JPH11500710A

JPH11500710A - 抗ウイルス剤として有用なチエノキサジノン誘導体

Info

Publication number: JPH11500710A
Application number: JP8519530A
Authority: JP
Inventors: ジャーベスト，リチャード・ルイス; パラット，マーティン・ジョン; セラフィノースカ，ハリナ・テレサ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-20
Publication date: 1999-01-19
Also published as: FI972585A; CZ195897A3; AU4347596A; CN1175258A; ZA9510823B; WO1996019482A1; NO972905D0; NO972905L; PL320889A1; BR9510418A; EP0799230A1; CA2208458A1; GB9426021D0; MX9704737A; HUT77123A; FI972585A0

Abstract

(57)【要約】Ｘ(Ｙ)ＮＨ−ＣＨＲ₁−（ここで、Ｘは、水素または保護基であり、Ｙは、所望により存在していてもよいアミノ酸であり、Ｒ₁は、水素またはアミノ酸側鎖である）によって２−置換されている式(Ｉ)で示される庖疹ウイルスプロテアーゼ阻害薬４Ｈ−チエノ(２,３−ｄ)(１,３)オキサジン−４−オン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウイルス剤として有用なチエノキサジノン誘導体本発明は、抗ウイルス剤として有効な化合物に関する。今、ある種のチエノキサジノン誘導体が疱疹ウイルス、特に単純疱疹ウイルス１および２（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルスおよび水痘 −帯状疱疹ウイルスが原因である感染の治療において有用であることが見いだされた。したがって、本発明は、Ｘ(Ｙ)ＮＨ−ＣＨＲ₁−（ここで、Ｘは、水素または保護基であり、Ｙは、所望により存在していてもよいアミノ酸であり、Ｒ₁は、水素またはアミノ酸鎖である）によって２−置換されている疱疹ウイルスプロテアーゼ阻害薬４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン誘導体を提供するものである。以下、該誘導体を式(Ｉ)で示される化合物と称する。４Ｈ−チエノ[２，３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン環系は、以下のように番号を付される：５位および６位に置換基（各々、Ｒ₃およびＲ₂と示される）、ならびに２−置換基があってもよい。これらは、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ^1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、所望により１または２個のＣ_1-6アルキルによって置換されていてもよいかまたは所望によりベンジル基によって置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはＲ₄ＺＣＯＮＨ（ここで、Ｚは、結合、Ｏ、ＨまたはＮＣＯＣＨ₃であり、Ｒ₄ＣＯは、アシル基であり、ここで、Ｒ₄ としては、アリール、アルキルまたはアラルキルが挙げられる）から選択されるか、または、Ｒ₃およびＲ₂は、結合してＣ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇またはＣ₈ポリメチレンを形成してもよい。アルキルまたはアルキル含有基の例としては、適切な場合、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆の分枝鎖状、直鎖状または環状アルキルが挙げられる。Ｃ_1-4アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−およびiso-プロピル、ｎ−、iso−、sec −およびtert−ブチルが挙げられる。環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。アリールとしては、所望により、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシおよびＣ_1-6アルコキシカルボニルから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。ハロとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。適切なＸ部分は、ペプチド化学の分野においてよく知られているものである。特に、アリール、アルカノイル、(アリール)アルコキシカルボニル、(アリール) アルキルアミノカルボニル、アロイル、またはアリールスルホニルが挙げられる。関心のあるＸの例は、ベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルおよび所望により置換されていてもよいフェニルである。該アミノ酸側鎖は、１個以上のアミノ酸からなるものである。アミノ酸の適切な例は、合成ペプチドに関する文献に開示されているとおりである。アミノ酸は、Ｄ形またはＬ形であってよく、好ましくはＬ形である。Ｙに関するアミノ酸の特定の例としては、アラニン、アスパラギン、バリンおよび類似のアミノ酸が挙げられる。式(Ｉ)で示される化合物におけるＮＨ−ＣＨＲ₁−になる特定のアミノアシル部分−ＮＨ−ＣＨＲ₁−ＣＯ−としては、アラニン（Ｒ₁＝ＣＨ₃）、アスパラギン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン（Ｒ₁＝ＣＨ₂ＯＨ）、バリン、およびα−アミノ酪酸（Ｒ₁＝ＣＨ₂ＣＨ₃）が挙げられる。式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容される塩の例は、適切な場合、本発明に含まれる。それらの医薬的に許容される塩を含む式(Ｉ)で示される化合物は、水和物などの溶媒和物を形成してもよく、これらは、式(Ｉ)で示される化合物またはその塩が本明細書に引用される場合は常に含まれる。当該化合物は、以下のような標準的なペプチド合成法によってアミノ酸またはジペプチドを含有するＲ₁を活性化することによって製造される：ｉ）カルボジイミドまたは他のカップリング試薬および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの部分により活性化エステルを形成すること、または ii）クロロギ酸イソブチルなどの試薬により混酸無水物を形成し、２−アミノチオフェン３−カルボン酸またはエステルと反応させること。中間体アミドを足りするか、または、粗製反応生成物を直接結晶化させてもよい。チオフェン酸誘導体の環化に適切な試薬としては、カップリング剤または脱水剤、例えばカルボジイミド、酢酸無水物または塩化スルホニルなどが挙げられる。チオフェンエステル誘導体の環化に適切な試薬としては、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素が挙げられる。アミノ酸が保護基を有する機能化側鎖を有する場合、最終段階は、保護基の除去、例えば、トリフルオロ酢酸による酸不安定基の除去である。所望の生成物における５−置換基および６−置換基の性質に従って、環化が生じるのは、関連置換基の導入／修飾の前であっても後であってもよい。医薬的に許容される塩は、慣用手段で、例えば、酸付加塩の場合、適切な有機酸または無機酸との反応によって、製造される。本発明化合物は、１型および２型単純疱疹などの疱疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、エプスタイン−バーウイルスおよびサイトメガロウイルスが原因である感染の治療において有用なものである。例えば疱疹ウイルス−６などの他の疱疹ウイルスもまた、関心のあるものである。本発明化合物は、医薬組成物における使用のために処方されてもよい。したがって、本発明のさらなる態様では、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または希釈剤からなる医薬組成物を提供するものである。ヒトに経口経路によって投与される組成物は、シロップ剤、錠剤またはカプセル剤の剤型で化合されてもよい。該組成物が錠剤形である場合、かかる固体組成物を処方するのに適切な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、グルコース、米、小麦粉および白亜を用いてもよい。当該組成物は、また、化合物を含有するための例えばゼラチンなどの摂食可能なカプセル剤形、または、シロップ剤形、溶液剤形もしくは懸濁液剤形であってもよい。適切な液体医薬担体としては、エチルアルコール、グリセリン、生理食塩水および水が挙げられ、シロップ剤を形成するためにフレーバーリング剤または着色剤を添加してもよい。当該化合物は、注射用無菌液体担体と一緒に存在してもよい。当該組成物は、皮膚または目への局所投与のために処方されてもよい。皮膚への局所投与については、当該組成物は、クリーム剤、ローション剤または軟膏の剤型であってよい。これらの処方は、例えば、Leonard Hill Bools によって発行されているHarry'ｓ Cosmeticologyおよびイギリス薬局方などの医薬および化粧品の標準的な書物に開示されているような当該技術分野でよく知られている慣用的な処方であってよい。目に適用するための組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用的な点眼組成物または軟膏組成物であってよい。好ましくは、本発明の組成物は、単投与形態または単投与で投与される他の形態である。適切な投与単位は、活性成分５０mg〜１g、例えば、１００〜５００m gを含有してよい。かかる投与量は、１日１〜４回、または通常、１日２または３回投与してよい。化合物の有効量は、一般に、１日当たり体重１kgにつき１.０〜２０mgの範囲、または、通常、１日当たり２.０〜１０mg／kgの範囲である。許容されない毒物学的効果は、前記投与レベルでは全く示されない。本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効な無毒性量を動物に投与することからなる、ヒトまたは非ヒト動物におけるウイルス感染の治療方法を提供するものでもある。本発明は、また、特にウイルス感染の治療のための、活性治療物質として有用な、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものでもある。以下の実施例は、本発明を説明する。アミノ酸について用いる標準的な略語は、一文字コードである。スキーム１：実施例１の合成ｉ．Ｅt₃Ｎ、メタノール；ii．ＮaＯＨ／Ｈ₂Ｏ；iii．Ｎ−メチルモルホリン、クロロギ酸イソブチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｃbz-Ｌ−アラニン；iv．ＤＥＣ、ＤＭＦ。スキーム２：実施例２、３および４ならびに実施例２、方法２の合成実施例１（工程１）２−アミノチオフェン−３−カルボン酸ナトリウム２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（K．Gewald，Chem．Ber．1965 ，98，3571-7；２.５g、０.０１６モル）のジオキサン（２０ml）中溶液に水酸化ナトリウム（０.６４g、２.１３Ｍ溶液７.５ml、０.０１６ミル）を添加し、該混合物を６０℃で６時間撹拌し、還流下、１.５時間加熱した。減圧下、溶媒を除去し、残留物を水に溶解し、ジクロロメタン（３×５０ml）を用いて未反応出発物質を抽出した。該生成物から水を除去し、次いで、６０℃で、五酸化リンにより乾燥させた（１.５６g、５９％）。δ_H[(ＣＤ₃)₂ＳＯ]５.９５(１Ｈ,ｄ, Ｊ５.５Ｈz,チオフェンプロトン)、６.７５(３Ｈ,ｍ,チオフェンプロトンおよびＮＨ₂)。実施例１（工程２） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン −１０℃て、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-Ｌ−アラニン（１.６８g、７.５１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ml）中溶液にＮ−メチルモルホリン（０.８２ml、０.７６g、７.５１ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（０.９７４ml、１.０２５g、７.５１ミリモル）を添加し、該混合物を０.５時間撹拌した。次いで、２−アミノチオフェン−３−カルボン酸ナトリウム（１.２５ｇ、７.５１ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）中溶液を滴下し、該混合物をさらに１８時間撹拌した。減圧下、過剰の溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０.５％酢酸を含有するジクロロメタン中１０％メタノールで溶離する）に付すことによって精製して、２−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]チオフェン−３−カルボン酸（１.７７ｇ）を得た。０℃で、この物質のＤＭＦ（５０ml）中溶液に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.９７９ｇ、５.０７ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２.５時間撹拌した。減圧下、過剰の溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％酢酸エチルで溶離する）に付すことによって精製した。これにより純粋な生成物を得、これを再精製して（ヘキサン中１０％イソプロピルアルコールで溶離する）、(Ｓ)−２ −[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−４Ｈ−チエノ[２,３ −ｄ][１,３]オキサジン−４−オを得た（２３mg）、融点１４０−１４４℃；ν_max （ＫＢr）３２８６、１７５８および１６８６cm^-1；δ_H[(ＣＤ₃)₂ＳＯ]１.４４(３Ｈ,ｄ,Ｊ７Ｈz,ＣＨ₃)、４.６(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂) 、７.３(５Ｈ,ｍ,Ｃ₆Ｈ₅)、７.４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ５Ｈz,チオフェンプロトン)、７.７(１Ｈ,ｄ,Ｊ５Ｈz,チオフェンプロトン)および８.０４(１Ｈ,ｄ,Ｊ７Ｈz ,ＮＨ)（測定値：Ｃ,５７.８４；Ｈ,４.４７；Ｎ,８.５７％；Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ,５８.１７；Ｈ,４.２７；Ｎ,８.４８％。実施例２および３（工程１についての一般的な方法）２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノチオフェン− ３−カルボキシレートの製造 −５℃で、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アラニン（３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ml）中溶液に４−メチルモルホリン（３ミリモル）、次いで、クロロギ酸イソブチル（３ミリモル）を添加する。５分後、適切なアミノチオフェンエステル（３ミリモル）を添加し、該反応混合物を−５℃で３０分間、次いで、室温で５２〜６０時間撹拌した。沈殿物を濾去し、乾燥テトラヒドロフラン（２×１０ml）で洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発乾固させ、残留物をトルエン（２×５０ml）で共蒸発させた。生成物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製した。実施例２（工程１）２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル収率７３％；ν_max（ＫＢr）３３０５、１６９６、１６７０、１５５１、１５２１および１４５２cm^-1；δ_H[(ＣＤ₃)₂ＳＯ]１.１７(６Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₃)、２. ３２(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝1.１Ｈｚ,ＣＨ₃)、４.２９(３Ｈ,ｍ,ＣＨおよびＣＨ₂)、５. ０８(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、６.７１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.１Ｈz,５−Ｈ)、７.３６(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.１５(Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.３２Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ) 、および１１.５８(Ｈ,s,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)（測定値：Ｃ,５８.３４；Ｈ,５. ６７；Ｎ,７.６５％;Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓの理論値：Ｃ,５８.４５；Ｈ,５.６８；Ｎ,７.１７％。実施例３（工程１）２−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４,５−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸エチル収率４８％；ν_ma（ＫＢr）３２７６、２９８５、１６８７、１５２９、および１４５２cm^-1。δ_H[(ＣＤ₃)₂ＳＯ]１.３２(６Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₃)、２.２１(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.２４(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.２６(３Ｈ,ｍ,ＣＨおよびＣＨ₂)、５.０８(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.３６(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.１２(１Ｈ , ｄ,Ｊ＝６.６Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、および１１.５(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能 ,ＮＨ)。（測定値：Ｃ,５９.４０；Ｈ,５.９１；Ｎ,７.０５％；Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅ Ｓの理論値：Ｃ,５９.３９；Ｈ,５.９８；Ｎ,６.９３％。実施例４（工程１）２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−シクロペンタン[ｂ]チオフェン−３−カルボン酸エチル２−アミノシクロペンタン[ｂ]チオフェン−３−カルボン酸エチル（１g、４. ８ミリモル）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５.７ミリモル、０.７７ｇ）、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アラニン（５.７ミリモル、１.２７ｇ）および１−(３ −ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５.７ミリモル、１.１g）を添加した。得られた反応混合物を室温で５２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（２００ml）に溶解させた。該溶液を１０％クエン酸水溶液（２×５０ml）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×５０ml）、食塩水（１×５０ml）で洗浄し、乾燥させた（ＭgＳＯ₄）。溶媒を除去し、生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中５〜１０％酢酸エチルで溶離する）に付すことによって精製して、無色固体として２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−シクロペンタン[ｂ]チオフェン−３−カルボン酸エチルを得た（０.６１g、３１％）；ν_max（ＫＢr）３２８６、２９７６、２９３４、１７００、１６７０、１５５９、１５２７、および１４５３cm^-1；δ_H[(ＣＤ₃)₂ＳＯ]１.３３(６Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₃)、２.３２(２Ｈ, ｍ,ＣＨ₂)、２.８３(４Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₂)、４.２６(３Ｈ,ｍ,ＣＨ₂およびＣＨ) 、５.０９(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.３６(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.１４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.０４Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、および１１.３６(１Ｈ,ｂｒｓ, Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)（測定値：Ｃ,５９.９２；Ｈ,５.７９；Ｎ,６.６２％；Ｃ₂ ₁ Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅Ｓ.０.２Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,５９.９９；Ｈ,５.８５；Ｎ,６.６７％。実施例２、３および４（工程２についての一般的な方法） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オンの製造適切なアミドチオフェンエステル（０.５ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１０ml）中溶液にトリフェニルホスフィン（２ミリモル）および四塩化炭素（３ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で３.０〜３.５時間還流させ、次いで、該混合物をジクロロメタン（１００ml）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×２０ml）で洗浄し、乾燥させた（ＭgＳＯ₄）。溶媒を除去し、生成物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製した。実施例２（工程２） (Ｓ)−２−[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン収率４１％、融点１４５−１５０℃；ν_max（ＫＢr）３４２５、３２８９、１７５６、１６９１、１６０４、１５５３、１５４０、および１４５３cm^-1；δ_H[ (ＣＤ₃)₂ＳＯ]１.４３(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＣＨ₃)、２.４２(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝０.８２Ｈz,ＣＨ₃)、４.５６(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０６(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７. ３２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.１Ｈz,６−Ｈ)、７.３６(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、および８.０２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)（測定値：Ｃ,５９.２０；Ｈ,４.６９；Ｎ８.１９,％；Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ,５９.２９；Ｈ ,４.６８；Ｎ,８.１３％。実施例３（工程２） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５,６− ジメチル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン収率９０％、融点１２２−１２５℃；ν_max（ＫＢr）３４１３、３３０２、１７５７、１７２４、１６８５、１６０１、１５３９、および１４５５cm^-1；δ_H[ (ＣＤ₃)₂ＳＯ]１.４２(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＣＨ₃)、２.３３(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃ )、２.４０(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.５６(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０６(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ Ｐh)、７.３６(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、および８.０１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４３Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)（測定値：Ｃ,６０.６１；Ｈ,５.２９；Ｎ,７.６２％；Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ,６０.３２；Ｈ,５.０６；Ｎ,７.８２％。実施例４（工程２） (Ｓ)−２−[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−６,７−ジヒドロ−４Ｈ,５Ｈ−シクロペンタ[４,５]チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン −４−オン収率２８％；ν_max（ＫＢr）３４１４、３２９５、２９８６、１７７５、１６８７、１６００、１５３７、および１４５３cm^-1。δ_H[(ＣＤ₃)₂ＳＯ]１.４２( ３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８７Ｈz,ＣＨ₃)、２.４３(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、３.１(４Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₂)、４.５７(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０６(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.３６(５Ｈ ,ｍ,芳香族プロトン)、および８.０１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.３４Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能, ＮＨ)（測定値：Ｃ,６０.００；Ｈ,４.９１；Ｎ,７.３６％；Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｏ₄Ｎ₂Ｓの理論値：Ｃ,６１.６１；Ｈ,４.９０；Ｎ,７.５６％。実施例２（工程２ − 方法２） (Ｓ)−２−[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（０.５１ミリモル、０.２g）のジオキサン（２mＬ）中溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０.５２ml）を添加した。得られた反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いで、さらに１Ｍ水酸化ナトリウム（０.３ml）を添加し、１２時間撹拌し続けた。該溶液を希塩酸で中和し、溶媒を除去し、残留物をトルエン（２×２０ml）と一緒に共蒸発させた。残留物を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中に取り、得られた溶液に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１ミリモル、０.１９g）を添加し、該溶液を室温で６０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（１００ml）に溶解させ、１０％クエン酸水溶液（１×１０ml）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１×１０ml）、食塩水（１×１０ml）で洗浄し、乾燥させた（ＭgＳＯ₄）。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜２５％酢酸エチルで溶離する）に付すことによって精製して、 (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル −４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン（１５mg、８％）を得た；ν_max（ＫＢr）３４１７、３２８８、１７５６、１６９１、１６０４、１５５３、１５３９、および１４５３cm^-1。δ_H[(ＣＤ₃)₂ＳＯ] １.４３(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＣＨ₃)、２.４２(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.１Ｈz,ＣＨ₃)、４.５６(１Ｈ, ｍ,ＣＨ)、５.０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.３２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.１Ｈz,６-Ｈ) 、７.３６(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、および８.０２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４２Ｈz, Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)（測定値：Ｃ,５９.４１；Ｈ,４.７６；Ｎ,８.０８％；Ｃ₁ ₇ Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ,５９.２９；Ｈ,４.６８；Ｎ,８.１３％。実施例２および３と同様の方法で、以下の化合物を製造した：実施例５ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５,６,７ ,８−テトラヒドロ−４Ｈ−[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン− ４−オン融点１３１−１３３℃。実施例６ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−６−エトキシカルボニル−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]オキサジン−４−オン融点１００−１０２℃。実施例７（工程１）２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メチル −５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸エチル４５℃で、２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ− ４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（１g、２.５６ミリモル）および硝酸銅（０.１g）の無水酢酸（２０ml）中撹拌溶液に硝酸銅（０.５g）を２時間かけて添加した。該反応混合物を室温に冷却し、氷（５００g）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ml）で抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン（２×５０ml）と一緒に共蒸発させ、生成物を、酢酸エチル−ジクロロメタン（２：９８）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製した（０.６１g、収率５５）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１.３５(６Ｈ ,ｍ,２ｘＣＨ₃)、２.７８(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.３７(３Ｈ,ｍ,ＣＨおよびＣＨ₂) 、５.０８(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.１４−７.３８(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.１８(１Ｈ,ｂｒ.ｄ,Ｊ＝６.６Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、および１１.８６( １Ｈ,ｂｒｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)（測定値：Ｃ,５２.５９；Ｈ,４.８０；Ｎ, ９.６５％；Ｃ₁₉Ｈ₂₁N₃Ｏ₇Ｓの理論値：Ｃ,５２.４１；Ｈ,４.８６；Ｎ,９.６５％。実施例７（工程２）２−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−４−メチル −５−アミノチオフェン−３−カルボン酸エチル５−ニトロチオフェン誘導体（０.４３g、１ミリモル）、鉄（０.３g）および１Ｍ塩化アンモニウム（５ml）のジオキサン−エタノール（２０ml、１：１）中混合物を４０℃で１時間４０分間超音波処理した。次いで、鉄を濾去し、ジオキサン一エタノール（１：１、２×２０ml）で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、少量に濃縮した。この混合物に水（５０ml）を添加し、生成物をジクロロメタン（５×１５ml）で抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、残留物をトルエン（３×２０ml）と一緒に共蒸発させて、生成物（０.４０g）を得、これを、精製せずに次工程で用いた；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．３１(６Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₃)、２. ０７(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.２２(３Ｈ,ｍ,ＣＨおよびＣＨ₂)、４.８８(２Ｈ,ｂｒ .ｓ,ＮＨ₂)、５.０８(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.１４−７,３９(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.０８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈz,ＮＨ)、および１１.３５(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。実施例７（工程３）２−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−４−メチル −５−アミノチオフェン−３−カルボン酸エチルおよび２−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−４−メチル −５−アセトアミドチオフェン−３−カルボン酸エチル５−ニトロチオフェン誘導体（０.５３ミリモル、０.２３０g）および鉄（１００mg）の酢酸（１５ml）中混合物を３０−４０℃で３０分間超音波処理した。次いで、鉄（１００mg）をさらに添加し、超音波処理を３０−４０℃でさらに１時間続けた。この混合物に水（５０ml）を添加し、室温で３０分間放置した。生成物をジクロロメタン（５×５０ml）で抽出し、合わせた抽出物を蒸発させ、残留物をトルエン（３×５０ml）と一緒に共蒸発させた。生成物を、酢酸エチル− ヘキサン（２：８）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって分離して、５−アミノチオフェン誘導体（５０mg、収率２３％）を得、次いで、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶離して、５−アセトアミドチオフェン誘導体（４０mg、収率１７％）を得た；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ １.３０(６Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₃)、２.０６(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.２３(３Ｈ,ｍ ,ＣＨ₂およびＣＨ)、４.８８(２Ｈ,ｂｒ.ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ₂)、５.０８(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.２２−７.３９(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.０８(１Ｈ, ｄ,Ｊ＝６.３２Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、１１.３４(１Ｈ,ｂｒｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓ）の理論値４０５.１３５８、測定値４０５.１３５９。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.３２(６Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₃)、２.０９(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.２４(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃ＣＯ)、４.２６(３Ｈ,ｍ,ＣＨ₂およびＣＨ)、５.０８(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.３４−７.３９(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン) 、８.１２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.３２Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、９.９８(１Ｈ,ｂｒ. ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、１１.４９(１Ｈ,ｂｒ.ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₆Ｓ）の理論値４４７.１４６３、測定値４４７.１４６４。実施例７（工程４） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−アセトアミド−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例２、工程２と同様の方法で製造した。収率１６％；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）１.４１(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＣＨ₃)、２.１８(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.４９ (３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃ＣＯ)、４.５３(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０６(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.３１−７.３６(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.６９Ｈz ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、１０.６７(１Ｈ,ｂｒ.ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₅Ｓ）の理論値４０１.１０４６、測定値４０１.１０４８。実施例８ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(Ｎ−イソブチリルアミノ)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例９と同様の方法で製造した。δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１.１３(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８７Ｈz,２ｘＣＨ₃)、１.４２(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＣＨ₃)、２.４３( ３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.８６(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.８７Ｈz,ＣＨ)、４.５６(１Ｈ,ｍ,Ｃｈ)、５.０６(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.１３−７.４１(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン) 、８.０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４３Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、１０.５６(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂ Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓ）の理論値４２９.１３５９、測定値４２９.１３５９。実施例９（工程１）２−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−４−メチル −５−(Ｎ−ヘキサノイルアミノ)チオフェン−３−カルボン酸エチル２−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−４−メチル −５−アミノチオフェン−３−カルボン酸エチル（０.４ｇ、１ミリモル）、塩化ヘキサノイル（０.１７ml、１.２ミリモル）および４−メチルモルホリン（０ .１３ml、１.２ミリモル）のテトラヒドロフラン（８ml）中溶液を０〜５℃で１ .５時間撹拌した。沈殿物を濾去し、テトラヒドロフラン（２×２０ml）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタン（８０ ml）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×２０ml）で洗浄し、乾燥させた（ＭgＳＯ₄）。溶媒を除去し、残留物をトルエン（１×２０ml）と一緒に共蒸発させた。生成物を、酢酸エチル−ジロロメタン（５：９５）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製した（０.２６４g、５３％）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０.８８(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.６Ｈz，ＣＨ₃ )、１.２２−１.３９(１０Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₃,２ｘＣＨ₂)、１.５７(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、２. ２３(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.３６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＣＨ₂)、４.２０−４. ３２(３Ｈ,ｍ,ＣｈおよびＣＨ₂)、５.０８(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.３０−７.３９(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.１２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.３３Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能 ,ＮＨ)、９.８９(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、および１１.４９(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂ Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ）の理論値５０３.２０９、測定値５０３.２１０４。実施例９（工程２） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(Ｎ−ヘキサノイルアミノ)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例２、工程２と同様の方法で製造した。収率５０％；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）０.８８(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ₃)、１.３０(４Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₂)、１.４１(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＣＨ₃)、１.６１(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.７Ｈz,ＣＨ₂)、２.４２(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.４５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、４.５５(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.１３−７.４３(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８. ００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、１０.６(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ）の理論値４５７.１６７２、測定値４５７.１６７０。実施例１０（工程１）２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メチル −５−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−β−アラニニル)]チオフェン−３− カルボン酸エチル０℃で、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−β−アラニン（０.２７ｇ、１.１５ミリモル）および４−メチルモルホリン（０.１３ml、１.１５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ml）中撹拌溶液にクロロギ酸イソブチル（０.１５ml、１.１５ミリモル）を添加した。１５分後、０℃で、得られた混合物を２−[(Ｎ −ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メチル−５−アミノチオフェン−３−カルボン酸エチル（１ミリモル、粗製物質）のテトラヒドロフラン（１０ml）中溶液に１０分間かけて滴下し、反応混合物を０−５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物に前記のとおり製造した混酸無水物（テトラヒドロフラン６ml中１.１５ミリモル）をさらに添加した。１時間撹拌した後、沈殿物を濾去し、テトラヒドロフラン（２０ml）で洗浄した。合わせた洗液および濾液を蒸発乾固させ、生成物を、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製した（２つの工程の後、０.３７０g、収率５３％）。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.３３(６Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₃)、２.２３(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.５８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.９Ｈz,ＣＨ₂)、３.３９(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.９Ｈz,、Ｄ₂Ｏ交換後,ＣＨ₂)、４.２７(３Ｈ,ｍ,ＣＨ₂およびＣＨ)、５.０５ (４Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₂Ｐh)、７.１７−７.３９(１１Ｈ,ｍ,芳香族プロトンおよびＤ₂Ｏ交換可能ＮＨ)、８.１２(１Ｈ,ｂｒ.ｄ,Ｊ＝５.７８Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、９.９９(１Ｈ,ｂｒ.ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、１１.５０(１Ｈ,ｂｒ.ｓ,Ｄ₂ Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₈Ｓ）の理論値６１１.２１７５、測定値６１１.２１７５。実施例１０（工程２）２−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−(１Ｓ)−１−(アミノエチル)]−５− メチル−６−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニニル)アミノ]−４Ｈ −チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例２、工程２と同様の方法で製造した。収率２２％；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.４１(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Ｈz,ＣＨ₃)、２.４９(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃) 、２.６８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.９Ｈz,ＣＨ₂)、３.３２(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、４.５５( １Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０２(２Ｈ,ｓ,ＣＨ₂Ｐh)、５.０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７. ３３(１０Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、７.４３(１Ｈ,ｍ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、８. ０１(１Ｈ,ｂｒ.ｄ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、１０.７(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₇Ｓ）の理論値５６４.１６８、測定値５６４.１６７８。実施例１１２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−(１Ｓ)−１−(アミノエチル)]−５− メチル−６−[[６−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイル]アミノ]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例１０と同様の方法で製造した。収率５％；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１.２３−１.３８(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、１.４１(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８８Ｈz,ＣＨ₃)、１.４６−１.６３(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、２.４２(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.４９(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ )、３.０１(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、４.５５(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.００(２Ｈ,ｓ,ＣＨ₂ Ｐh)、５.０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.２５−７.４２(６Ｈ,ｍ,Ｄ₂Ｏ交換可能ＮＨおよび芳香族プロトン)、８.０１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,Ｄ₂Ｏ交換可能, ＮＨ)、１０.６(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₇Ｓ）の理論値６０７.２２２７、測定値６０７.２２３０。実施例１２（工程１）２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メチル −５−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ)チオフェン−３−カルボン酸エチル０℃で、２−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４ −メチル−５−アミノチオフェン−３−カルボン酸エチル（１１０mg、０.２７ミリモル）および４−メチルモルホリン（０.０３８１ml、０.３５ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ml）中撹拌溶液にクロロギ酸ベンジル（０.１ml、テトラヒドロフラン中０.３５Ｍ）を添加した。反応混合物を０−５℃で１時間撹拌し、沈殿物を濾去し、テトラヒドロフラン（２×５ml）で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、次いで、溶媒を除去した。生成物を、酢酸エチル−ジクロロメタン（１１：８９）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製した（２つの工程の後、８５mg、収率５７％）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １.３２(６Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₃)、２.１６(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４ .２６(３Ｈ,ｍ,ＣＨおよびＣＨ₃)、５.０８(２Ｈ,ｓ,ＣＨ₂Ｐh)、７.１２−７. ５１(１０Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.１３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.３２Ｈz,ＮＨ)、９.５７(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)、１１.５５(１Ｈ,ｂｒ.ｓ,ＮＨ)。（測定値：Ｃ,５９. ９６；Ｈ,５.３０；Ｎ,７.５２％；Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓの理論値：Ｃ,６０.１０；Ｈ, ５.４２；Ｎ,７.７９％。）実施例１２（工程２） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(トリフェニルホスホロアニリデンアミノ)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][ １,３]オキサジン−４−オンチオフェン５−ベンジルカルバメート（７０mg、０.１３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６８mg、０.２６ミリモル）および四塩化炭素（０.０５ml、０.５ミリモル）のジクロロメタン（５ml）中溶液を、還流下、６０−７０℃で１時間加熱した。次いで、トリフェニルホスフィン（３０mg、０.１１ミリモル）をさらに添加し、６０−７０℃での還流をさらに１時間続けた。溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×２０ml）で洗浄し、乾燥させた（ＭgＳＯ₄）。生成物を、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：９）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製した（５８.８mg、収率７３％）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１ .３３(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８８Ｈz,ＣＨ₃)、２.３３(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.１Ｈz,ＣＨ₃) 、４.４４(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０２(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.０８−７.３１(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、７.５９−７.８０(１５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、７.８６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７０Ｈz,ＮＨ)。（測定値：Ｃ,６７.１２；Ｈ,４.７１；Ｎ, ６.５０％；Ｃ₃₅Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄ＯＳの理論値：Ｃ,６７.８４；Ｈ,４.８８；Ｎ,６. ７８％。）実施例１２（工程３） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(Ｎ−ベンゾイルアミノ)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン −４−オンイミノホスホラン誘導体（０.２３０ｇ、０.３７ミリモル）、塩化ベンゾイル（０.０５ml、０.４５ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１ml、０.７４ミリモル）のジクロロメタン（５ml）中溶液を室温で３日間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（８０ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２× １０ml）で洗浄し、乾燥させた（ＭgＳＯ₄）。溶媒を除去し、残留物を、酢酸エチル−ジクロロメタン（３５：６５）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製して、生成物を得た（４５mg、収率２６％）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.４４(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８７Ｈz,ＣＨ₃) 、２.５１(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.５８(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０７(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐ h)、７.３０−７.４２(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、７.５４−７.６９(３Ｈ,ｍ, 芳香族プロトン)、７.９８−８.０４(３Ｈ,ｍ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨおよび芳香族プロトン)、１０.９３(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₅Ｓ）の理論値４６３.１２０２、測定値４６３．１２０２。実施例１３ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−[(Ｎ−イソプロポキシカルボニル)アミノ]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][ １,３]オキサジン−４−オン実施例１２、工程１と同様の方法で２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル−Ｌ −アラニニル]アミノ−４−メチル−５−(Ｎ−イソプロポキシカルボニルアミノ )チオフェン−３−カルボン酸エチルを製造し、実施例２、工程２と同様の方法で環化した；収率４８％；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.２８(６Ｈ,ｄ, Ｊ＝６.０５Ｈz,２ｘＣＨ₃)、１.４１(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＣＨ₃)、２.３３(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.５４(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、４.９５(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.０５Ｈz ,ＣＨ)、５.０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.１４−７.６３(５Ｈ,芳香族プロトン) 、８.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４２Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、１０.３４(１Ｈ,ｓ, Ｄ₂Ｏ交換可の,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ）の理論値４４５.１３０８、測定値４４５.１３１０。実施例１４ )２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル− ６−[(Ｎ−イソブトキシカルボニル)アミノ]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３] オキサジン−４−オン実施例１３と同様の方法で製造した。収率４８％；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０. ９４(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈz,２ｘＣＨ₃)、１.４１(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８８Ｈz,ＣＨ₃)、１.９６(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、２.３４(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、３.９４(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.７Ｈz,ＣＨ₂)、４.５５(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７. ３０−７.３６(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.６９Ｈz,Ｄ₂ Ｏ交換可能,ＮＨ)、１０.３２(１Ｈ,ｂｒ.ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)；ＨＲＭＳ（Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₆Ｓ）の理論値４５９.１４６４、測定値４５９.１４７４。実施例１５〜２２の一般的な方法 (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(トリフェニルホスホロアニリデンアミノ)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][ １,３]オキサジン−４−オン（０.１６ミリモル）および適切なイソシアネート（５.０−５.６当量）のジクロロメタン（３ml）またはジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、５ml）中溶液を室温で３−６４時間撹拌した。ａ）アルキル尿素溶媒を除去し、残留物をトルエン（２×５ml）と一緒に共蒸発させ、次いで、室温で６時間、ジオキサン−１０％クエン酸水溶液（２：１、５ml）で処理した。該混合物を少量に濃縮し、生成物をジクロロメタン（４×１５ml）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、濃縮した。残留物を、酢酸エチル− ジクロロメタン混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製した。いくつかのケースでは、反応混合物を濃縮し、残留物をトルエン（２×５ml）と一緒に共蒸発させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製して、チオフェンジイミドおよび／またはチオフェン尿素を得た。ジイミドをジクロロメタン中氷酢酸（１：９、２ml）で、室温で４５分−１３０分間処理した。溶媒を除去し、残留物をトルエン（２× ５ml）と一緒に共蒸発させた。アルキル尿素を、酢酸エチル−ヘキサンまたは酢酸エチル−ジクロロメタン混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製した。ｂ）アリール尿素溶媒を除去し、残留物をトルエン（２×５ml）と一緒に共蒸発させて、粗製生成物を得た。いくつかのケースでは、反応混合物をジクロロメタン（５０ml）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（２×１０ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１ ×１０ml）で洗浄し、乾燥させる（ＭgＳＯ₄）か、または、反応混合物を濃縮し、残留物をトルエン（２×５ml）と一緒に共蒸発させ、ジクロロメタン（５０ml ）に溶解させ、前記に従ってさらに処理した。溶媒を除去し、各残留物を、酢酸エチル−ジクロロメタン混合物で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製した。実施例１５ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(３−イソプロピルウレイド)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン収率４２％；δ_H[(ＣＤ₃)ＳＯ]１.１２(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈz,２ｘＣＨ₃)、１.４１(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＣＨ₃)、２.３１(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、３.７７( １Ｈ,ｍ,ＣＨ)、４.５４(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、６.４９ (１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４２Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、７.３０−７.３９(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、７.９８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,Ｄ₂Ｏ交換可能)、および９.０４(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＦＡＢＭＳ（陽イオン）：４４５(ＭＨ⁺)、４６７(ＭＮa⁺)。実施例１６ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(３−ブチルウレイド)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン− ４−オン収率４４％；δ_H[(ＣＤ₃)ＳＯ]０.９(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.３Ｈz,ＣＨ₃)、１.２７ −１.３６(４Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₂)、１.４０(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８８Ｈz,３Ｈ)、２. ３１(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、３.１３(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、４.５４(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５. ０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、６.５６(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.４Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ) 、７.３０−７.４０(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、７.９８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１４Ｈz, Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、および９.１４(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ）の理論値４５９.１７０２、測定値４５９.１７２２。実施例１７ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(３−ベンジルウレイド)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン −４−オン収率１９％；δ_H(ＣＤＣｌ₃)１.５２(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８７Ｈz,ＣＨ₃)、２.２０(３Ｈ,ｂｒ.ｓ,ＣＨ₃)、４.４５(２Ｈ,ｂｒ.ｓ,ＣＨ₂Ｐh)、４.６５(１Ｈ,ｍ, ＣＨ)、５.１０(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、５.５１−５.５６(２Ｈ,ｍ,２ｘＮＨ)、６ .９２−７.１９(１Ｈ,ｖ.ｂｒ.ｓ,ＮＨ)、および７.２６−７.４３(１０Ｈ,ｍ, 芳香族プロトン)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ）の理論値４９３.１５４６、測定値４９３.１５４４。実施例１８ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(３−フェニルウレイド)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン −４−オン収率４０％；δ_H[(ＣＤ₃)ＳＯ]１.４１(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８７Ｈz,ＣＨ₃)、２. ３９(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.５６(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７,０３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.７Ｈz,芳香族プロトン)、７.２９−７．３６(７Ｈ,ｍ, 芳香族プロトン)、７.４７(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Ｈz,芳香族プロトン)、８.０１( １Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、９.０２(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、９.４０(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₅ Ｓ）の理論値４７８.１３１１、測定値４７８.１３１６。実施例１９ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−[３−(４−クロロフェニル)ウレイド]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１, ３]オキサジン−４−オン収率３０％；δ_H[(ＣＤ₃)ＳＯ]１.４２(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８７Ｈz,ＣＨ₃)、２. ３８(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.５６(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０６(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.１７−７.４８(７Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、７.５１(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８０Ｈz ,芳香族プロトン)、８.０１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＮＨ)、９.１５(１Ｈ,ｓ, ＮＨ)、９.４５(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₅ＳＣl）の理論値５１２.０９２２、測定値５１２.０９２８。実施例２０ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−[３−(４−メトキシフェニル)ウレイド]−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１ ,３]オキサジン−４−オン収率１８％；δ_H[(ＣＤ₃)ＳＯ]１.４２(３Ｈ,ｄ,Ｈ＝７.１５Ｈz)、２.３８( ３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、３.７３(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃Ｏ)、４.５５(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０６ (２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、６.９１(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.０７Ｈz,芳香族プロトン)、７. １７−７.４１(７Ｈ,芳香族プロトン)、８.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、８.８４(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、９.３４(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₆Ｓ）の理論値５０８.１４１７、測定値５０８.１４１６。実施例２１ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−[３−(２−メトキシカルボニルフェニル)ウレイド]−４Ｈ−チエノ[２, ３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン収率１４％；δ_H[(ＣＤ₃)ＳＯ]１.４２(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＣＨ₃)、２. ４４(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、３.９０(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃Ｏ)、４.５５(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５ .０６(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.１５(１Ｈ,ｄｔ,芳香族プロトン)、７.３６(５Ｈ ,ｍ,芳香族プロトン)、７.６１(１Ｈ,ｄｔ,芳香族プロトン)、７.９６(１Ｈ,ｄｄ,芳香族プロトン)、８.０１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、８ .２５(１Ｈ,ｄｄ,芳香族プロトン)、１０.１８(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、１０.５３(１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＦＡＢＭＳ(陽イオン)：５３７(ＭＨ⁺ )、５５９(ＭＮa⁺)。実施例２２ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(３−アセチル,３−ベンジルウレイド)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１, ３]オキサジン−４−オン収率４２％；δ_H[(ＣＤ₃)ＳＯ]１.４１(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＣＨ₃)、２. １８(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃ＣＯ)、２.４３(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.５５(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、４.５９(２Ｈ,ｓ,ＣＨ₂Ｐh)、５.０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.２８−７.４３( １０Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、７.９９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.９１Ｈz,ＮＨ)、１０.６８(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₆Ｓ）の理論値５３５.１６５２、測定値５３５.１６５２。実施例２３ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−アミノ−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メチル −５−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−３−アミノブチリル)]チオフェン− ３−カルボン酸エチル（実施例１０、工程１と同様の方法で製造した）（０.３５g、０.５６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.３２g、１.２３ミリモル）および四塩化炭素（０.３ml、３.１ミリモル）のジクロロメタン（１０ml）中溶液を、還流下、６０−７０℃で３時間加熱した。さらにトリフェニルホスフィン（０.１６g、０.６ミリモル）および四塩化炭素（０.１５ml、１.５ミリモル）を添加し、還流をさらに２時間続けた。反応混合物を室温で５３時間放置し、ジクロロメタン（８０ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１５ml）、水（１５ml）で洗浄し、乾燥させた（ＭgＳＯ₄）。溶媒を除去し、残留物を、６−９％酢酸エチル−ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製して、精製物を得た（０.１０g、収率５０％）：δ_H （ＤＭＳＯ−ｄ₆）１.３８(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８８Ｈz,ＣＨ₃)、２.１６(３Ｈ,ｓ, ＣＨ₃)、４.５１(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０６(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、５.９５(２Ｈ, ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、７.３１−７.４１(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、７.９３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄Ｓ）の理論値３５９.０９４、測定値３５９.０９４１。実施例２４（工程１）２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メチル −５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)チオフェン−３−カルボン酸エチル室温で、２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４ −メチル−５−アミノチオフェン−３−カルボン酸エチル（０.２g、０.５ミリモル）および３７％ホルムアルデヒド（０.２ml）のアセトニトリル（５ml）中撹拌溶液にアセトニトリル（２ml）中のシアノホウ水素化ナトリウム（５０mg、０.８ミリモル）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、氷酢酸で中和した。室温で４５分間、撹拌を続けた。混合物をジエチルエーテル（５０ml ）中に注ぎ、次いで、１Ｎ水酸化カリウム水溶液（３×１０ml）、食塩水（１× １０ml）および水（１×１０ml）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、生成物（０. ２g）を得、これをさらには精製せず次工程に用いた；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１. ３１(６Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₃)、２.２０(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.６１(６Ｈ,ｓ,(ＣＨ₃)₂ Ｎ)、４.２７(３Ｈ,ｍ,ＣＨおよびＣＨ₂)、５.０７(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.３３−７.３９(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.１２(１Ｈ,ｖ.ｂｒ.ｄ,Ｄ₂Ｏ交換可能，ＮＨ)、１１.５８(１Ｈ,ｂｒ.ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₁Ｈ₂ ₇ Ｎ₃Ｏ₅Ｓ）の理論値４３４.１７５０、測定値４３４.１７５８。実施例２４（工程２） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例２、工程２と同様の方法で製造した。収率３６％；（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１.３９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,Ｃｈ３)、２.２８(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.６９( ６Ｈ,ｓ,(ＣＨ₃)₂Ｎ)、４.５０(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０７(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.１０−７.３９(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.００(１Ｈ,ｂｒ.ｄ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓ）の理論値３８７.１２５３、測定値３８７.１２５３。実施例２５ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノ)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例２４と同様の方法で製造した。収率５０％；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０. ８６(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１５Ｈz,２ｘＣＨ₃)、１.４０(７Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₂およびＣＨ₃)、２.３０(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.８６(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１５Ｈz,２ｘＣＨ₂ )、４.５２(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０７(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.１１−７.４１(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.０３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４２Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ )。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓ）の理論値４４３.１８７９、測定値４４３.１８８１。実施例２６ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３] オキサジン−４−オン実施例２４と同様の方法で製造した。収率４０％；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆ ）δ：１.３９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８７Ｈz,ＣＨ₃)、２.３１(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２. ７０(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.０９(２Ｈ,ｓ,ＣＨ₂Ｐh)、４.５１(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０４(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.２６−７.４０(１０Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、７.９８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４２Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₄Ｓ）の理論値４６４.１６４４、測定値４６４.１６６１。実施例２７（工程１）２−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メチル −５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸エチル５５℃で、２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ− ４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（０.６１g、１.５６ミリモル）のジオキサン−水（１８ml、５：１）中溶液に臭素（０.２５g）のジオキサン（３０ml）中溶液を２５時間かけて滴下した。アンバーライト（Ａmberlite）ＩＲ−４５（ＯＨ）で溶液をpＨ７.０に中和し、次いで、該樹脂を濾去し、ジオキサン（３×５０ml）で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、蒸発乾固させて、生成物を得た（０.７１g、収率９７％）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１.３３(６Ｈ,ｍ, ２ｘＣＨ₃)、２.３０(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.３１(３Ｈ,ｍ,ＣＨ,ＣＨ₂)、５.０９ (２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.３５−７.３９(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.１５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.２Ｈz,ＮＨ)、１１.６２(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。元素分析(Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₂ Ｏ₅ＳＢr)：理論値：Ｃ,４８.６２；Ｈ,４.５１；Ｎ,５.９７、測定値：Ｃ,４９ .２３；Ｈ,４.５１；Ｎ,５.８８。ＨＲＭＳ（Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₅ＳＢr）の理論値４６８.０３５５、測定値４６８.０３５７。実施例２７（工程２） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノメチル]−５−メチル−６−ブロモ−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサン−４−オン実施例２、工程２と同様の方法で製造した。収率４７％；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）１.４２(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＣＨ₃)、２.３８(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.５６ (１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.１４−７.４１(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.０４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４２Ｈｚ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₄ＳＢr)：理論値：Ｃ,４８.２４；Ｈ,３.５７；Ｎ,６.６２、測定値：Ｃ,４８.５９；Ｈ,３.５７；Ｎ,６.２３。実施例２８（工程１）２−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−４−メチル −５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチルの製造２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メチル −５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸エチル（０.１５０g、０.３２０g）、フェニルボロニック酸（７０mg、０.５７ミリモル）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド（１０mg）のテトラヒドロフラン−２Ｍ炭酸ナトリウム（２ml−０.３ml）中混合物を２時間１５分間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（５０ml）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ml）で洗浄し、乾燥させた（ＭgＳＯ₄）。溶媒を除去し、生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ジクロロメタン（２：９８）で溶離する）に付すことによって精製した（７４.５mg、収率５０％）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１. ３４(６Ｈ,ｍ,２ｘＣＨ₃)、２.３４(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.４３(３Ｈ,ｍ,ＣＨ₂およびＣＨ)、５.１０(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.３０−７.５１(１０Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、８.１７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.２２Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)、１１.６３ (１Ｈ,ｓ,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅Ｓ）の理論値４６６ .１５６３、測定値４６６.１５６５。実施例２８（工程２） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−フェニル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例２、工程２と同様の方法で製造した。収率４３％；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）１.４７(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.０６Ｈz,ＣＨ₃)、２.４９(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.５８ (１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０７(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.１３−７.３９(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、７.４６−７．５５(５Ｈ,ｍ,芳香族プロトン)、７.０４(１Ｈ,ｄ, Ｊ＝６.６１Ｈz,Ｄ₂Ｏ交換可能,ＮＨ)。ＨＲＭＳ（Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓ）の理論値４２０.１１４４、測定値４２０.１１４８。実施例２９（工程１）２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メチル −５−ヨードチオフェン−３−カルボン酸エチル Y．Kobayashi、 I．Kumadaki および T．Yoshida［J Chem Res(S)，1977，215 ］の方法を適用して、２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル] アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルをヨウ素化した。融点１０４−１０５℃；δ_H（ＣＤＣl₃）１.３５(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,ＣＨ₂ＣＨ ₃)、１.５(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz,ＣＨ₃ＣＨ)、２.３５(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.３(２Ｈ, ｑ,Ｊ＝７Ｈz,ＣＨ₂ＣＨ₃)、４.５(１Ｈ,ｍ,ＣＨ₃ＣＨ)、５.１５(２Ｈ,ｓ,ＣＨ₂ Ｐh)、５.５(１Ｈ,ｂr,ＮＨ)、および７.３(５Ｈ,ｂr,Ｃ₆Ｈ₅)、１１.８(１Ｈ, ｂr,ＮＨ)（測定値：Ｃ,４４.３５；Ｈ,３.８７；Ｎ,５.２１％；Ｃ₁₉ Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₅ＳＩの理論値：Ｃ,４４.２０；Ｈ,４.１０；Ｎ,５.４３％。実施例２９（工程２） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル−６−ヨード−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]ジオキサン−４−オン実施例２、工程２と同様の方法で、２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)− Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メチル−５−ヨードチオフェン−３−カルボン酸エチルを環化した。融点１４２−１４４℃；δ_H（ＣＤＣl₃）１.５５(３Ｈ,ｄ, Ｊ＝７Ｈz,ＣＨ ₃ＣＨ)、２.５(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.７５(１Ｈ,ｍ,ＣＨ₃ＣＨ)、５.１(２Ｈ,ｓ,ＣＨ₂Ｐh)、６.４５(１Ｈ,ｂr,ＮＨ)、および７.３５(５Ｈ,ｂｒｓ,Ｃ₆Ｈ₅)（測定値：Ｍ⁺４６９.９７９７；Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₄ＳＩの理論値４６９.９７９８。）実施例３０（工程１）２−アミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル K．Gewald，E．Schinke および H．Bottcher［Chem．Berichte．1966，99，94 -100］の方法によって製造した。実施例３０（工程２）２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−エチル −５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル０〜−５℃で、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニン（１.１２g、５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ml）中溶液にＮ−メチルモルホリン（０.５ml 、５ミリモル）、次いで、クロロギ酸イソブチル（０.６５ml、５ミリモル）を撹拌しつつ滴下した。次いで、反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、０〜− ５℃で、２−アミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１.０g、５ミリモル）を添加し、反応を室温にし、１８時間撹拌した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ml）および水（３×２０ml）に分配させ、有機層を乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、濾過し、減圧下、蒸発させた。残留物をね２０％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製し、次いで、アセトン／ヘキサンから結晶化して、無色の生成物を得た（１.１g、５５％）。実施例３０（工程３） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−エチル−６−メチル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例２、工程２と同様の方法で、２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)− Ｌ−アラニニル]アミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルを環化させた。融点９０−２℃；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１.０８(３Ｈ,ｔ, Ｊ＝７.４Ｈz,ＣＨ ₃ＣＨ₂)、１.４２(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.２Ｈz,ＣＨ ₃ＣＨ)、２.４２(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.７９(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.４Ｈz,ＣＨ₃ＣＨ ₂)、４.５５(１Ｈ,quin,Ｊ＝７.２Ｈz,ＣＨ₂ＣＨＮＨ)、５.０６(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.２５ −７.４０(５Ｈ,ｍ,Ｃ₆Ｈ₅)、および８.０１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４Ｈz,ＮＨ)（測定値：Ｃ,６１.５３；Ｈ,５.５２；Ｎ,７.４５％；Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ,６１.２７；Ｈ,５.４１；Ｎ,７.５２％。）実施例３１ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−イソプロピル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例３０と同様の方法で製造した。融点１３９−４１℃；δ_H（ＤＭＳＯ− ｄ₆）１.２４(６Ｈ,ｓ,Ｊ＝６.９Ｈz,(ＣＨ₃)₂ＣＨ)、１.４３(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７. ２Ｈz,ＣＨ₃ＣＨ)、３.４１(１Ｈ,sept,Ｊ＝６.６Ｈz,(ＣＨ₃)₂ＣＨ)、４.５７( １Ｈ,quin,Ｊ＝７.２Ｈz,ＣＨ₃ＣＨＮＨ)、５.００−５.２０(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh )、７.２５−７.５０(６Ｈ,ｍ,Ｃ₆Ｈ₅および６−Ｈ)、および８.０３(１Ｈ,ｄ, Ｊ＝７.１Ｈz,ＮＨ)（測定値：Ｃ,６１.１９；Ｈ,５.２９；Ｎ,６.９９％；Ｃ₁₉ Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ,６１.２７；Ｈ,５.４１；Ｎ,７.５２％。実施例３２ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−イソブチル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例３０と同様の方法で製造した。融点１３７−９℃；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）０.８８(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈz,(ＣＨ ₃)₂ＣＨ)、１.４３(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.２Ｈz, ＣＨ ₃ＣＨ)、１.９０(１Ｈ,sept,Ｊ＝６.６Ｈz,(ＣＨ₃)₂ＣＨ)、２.７０(２Ｈ, ｄ,Ｊ＝６.２Ｈz,ＣＨ₂ＣＨ)、４.５６(１Ｈ,quin,Ｊ７.２Ｈz,ＣＨ₃ＣＨＮＨ) 、５.００−５.１５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、７.２５−７.５０(６Ｈ,ｍ,Ｃ₆Ｈ₅および６−Ｈ)、および８.０２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１５Ｈz,ＮＨ)（測定値：Ｃ,６２ .０８；Ｈ,５.８２；Ｎ,７.３５％；Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ,６２.１６；Ｈ,５.７４；Ｎ，７.２５％。）実施例３３ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−シクロプロピル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]ジオキサン−４−オン実施例３０と同様の方法で製造した。融点１３８−４０℃：δ_H（ＤＭＳＯ− ｄ₆）０.７０(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、０.９５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、１.４３(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.１Ｈz,ＣＨ ₃ＣＨ)、２.４１(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、４.５６(１Ｈ,quin,Ｊ＝６. ０Ｈz,ＣＨ₃ＣＨＮＨ)、５.０６(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.５Ｈz,ＣＨ ₂Ｐh)、７.１２(１Ｈ,ｓ,６−Ｈ)、７.３５(５Ｈ,ｍ,Ｃ₆Ｈ₅)、および８.０３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.２Ｈz,ＮＨ)（測定値：Ｃ,６１.４６；Ｈ,４.８６；Ｎ,７.５０％；Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄ Ｓの理論値：Ｃ,６１.６１；Ｈ,４.９０；Ｎ,７.５６％。実施例３４（工程１）２−アミノ−４−メトキシチオフェン−３−カルボン酸エチル２−アミノ−４−ヒドロキシチオフェン−３−カルボン酸エチル（７５０mg、４.０ミリモル）の乾燥ジクロロメタン中溶液をテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（８８２mg、６.０ミリモル）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製し、次いで、アセトンから結晶化して、黄色結晶として生成物を得た。融点１０３−５℃；δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１.２２(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Ｈz,ＣＨ ₃ＣＨ₂ )、３.６４(３Ｈ,ｓ,ＯＣＨ₃)、４.１５(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ ₂ＣＨ₃)、５.２９(１Ｈ,ｓ,５−Ｈ)、７.３４(２Ｈ,ｓ,ＮＨ₂)。（測定値：Ｃ,４７.４３；Ｈ,５.４２；Ｎ,６.９０％；Ｃ₈Ｈ₁₁ＮＯ₃Ｓの理論値：Ｃ,４７.７５；Ｈ,５. ５１；Ｎ,６.９６％。実施例３４（工程２）２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メトキシチオフェン−３−カルボン酸エチル実施例３０、工程２と同様の方法で２−アミノ−４−ヒドロキシチオフェン− ３−カルボン酸エチルをアシル化した。実施例３４（工程３） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メトキシ−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例２、工程２と同様の方法で、２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)− Ｌ−アラニニル]アミノ−４−メトキシチオフェン−３−カルボン酸エチルを環化した。融点１７３−５℃；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１.４２(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．２Ｈz,ＣＨ ₃ＣＨ)、３.８５(３Ｈ,ｓ,ＯＣＨ₃)、(１Ｈ,ｍ,ＣＨ₃ＣＨＮＨ)、５.０５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂Ｐh)、６.７２(１Ｈ,ｓ,６−Ｈ)、７.２５−７.５０(５Ｈ,ｍ, Ｃ₆Ｈ₅)、および８.０４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４Ｈz,ＮＨ)（測定値：Ｃ,５６.６７；Ｈ,４.３２；Ｎ,７.６９％；Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₅Ｓの理論値：Ｃ,５６.６６；Ｈ, ４.４８；Ｎ,７.７７％。）実施例３５ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル]−５−メチル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン０〜−５℃で、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシン（２０９mg、１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ml）中溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアソール（１４８mg、１.１ミリモル）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１０mg、１.１ミリモル）で処理し、１５分間撹拌した。次いで、２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１５７mg 、１ミリモル）を添加し、反応を室温にし、１８時間撹拌した。次いで、さらにＤＥＣ（２１０mg、１.１ミリモル）を添加し、判の混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ml）および水（３×２０ml）に分配させ、有機層を乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、濾過し、減圧下、蒸発させた。残留物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製し、次いで、アセトン／ヘキサンから結晶化して、無色の針状物として生成物を得た（１３０mg、３９％）。融点１２０−１２２℃；δ_H（ＤＭＳＯ-ｄ₆）２.４２(３Ｈ,ｄ,１.１Ｈz,ＣＨ₃)、４.２２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.０５Ｈz,ＣＨ ₂ＮＨ)、５.０８(２Ｈ,ｓ,ＣＨ₂Ｐ h)、７.２５−７.５０(６Ｈ,ｍ,Ｃ₆Ｈ₅および６−Ｈ)、７.９７(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６ .１Ｈz,ＮＨ)（測定値：Ｃ,５８.１９；Ｈ,４.２６；Ｎ,８.５６％；Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₂ Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ,５８.１７；Ｈ,４.２７；Ｎ,８.４８％。実施例３６ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノプロピル]−５−メチル-４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例３５と同様の方法で製造した。融点１２９−１３０℃；δ_H（ＤＭＳＯ −ｄ₆）０.９４(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.４Ｈz,ＣＨ ₃ＣＨ₂)、１.７０−１.９０(２Ｈ, ｍ,ＣＨ ₂ＣＨ₃)、２.４２(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、４.３５(１Ｈ,ｍ,ＣＨＣＨ₂)、５. ０４(２Ｈ,ｍ,ＣＨ ₂Ｐh)、７.２５−７.５０(５Ｈ,ｍ,Ｃ₆Ｈ₅)、７.３２(１Ｈ, ｓ,６−Ｈ)、８.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Ｈz,ＮＨ)（測定値:Ｃ,６０.１５；Ｈ, ５.１３；Ｎ,７.６８％；Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ,６０.３２；Ｈ,５.０６；Ｎ,７.８２％。）実施例３７（工程１）実施例３０、工程２と同様の方法で、(Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノ−２−(ｔ−ブトキシ)エチル]−４,５−ジメチル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オンを製造した。実施例３７（工程２） (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル]−４,５−ジメチル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４− オン (Ｓ)−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−１−アミノ−２−(ｔ−ブトキシ)エチル]−４,５−ジメチル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン− ４−オン（３００mg、０.６９ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（５ml）中溶液をトリフルオロ酢酸（１ml）で処理し、次いで、室温で１８時間撹拌した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン（２×５０ml）と一緒に共沸した。残留物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製して、薄いガム状物として生成物を得た；δ_H （ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．３３(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、２.４０(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃)、３.７５(２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂)、４.５０(１Ｈ,ｍ,ＣＨ)、５.０５(３Ｈ,ｍ,ＣＨ ₂ＰhおよびＨ)、７.２５−７.５０(５Ｈ,ｍ,Ｃ₆Ｈ₅)、および７.８５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Ｈ z,ＮＨ)。実施例３８ (Ｓ)−２−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル −４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン実施例３５と同様の方法で製造した。融点１０９−１１１℃；δ_H（ＤＭＳＯ −ｄ₆）１.３８(１２Ｈ,ｍ,(ＣＨ₃)₃Ｃ＋ＣＨ ₃ＣＨ)、２.４２(３Ｈ,ｓ,ＣＨ₃) 、４.６６(１Ｈ,ｍ,ＣＨＣＨ₃)、７.３０(１Ｈ,ｓ,６−Ｈ)、および７.５４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４Ｈz,ＮＨ)（測定値：Ｃ,５３.８１；Ｈ,５.７４；Ｎ,８.９０％；Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ,５４.１８；Ｈ,５.８５；Ｎ,９.０３％。実施例３９ (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−メチル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１, ３]オキサジン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩 (Ｓ)−２−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−１−アミノエチル]−５−メチル −４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン（２００mg、０.６１ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１０ml）中溶液をアニソール（０.０７５ml 、０.７３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１.０ml）で処理し、室温で１時間放置した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン（２×５０ml）と一緒に共沸した。残留物わ、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すことによって精製して、薄いガム状物として生成物を得た；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１.５４(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Ｈz,ＣＨ ₃ＣＨ)、２.４５(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.４Ｈz,ＣＨ₃)、４.５２(１Ｈ,ｍ,ＣＨＣＨ₃)、７.４２ (１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.１Ｈz,６−Ｈ)。および８.６０−８.８０(３Ｈ,ｖ.broad,ＮＨ₃ ⁺ )；ＦＡＢＭＳ（＋veイオン）２１１（ＭＨ⁺）。実施例４０ (Ｓ)−２−[Ｎ−(４−メトキシフェノキシカルボニル)−１−アミノエチル]− ５−メチル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−メチル−４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１, ３]オキサジン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩（１００mg、０.３７ミリモル）の乾燥ジクロロメタン中溶液をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０６５ ml、０.３７ミリモル）およびクロロギ酸４−メトキシフェニル（０.５６ml、０ .３７ミリモル）で処理し、室温で２時間撹拌した。次いで、減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製し、次いで、アセトン／ヘキサンから結晶化して、無色結晶として生成物を得た。融点１７３−５℃；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１.４９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Ｈz,ＣＨ ₃ＣＨ)、２.４３(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝０.８Ｈz,ＣＨ₃)、３.７３(３Ｈ,ｓ,ＯＣＨ₃)、４.６１(１Ｈ,ｍ,ＣＨＣＨ₃) 、６.９０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz,２ｘＡrＨ)、７.０２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.１Ｈz,２ｘＡrＨ)、７.３３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.１Ｈz,６−Ｈ)、および８.４２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.２Ｈz,ＮＨ)（測定値：Ｃ,５６.７５；Ｈ,４.２５；Ｎ,７.４５％；Ｃ₁₇Ｈ₁₆ Ｎ₂Ｏ₅Ｓの理論値：Ｃ,５６.６６；Ｈ,４.４８；Ｎ,７.７７％。本発明の以下の化合物もまた製造される：Ｒ₃がメチルであり、６−置換基Ｒ₂がＣbz-Ａla-ＮＨ−であり、２−置換基がＣＨＭeＮＨＣbzである化合物。プロテアーゼについてのペプチド溶解アッセイ以下の方法で化合物をアッセイする：バッファー（５０mＭリン酸ナトリウム、１５０mＭ塩化ナトリウム、０.００１mＭＥＤＴＡ、０.０１％ＰＥＧ３４００；pＨ８.０）中で希釈した酵素（０.５〜１uＭ）の溶液に阻害薬の溶液を添加して、合計容量２５μlで最終阻害薬濃度０.０１〜３００uＭを得る。１５分間、プレインキュベートした後、１４−ｍｅｒペプチド基質、Ａc-ＨＴＹＬＱＡＳＥＫＦＫＭＷＧの溶液１５μlを添加して、２５０uＭの最終基質濃度を得た。該試料を２７℃で１時間インキュベートし、水中５％トリフルオロ酢酸４０μlを添加する。試料をＨＰＬＣによって透析して、基質ペプチドの量ならびにＮ−末端およびＣ−末端開裂フラグメントの量を定量化す。開裂のパーセンテージを算出し、阻害されなかった対照試料について得られた値の分数として表す。ＨＳＶ−２についてのアッセイにおいて用いた酵素は、アミノ末端ＭＧＨＨＨＨＨＨＳＳＡの付加を有するＨＳＶ−２ＵＬ２６ホモログタンパクのタンパク溶解活性ドメイン（アミノ酸残基１〜２４７）からなる。WO95/06055（SmithKline Beecham Corp.）には、ＨＳＶ−２プロテアーゼ配列が開示されている。ＣＭＶについてのアッセイにおいて用いた酵素は、アミノ末端ＭＧＨＨＨＨＨＨＨＨＳＳＧＨＩＤＤＤＤＫの付加を有するＣＭＶＵＬ８０タンパクのタンパク溶解活性ドメイン（アミノ酸残基１〜２５６）からなる。ポリペプチドは、Ａ１４３とＡ１４４（天然ＵＬ８０ナンバリング）との間で開裂して、活性ヘテロダイマーを得た。ＶＺＶについてのアッセイにおいて用いた酵素は、ＶＺＶ遺伝子３３タンパクのタンパク溶解活性ドメイン（アミノ酸残基１〜２３７）からなる。結果は、以下のとおりであった：実施例の化合物は、１０uＭまたは１uＭの濃度で、前記試験の１つ以上において活性を示した。実施例１〜４、７〜１０、１２〜１８、２１〜２２、２４〜２９および３５の化合物は、１uＭの濃度で、１つ以上のプロテアーゼの＞５０％阻害を得た。実施例１０、１７、１８、２１、２７の化合物、実施例２、３、１５、２１、２８の化合物；および実施例８、１５、２１、２８の化合物は、各々、ＨＳＶ−２；ＣＭＶ；およびＶＺＶについて好ましい活性を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者パラット，マーティン・ジョンイギリス、ケイティ18・５エックスキュー、サリー、エプソン、ユー・トゥリー・ボトム・ロード、グレイト・バーグ、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者セラフィノースカ，ハリナ・テレサイギリス、ケイティ18・５エックスキュー、サリー、エプソン、ユー・トゥリー・ボトム・ロード、グレイト・バーグ、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．Ｘ(Ｙ)ＮＨ−ＣＨＲ₁−（ここで、Ｘは、水素または保護基であり、Ｙは、所望により存在していてもよいアミノ酸であり、Ｒ₁は、水素またはアミノ酸側鎖である）によって２−置換されている式(Ｉ)で示される疱疹ウイルスプロテアーゼ阻害薬４Ｈ−チエノ[２,３−ｄ][１,３]オキサジン−４−オン誘導体。２．以下のとおり：ナンバリングされた４Ｈ−チエノ[２，３−ｄ][１，３]オキサジン−４−オン環系が、所望により、５位および６位で置換されていてもよく（各々、Ｒ₃およびＲ₂で表される）、２−置換基によって置換されていてもよい請求項１記載の化合物。３．Ｒ₃およびＲ₂が、存在する場合、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、所望により１または２個のＣ_1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジル基によって置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはＲ₄ＺＣＯＮＨ（ここで、Ｚは、結合、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＯＣＨ₃であり、Ｒ₄ＣＯは、アシル基であり、Ｒ₄は、アリール、アルキルまたはアラルキルを含む）から選択されるか、または、Ｒ₃およびＲ₂は、結合して、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇またはＣ₈ポリメチレンを形成してもよい請求項２記載の化合物。４．Ｘがアリール、アルカノイル、(アリール)アルコキシカルボニル、(アリール)アルキルアミノカルボニル、アロイル、またはアリールスルホニルから選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。５．Ｘがベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよび所望により置換されていてもよいフェニルから選択される請求項４記載の化合物。６．Ｙが、存在する場合、アラニン、アスパラギン、バリンまたは類似のアミノ酸である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。７．式(Ｉ)で示される化合物においてＮＨ−ＣＨＲ₁−を生じるアミノアシル基−ＮＨ−ＣＨＲ₁−ＣＯ−がアラニン（Ｒ₁＝ＣＨ₃）、アスパラギン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン（Ｒ₁＝ＣＨ₂ＯＨ）、バリン、およびα−アミノ酪酸（Ｒ₁＝ＣＨ₂ＣＨ₃）を含む請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。８．本明細書に記載の実施例１〜４０の化合物から選択される化合物。９．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。８．活性治療物質として有用な請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。９．ウイルス性疾患を治療するのに有用な請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。１０．疱疹ウイルスによって生じたウイルス性疾患の治療薬の製造における請求項１〜８のいずれか1項記載の化合物の使用。１１．疱疹ウイルスが原因であるウイルス性疾患の治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することからなる、哺乳動物における疱疹ウイルスが原因であるウイルス性疾患の治療方法。