempi kuin noin 1 000 poisia (cPs), voidaan käyttää hydroksipropyyliselluloosaa, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 60 000 daltonia (s.o. Klucel EF™). Kun haluttu viskosi- * · : ’· teetti on noin 1 000 - noin 2 500 cPs, voidaan käyttää hydroksipropyyliselluloosaa, v 30 jonka viskositeettiaste on korkeampi (s.o. Klucel LF™ ja Lucel GF™). Sen lisäksi .*] - että käytetään sakeutusaineiden erilaisia viskositeetteja, voidaan viskositeetin t « muuttamiseen käyttää erilaisia määriä samaa sakeutusainetta. Hydroksipropyylisellu-loosan pitoisuus on edullisesti 5 %:sta (w/w) ylöspäin, edullisemmin 5-20 % (w/w) |,| ; kantajaa ja edullisimmin 8 - 18 % (w/w). Jos kantajana käytetään öljyjä, sakeutusai- 0/ 35 neena voidaan käyttää aluminiummonostearaattia.
7 119464
Hydroksialkyylialkyyliselluloosaeetterit ovat eräs luokka vesiliukoisia hydrogeelejä, jotka on johdettu selluloosaa eetteröimällä. Kun tässä viitataan tähän hydrogeelien luokkaan, termillä "alkyyli” tarkoitetaan Q - Q -alkyyliä, jossa alkyyli tarkoittaa lineaarisia tai haarautuneita ketjuja, joissa on 1 - 6 hiiliatomia ja jotka voivat valin-5 naisesti olla substituoituneita tässä määritellyllä tavalla. Edullisia alkyyliryhmiä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat.
Esimerkkejä hydroksialkyylialkyyliselluloosista ovat hydroksipropyylimetyylisellu-loosa, hydroksietyylimetyyliselluloosa ja hydroksibutyylimetyyliselluloosa. Hydrok-sipropyylimetyyliselluloosa (HPCM) on edullisin. HPCM:a on kaupallisesti saatavil-10 la (esimerkiksi Aldrich Chem. Co., Ltd., Dorset, Englanteja Dow Chem. Co., Midland, Mich., USA) kovin monenlaisina viskositeettiasteina. Hydroksialkyylialkyyli-selluloosat voivat viskositeetin nostamisen lisäksi toimia stabilaattoreina, suspen-dointi- ja emulgoitiaineina. Hydroksialkyylialkyyliselluloosan pitoisuus tämän keksinnön mukaisessa nestemäisessä seoksessa riippuu muun muassa sen käyttötarkoi-15 tuksesta (s.o. stabilaattori, emulgaattori, viskositeettia lisäävä aine) ja sen viskosi-teettiasteesta.
Sen takaamiseksi, että suspensiovehikkelin viskositeetti on riittävä pitämään aineen suspendoituneena halutun jakeluajan, suspensiovehikkeliin voidaan lisätä sakeutus-aineita. Edullisia sakeutusaineita ovat polyvinyylipyrrolidoni ja hydroksipropyylisel-; . 20 luloosa. Eräässä toteutusmuodossa, kun käytetyn PEG:n molekyylipaino on pieni, v · '· | esimerkiksi 400, voidaan käyttää 5 % hydroksipropyyliselluloosaa, jonka keskimää- ···· räinen molekyylipaino on 1 000, tai 40 - 60 % polyvinyylipyrrolidonia, jolloin lop- puosa on polyetyleeniglykolia. Mikäli suspensiovehikkelissä käytetyn polyetylee- ·· : *· niglykolin molekyylipaino on suurempi kuin 600, esimerkiksi 1 000, on edullista :Y 25 käyttää sakeutusaineena polyvinyylipyrrolidonia.
Seuraavat esimerkit esitetään esillä olevan keksinnön käytännön toteutuksen kuvaamiseksi eikä niitä ole tarkoitettu millään tavoin rajoittamaan keksinnön alaa.
·*·,. Esimerkki! 9·· • · *** , Valmistettiin viskoosi kantaja, joka sisälsi 50 paino-% PEG 400 ja 50 paino-% po- 30 lyvinyylipyrrolidonia (PVP). PEG 400 (Union Carbide) punnittiin keittolasiin ja sii-*:*·. hen lisättiin sama määrä polyvinyylipyrrolidoni K29-32:ta (GAF). PEG ja poly- , V vinyylipyrrolidoni sekoitettiin hämmentämällä spatulalla noin 5 minuuttia. Sekoiteli, tun kantajan annettiin seistä yön yli polyvinyylipyrrolidonin täydellisen liukenemi- 119464 g sen varmistamiseksi. Sitten kantajasta poistettiin ilma tyhjiöuunissa (National Appliance Company) alipaineimulla ja pitämällä kantajaa siinä 50°C:ssa 30 minuuttia.
Sytokromi c:tä (Sigma, hevosen sydämestä) jauhettiin astiamyllyssä ja ohjattiin sitten 400 meshin seulan läpi, jotta partikkeliläpimitaksi saatiin alle 37 mikronia.
5 Keittolasissa lisättiin 0,5566 grammaa sytokromi c:tä 4,9970 grammaan PEG 400/polyvinyylipyrrolidonikantajaa sytokromi c:n 10-prosenttisen suspension valmistamiseksi 50:50 PVP:PEG 400 -kantajassa. Suspensio sekoitettiin perusteellisesti hämmentämällä spatulalla noin 5 minuuttia. Sytokromi c -suspensio pantiin sitten 11 osmoottiseen eläimille tarkoitettuun implanttiin (kuten kuviossa 1).
10 Implantit testattiin in vitro vapauttamalla tehoainetta viljelyputkiin, jotka oli täytetty ionittomaksi tehdyllä vedellä. Sytokromi c:n implanteista vapautumisen tarkkailua varten vapautusväliainenäytteitä tutkittiin UV-spektrofotometrillä (Shimadzu UV 160U) aallonpituudella 409 nm. Implantit jakelivat sytokromi c:tä onnistuneesti implantin aiotun kestoajan (42 vuorokautta). Kuvio 2 on käyrä, joka kuvaa kumu-15 latiivista proteiinin jakelua (mg) ajan kuluessa. Vapautumisjakson toisen puoliskon aikana putkista poistettiin useita implantteja ja ne tutkittiin sen määrittämiseksi, oliko niissä tapahtunut sytokromi c:n laskeutumista. Nämä implantit leikeltiin ja prote-iinisuspensiosta otettiin näytteitä implantin ylä- ja alaosista. Proteiinisuspensionäyt-teet punnittiin, laimennettiin deionoidulla vedellä mittapulloissa ja tutkittiin UV- • · v V 20 spektrofotometrillä. Tulokset osoittivat, että sytokromi c-suspensio oli tasa-aineista.
* 9 *
• I
*,·, Esimerkki 2 • tt»
Standardi: 20 μ 8,0 mg/ml standardi laimennettiin pitoisuudeksi 160 pg/ml. Jokai- :*\ nen HPLC-näyte laimennettiin kertoimella 10 tislattuun veteen. HPLC-käyttöolo- •V suhteet oi ivat seuraavat: • 25 Kolonni: POROS RH 2,1 mm x 3,0 cm
Liikkuva faasi: A: 95 % H20,0,1 % TFA, 5 % ACN B: 95 % ACN, 5 % H20,0,083 % TFA
• '· Gradientti: 20 % B - 50 % B 5 minuutissa :T Virtaus: 2,0 ml/min
/ * 30 Ilmaisin: 280 nm @ 0,002 AUFS
» · 1» IRMA-standardit: Työskentelystandardiliuokset valmistettiin laimentamalla IRMA- • · : .· standardiliuoksia fosfaattipuskuroituun keittosuolaliuokseen (PBS), joka sisälsi "··, 0,5% naudanseerumialbumiinia (BSA). Näytteitä valmistettiin saijalaimentamalla ·** 119464 9 kertoimella 400 interferonivalmisteista ja kertoimella 2000 standardiliuoksista PBSiään, joka sisälsi 0,5 % BSA:ta.
Kuvio 3 kuvaa HPLC-ja IRMA-kokeiden tuloksia. HPLC-mittaukset osoittavat, että 5 vuorokauden kuluessa ei tapahdu minkäänlaista α-IFN-hävikkiä, ei edes 37°C:ssa, 5 osoittaen siten tämän proteiinin stabiiliuden vedettömässä vehikkelissä. Lähtövaras-toliuokseen verrattuna IRMA:n osoittama aktiivisuus ajassa t = 0 on 78 %, Ajassa t = 5 valmisteen aktiivisuus oli 87 % huoneenlämpötilassa ja 90 % 37°C:ssa. Alkuperäiseen varastoliuokseen verrattuna HPLC ei paljastanut tässä valmisteessa minkäänlaista α-IFN-hävikkiä. Interferonin stabiilius PEG:ssä 5 vuorokauden kuluessa 10 37°C:ssa osoitettiin tällä kokeella. Lähtövarastoliuoksen aktiivisuudesta säilyi kuitenkin noin 80 - 90 %. IRMA-lukemat viittaavat siihen, että aktiivisuuden menetystä ei tapahdu ajan ja lämpötilan vaikutuksesta.
Tämä keksintö on kuvattu yksityiskohtaisesti erityisesti sen eräiden edullisten toteutusmuotojen yhteydessä, mutta on selvää, että siihen voidaan tehdä variaatioita ja 15 muutoksia keksinnön hengestä ja alasta poikkeamatta.
• * • · v • · « ··»· ·* ' ♦ ···· ·· • « • · • * • · • * 9 • · • - ·»· ♦ · • · ♦ • · • * • * * 9·«* • 1 ··* » • 9 • · • · *«· ··» *

Claims (18)

10 1 19464
1. Hyötyainevalmiste, joka on tarkoitettu käytettäväksi laitteessa, joka vapauttaa valmistetta pitkän vapautusjakson aikana, tunnettu siitä, että valmiste käsittää suspension, joka sisältää vähintään 5 paino-% hyötyainetta kiinteiden partikkeleiden 5 muodossa, hyötyaineen partikkelikoon ollessa 0,3 - 50 pm ja suspension viskositeetin ollessa riittävä suspensiovalmisteessa olevan aineen estämiseksi sedimentoitumasta pitkän vapautusjakson aikana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että partikkelikoko on 1 - 10 pm.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että viskositeetti on 100 - 100 000 poisia 37 °C:ssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että pitkä vapautusjakso on vähintään noin 1 kuukausi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että nestemäinen 15 suspensio käsittää lisäksi jonkin pienimolekyylipainoisen polyolin ja jonkin sakeutusaineen.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että polyoli on polyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino on 200 - 1 000. • · • t · *· " 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että sakeutusaine on 20 polyvinyylipyrrolidonia. ··· »·· ;·. 8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että polyoli on • φ · ] ·; ·. polyetyleeniglykolia, j onka molekyylipaino on 200 - 600. • · ·
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että sakeutusaine on polyvinyylipyrrolidonia tai hydroksipropyyliselluloosaa. ··· *" 25 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että hyötyaine on ihmisen a-interferonia. • · · *·* 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että V * interferonipitoisuus on vähintään 1 x 101 IU. • i· Il 1 1 9464
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että mainittu hyötyaine on jokin vedelle herkkä yhdiste.
13. Hyötyaineen vapautuslaite, tunnettu siitä, että se sisältää patenttivaatimuksen 1 mukaisen valmisteen.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen hyötyaineen vapautuslaite, tunnettu siitä, että laite soveltuu istutettavaksi eläimen sisään.
15. Seos, joka on tarkoitettu hitaaseen säädeltyyn vapautukseen, joka tapahtuu pitkän vapautusjakson aikana, tunnettu siitä, että se sisältää: (a) 0,5 - 70 paino-% hyötyainetta, jonka partikkelikoko on 0,3 - 50 pm, ja 10 (b) jonkin vedettömän nestemäisen suspensiovalmisteen, jolle on tunnusomaista viskositeetti, joka on 100 - 100 000 poisia 37 °C:ssa, valmisteen käsittäessä lisäksi polyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino on 200 - 1 000, ja jotakin sakeutusainetta.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen seos, tunnettu siitä, että sakeutusaine on 15 polyvinyylipyrrolidonia tai hydroksipropyyliselluloosaa.
17. Hyötyaineen vapautuslaite, tunnettu siitä, että se sisältää patenttivaatimuksen 15 mukaisen seoksen.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen hyötyaineen vapautuslaite, tunnettu siitä, .·. : että se soveltuu istutettavaksi eläimen sisään. • »« • · 20 ··· *·»· ·· · • ♦· ··· : Patentkrav
FI974429A 1995-06-07 1997-12-05 Suspendoituja peptidi/proteiinivalmisteita FI119464B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/475,238 US5904935A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Peptide/protein suspending formulations
US47523895 1995-06-07
PCT/US1996/007377 WO1996040049A1 (en) 1995-06-07 1996-05-22 Peptide/protein suspended formulations
US9607377 1996-05-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI974429A FI974429A (fi) 1997-12-05
FI974429A0 FI974429A0 (fi) 1997-12-05
FI119464B true FI119464B (fi) 2008-11-28

Family

ID=23886776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI974429A FI119464B (fi) 1995-06-07 1997-12-05 Suspendoituja peptidi/proteiinivalmisteita

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5904935A (fi)
EP (1) EP0831773B1 (fi)
JP (2) JPH11506730A (fi)
KR (1) KR100460653B1 (fi)
CN (1) CN1138528C (fi)
AT (1) ATE187062T1 (fi)
AU (1) AU706318B2 (fi)
CA (1) CA2220871C (fi)
DE (1) DE69605417T2 (fi)
DK (1) DK0831773T3 (fi)
ES (1) ES2139360T3 (fi)
FI (1) FI119464B (fi)
NZ (1) NZ308843A (fi)
WO (1) WO1996040049A1 (fi)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063910A (en) * 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
MY125870A (en) * 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
WO1999055310A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them
US8052982B2 (en) 1998-07-20 2011-11-08 Peptech Animal Health Pty Limited Bioimplant formulation comprising lecithin and stearin
CA2341297C (en) * 1998-09-09 2009-02-24 Alza Corporation Dosage form comprising liquid formulation
US6194006B1 (en) 1998-12-30 2001-02-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of microparticles having a selected release profile
CN1232244C (zh) † 1999-02-08 2005-12-21 阿尔萨公司 稳定的非水性单相粘性载体及采用该载体的制剂
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7919109B2 (en) * 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
KR20090007504A (ko) 2000-02-24 2009-01-16 몬산토 테크놀로지 엘엘씨 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들
DK1274459T3 (da) 2000-04-19 2006-02-06 Genentech Inc Præparater med vedholdende frigivelse indeholdende væksthormon
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US6264987B1 (en) 2000-05-19 2001-07-24 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
WO2002000261A2 (en) 2000-06-26 2002-01-03 Monsanto Technology Llc Surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin
US6664234B1 (en) * 2000-06-30 2003-12-16 Monsanto Technology Llc Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin
US6824822B2 (en) 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
US6471995B1 (en) 2000-09-27 2002-10-29 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Apparatus and method for preparing microparticles using liquid-liquid extraction
US20020114843A1 (en) 2000-12-27 2002-08-22 Ramstack J. Michael Preparation of microparticles having improved flowability
IL156618A0 (en) * 2000-12-28 2004-01-04 Altus Biologics Inc Crystals of whole antibodies and fragments thereof, methods for the preparation thereof and diagnostic kits utilizing the same
DK1372729T3 (da) * 2001-02-23 2009-06-22 Genentech Inc Nedbrydelige polymere til injektion
WO2003000282A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Genentech, Inc. Sustained release formulation
WO2003000014A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Altus Biologics, Inc. Spherical protein particles and methods of making and using them
CA2468958C (en) 2001-12-19 2012-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
JP2005533782A (ja) * 2002-06-17 2005-11-10 アルザ コーポレイション 流体ビヒクル中に分散した浸透剤を含む、押出し力が早く零次になる機関を有する浸透送出システム
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
BR0317421A (pt) * 2002-12-19 2005-11-08 Alza Corp Géis de fase única não-aquosa estável e formulações destes para liberação a partir de um dispositivo implantável
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CN100548411C (zh) * 2003-03-31 2009-10-14 精达制药公司 设置有内部压力释放部件的渗透泵
JP2006521898A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 アルザ・コーポレーション 浸透送り出しシステム及び浸透送り出しシステムの始動時間を短縮する方法
DE602004016995D1 (de) 2003-06-26 2008-11-20 Control Delivery Sys Inc In-situ gelierendes arzneimittelabgabesystem
CA2530113C (en) * 2003-06-26 2013-08-13 Control Delivery Systems, Inc. Bioerodible sustained release drug delivery systems
EP1664398A4 (en) 2003-09-03 2009-08-26 Shmuel Bukshpan METHODS AND DEVICES FOR REALIZING RAPID CRYSTALLIZATION OF BIOLOGICAL MOLECULES
AU2004287402A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Alza Corporation Osmotic pump with self-retaining, fast-start membrane plug
MXPA06003065A (es) * 2003-11-06 2006-05-31 Alza Corp Reductor de velocidad de imbibicion modular para uso con bomba osmotica implantable.
ES2375802T3 (es) 2004-04-15 2012-03-06 Alkermes Pharma Ireland Limited Dispositivo de liberación sostenida a base de pol�?mero.
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
US20060029551A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-09 Kui Liu Stable particle formulations of erythropoietin receptor agonists
US7772182B2 (en) * 2004-08-05 2010-08-10 Alza Corporation Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists
US20060045891A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Lovalenti Phillip M Density-matched suspension vehicles and pharmaceutical suspensions
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
JP2008528698A (ja) * 2005-02-03 2008-07-31 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 埋め込み可能なインターフェロン含有デバイス
US7452868B2 (en) * 2005-03-11 2008-11-18 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulations of octreotide
US7759312B2 (en) 2005-03-11 2010-07-20 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Delivery of dry formulations of octreotide
US7959938B2 (en) * 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
KR101106510B1 (ko) 2006-05-30 2012-01-20 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기
NZ573174A (en) * 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
DK2049081T3 (da) 2006-08-09 2013-02-25 Intarcia Therapeutics Inc Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer
ES2402172T3 (es) 2007-04-23 2013-04-29 Intarcia Therapeutics, Inc Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos
TWI450734B (zh) 2007-04-27 2014-09-01 Endo Pharmaceuticals Solutions 植入物元件釋出劑及其使用方法
US9387176B2 (en) 2007-04-30 2016-07-12 Novo Nordisk A/S Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein
HUE043228T2 (hu) 2007-06-22 2019-08-28 Univ Texas Stabil szubmikron peptid vagy protein részecskék képzése vékonyfilm fagyasztással
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
JP5536053B2 (ja) 2008-06-25 2014-07-02 エンド ファーマスーティカルズ ソリューションズ インコーポレイテッド． 離型剤を有するオクトレオチドインプラント
WO2009158412A2 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Sustained delivery of exenatide and other polypeptides
HUE049023T2 (hu) 2008-08-15 2020-08-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Linaklotidot tartalmazó, szájon át történõ beadásra szolgáló készítmények
NZ592113A (en) * 2008-10-15 2012-04-27 Intarcia Therapeutics Inc Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
CA2743789C (en) 2008-11-16 2017-10-31 Board Of Regents, The Univesity Of Texas System Low viscosity highly concentrated suspensions
EP2461818B1 (en) 2009-08-03 2018-10-17 Incube Labs, Llc Swallowable capsule and method for stimulating incretin production within the intestinal tract
WO2011017502A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Linaclotide-containing formulations for oral administration
CN107638562B (zh) * 2009-09-28 2022-12-02 精达制药公司 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止
US8759284B2 (en) 2009-12-24 2014-06-24 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
UA108636C2 (xx) 2010-02-17 2015-05-25 Пептид
US9072668B2 (en) 2010-03-09 2015-07-07 Janssen Biotech, Inc. Non-aqueous high concentration reduced viscosity suspension formulations of antibodies
RS59978B1 (sr) 2010-08-11 2020-03-31 Ironwood Pharmaceuticals Inc Stabilne formulacije linaklotida
US8980822B2 (en) 2010-12-23 2015-03-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402807B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809271B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising liraglutide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10639272B2 (en) 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402806B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9415004B2 (en) 2010-12-23 2016-08-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8734429B2 (en) 2010-12-23 2014-05-27 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US8969293B2 (en) 2010-12-23 2015-03-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9149617B2 (en) 2010-12-23 2015-10-06 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US8809269B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9861683B2 (en) 2010-12-23 2018-01-09 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9283179B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8846040B2 (en) 2010-12-23 2014-09-30 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising etanercept for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9259386B2 (en) 2010-12-23 2016-02-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9284367B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9629799B2 (en) 2010-12-23 2017-04-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8764733B2 (en) * 2010-12-23 2014-07-01 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
DK2776055T3 (en) 2011-08-17 2017-03-06 Ironwood Pharmaceuticals Inc TREATMENTS FOR GASTROINTESTINAL DISORDERS
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US10925639B2 (en) 2015-06-03 2021-02-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
BR112018073511A2 (pt) 2016-05-16 2019-03-26 Intarcia Therapeutics, Inc. polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
MX2019008006A (es) 2017-01-03 2019-08-29 Intarcia Therapeutics Inc Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco.
USD933219S1 (en) 2018-07-13 2021-10-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool and assembly

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3732865A (en) * 1971-01-13 1973-05-15 Alza Corp Osmotic dispenser
US3833725A (en) * 1972-12-08 1974-09-03 Syntex Corp Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
US4036954A (en) * 1973-11-02 1977-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Stable prostaglandin E group-containing formulation
US4180560A (en) * 1976-10-26 1979-12-25 Syntex Corporation Inert core implant pellet
US4215691A (en) * 1978-10-11 1980-08-05 Alza Corporation Vaginal contraceptive system made from block copolymer
US4237885A (en) * 1978-10-23 1980-12-09 Alza Corporation Delivery system with mated members for storing and releasing a plurality of beneficial agents
US4389414A (en) * 1981-05-11 1983-06-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Prostaglandin compositions
US4507281A (en) * 1981-10-13 1985-03-26 Exovir, Inc. Interferon-containing compositions
US4475916A (en) * 1982-03-18 1984-10-09 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
ATE37983T1 (de) * 1982-04-22 1988-11-15 Ici Plc Mittel mit verzoegerter freigabe.
US4483849A (en) * 1983-01-07 1984-11-20 Carter William A Stabilization and purification of interferon with propylene glycol, resulting in a non-toxic product
US4675381A (en) * 1983-07-01 1987-06-23 Battelle Memorial Institute Biodegradable polypeptide and its use for the gradual release of drugs
US4855134A (en) * 1983-10-14 1989-08-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained-release preparation
GB2155889B (en) * 1984-03-21 1988-03-02 Alza Corp Dispenser-capsule
US5032572A (en) * 1984-07-18 1991-07-16 Medical College Of Ohio Polymers containing cross-linked azo bonds, which polymers are useful for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract
US4847079A (en) * 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
US4853218A (en) * 1987-02-24 1989-08-01 Schering Corporation Zinc-protamine-alpha interferon complex
JPS63281299A (ja) * 1987-05-13 1988-11-17 Hitachi Ltd 連想メモリ装置
WO1988009673A1 (en) * 1987-06-02 1988-12-15 Schering Corporation Treatment of chronic type b hepatitis with a combination of recombinant human alpha and gamma interferons
US4871538A (en) * 1987-07-13 1989-10-03 Schering Corporation Insoluble copper-alpha interferon complex
IT1222734B (it) * 1987-09-25 1990-09-12 Scalvo S P A Formulaziopne farmaceutiche e forme di dosaggio per la somminaistarzione rettale di calcitonina
US4855141A (en) * 1988-03-25 1989-08-08 Alza Corporation Device comprising means for protecting and dispensing fluid sensitive medicament
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US5110596A (en) * 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US5034229A (en) * 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
EP0374120A3 (en) * 1988-12-13 1991-07-31 Monsanto Company Comosition for controlled release of polypeptides
US5057318A (en) * 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
IT8920486A0 (it) * 1989-05-12 1989-05-12 Isf Spa Composizioni farmaceutiche.
JP2514249B2 (ja) * 1989-05-23 1996-07-10 帝人株式会社 安定化されたカルシトニン類医薬組成物
US5100392A (en) * 1989-12-08 1992-03-31 Biosynthesis, Inc. Implantable device for administration of drugs or other liquid solutions
IT1242642B (it) * 1990-04-17 1994-05-16 Alfa Wassermann Spa Formulazioni iniettabili contenenti naproxen sale sodico.
FR2663223B1 (fr) * 1990-06-14 1994-12-02 Af Aplicaciones Far Lab Forme galenique parenterale.
US5137727A (en) * 1991-06-12 1992-08-11 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
US5236707A (en) * 1991-11-08 1993-08-17 Dallas Biotherapeutics, Inc. Stabilization of human interferon
JP3730667B2 (ja) * 1991-12-27 2006-01-05 武田薬品工業株式会社 注射用組成物
US5223265A (en) * 1992-01-10 1993-06-29 Alza Corporation Osmotic device with delayed activation of drug delivery
US5221278A (en) * 1992-03-12 1993-06-22 Alza Corporation Osmotically driven delivery device with expandable orifice for pulsatile delivery effect
US5614487A (en) * 1993-05-28 1997-03-25 Genentech, Inc. Sustained release pharmaceutical composition
WO1995010989A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Scimed Life Systems, Inc. Intravascular stent pump
EP0768867B1 (en) * 1994-06-13 2002-10-09 Alza Corporation Dosage form for administering drug in liquid formulation
WO1999008832A1 (de) * 1997-08-20 1999-02-25 Mikron Sa Agno Vorrichtung zum bewegen und positionieren eines gegenstandes in einer ebene

Also Published As

Publication number Publication date
AU5869496A (en) 1996-12-30
US5904935A (en) 1999-05-18
DK0831773T3 (da) 2000-05-08
US5972370A (en) 1999-10-26
EP0831773A1 (en) 1998-04-01
EP0831773B1 (en) 1999-12-01
CA2220871A1 (en) 1996-12-19
JP2009057389A (ja) 2009-03-19
DE69605417D1 (de) 2000-01-05
NZ308843A (en) 2000-01-28
FI974429A (fi) 1997-12-05
DE69605417T2 (de) 2000-03-23
AU706318B2 (en) 1999-06-17
JPH11506730A (ja) 1999-06-15
ATE187062T1 (de) 1999-12-15
ES2139360T3 (es) 2000-02-01
CA2220871C (en) 2011-02-08
KR19990022486A (ko) 1999-03-25
CN1187119A (zh) 1998-07-08
KR100460653B1 (ko) 2005-08-05
CN1138528C (zh) 2004-02-18
WO1996040049A1 (en) 1996-12-19
FI974429A0 (fi) 1997-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119464B (fi) Suspendoituja peptidi/proteiinivalmisteita
EP1755650B1 (en) A biomolecule-containing suspension formulation of increased stability deliverable via an implantable delivery device
US5416071A (en) Water-soluble composition for sustained-release containing epo and hyaluronic acid
US20170119855A1 (en) Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
ES2554106T3 (es) Formulación de liberación sostenida
US20090087408A1 (en) Stable, non-aqueous, single-phase gels and formulations thereof for delivery from an implantable device
EP1180368B1 (en) Freeze dried hgf preparations
CZ296961B6 (cs) Stabilní vodný injikovatelný prostredek s vysokoubiologickou aktivitou interferonu typu alfa, výrobek jej obsahující a zpusob jeho prípravy
US20140088013A1 (en) Complexation of Metal Ions with Polypeptides
JPH0669956B2 (ja) ポリペプタイド類の吸着防止剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 119464

Country of ref document: FI