JPH11504049A - ツツジ科の植物種より由来する物質および乳酸バクテリア成長因子を含む泌尿生殖器および腸の疾患用の組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、以下のものから成る泌尿生殖器および腸の疾患の治療のための組成物に関する：ａ.）少なくともひとつのツツジ科の植物種あるいはその抽出物；およびｂ.）グリコーゲン、ラムノース、ガングリオシド、サリシン、オリゴサッカライド、ガラクトース、ラクツロース、メチル-α-Ｄ-マンノシド、ｐ-ニトロフェノール-α-Ｄ-マンノシド、マルトース、デキストリン、デキストラン、レバン、シアル酸、アセチルグルコサミン、イースト抽出物、ペプトン、ケラチン、野菜、大豆、ラウリル酸、グリセロホスフェートおよびそれらの混合物より成る群から選択される乳酸バクテリアの成長を容易にするための効果的な量の成長因子。

Description

【発明の詳細な説明】 ツツジ科の植物種より由来する物質および乳酸バクテリア成長 因子を含む泌尿生殖器および腸の疾患用の組成物 技術分野 本出願は泌尿生殖器および腸の疾患を予防しそして／または治療するのに有用 な組成物に関するものである。 発明の背景 複雑で、微小な生態系が温血動物の泌尿生殖器および腸管に広がっている。数 百種からなる膨大な量の微生物が、消化および泌尿機能に影響を及ぼしそして維 持しながら哺乳動物の泌尿生殖器および腸管を占めている。これらの領域を占め ている微生物は、大腸菌、腸溶菌、カンジダ、ガードネレラ、クレブシエラおよ びクロストリジウムのような病原性の可能性のある株から、乳酸菌およびビフィ ズス菌のような比較的非病原性のものにわたる。この精密な菌叢バランスからの 逸脱は多くの泌尿生殖器そして／または胃腸管の疾患と因果関係を持っている； このような不均衡は通常病原性の種の増殖および支配の結果となる。このような 繊細な菌叢バランスの確立そして／または保存は、それゆえ最適な健康を維持す るために必須である。 身体の菌叢の確立あるいは維持の一つの方法は乳酸バクテリア（例、乳酸菌あ るいはビフィズス菌）の成長を促進することによる。泌尿生殖器および腸の疾患 を治療するための成長因子の使用は例えば、Bruce等に１９９２年４月４日に発 行されたカナダ特許第１,２９８,５５６号、Reid等に１９９３年５月２７日に公 布されたPCT出願番号WO９３／０９７９３中に提案されている。理想的には、こ のような成長因子は連続した成長に必須な栄養物と環境を、乳酸バクテリアに選 択的に供給する。しかしながら、このような選択性にもかかわらず、別の栄養素 が病原バクテリアに対して供給できるように残っている。更に、成長物質は微生 物に対抗する直接的な活性を提供することはできない。それゆえ、このような提 案にもかかわらず、未だに乳酸バクテリア成長因子を含む改良された泌尿生殖器 および胃腸管用の組成物の必要性が残っている。 本発明者は、乳酸菌そして／またはビフィズス菌と共にツツジ科の植物あるい は抽出物を組み込んだ組成物が病原体の細胞組織との相互作用を変性することに よって泌尿生殖器および胃腸の疾患の治療そして／または予防のための改良され た組成物を提供することを見出している。最近の研究はまた尿路感染の治療にお けるこのような抽出物の価値を示唆している。研究者はスノキ属の様々の種（例 、クランベリーおよびブルーベリー）は尿管の中の感染部への一般の尿路病原体 （例、大腸菌）の接着を阻害する高分子量化合物を含むことを観察している。 Ofek I等、Anti-Escherichia coli Adhesion Activity of Cranberry and Blueb erry Juices 、N Engl J Med １９９１年；３２４；１５９９。驚くべきことに、 本発明の組成物が乳酸バクテリアのコロニー化に対しより誘導的な改良された環 境を与える。 それゆえ、泌尿生殖器および胃腸管中の乳酸バクテリアの成長のための健康な 環境を促進することが本発明の目的である。 本発明のもうひとつの目的は乳酸バクテリアの成長因子を含む改良された組成 物を提供することである。 本発明の更なる目的は食事の補足物のための組成物を提供することである。本 発明のまた更なる目的は膣での使用のための局所用の組成物を提供することであ る。 本発明のより更なる目的は泌尿生殖器および脳の疾患を予防そして／または治 療するのに効果的な方法を提供することである。 これらのそして他の目的は以下の開示から速やかに明らかとなるであろう。 発明の要約 本発明は、以下のものから成る泌尿生殖器および腸の疾患の治療あるいは予防 のための組成物に関連するものである： ａ.）少なくともひとつのツツジ科の植物種あるいはその抽出物；および ｂ.）グリコーゲン、ラムノース、ガングリオシド、サリシン、オリゴサッ カライド、ガラクトース、ラクツロース、メチル-α-Ｄ-マンノシド、ｐ-ニトロ フェノール-α-Ｄ-マンノシド、マルトース、デキストリン、デキストラン、レ バン、シアル酸、アセチルグルコサミン、イースト抽出物、ペプトン、ケラチン 、野菜、大豆、ラウリル酸、グリセロホスフェートおよびそれらの混合物より成 る群から選択される乳酸バクテリアの成長を容易にするための効果的な量の成長 因子。 ここで用いられる“泌尿生殖器および腸用の組成物”という語句は、通常の使 用法において泌尿生殖器そして／または腸での活性を与えるために口腔中に滞留 され、飲用されあるいは局所的に適用されてよい製品を意味する。 ここで用いられる“泌尿生殖器”という語は、尿の生成および排出および再生 に関連する器官系を意味する。 ここで用いられる“腸”という語は、腸のあるいは腸に関連するものを意味す る。 他に特定されない限り、ここで用いられるすべての百分率そして比率は重量に よる。またここで表わされるすべての測定は、他に特定されない限り２５℃でな される。発明の詳細な説明 本発明の組成物の任意のみならず必須の成分は以下の節に記述される。 必須の成分 ツツジ科の植物あるいは抽出物 約１１０の属と４,０００の種から成るツツジ科（ヒース）は、広い種類の果 実をつける低木および常緑樹植物を包含するツツジ目のわけても最も重要な科で ある。ツツジ科に入る属は、スノキ、アルクトスタフィロス、シラタマノキ、お よびゲーリュサッキアを含む。アルクトスタフィロス属はチェックベリーお よびベアベリー（ウワウルシ）のような種を含む。匍匐性スノーベリーあるいは モキシープラムのような他の食用の果実はシラタマノキ属に入る。ハックルベリ ーはゲーリュサッキア属のよく知られた種である。その果実で最もよく知られる スノキ属はブルーベリー（例、V．australe）、クランベリー（例、V．macrocar pon）およびビルベリー（例、V．myrtillus）を含む。ここで用いられる“ベリ ー（類）”という語はベリー、石果、プラムおよび同様のものを意味する。 大腸菌の接着は第一に微生物の立毛状の房（あるいは毛）の接着の結果である 。これらの接着はＭＳ（マンノース感受性）およびMR（マンノース抵抗性）と名 付けられる。大部分の果実と同様、ツツジ科の果実はＭＳ接着阻害剤であるフル クトースを含む。しかしながら、ツツジ科の種の植物あるいは抽出物は更に大腸 菌の腎盂腎炎菌株に関連したMR接着を阻害する、未確認の、非透析性の重合型物 質を更に含むことが最近示唆されている。スノキ属の種の中で研究されたように 、未確認の重合型物質は尿および糞便からの両方の大腸菌単離物を阻害すること が見出されており、尿の単離物がより多く阻害される。Ofek，I.等、Anti-Esche richia coli Adhesion Activity of Cranberry and Blueberry Juices 、N Engl J Med １９９１年；３２４；１５９９。クランベリージュースの大量の摂取は１ 日数グラム、尿の馬尿酸含量を増加させるということがまた報告されている。こ の馬尿酸の分泌の増加は尿のｐＨのわずかな低下を伴う。インビボ試験が、馬尿 酸は尿管の一般的な病原体に対しｐＨ５.０で静菌性であるということを確立し ているが、しかしこの作用は尿のｐＨが上がるにつれて相当に減少する。Papas ，N.P.等、Cranberry Juice In the Treatment of Urinary Tract Infections、 Southwestern Medicine、４７：No.１（１９６６年１月）。本発明のツツジ科の 種が他の病原性バクテリア（例、Pseudomonas aeruginosa）に対して効果的であ るということは、ここにその全体が参照文献として組み込まれるが、米国特許第 ５,４７４,７７４号中に開示されているが；細胞への乳酸菌の菌株の接着に関し ては効果は観察されていない。理論によって限定はされないが、ツツジ科の植物 あるいは抽出物で起こされる病原性 の阻害が、乳酸菌に対して最初に接着しそして接着を保持するための、より望ま しい、より拮抗的でない環境を与えて、減少した病原性の相互作用の結果となる ということが信じられている。ここで用いられる“抗接着活性”という語句は泌 尿生殖器そして／または腸管の上皮そして／または粘膜外皮への病原性微生物の 接着を阻害するのに効果のある量を意味する。 本発明の組成物に有用な植物あるいは抽出物は、しかし限定はされないが、ス ノキ、アルクトスタフィロス、シラタマノキ、およびゲーリュサッキアを含むツ ツジ科の中の広い範囲の属から由来する。望ましい種はV．australe、V．corymb osum、V．occidentale、V．ovatum、V．myrtillus、V．parvifolium、V．uligin osum、V．macrocarpon、V．oxycoccus、V．erythrocarpum、V．vitis-idaea、V ．australe、V．macrocarponを含む。本発明中での使用に対し最も望ましいスノ キ属の種はV．australe、V．macrocarponおよびV．myrtillusを含む。ツツジ科 の植物そして／または抽出物の混合物もまた用いられてよい。 本発明の植物あるいは抽出物は、望ましくは濃縮液のポンドあたり少なくとも 約４ポンドの植物濃縮液あるいは抽出物の比率を持ち、より望ましくは濃縮液の ポンドあたり約４ポンドの植物濃縮液あるいは抽出物から濃縮液のポンドあたり 約５０ポンドの植物濃縮液あるいは抽出物を含むように濃縮される。ツツジ科の 抽出物は望ましくは単位用量あたり少なくとも１０ｍｇ、より望ましくは約１０ ０ｍｇから約１８ｇ、最も望ましくは約２５０ｍｇから約４ｇのレベルで存在す る。製品のそれぞれの用量に含まれる抽出物の量は剤形に対して調節されること ができる。例えば、飲料混合物の中で用いられる粉末剤形中の抽出物の量は飲む 形のカプセル中で用いられる量が約４ｇまでの範囲であるのに対し、用量あたり １８ｇまでの範囲であることができる。望ましいレベルのツツジ科の植物あるい は抽出物は、１ミリリットルあたり約１２から約２５マイクログラムの上で述べ られた未確認の、非透析性の重合型化合物の尿路そして／または腸管の液体中で の濃度を与える。また、本発明の植物あるいは抽出物はそれらの全部の酸の含量 の２.５％より多くを、そして安息香酸含量の約０.１％より多くを含む。そのレ ベルは望まれるレベルの抗接着活性を与えるため に選択され、そして望まれるように修正される。クランベリーおよびクランベリ ー抽出物は尿路感染の治療そして／または予防に有用であり、そしてまた膣の脱 臭にも有用である。乳酸バクテリアのための成長因子 本発明の組成物はまた、乳酸バクテリアのための成長因子を組み入れている。 ここで用いられる“乳酸バクテリアの成長を容易にするための成長因子”という 語句は乳酸を産生するバクテリアの成長を容易にするために必要な食物そして／ またはエネルギーの源を供給する栄養物あるいは培地を意味する。成長因子は望 ましくは病原バクテリアの極度の成長を容易にすることなしに、乳酸バクテリア 、望ましくは乳酸菌そして／またはビフィズス菌、の成長を確立しそして維持す るために選択的である。バクテリアそして／またはコロニーの成長のために必須 な様々の栄養要求は成長因子が、発酵できる炭水化物、ペプトン、肉あるいはイ ースト抽出物を含む時に通常合致する。トマトジュース、マンガン、アセテート およびオレイン酸エステル、特にTween 80による補助は大部分の種に対して促進 的あるいは更に必須であり、そしてそれゆえ大部分のＭＲＳ培地中に含まれる。 非常に特定の基質に適応した乳酸バクテリアは特別な成長因子を必要とするかも 知れない。 本発明中での使用に適切な成長因子は、グリコーゲン；Ｄ-マンノース；マン ニトール；エスクリン；ラクトース；サッカロース；トレハロース；Ｄ-ラフィ ノース；ゲンチビオース；グルコネート；ラムノース；ガングリオシド；サリシ ン；オリゴサッカライド；ガラクトース；ラクツロース；メチル-α-Ｄ-マンノ シド；ｐ-ニトロフェノール-α-Ｄ-マンノシド；マルトース；デキストリン；マ ルトデキストリン；デキストラン；レバン；シアル酸；アセチルグルコサミン； イースト抽出物；ペプトン、ケラチンのようなタンパク性物質；野菜；大豆およ びラウリル酸のような不飽和脂肪酸およびリポテイコ酸のようなテイコ酸および グリセロホスフェートあるいはβ-グリセロホスフェートのようなエステルより 成る群から選択される。繊維あるいはプシリウムの ような発酵できる基質が、グアガムおよびキサンタムガムが用いられてよいよう に本組成物中で用いられてよい。膣用に用いられる時、乳漿タンパクと同様にフ ルクトースおよびグルコースのようなモノサッカライドもまた組み入れられてよ い。成長因子は望ましくは、ラムノース、オリゴサッカライドおよびグルコーゲ ンより成る群から選択される。 より望ましくは本発明の成長因子は、しかし限定はされないが、ガラクトオリ ゴサッカライド、大豆オリゴサッカライドおよびフルクトオリゴサッカライドの ようなオリゴサッカライドである。炭水化物源となることに加えてオリゴサッカ ライドはまた乳酸バクテリアによるより容易な接近のためにこれらの成長因子の 位置を固定するのを助ける生物的接着特性を有する。ここでの使用に対し最も望 ましいものはフルクトオリゴサッカライドである。乳酸菌およびビフィズス菌の ような乳酸バクテリアは発酵を通して、それを乳酸あるいは乳酸、酢酸およびＣ Ｏ２の混合物に変換することによってフルクトオリゴサッカライドをエネルギー 源として部分的に利用する。この炭水化物の発酵によって産生される乳酸と他の 脂肪酸は病原菌のコロニー化を予防する重要な調節機構である低いｐＨの維持に 寄与する。 化学的にはオリゴフルクトースはイヌリンのオリゴサッカライド画分である。 それはＧＦｎとＦｎ型から成り立っている［Ｇ＝グルコース；Ｆ＝フルクース； ｎ＝ｎ＝２-６で、β（２,１）結合で約２：１の比率で結合しているフルクース 残基の数で、そして平均の重合度は４である。イヌリンはチコリ根の熱水抽出で 製造されそしてＧＦｎ型の分子から成り、ｎは平均の重合度１０を持つ最高６０ までの範囲である。ここでの使用に対し適切なフルクトオリゴサッカライドは、 フルクトースの末端単位の代わりに非フルクトース単位を持ってもよいしあるい は持たなくてもよい。同じことが糖末端単位に関して他のオリゴサッカライドに も当てはまる。非フルクトース単位は、しかし限定はされないが、キシリトール 、マンニトール、およびソルビトールのようなポリアルコールを含んでもよい。 本組成物中での使用のために最も望ましいフルクトオリゴサッカライドはイヌリ ンあるいはオリゴフルクトースである。これらの栄養 物の混合物もまた用いられてよい。 理論によって限定はされないが、摂取によって成長因子が上皮の表面から病原 微生物を置きかえることのできる乳酸菌そして／またはビフィズス菌の種の数を 増やすということが信じられている。乳酸菌そして／またはビフィズス菌の種の 数の増加は置換あるいは排泄することによって病原体を競争的に排除する；その 結果は宿主の病原体の総括的な減少である。更に、膣の感染は一般に直腸から膣 への病原体の移行の結果と信じられているので、膣に侵入する病原体の数はまた 移行病原体の数が減少するにつれて減少する。 成長因子は望ましくは本発明の組成物中に単位用量あたり約５％から約７５％ 、より望ましくは約２０％から約７０％、そして最も望ましくは約３０％から約 ６５％で組み入れられる。 任意の成分 乳酸菌あるいはビフィズス菌の種 本発明の任意の成分は乳酸菌あるいはビフィズス菌の生菌コロニーである。乳 酸菌属のバクテリアは桿状、グラム陽性そして非胞子形成性のバクテリアとして 特徴付けられる。乳酸菌科の中で、乳酸菌は動物および人の泌尿生殖器および胃 腸管に棲息しそして乳酸産生バクテリア群の重要なメンバーである。乳酸菌の様 々な種が商業的にサワーミルク、チーズおよびヨーグルトの生産に用いられてい る。乳酸菌はまた発酵野菜（例、ピクルスおよびサワークラフト）、飲料（例、 ビール、ワインおよびジュース）、発酵パン、およびいくつかのソーセージの製 造に重要な役割を果たしている。 本発明での使用に適切な乳酸菌の種は１.）哺乳類の泌尿生殖器あるいは胃腸 管のどちらかの上皮細胞に速やかに接着し；２.）過酸化水素を産生し；３.）低 いｐＨを促進し；そしてバクテリオシンを産生するものである。ここで用いられ る“バクテリオシン”によって、バクテリアによって合成されるたんぱく質性、 殺バクテリア物質を意味し、そしてそれは通常狭い活性スペクトルを持ち、同種 のあるいは近接した種の菌株を阻害する。バクテリオシンは他のバク テリアの生育を置換あるいは抑制する能力があるように見え、そしてそのように して微生物が女性の生殖器官の生態系を増殖させるのに利点を与えるかもしれな い。乳酸菌の望ましい種はL．acidophilus、L．Johnsonii、L．catenaforme、L ．brevis、L．bulgaricus、L．lactis、L．reuterii、L．gasseri、L．helvetic us、L．casei、L．plantarum、L．delbrueckii、L．thermophilis、L．jensenii 、L．crispatus、L．rogosaeおよびL．fermentum．を含む。本発明の組成物中で の使用のための最も望ましい乳酸菌の種はL．acidophilus、L．casei、L．crisp atus、L．fermentumおよびL．plantarumを含む。望ましくは、本発明の乳酸菌の 種はL．acidophilus、L．catenaforme、L．casei、L．crispatus、L．delbrueck ii、L．jensenii、L．rogosaeのような過酸化水素を産生するものである。Ｌ．f ermentum、Ｌ．gasseriおよびL．plantarumはまたそれらの接着特性の観点から 、ここでの使用のために望ましいものである。 同様に哺乳類の泌尿生殖器および胃腸管に棲息しそして本発明の組成物に有用 なものは、ビフィズス菌属（Actinomycetaceae科）の種である。ビフィズス菌の 種は非抗酸性、非運動性グラム陰性桿菌である。乳酸および酢酸産生ビフィズス 菌はまた哺乳類の泌尿生殖器および腸内菌叢の重要な調節剤と考えられている。 本組成物中での使用に適切な種は、しかし限定はされないが、B．longum、B．br eve、Lactobacillus BifidusおよびLactobacillus bifidus subsp pennsylvanic usである。本組成物中での使用に対して望ましいものはB．Bifidumであり、最も 望ましいものはB．Bifidum subsp．Pennsylvanicusである。乳酸菌そして／また はビフィズス菌の種の混合物もまた用いられてよい。上記の種のいかなるものも 、購入されてもあるいは実験室の培養液からのどちらから得られてもよい。 乳酸菌そして／またはビフィズス菌の種は単位用量あたり少なくとも約１０３ の細胞のレベルで、望ましくは単位用量あたり約１０４から約１０１２の細胞の レベルで、そして最も望ましくは単位用量あたり約１０６から１０１０の細胞の レベルで存在する。ここで用いられる“単位用量”という語句は、哺乳 動物への適用のための単位用量として適切な物理的に連続しない単位を意味し、 それぞれのこのような単位は製剤的に許容できる担体と組み合わせて、望まれる 治療効果を作り出すために計算された活性成分のあらかじめ決められた量を含む 。そのレベルは泌尿生殖器および胃腸での活性の望まれるレベルを提供するため に選択され、そして望まれるように変更できる。乳酸菌は室温で、そして製造中 にその生存能力を４〜６倍失うので、製造の条件によって過剰の乳酸菌が最終の 単位剤形あたりに充分な生菌の数を維持するために加えられる。別の方法として 、患者はその値が、例えば総タンパク濃度のような他の測定によって表わされる これらの濃度と等量の微生物を投与されることができる。緩衝剤 本発明の組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。経口組成物に対し、香味を強め るために酸性ｐＨへの緩衝が行われてよい。膣部に用いられる製品に対し、本発 明の組成物中での使用に適切な緩衝剤は、泌尿生殖器のｐＨを３.０から５.５に 維持できるものである。ここで開示されたツツジ科の種中に見出されるもの以外 のいかなる緩和な、製剤的に許容できる酸も用いることができる。適当な酸はホ ウ酸、あるいはそれぞれのナトリウムあるいは他の製剤的に許容できる塩（望ま れるｐＨを達成するのに必要な範囲まで）と組み合わせてキニン酸、プロピオン 酸、リンゴ酸、ピルビン酸、馬尿酸、酒石酸、ソルビン酸、安息香酸、乳酸、ア スコルビン酸、クエン酸あるいは酢酸のような有機酸を含む。緩衝される時、本 発明の組成物は望ましくは約３.５から約５.０の、望ましくは約３.７から約４. ７のｐＨ範囲で、そして望ましくは乳酸ナトリウムを含む乳酸あるいは乳酸／乳 酸ナトリウムと安息香酸あるいは乳酸／乳酸ナトリウムとプロピオン酸の組合せ を用いて緩衝される。追加の植物抽出物 追加の治療用そして／または薬用の植物あるいは抽出物が本発明の組成物中に 組み入れられてもよい。このような植物あるいは抽出物は、エキナシア、ア リウム、ブッチャ、ジュニパーニンジン、アリシン、クロレラ、アルギンおよび 同様の物を含む。これらの追加的な植物あるいは抽出物の混合物もまた用いられ てよい。栄養添加物 栄養添加物もまた本発明の組成物中に組み入れられてもよい。このような添加 物は、しかし限定はされないが、ここで成長因子として述べられている以外のタ ンパク質および炭水化物、ニコチン酸、パントテン酸、およびリボフラビンのよ うなビタミン；マンガンのような鉱物；植物の化学的成分；セリン、グルタミン 、メチオニン、グリシン、システイン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、 バリンのようなアミノ酸を含む。薬用の活性物 本発明の組成物はまた薬用の活性物と組み合わせて用いられてもよい。薬用の 活性物は望ましくは少なくとも鎮痛剤そして／または胃腸剤のうちのひとつから 選択される。 本発明中での使用のために望ましい鎮痛剤の例は、アセトアミノフェン、アセ チルサリチル酸、インドメサシンおよびイブプロフェンの光学活性体あるいはラ セミ体、ナプロキセン、フルビプロフェン、カルプロフェン、チアプロフェン酸 、チクロプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、エトドラック、インドメ サシン、スリンダク、フェノプロフェン、ジクロフェナック、ピロキシカム、ベ ンジドミン、ナブメトン、それらの製剤的に許容できる塩およびそれらの混合物 を含む。 本発明中での使用のために望ましい胃腸薬の例は、アトロピン、クリニジウム およびジシクロミンを含む抗コリン剤；水酸化アルミニウム、ジサリチル酸ビス マス、ジクエン酸ビスマス、シメチコン、炭酸カルシウムおよびマガルドレート を含む制酸剤；シメチジン、ファモチジン、ニザチジンおよびラニチジンを含む Ｈ２-受容体拮抗剤；ドクセート、フェノールフタレインおよびカサ ンスロールを含む緩下剤；スクラルファートおよびスクラルファート湿潤ゲルを 含む胃保護剤；メトクロプラミドおよびシザプリドを含む胃運動機能改善剤；オ メプラゾールを含むプロトンポンプ阻害剤およびジフェノキシレート、カオリン ペクチン、アタプルガイトおよびロペラミドを含む抗下痢剤を含む。担体物質 本発明の組成物が組み入れられてもよい担体には多くのものがありそして多様 であり、そして組成物の最終使用に大きく依存している。これらの担体は局所用 の組成物のみならず経口摂取可能なものをも含む。それらはここで開示された組 成物と相溶性でなければならないが、完全に不活性で、あるいは他の活性成分を 含むかあるいは他の活性成分であってもよい。ここで用いられる“相溶性”とい う語は、通常の使用状態のもとでは組成物の活性あるいは生育力を本質的に減少 する相互作用がないように、担体成分が本発明の組成物と相互に混合できること を意味する。もちろん、担体物質は治療される人への投与に対して適切であるよ うに充分に高純度でそして充分に低い毒性であるべきである。望ましくは本発明 の組成物は、約０.０１％から約９９.９９％のひとつあるいはそれ以上の担体物 質から成る。 本組成物の局所投与に対して適当な担体は坐薬、膣の錠剤あるいはカプセル、 小卵型剤形、クリーム、洗浄溶液、乳濁液、泡、石鹸、ゲル、リニメント、油そ して軟膏を含む。 クリームおよびゲル、他のベース配合は本組成物の局所投与、例えば生殖器部 分に用いられてよく、そしてワセリン、パラフィン、ワセリン油、植物油、動物 油、固体および液体の合成グリセリド、ワックス、ラノリン、ラノリンアルコー ル、ソルビタンエステル、脂肪族アルコール、液体／固体ポリエチレングリコー ル、プロピレングリコール、ポリエチレン、デンプン、アクリルアミド、メタア クリルアミド、セルロース誘導体およびカルボキシビニルポリマーのような賦形 剤を用いる半固体組成物に対する従来の方法により作られる。 小卵型剤形、坐薬、膣カプセルあるいは錠剤および起泡性錠剤もまた予防の ための局所適用において有用である。小卵型剤形は坐薬に似ており、卵型であり そして主として用いられる賦形剤は半合成のグリセリドとポリエチレングリコー ルそして任意にまた乳化剤および界面活性剤である。 膣カプセルはゼラチン様の外皮あるいは袋であり、その中に一般に無水であり そして液体パラフィン、ワセリン、植物油そして半合成油および濃化剤を含む懸 濁液が細分されている。膣での使用に対して適切に形作られた錠剤は主な賦形剤 としてラクトース、デンプン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ステ アリン酸マグネシウム、グリコールを含む。起泡性錠剤は化学成分（すなわち、 クエン酸あるいは酒石酸と共に重曹）を含み、それは泡立てるために炭酸ガスを 発生させるのに必要である。 本発明の組成物はまたティッシュ、ハンカチ、女性用ナプキン、パンティライ ナー、タンポン、オムツ、失禁用製品および同様のもののような織られたあるい は不織の布に取り込まれ、そしてそれによって局所的に適用されてもよい。ここ での使用に望ましいものは不織の布である。本組成物を取り込むために適当な不 織の布は、ここに参照文献として組み込まれるが、Thaman等への米国特許第４, ８９１,２２７号に記述されている。 経口剤形もまた本発明のための担体として有用である。これらの剤形は人ある いは低級動物への経口投与に適切である相溶性の固体あるいは液体充填希釈剤あ るいはカプセル化物質を含む。 経口投与のための液体剤形は本発明の組成物を無菌あるいは蒸留水のような飲 料水に溶解あるいは懸濁することからなる。別の方法として、液体あるいは乾燥 した経口投与形は、剤形を含む腸溶性にコーティングされたカプセルからなるこ とができる。適当な剤形は乳濁液、懸濁液、溶液、シロップおよび精製水、砂糖 、ポリサッカライド、シリケートゲル、ゼラチンあるいはアルコールのような、 技術において一般に用いられる不活性の希釈剤を含むエリキシルを含む。これら の不活性の希釈剤は本発明の治療効果に積極的に寄与しない。不活性希釈剤とは 別に、このような組成物はまた追加の治療用活性物のみならず湿化剤、乳化剤、 懸濁剤を含むことができる。より詳細な液体および液体状剤 形の記述に対しては、ここに参照文献として組み込まれるが、Remington's Phar maceutical Sciences 、第１７版、Mack Publishing Company、Easton、Pa．（１ ９９０年）、１５１９-１５４４頁を参照。 錠剤は適当な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、および流動化剤を含み、圧縮 されるか、型に入れられるか、すりつぶされるかあるいは多数回圧縮される。錠 剤は腸溶性に、フィルムあるいは砂糖でコーティングされる。タンパタ様のコー ティング成分もまた含まれてよい。胃腸の疾患の改善に有用な、このような成分 は分枝鎖アミノ酸で修飾されたタンパクを含んでもよい。乳漿粉末は、例えば、 １０％の遊離アミノ酸と４３％の分枝鎖アミノ酸を含むコーティングされた粉末 を製造するためにアミノ酸エチルＬ-ロイシン（１６.１部）、エチルＬ-イソロ イシン（７.４部）、エチルＬ-バリン（１０.２部）、システインの塩酸塩（１. ５部）および炭酸ナトリウム（２６部）の存在下で４０℃で、２０分間水中でパ パインと処理される。分枝鎖アミノ酸修飾粉末は錠剤を作るために脂肪、デキス トリン、塩、ビタミン、および同様のものと混合されることができる。 錠剤の味をより良くするためのコーティング物質の他の例は、ゼオライトおよ び粘土である。ゼオライトは家畜用のためのバクテリア性食飼コーティングとし ての使用を見出されている。例えば、家畜産業において、タイムリンフマレート はメタノールに溶解され、モルデナイト型のゼオライトあるいはでんぷん上に支 持され、乾燥されそして徐放性の、コーティングされた顆粒剤を作るための支持 物と更に予備混合される。更に錠剤コーティングの他の例は複雑な炭水化物およ び包接化合物を含む。 また有用なものは軟あるいは硬ゼラチンカプセルである。望ましくはゼラチン の殻はカプセルの外観の品質を強調するために本質的に透明である。軟および硬 ゼラチン外殻は一般にゼラチン、可塑剤および水よりなる。これらのカプセルの 製造において一般に用いられる原料ゼラチン物質はコラーゲン物質の部分加水分 解によって得られる。カプセル製造に適当なゼラチンはSigma Chemical Company 、St．Louis、Mo.から購入可能である。ひとつあるいはそれ 以上の可塑剤がゼラチンの外殻を作るために取り込まれる。本発明の有用な可塑 剤はグリセリン、ソルビタン、ソルビトール、あるいは類似の低分子量のポリオ ール、およびそれらの混合物を含む。 固形の経口用剤形を作るための技術と組成物は、ここに参照文献として組み込 まれるが、Marshall、“ Solid Oral Dosage Forms”、Modern Pharmaceutics、第７巻 、(BankerおよびRhodes、編者)、３５９-４２７（１９７９年）中に記述 されている。錠剤（圧縮されそして型に入れられた）、カプセル（硬および軟ゼ ラチン）、トローチおよび丸剤を作るための技術と組成物は、これらの二つの文 献がここに参照文献として全体が組み込まれるが、Remington's Pharmaceutical Sciences （Arthur Osol、編者）、１５５３-１５９３（１９８０年）およびBor kan等へ１９９０年６月１９日に発行された米国特許第４,９３５,２４３号中に 記述されている。経口剤形を配合するために用いられる製剤的に許容される担体 と賦形剤の特定の例は、ここに参照文献として組み込まれるが、Robert、１９７ ５年９月２日に発行された米国特許第３,９０３,２９７号中に記述されている。 別の方法として本発明の組成物は、本発明の組成物をフリーズドライあるいは 凍結乾燥した錠剤中に組み入れることによって成し遂げられてもよい。フリーズ ドライあるいは凍結乾燥は、乾燥した組成物を開いたマトリックス網の中に形成 することによって組成物の分解を容易にする。大部分の事例で、このことは製品 の適時の送達を促進し、水性の媒体による急速な浸透の結果をもたらす。フリー ズドライの適当な方法は技術においてよく知られており、そして一般的に使用さ れている。いかなる適当なフリーズドライの従来の方法が利用されてもよい。冷 凍と乾燥の望ましい方法は、組成物を速やかに冷凍しそして次いで組成物を約２ ％から約５％の最終水分含量まで乾燥することである。フリーズドライおよび製 造の適当な方法は、そのすべてがここに参照文献として組み込まれるが、Davis への１９８７年２月１７日の米国特許第４,６４２,９０３号、Blank等への１９ ９０年８月７日の米国特許第４,９４６,６８４号、Gregory等へのそれぞれ１９ ８１年１２月１５日および１９８３年２月１日発行 の米国特許第４,３０５,５０２号および第４,３７１,５１６号、Iles等への１９ ９３年２月２３日の米国特許第５,１８８,８２５号によって教示されている。 同様に本発明の組成物は真空乾燥されてもよい。真空乾燥は組成物の崩壊温度 より上の温度での組成物の少なくとも部分的な乾燥を含む。他方、フリーズドラ イは組成物の崩壊温度より下の温度での組成物の乾燥を含む。真空乾燥の適切な 方法のいかなるものも用いられてよい。適切な真空乾燥の工程は、ここに参照文 献として組み込まれるが、Pebley等へ１９９４年３月２９日に発行された米国特 許第５,２９８,２６１号 中に述べられている。 本発明に適用してよいもうひとつの型の他の錠剤化の技術はJanssen Pharmace utica Inc.によって開発されQuicksolv^TMという商品名で同定されている液／液 抽出である。この技術は、ここに参照文献として組み込まれるが、米国特許第５ ,２１５,７５６号 中に詳しく述べられている。 薬剤師の技術によく知られている他の任意の成分はまた、例えば天然あるいは 人工甘味料、香味料、着色料、香料、緩衝剤およびよい味と見た目のよい最終製 品を提供するための同様のもの、例えばブチル化されたヒドロキシアニソールあ るいはブチル化されたヒドロキシトルエンのような抗酸化剤、および例えばメチ ルあるいはプロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、あるいは安息香酸ナトリウ ムのような保存性を延長し増加するための保存剤のようなこれらの成分に対して 一般的に知られている量で含まれてもよい。望ましい任意の成分はまたカフェイ ンである。 当業界は、速やかに他の適当な成分、希釈剤および剤形を認識するであろうし 、あるいは通常の実験を用いてこのようなことを確認できるあろう。更に様々の 組成物の投与が、当業界に一般的な標準の技術を用いて行われることができる。 実施例 以下の実施例が更に本発明の範囲内での態様を記述しそして例示する。これら の実施例は厳密に例示の目的のために示され、そしてここに充分に述べられ ているように様々の変法が発明の精神と範囲から離れることなく可能であるので 、本発明の限定のために構成されるものではない。 実施例 Ｉ 本発明の錠剤型は従来の混合と錠剤化の技術を用いて、以下の成分を合わせる ことによって製造される。 成分 重量百分率 濃縮クランベリー抽出物 １７.６００％ フルクトオリゴサッカライド１ ５６.３４０％ エチルセルロース、１００ｃｐｓ （５％エタノール溶液） ９.９００％ デンプン １１.２３０％ タルク ４.２３０％ ステアリン酸 ０.７００％ 1 Golden Technologies Company，Inc.からNutraFlora FOSとして入手可能。 クランベリー抽出物およびフルクトオリゴサッカライドがエタノール中５％の エチルセルロースと共に顆粒化される。顆粒は次いで１２メッシュの布を通され そして１２０°Ｆで乾燥される。乾燥された顆粒にステアリン酸が加えられる。 顆粒混合物２０メッシュの布を通される。ふるいを通された顆粒にデンプンおよ びタルクが加えられそして均一になるまで混合される。生成した顆粒混合物が次 いで、従来の錠剤化工程を用いて圧縮される。 実施例 ＩＩ 本発明のカプセル剤形は従来の混合の技術を用いて、以下の成分を合わせるこ とによって製造される。 成分 重量百分率 濃縮クランベリー抽出物 ３５.０００％ フルクトオリゴサッカライド１ ３５.０００％ Avicel２ ２６.３００％ Ac Di Sol３ ３.７００％ 1 Golden Technologies Company，Inc.からNutraFlora FOSとして入手可能。 2 微結晶セルロースのＴＭ、セルロースの高度に精製された粒子型。 3 カルボキシメチルセルロースナトリウムのクロスリンク型の商標。 クランベリー抽出物、フルクトオリゴサッカライド、AvicelそしてAc Di Solを Ｖ-ブレンダー中で合わせてそして均一になるまで撹拌する。生成した混合物の 単位用量が次いで適当なサイズにした硬ゼラチンカプセル中に入れられる。 実施例 ＩＩＩ 本発明の局所用ゲル剤形が従来の混合技術を用いて以下の成分を合わせるこ とにより製造される。 成分 重量百分率 濃縮クランベリー抽出物 ０.５０％ フルクトオリゴサッカライド1 ６.００％ ポリアクリルアミドおよびＣ１３-１４イソパラフィン およびラウレス-７２ ４.００％ ＰＰＧ-１４ブチルエーテル ８.００％ 精製水 ｑ.Ｓ 1 Golden Technologies Company，Inc.からNutraFlora FOSとして入手可能。 2 Seppic CorporationからSepigelとして入手可能。 適当なサイズの容器に水が加えられる。中速（３００ｒｐｍ）で撹拌しながら 、水層を形成するためにポリアクリルアミドおよびＣ１３-１４イソパラフィン およびラウレス-７が水に加えられる。別に、ＰＰＧ-１４ブチルエーテルが容器 に入れられふたをされる。３枚歯パドル羽を持つＬｉｇｈｔｎｉｎ’ミキサーを 用いてクランベリー抽出物とフルクトオリゴサッカライドがＰＰＧ-１４ブチル エーテルに加えられ、そして低速（１００ｒｐｍ）でクランベリー抽出物とフル クトオリゴサッカライドが溶解するまで混合される。ＰＰＧ-１４ブチルエーテ ルがゲルを形成するために水層にゆっくりと加えられる。生成したゲルが均一に なるまで中速で撹拌される。 更に、上述された組成物はまたグリコーゲン、ラムノース、オリゴサッカライ ド、ラクツロース、メチル-α-Ｄ-マンノシド、ｐ-ニトロフェノール-α-Ｄ-マ ンノシド、マルトース、デキストリン、レバン、アセチルグルコサミン、アミノ 酸、ペプトン、ケラチンのようなタンパク性物質、野菜、大豆、グリセロホスフ ェートおよびそれらの混合物のような成長因子を含んでもよい。当業界は、本発 明の範囲と精神から離れることなく上記の組成物に更に組み入れられてもよい他 の適当な成分、希釈剤および剤形を速やかに認識するであろう（あるいは通常の 実験を用いてこのようなことを迅速に確認するであろう）。 発明はその望ましい態様に関して述べられているので、当業界は発明がまたこ こに述べられた組成物を別個に投与することによっても実施することができ、そ してなお本発明の範囲と精神内であることを認識するであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 以下のものから成る泌尿生殖器および腸の疾患の治療のための組成物： ａ.）少なくともひとつのツツジ科の植物種あるいはその抽出物；および ｂ.）グリコーゲン、ラムノース、ガングリオシド、サリシン、オリゴサ ッカライド、ガラクトース、ラクツロース、メチル-α-Ｄ-マンノシド、ｐ-ニト ロフェノール-α-Ｄ-マンノシド、マルトース、デキストリン、デキストラン、 レバン、シアル酸、アセチルグルコサミン、イースト抽出物、ペプトン、ケラチ ン、野菜、大豆、ラウリル酸、グリセロホスフェートおよびそれらの混合物より 成る群から選択される乳酸バクテリアの成長を容易にするための効果的な量の成 長因子。 ２． 更に、乳酸菌、ビフィズス菌およびそれらの混合物より成る群から選択さ れる少なくとも一種のバクテリアの生きた培養液を含む請求項１による組成物。 ３． 成長因子がガラクトオリゴサッカライド、大豆オリゴサッカライド、フル クトオリゴサッカライドおよびそれらの混合物より成る群から選択されるオリゴ サッカライドである請求項１または２による組成物。 ４． 植物あるいは抽出物がスノキ、アルクトスタフィロスおよびそれらの混合 物より成る群から選択される属から選択される種由来である請求項１ないし３の いずれかによる組成物。 ５． 更に、エキナシア、アリウム、ブッチャ、ジュニパーニンジン、アリシ ン、クロレラ、アルギンおよびそれらの混合物より成る群から選択される追加の 植物抽出物そして／またはタンパク、炭水化物、ビタミン、ミネラル、アミノ酸 、植物の化学的成分およびそれらの混合物より成る群から選択される栄養添加物 そして／または鎮痛剤、胃腸薬およびそれらの混合物より成る群から選択される 薬用活性物を含む請求項１ないし４のいずれかによる組成物。 ６． 更に、錠剤、トローチ、経口用液体、懸濁液、カプセル、ゼラチンカプセ ルより成る群から選択される担体から成る請求項１ないし５のいずれかによる組 成物。 ７． 泌尿生殖器の疾患を治療するための以下のものより成る局所的に適用され る組成物： ａ.）少なくとも一種のツツジ科の植物種あるいはその抽出物；および ｂ.）グリコーゲン、ラムノース、オリゴサッカライド、ラクツロース、 メチル-α-Ｄ-マンノシド、ｐ-ニトロフェノール-α-Ｄ-マンノシド、マルトー ス、デキストリン、レバン、アセチルグルコサミン、ペプトン、ケラチンのよう なタンパク性物質、野菜、大豆、グリセロホスフェートおよびそれらの混合物よ り成る群から選択される乳酸バクテリアの成長を容易にするための効果的な量の 成長因子。 ８． 成長因子がガラクトオリゴサッカライド、大豆オリゴサッカライド、フル クトオリゴサッカライドおよびそれらの混合物より成る群から選択されるオリゴ サッカライドである請求項７による組成物。 ９． 更に緩衝剤を含みそしてそこで組成物が約３.５から約５のｐＨに緩衝さ れている請求項７または８による組成物。 １０．坐薬、膣用錠剤、膣用トローチ、膣用ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル 、軟膏、ローション、洗浄剤、潅注液、ティッシュ、ハンカチ、パンティライナ ー、女性用ナプキン、タンポン、おむつおよび失禁用製品より成る群から選択さ れる担体を更に含む請求項７、８または９による組成物。