JPH11500418A - メタンスルホンアミドの抗不整脈（ｓ）−エナンチオマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)： [式中、Ｒ₃は１のフッ素原子で置換されたＣ_1-9アルキル]によって構造的に示される(Ｓ)-エナンチオマーメタンスルホンアミドまたはその薬理学上許容される塩。該化合物は、多形心室性頻拍(ＰＶＴ)の望ましくない副作用がないクラスIII抗不整脈剤として有用であり、迅速な代謝に対しても安定である。心臓不整脈治療用の組成物の製造における式(Ｉ)の化合物の使用も記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 メタンスルホンアミドの抗不整脈(Ｓ)-エナンチオマー 発明の背景 本発明は、クラスIII抗不整脈剤として有用な、置換側鎖を有する第三級アミ ン基とメタンスルホンアミド置換フェニルとの間のヒドロキシ-アルキル結合に よって特徴付けられる選択された(Ｓ)-エナンチオマー メタンスルホンアミド に指向される。この新規なエナンチオマー メタンスルホンアミドは、心筋の有 効不応期を持続し、有効であって代謝に対して非常に安定である。より重要なこ とには、このクラスIII抗不整脈化合物は、多形心室性頻拍(「ＰＶＴ」)を起こ す望ましくない副作用を有していない。 抗不整脈薬は、心筋および通道組織の電気生理学的特性に作用する。典型的に 、心臓の律動性収縮は、心筋および通道組織が電気パルスへ応答する能力に依存 する。心筋および通道組織の伝導性が動脈閉塞または疾患によって変化された場 合、死ぬ恐れもある心血管悪化が起こりがちである。したがって、心筋および通 道組織の電気生理学的特性を治療し、律動性収縮を回復させることが望ましい。 律動性収縮を回復するための１の手段は、活動電位持続を選択的に延長させる と同時に、心臓伝導性に重要な影響を与えることなく心細胞の不応期を上昇する 抗不整脈剤を用いることである。かかる薬剤は、クラスIII抗不整脈剤と分類さ れる。良好な生物学的利用能を有し、かつ血圧および心拍のごとき他の循環パラ メーターに影響しないクラスIII不整脈剤が、継続的に求められている。主題の 化合物は、不整脈性の疾患または病気に罹った哺乳動物の治療に適したクラスII I抗不整脈剤である。 残念なことには、クラスIII抗不整脈剤は、これらの剤で治療した一定パーセ ントの患者において、薬剤-誘導性不整脈であるＰＶＴまたはトルサード・ド・ ポアントを起こすことが知られている。この潜在的に致死性の不整脈は、このク ラスの抗不整脈剤の責任を示されている。驚くべきことには、本発明の化合物は 、 潜在的クラスIII抗不整脈剤であるにも拘わらず、この不整脈のモデル動物にお いてＰＶＴを起こさないことが発見された。このことは、重大なＰＶＴ副作用が ないクラスIII抗不整脈剤の製造における突破口である。 生物学的利用能はいずれの薬剤においても重要な特性である。残念なことには 、米国特許第5,155,268号に開示のもののごとき主題の化合物と同様な化合物で は、生物学的利用能がアミン側鎖の迅速な代謝によって邪魔される。本発明は、 少なくとも１のフッ素原子で側鎖を置換して迅速な代謝を防ぎ、それにより生物 学的利用能を向上させることによって、ＰＣＴＷＯ91/01299号に以前に開示のこ の問題点を解決する。 情報の開示の陳述 主題の化合物は、一般的に、主題の化合物調製用の中間体として使用できる欧 州特許番号0164865号；主題の化合物の有利なＳ-エナンチオマー形を開示するも のでないＰＣＴ ＷＯ91/01299号記載の化合物に関する。 欧州特許出願EP 0134424号は、主題のアルカンスルホンアミドの異性体である 化合物の第四級アンモニウム塩を開示する。 Ｔ.Ｋ.Ｍorgan，Ｊr.ら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，29，1398(1986)は、第三級アミン アルカンスルホンアミド化合物を報告する。 米国特許第3,341,584号および第3,478,149号は、その内の幾つかが主題の化合 物調製用の中間体として使用できるスルホンアミド化合物を開示する。 スルホンアミドを含む化合物および抗不整脈活性の例を有する他の米国特許は 、ＤeＭarinisら、第4,507,320号、Ｍolloyら、第4,569,801号および第4,596,82 7号、およびＧouldら、第3,574,741号である。 発明の概要 １の態様において、本発明は、不斉アルコール炭素が(Ｓ)絶対配置を有する式 Ｉ： の化合物、他の不斉炭素におけるそのエナンチオマー、またはそれらの薬理学上 許容される塩に指向される。 式Ｉは、Ｒ₃が１のフッ素原子で置換されたＣ_1-9アルキルと規定される。 もう１の態様において、本発明は、治療有効量のその薬理学上に許容される塩 を包含する式Ｉの化合物を投与することを特徴とする哺乳動物における心臓不整 脈を治療する方法に指向される。有効量とは、約０.０１〜約３００ｍｇである 。好ましくは、該化合物は、経口、舌下、経皮または非経口投与用の単位投与量 形態で投与する。 式Ｉの化合物は、一般的に、心臓不整脈に罹った患者に治療投与するための医 薬調製物または組成物に調製する。該化合物は、活動電位持続を選択的に延長す ると同時に、心臓伝導性に重大な影響を与えることなく心細胞の不応期を上昇す るクラスIII抗不整脈化合物として分類される。有利なことには、式Ｉの化合物 はＰＶＴを起こさない。 発明の詳細な説明 心筋の有効不応期を延長し、かつＰＶＴの副作用がない哺乳動物における心臓 不整脈を治療するのに有用な(Ｓ)-エナンチオマー アルカンスルホンアミドを 開示する。本発明の化合物は、構造式Ｉによって表され、またはその医薬上許容 される塩である。式Ｉは、Ｒ₃が１のフッ素原子で置換されたＣ_1-9アルキルであ ると規定される。 典型的に、本明細書記載のものに類似する化合物では、(Ｓ)-エナンチオマー 調製物を用いることによって除去されるＰＶＴの望ましくない副作用を被る。生 物学的利用能も側鎖上の置換基によって上昇する。これは迅速な代謝を有利に防 ぎ、それによって化合物の治療有効性が上昇するためである。 「アルキル」とは、Ｃ_1-4、Ｃ_1-5、Ｃ_1-10他のごとく示される炭素原子数を含 む直または分岐の炭素鎖である。「置換」アルキルとは、フッ素原子のごときも う１の化学基によって置き換えられた水素原子を有する直鎖状または分岐状の炭 素鎖である。 「薬理学上許容される塩」とは、当該分野で認識されるいずれかの手段によっ て調製できる酸付加塩である。典型的な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイ ン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩 、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン スルホン酸塩、フマル酸塩および他の医薬上許容されるアミンに対する対イオン が含まれる。 式Ｉの化合物は、クラスIII抗不整脈薬が必要とされるいかなる不整脈の治療 にも用いられる。式Ｉの化合物および組成物は、ヒトを含む哺乳動物のごとき治 療すべき受容体における不整脈を制御するに十分な量である治療上有効量で投与 される。典型的に、式Ｉ抗不整脈剤は、経口または注射用の調製物では０.０１ 〜３００ｍｇの単位投与量で使用する。好ましくは、式Ｉの化合物は、経口、舌 下、経皮、または皮下、筋肉内もしくは静脈内注射のごとき非経口のいずれかの 経路による投与には、０.００１〜１０ｍｇ／ｋｇの単位投与量で使用する。 本発明により投与する化合物の個々の用量は、もちろん、投与する化合物、投 与経路、治療する特定の不整脈、および同様な考慮を包含する、ケースを取り巻 く特定の状況によって決定されるであろう。 式Ｉの化合物は、経口または非経口のいずれかの投与用の典型的な医薬調製物 に処方化し得る。例えば、式Ｉの化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン 粉、セルロース、硫酸カルシウム、安息香酸ナトリウムなどのごときいずれかの 数の希釈剤および担体を混合することによって、組成物に処方化し得る。かかる 処方は、簡便な経口投与用の錠剤に圧縮するか、またはゼラチンカプセルにカプ セル化し得る。 経口投与に適したゼラチンカプセルには、例えば、約０.１〜約１００ｍｇの 量の式Ｉの化合物を含有させ得る。かかる処方は、治療する特定の症状および患 者に依存して必要な回数経口投与し得る。 非経口投与には、式Ｉの化合物を筋肉内または静脈内投与用に処方化し得る。 重度の心臓不整脈に罹った患者を治療する場合においては、正常な心拍への速い 変換を行うために、静脈内注入により式Ｉの化合物を投与するのが望ましいであ ろう。ついで、かかる正常な状態は、経口投与によって維持し得る。 本発明の組成物には、それによって投与の効果が皮膚を介する持放性経口投与 量形および制御放出性投与形が含まれる。かかる組成物は、当該分野で公知のも のであって、クリーム、ジェル、ペーストまたは液剤のごとき公知の組成物から 通常の実験によって確認できる。典型的な経皮化合物は、ポリエチレングリコー ル、トリアセチン、プロピルカーボネート、エタノールおよびミリスチン酸イソ プロピルである。 式Ｉの化合物は、同一または異なる作用機作を有する他の抗不整脈剤と組み合 わせることができる。例えば、組合せには、キニジン(quinidine)、トカイニド( tocainide)、リドカイン(lidocaine)他のごときクラスＩ抗不整脈剤；プロプラ ノロール(propranolol)、ソタロール(sotalol)、アテノロール(atenolol)他のご ときクラスII抗不整脈剤；クロフィリウム(clofilium)、ソタロール(sotalol)、 アミオダロン(amiodarone)およびメオベンチン(meobentine)のごときクラスIII 抗不整脈剤；ならびに、ベラパミル(verapamil)またはジルチアゼム(diltiazem) のごときクラスIV抗不整脈剤を含ませてもよい。 実施例１、２および３に示す式Ｉの化合物は以下のごとく調製する。適当な出 発物質の例は、(すべて出典明示して本明細書の一部とみなす)欧州特許第0 1648 65号および0 233 051号、米国特許第3,341,584号、第3,478,149号に記載されて いる。 反応図式１の工程Ｉにより、(４-メタンスルホニルアミノ)-γ-オキソベンゼ ン酪酸(II、EP 164 865号記載のごとく調製)がＮ-エチルアミド(III)に変換され る。ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは好ましくはクロロギ酸イソブチルの ごとき標準的なアミド形成試薬をこの目的に用いることができる。工程IIにおい て、IIIのケトンは、テトラヒドロフラン中のキラル試薬(-)-Ｂ-クロロジイソプ ロピノカムフェニルボランで還元する。反応は０℃未満、好ましくは-２５〜-３ ５℃で行う。非水性仕上げ処理を用いて、水溶性生成物の単離を促進する。キラ ルアルコールの(Ｓ)-(-)エナンチオマーを得る。アセトニトリル、メタノール、 エタノール、tert-ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合物からの再結晶化 によりこのアルコールを精製して、高エナンチオマー純度でＩＶを得る。工程II Iにおいて、IVのアミドを２４℃にてテトラヒドロフラン中の水素化ビス-(２-メ トキシエトキシ)アルミニウムナトリウムで還元する。中性非水性仕上げ処理を 用いて、水溶性生成物(Ｖ)の単離を促進する。適当な置換アルキル臭化物(Ｒ₃Ｃ Ｈ₂Ｂｒ)でのＶのアルキル化により本発明の化合物(Ｉ)を得ることは、工程IVで 行う。この反応に好ましい条件は、溶媒としてのアセトニトリルと弱塩基性重炭 酸ナトリウムとを用いて、反応によって生成した臭化水素を中和する。該反応は 、通常、還流温度(８１℃)で行う。 式Ｉの化合物を、単離し、潅流したウサギ心臓組織系における電気生理学的活性 につき評価した。用いた方法は以下の通りである： いずれかの性別のＮew Ｚealand Ｗhiteウサギ(１.５-２.０ｋg)を麻酔し、そ の心臓を取り出した。右心房(ＲＡ)、乳頭筋(ＰＡＰ)および右心室縞状筋(ＲＶ) を単離しつつ、その心臓を氷冷潅流液に浸漬した。その潅流液を連続して９５％ 酸素および５％二酸化炭素で酸素供給し、それには以下のものがｍＭ濃度で含ま れる：ＮａＣｌ １１８.０；ＫＣｌ ５.４；ＮａＨＣＯ₃２５.０；ＭｇＣｌ₂１. ２；ＫＨ₂ＰＯ₄１.０；ＣａＣｌ₂２.４；グルコース １１０.０およびピルビン 酸 ２.０。低酸素条件の間は、該潅流液を８３％窒素、１０％二酸化炭素および ７％酸素の混合ガスに暴露した。正常酸素の間のｐＨは約７.４であるが、低酸 素条件の間には約７.２に低下した。 その組織は、白金刺激電極を含むプレキシガラス・ホルダーに個別にマウント し、循環加熱ポンプによって３０℃に維持した１００ｍｌ浴に懸濁した。すべて の組織は、絹縫合によって力-変位トランスデューサーに結合させ、５００-１０ ００ｍｇの組織-依存性の予負荷を適用した。ＲＡは自然に収縮させた。ＲＡお よびＰＡＰは、１および３Ｈｚの周波数の４ミリ秒短形パルスで２×閾値で刺激 した(対照を上回る有効不応期測定値％上昇率はＥＲＰ１およびＥＲＰ３、伝導 時間測定値はＣＴ１およびＣＴ３である)。測定の間に、これらの組織を２Ｈｚ の休止ペースで刺激した。各組織をそれ自体のベースライン対照として供し、実 験前２時間平衡化させた。この間には、潅流液を毎１０-１５分に取り換えた。 薬剤の作動溶液は、薬剤を蒸留水および溶解を助けるための１滴ＮａＯＨ/ｍ ｌ(ｐＨ９.４)に溶解することによって調製した。 測定は、１０^-7、１０^-6または１０^-5Ｍ薬剤に１５分間；および低酸素条件下 で１５分間、１０^-5Ｍ薬剤暴露した後に各セットの組織で行った。 自動能(ＲＡＴＥ)、収縮力(ＦＯＣ)および閾値は、ポリグラフで直接測定した 。定義による心臓組織のＥＲＰとは、基礎作動(Ｓ１)と組織を介して広がること ができなかった未熟パルスとの間の最長のカップリング間隔である。Ｓ２刺激を 不毎８番目のＳ１の後に導入し、不応を安定化する時間を与えた。不応期測定は 、 デジタルタイミング回路を介して行った。これらの不応期測定の解像限界は約６ ミリ秒であった。収縮時間測定(ＣＴ)は、得られた電気カルジオグラムをオシロ スコープ上に表示しつつＲＶ片の心臓内膜表面に対してテフロン-被覆銀二極電 極を温和に設置することによってミリ秒で直接記録した。ＣＴにおける上昇は、 伝導速度における低下に等しい。 このように評価した式Ｉの化合物の例を表Ｉに収集する。これらの化合物のク ラスIII抗不整脈活性の測定値は、１および３Ｈｚのペース速度で測定したウサ ギ乳頭筋の有効不応期(ＥＲＰ₁およびＥＲＰ₃)における％上昇によって示す。米 国特許第5,155,268号の化合物イブチリド(ibutilide)に関する対応するデータを 比較のために示す。 式Ｉの化合物を、メトキサミン処理ウサギにおける早期後脱分極(early after depolarization、ＥＡＤ)および多形心室性頻拍(ＰＶＴ)を生成するその能力に つき評価した。用いた方法は以下の通りであった： オスのＮew Ｚealand Ｗhiteウサギ(２.５−３.５ｋｇ)を麻酔３０分前に皮下 硫酸モルヒネ(５ｍｇ／ｋｇ)で処理した。麻酔は、辺縁耳動脈を介したα-クロ ラロースの２０〜３０分間にわたる注入によって導入した。気管切開を行い、小 動物ベンチレーター(Ｃolumbus Ｉnstruments社，Ｃolumbus，ＯＨ)を用いてウ サギに部屋の空気で給気した(５-６ｃｃ／ｋｇ)。給気速度および一回吸気量を 調整し、供給酸素を投与して動脈血液ガスおよびｐＨを正常な生理学的範囲内に 維持した。カテーテルを薬剤投与用および動脈血圧測定用に、各々、頸静脈およ び頸動脈に設置した。９０％再分極(ＭＡＰＤ₉₀)で測定した右心室一相活動電位 時間をモニターするために、４ Ｆrench一相性活動電位カテーテルを頸静脈を通 して導入した。鉛(II)ＥＣＧおよび動脈血圧は実験全体を通してモニターした。 すべての記録は多チャンネル・レコーダー(Ｇould社製ES 2000、Ｃleaveland, ＯＨ)上で得、後のプレーバックおよび分析用にＦＭ磁気テープ(TEAC社製501， Ｍontebello，ＣＡ)に連続して記録した。 実験調製に従って、心拍、大動脈血圧およびＱＴｃ間隔のベースライン測定を 行う前に、１０分間ウサギを放置して平衡化した。平衡化時間に、一相性活動電 位をモニターし、安定した振幅を有する活動電位を生成するようにカテーテルを 調整した。ベースライン測定の後に、α₁アゴニスト、メトキサミン(methoxamin e)を１２.０ｍｌ／時の注入用量で１０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入した。メト キサミン投与１５分後に、生理食塩水(ビヒクル対照)またはクラスIII剤の静脈 内注入を開始した。すべての薬剤は、１時間にわたる連続注入として投与した。 心拍、大動脈血圧、(後記に定義する)ＱＴｃ時間、およびＭＡＰＤ₉₀の測定は、薬 物投与の間の数箇所の時点で反復し、用−応答関連性を得た。ＱＴｃおよびＭＡ ＰＤ₉₀もモニターして、これらの指標に対する最大のクラスIII効果が達成され たことを確認した。 ＰＶＴの最初の発生時の合計蓄積用量も測定した。再分極不整脈は、鉛IIＥＣ Ｇで期外収縮を起こす再分極の間の早期後脱分極および期外収縮として特徴付け られた。ＰＶＴは、捻転性または回転性のＱＲＳ形態を有する３またはそれを超 える緊密にカップリングした反復期外収縮が認められた場合に起こると考えた。 メトキサミンＨＣｌ、およびα-クロラロースは、Ｓigma Ｃhemical Ｃompany 社(Ｓt.Ｌouis，ＭＯ)から購入した。硫酸モルヒネは、Ｅli Ｌilly Ｃo.社(Ｉn dianapolis，ＩＮ)から得た。 ＱＴ間隔は、式ＱＴｃ＝ＱＴ／√(Ｒ-Ｒ時間)を用いて心拍変化に補正した。 ＥＡＤを安定一相活動電位振幅(ＡＰＡ)の処理群間で比較し、ＡＰＡの％として 報告する。 このように評価した式Ｉの化合物の例を表Πに収集する。クラスIII抗不整脈 活性の測定値は、ＱＴｃおよびＭＡＰＤ₉₀における上昇によって示す。前不整脈 電位は、ＥＡＤの発生および程度によって、および試験した動物の合計数に対す るＰＶＴの発生の比率によって示す。米国特許第5,155,268号の化合物イブチリ ド、およびラセミ形実施例(Ｒ,Ｓ)(ＰＣＴ ＷＯ91/01299号の化合物)につき対応 するデータを比較用に示す。 実施例１ (Ｓ)-(-)-Ｎ-[４-[４-[エチル(７-フルオロヘプチル)アミノ]-１-ヒ ドロキシブチル]フェニル]メタンスルホンアミド，(Ｅ)-２-ブテンジ オエート(２：１塩) 工程Ｉ： Ｎ-エチル-γ-オキソ-４-(メタンスルホニルアミノ)ベンゼンブタン アミド ＴＨＦ(６００ｍｌ)中の(ＥＰ 164 865号記載の)４-((メタンスルホニル)アミ ノ)-γ-オキソベンゼン酪酸(２０ｇ、０.０７３７モル)の撹拌懸濁液をトリエチ ルアミン１３.７ｍｌ(０.０８９モル)で処理し、氷-メタノール浴中で-１２℃に 冷却した。この混合物をクロロギ酸イソブチル(１２.７ｍｌ、０.０９８モル)で 滴下処理し、-１２℃に１.５時間維持した。ついで、ＴＨＦ(１７３ｍｌ)中のエ チルアミン(４ｇ、０.０９８モル)およびトリエチルアミン(１３.７ｍｌ、０.０ ９８モル)の溶液を滴下した。その混合物を-１２℃に３時間維持し、氷冷１Ｎ ＨＣｌ７８０ｍｌに注入した。この混合物を通して窒素通気してＴＨＦを除去し た。濾過によって固形物を収集し、水性ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄し、真空下 にて乾燥して粗製生成物１４.２７ｇを得た。酸濾液をＥtＯＡcで抽出すること によってさらなる生成物(４ｇ)を得た。合した生成物をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥 してＮ-エチル-γ-オキソ-４-((メタンスルホニル)アミノ)ベンゼンブタンアミ ド１３.７５ｇを得た。分析試料は、アセトニトリルから再結晶化した。 融点 ２１０-２１３℃ 元素分析Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして 計算値Ｃ,52.34;Ｈ,6.08;Ｎ,9.39;Ｓ,10.75 実測値Ｃ,52.02;Ｈ,6.26;Ｎ,9.28;Ｓ,10.63 工程II． (Ｓ)-(-)-Ｎ-エチル-γ-ヒドロキシ-４-(メタンスルホニルアミノ) ベンゼンブタンアミド 窒素下、ＴＨＦ(４ｌ)中の工程Ｉからの生成物(４９０.１ｇ、１.６４モル)の 撹拌溶液を-３０〜-３５℃に冷却し、ＴＨＦ(２ｌ)中の(-)-Ｂ-クロロジイソピ ロピノカムフェニルボバン(９２０ｇ、２.８６モル)の溶液で１.５時間処理した 。 その混合物を-２５℃にて３.５時間撹拌すると、シリカゲル上、１０％ＭｅＯＨ -ＣＨ₂Ｃｌ₂でのＴＬＣによって反応が完了していた。ついで、それを０℃に温 めつつ、ジエタノールアミン(６００ｍｌ)で処理した。この混合物を０-１０℃ に１０分間維持し、ついで常温(２４℃)に１８時間維持した。ＭｅＯＨを添加し つつ、得られた混合物をスラリーに濃縮し、残存する溶媒を置き換えた。その濃 縮物をＭｅＯＨと混合し、ヘプタンで洗浄した。ＭｅＯＨ溶液を濃縮して油性物 とし、これを、ＭｅＯＨおよび０-１０％ＭｅＯＨを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂の混合 液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。アセトニトリル中の 得られた生成物の溶液をtert-ブチルメチルエーテルと混合し、０℃で放置して 結晶化させ、標題生成物を得た： 融点１３７-１３８℃； [α]_D ²⁴-１６°(ｃ ０.９５、ＥｔＯＨ)； 元素分析Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして 計算値Ｃ,51.98;Ｈ,6.71;Ｎ,9.33;Ｓ,10.68 実測値Ｃ,51.88;Ｈ,6.82;Ｎ,9.10;Ｓ,10.53 標題生成物のキラル純度は、最初にアセトニトリル中の試料を１-ナフチルイ ソシアネートと反応させ、ついでＰirkle共溶媒Ｄ-フェニルグリシンカラム上の ＨＰＬＣによってその誘導化生成物を分析することによって測定した。 それは９９.５％純粋の(-)エナンチオマーであった。 工程III． (Ｓ)-(-)-Ｎ-[４-[４-(エチルアミノ)-１-ヒドロキシブチル]フェニ ル]メタンスルホンアミド トルエン(４４ｍｌ、０.１４６モル)中の水素化ビス-(２-メトキシエトキシ） アルミニウムナトリウムの６５％溶液をＴＨＦ(１００ｍｌ)と窒素下で混合し、 その撹拌混合物を、ＴＨＦ(３６０ｍｌ)中の工程IIからの生成物(１１.４５ｇ、 ０.０３８１モル)の懸濁液で２時間少量づつ処理した。この添加の間に、発熱反 応は反応混合物の温度を３４℃に上昇した。その混合物を常温(２４℃)に１８時 間維持し、８℃に冷却し、６Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄(３ｍｌ)で１０分間滴下処理した。冷 却浴を取り除き、その混合物をさらなる６Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄(１９ｍｌ)で２時間処理 した；該混合物のｐＨは１０であった。この混合物をＭｅＯＨ(１５０ｍｌ)で処 理し、２.５時間撹拌した。固形物を濾過によって収集し、１０％ＭｅＯＨ-ＣＨ₂ Ｃｌ₂(８００ｍｌ)で洗浄した。合した濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨから結晶 化させて標題生成物５.２８ｇを得た。 融点１６８-１７０℃； [α]_D-２０°(ｃ ０.８５、ＭｅＯＨ)； 元素分析 Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして 計算値Ｃ,54.51;Ｈ,7.74;Ｎ,9.78:Ｓ,11.20 実測値Ｃ,54.32;Ｈ,7.52;Ｎ,9.96;Ｓ,11.05 工程IV １-ブロモ-７-フルオロヘプタン ＣＣｌ₄２.５ｍｌ中の７-ブロモ-１-ヘプタノール(１.５３ｇ、７.８５ミリモ ル)の撹拌溶液を、窒素下、氷浴中にて冷却し、ＤＡＳＴ２.２５ｍｌ(１７.０ミ リモル)で処理した；フラスコはテフロン製ストッパーで留め、プラスチックク リップで固定した。その混合物を氷中で３０分間、氷浴を取り除いた後常温にて 撹拌した。４.５時間後に、そのアリコットをＴＬＣによってアッセイしたら未 反応出発物質を示し；さらに０.７ｍｌ(５.３ミリモル)のＤＡＳＴを添加し、フ ラスコを留め、室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を５分間にわたって氷／ 水２５ｍｌに滴下し、これをヘキサンで抽出した。その有機抽出物を水、１０％ 水性Ｎａ₂ＣＯ₃およびブラインで順次洗浄した。プールした抽出物を乾燥(Ｍｇ ＳＯ₄)し、濃縮した。その残渣をシリカゲル(２３０-４００メッシュ)３００ｍ ｌ上のクロマトグラフィー(４％ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンで溶出)に減圧下にて付し て０.９ｇ(５３％)の生成物、１-ブロモ-７-フルオロヘプタンを得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ1.43(m,6H),1.71(m,2H),1.87(m,2H),3.42(t,2H),4.37,4.5 2(t's,2H) 工程Ｖ． (Ｓ)-(-)-Ｎ-[４-[４-[エチル(７-フルオロヘプチル)アミノ]-１- ヒドロキシブチル]フェニル]-メタンスルホンアミド,(Ｅ)-２-ブテン ジオエート(２：１塩) 工程IIIからの生成物(２.５８ｇ、０.００９モル)、工程IVからの生成物(２.０ ｇ、０.０１モル)、粉末化ＮａＨＣＯ₃(１.６８ｇ、０.０２モル)およびアセト ニトリル(８０ｍｌ)の撹拌混合物を窒素下にて１８時間還流し、ついで真空下に て濃縮した。残渣および水の混合物をＥtＯＡcで抽出した。その抽出物を水およ びブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)して濃縮した。その残渣をシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付し、６％ＭｅＯＨ-０.３％ＮＨ₄ＯＨ-ＣＨＣｌ₃で溶 出した。ＥtＯＡc中のかく得た生成物の溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ₄)し、濃縮して(Ｓ)-(-)-Ｎ-[４-[４-[エチル(７-フルオロヘプチル) アミノ]-１-ヒドロキシブチル]フェニル]メタンスルホンアミド１.９２ｇ(０.０ ０４７６モル)を得た。アセトン中のこの物質の溶液をフマル酸０.２７６ｇ(０. ００２３８モル)と混合し、得られた塩をアセトンから結晶化して標題生成物１. ７８ｇを得た。 融点１２６-１２７℃； [α]_D-１５°(ｃ １.０，ＥtＯＨ)； 元素分析Ｃ₂₂Ｈ₃₇ＦＮ₂Ｏ₅Ｓとして 計算値：Ｃ,57.36;Ｈ,8.10;Ｎ,6.08;Ｓ,6.96 実測値：Ｃ,57.30;Ｈ,8.08:Ｎ,5.94;Ｓ,6.94 実施例２ (Ｓ)-(-)-Ｎ-[４-[４-[エチル(６-フルオロヘプチル)アミノ]-１- ヒドロキシブチル]フェニル]-メタンスルホンアミド,(Ｅ)-２-ブテン ジオエート(２：１塩) 工程Ｉ．６-ヒドロキシヘプタン酸，ε−ラクトン クロロホルム(１５ｍｌ)中の２-メチルシクロヘキサノン(１１.１ｇ、０.０９ ９モル)の溶液を、窒素下にて２０分間で、クロロホルム(２５０ｍｌ)中のｍ-ク ロロ過安息香酸(２４.６ｇ、０.１４３モル)の撹拌懸濁液に添加した。３時間４ ０分後にその混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、塩化メチレンで抽出し た。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮した。その残渣 を少量のＫ₂ＣＯ₃から蒸留して、６-ヒドロキシヘプタン酸,ε−ラクトン９.５ ８ｇを得た。 沸点７８-７９℃(２.５-３ｍｍＨｇ) 工程II．６-ヒドロキシヘプタン酸エチル 無水ＥｔＯＨ６５ｍｌ中の工程Ｉからの生成物６-メチル-ε-カプロラクトン( １８.９４ｇ、０.１４８モル)の溶液を濃Ｈ₂ＳＯ₄０.８ｍｌで処理し、室温にて ７時間撹拌し、真空下にて濃縮した。その残渣を氷で処理し、希ＮａＨＣＯ₃で 中和した。その水性混合物をＥｔ₂Ｏで抽出し、その抽出物を水、ついでブライ ンで洗浄した。プールした抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮して粗製生成物２ ４.３８ｇを得た。これを以前の反応からの生成物と合し、蒸留して沸点９６℃( ２.２ｍｍＨｇ)を有する標題生成物１８.４５ｇと沸点９１℃(０.８ｍｍＨｇ)を 有する標題生成物６.７３ｇを得た。 工程III．６-フルオロヘプタン酸エチル 窒素下にて、ＣＨ₂Ｃｌ₂２００ｍｌ中の工程IIからの生成物(１８.４ｇ、０. １０６モル)の溶液をドライアイス-アセトン浴中で-７２℃に冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ (１９５ｍｌ)中のＥｔ₂ＮＳＦ₃(ＤＡＳＴ)溶液３０ｍｌ(０.２２５モル)で１時 間にわたり滴下処理した。その混合物を-７２℃にて１時間、ついで、(定期的に アセトンを該浴に添加することにより)その混合物を放置して５℃に温めつつ２ 時間撹拌した。その混合物を５℃に１５分間維持し、ついで激しく渦巻かせ(泡 立て)つつ１０％Ｎａ₂ＣＯ₃６００ｍｌおよび氷２００ｍｌの混合物に注入した 。得られた水性混合物のｐＨは７であった。これをＥｔ₂Ｏで抽出し；その抽出 物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮した。この残渣を蒸 留して標題生成物７.１６ｇ(３８.５％)を得た。 沸点７６-７８°(５.８ｍｍＨｇ)： ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ1.26(m,4.5H),1.35(d,1.5H),1.57(m,6H),2.32(t,2H),4.13 (q,2H),4.57,4.72(m's,1H) 工程IV．６-フルオロ-１-ヘプタノール Ｎ₂下４℃にて、Ｅｔ₂Ｏ２００ｍｌ中のＬｉＡｌＨ₄３.６４ｇ(０.０９６モル )の混合物に、Ｅｔ₂Ｏ３５ｍｌ中の工程IIIの生成物(１０.４ｇ、０.０５９モル )の溶液を４５分間にわたって添加した。その混合物を氷中にて１５分間撹拌し 、１００分間にわたって放置して室温に温めた。その混合物を氷浴中で冷却し、 飽和Ｎａ₂ＳＯ₄水溶液３５ｍｌで４０分間滴下処理し；さらにＥｔ₂Ｏ２００ｍ ｌを添加し、常温にて１５分間撹拌した後、その混合物をＮａ₂ＳＯ₄パッドを通 して濾過した。その濾過ケーキをＥｔ₂Ｏでよく洗浄し、その濾液を真空下にて 濃縮した。その残渣を希釈して、ＮＭＲによれば僅かにアルケンが混入している 標題生成物４.８ｇ(６０.７％)沸点８５-８７℃(９.２ｍｍＨｇ)および清澄な生 成物０.５８ｇ(７.３％)沸点８５-８７℃(９.２ｍｍＨｇ)を得た。 沸点８５-８７℃(９.２ｍｍＨｇ)； ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ1.27,1.35(d's,3H),1.55(m,9H),3.65(t,2H),4.58,4.73(m' s,1H) 工程Ｖ．１-ブロモ-６-フルオロヘプタン 窒素下にてベンゼン７５ｍｌ中のトリフェニルホスフィン(１０.３２ｇ、０. ０３９３モル)および工程IVからの生成物(４.８ｇ、０.０３５８モル)の溶液を 氷浴中にて冷却し、Ｎ-ブロモスクシンイミド７.０ｇ(０.０３９３モル)で少量 づつ４０分間にわたって処理した。その混合物を氷中で２０分間、常温にて２. ５時間撹拌した。この混合物を、ヘプタン２５０ｍｌに注入し、沈殿物を濾別し 、その濾液を真空下、常温にて濃縮した。その残渣をペンタン３００ｍｌで処理 し、その混合物を冷却し、固形物を濾別して、その濾液を濃縮して１００ｍｌと した。これを冷却し、固形物を濾別した。その濾液を常温、真空下にて濃縮した。 その残渣をＥt₂Ｏ２００ｍｌで処理し、その溶液を５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、０.５Ｎ Ｎ ａＯＨ、ついでブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、真空下、常温にて濃縮 して標題 生成物６.６ｇ(９３.６％)を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ1.22,1.28(d's,3H),1.57(m,6H),1.88(m,2H),3.42(t,2H),4 .57,4.73(m's,1H) 工程VI．(Ｓ)-(-)-Ｎ-[４-[４-[エチル(６-フルオロヘプチル)アミノ]-１- ヒドロキシブチル]フェニル]メタンスルホンアミド,(Ｅ)-２-ブテン ジオエート(２：１塩) 実施例１、工程IIIからの生成物(２.５８g、０.００９モル)、工程Ｖからの生 成物(２.０ｇ、０.０１モル)、粉末化ＮａＨＣＯ₃(１.６８ｇ、０.０２モル)お よびアセトニトリル(８０ｍｌ)の撹拌混合物を窒素下にて１８時間還流し、真空 下にて濃縮した。その残渣を水と混合し、ＥｔＯＡcで抽出した。その抽出物を 水およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)して濃縮した。その残渣をシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し、６％ＭｅＯＨ-０.３％ＮＨ₄ＯＨ-ＣＨＣｌ₃ で溶出した。ＥtＯＡc中の得られた生成物の溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃、水および ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮して(Ｓ)-(-)-Ｎ-[４-[４-[エチル (６-フルオロヘプチル)アミノ]-１-ヒドロキシブチル]フェニル]メタンスルホン アミド１.７９ｇ(０.００４４３モル)を得た。アセトン中のこの物質の溶液をフ マル酸０.２５７ｇ(０.００２２２モル)と混合し、その塩をアセトンから結晶化 させて標題生成物１.２６ｇを得た。 融点１０８-１１１℃； [α]_D-１４°(ｃ １.０，ＥｔＯＨ)； 元素分析Ｃ₂₂Ｈ₃₇ＦＮ₂Ｏ₅Ｓとして 計算値Ｃ,57.36;Ｈ,8.10;Ｎ,6.08;Ｓ,6.96 実測値Ｃ,57.27;Ｈ,8.08;Ｎ,6.02;Ｓ,6.90 実施例３ (Ｓ)-(-)-Ｎ-[４-[４-[エチル(６フルオロ-６-メチルヘプチル) アミノ]-１-ヒドロキシブチル]フェニル]-メタンスルホンアミド 工程Ｉ．５-クロロペンチル ２-テトラヒドロピラニル エーテル 窒素下にて、Ｅｔ₂Ｏ(１６５ｍｌ)中のペンタメチレンクロロヒドリン(１０. ０ｇ、０.０８１６モル)の撹拌溶液を３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン(１０.３ｇ、 ０.１２２モル)およびｐ-トルエンスルホン酸水和物(０.５ｇ)で処理し、常温に ４.５時間維持した。その混合物を水性ＮａＨＣＯ₃およびブラインで処理し、乾 燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮した。その残渣を蒸留して、沸点７９-８２℃(０.１-０. ０７ｍｍＨｇ)を有する４.０６ｇ、および沸点８２-８４℃(０.１-０.０７ｍｍ Ｈｇ)を有する１０.５４ｇの５-クロロペンチル ２-テトラヒドロピラニルエー テルを得た。 工程II．６-ヒドロキシ-６-メチルヘプチル ２-テトラヒドロピラニル エーテル 窒素下にて、ＴＨＦ(１０５ｍｌ)中の工程Ｉからの生成物(２１.１ｇ、０.１ ０２モル)の少量の溶液を、マグネシウム粉(５.０ｇ、０.２０４ｇ-原子)に添加 した。その混合物を７５-８０℃の油浴中で温め、ＴＨＦ中の１,２-ジブロモエ タンの１Ｍ溶液１.５ｍｌを添加することによって反応を開始させた。ついで、 残っているクロロアルカン溶液を２０分間にわたって添加した。得られた混合物 を４５分間還流し、氷浴中で冷却し、ＴＨＦ(９５ｍｌ)中のアセトン(９.０ｍｌ 、０.１２３モル)の溶液で１５分間処理した。それを常温に１６時間維持し、氷 浴中で冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液(１１５ｍｌ)で１５分間処理した。得られ た混合物をＥｔＯで抽出した。その抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥( ＭｇＳＯ₄)し、濃縮して粗製生成物３０.５ｇを得た。蒸留して６-ヒドロキシ- ６-メチルヘプチル ２-テトラヒドロピラニルエーテル１６.７７ｇを得た。 沸点１０７-１１５°(０.０７-０.１ｍｍＨｇ) ＣＩ質量分析はｍ／ｚ２３１(Ｍ＋Ｈ)⁺を有していた。 工程III．６-フルオロ-６-メチルヘプチル ２-テトラヒドロピラニル エーテル ＣＨ₂Ｃｌ₂(１２ｍｌ)中の工程IIからの生成物(３.９７ｇ、０.０１７３モル) の溶液を、ドライアイス-アセトン浴(-７８℃)中ですでに冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂( １２ｍｌ)中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄(４.６ｍｌ、０.０３４５モル)の撹 拌溶液に窒素下にて４.５分間添加した。その混合物を該浴に１５分間維持し、 １０分間０°に温め、その混合物を１０％水性Ｎａ₂ＣＯ₃(６０ｍｌ)と混合した 。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。その抽出物を水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳ Ｏ₄)し、濃縮した。その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０.０ ５％Ｅｔ₃Ｎ-２.５％ＥtＯＡc-ヘキサンで溶出して６-フルオロ-６-メチルヘプ チル２-テトラヒドロピラニルエーテル３.３６ｇを得た。 工程IV．６-フルオロ-６-メチル-１-ヘプタノール 無水ＥｔＯＨ中の工程IIIからの生成物(３.３４ｇ、０.０１４４モル)の撹拌 溶液をｐ-トルエンスルホン酸ピリミジニウム(０.４７ｇ、０．００１８７モル) で処理し、窒素下にて、常温に４１時間維持した。その混合物を濃縮し、その残 渣をＥtＯＡc中に溶解し、ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄ )して濃縮した。その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、５-２ ０％ＥtＯＡc-ヘキサンで溶出して６-フルオロ-６-メチル-１-ヘプタノール１. ８６ｇを得た。 工程Ｖ．１-ブロモ-６-フルオロ-６-メチルヘプタン ベンゼン(５.２ｍｌ)中の工程IVからの生成物(０.４２７ｇ、０.００２８８モ ル)の撹拌溶液を、氷浴で冷却したトリフェニルホスフィン(０.８３ｇ、０.００ ３１７モル)と混合し、Ｎ-ブロモスクシンアミド(０.５６ｇ、０.００３１７モ ル)で少量づつ２６分間にわたり処理した。その混合物を氷浴中に３０分間、常 温に３.５時間維持し；ついでペンタン(２０ｍｌ)で希釈し、氷浴中で数分間冷 却し、濾過した。固形物はペンタンで洗浄し、濾液は濃縮した。残渣およびペン タンの混合物を氷浴中にて数分間冷却し、再度濾過した。その濾液をＥｔ₂Ｏと 混合し、冷５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０.５Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで 順次洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)して濃縮した。その残渣をシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付し、１-３％ＥtＯＡc-ヘキサンで溶出して、１-ブロモ-６-フ ルオロ-６-メチルヘプタン０.４４０ｇを得た。 工程VI． (Ｓ)-(-)-Ｎ-[４-[４-[エチル(６-フルオロ-６-メチルヘプチル) アミノ]-１-ヒドロキシブチル]フェニル-メタンスルホンアミド 実施例１、工程IIIからの生成物(２.０ｇ、０.００６９８モル)、工程Ｖから の生成物(１.６２ｇ、０.００７６８モル)、重炭酸ナトリウム(１.１７ｇ、０. ０１４０モル)およびアセトニトリル(６０ｍｌ)の撹拌混合物を、窒素下にて１ ６時間還流し、冷却して濾過した。その濾液を真空下にて濃縮し、残渣をシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し、５％ＭｅＯＨ-０.５％ＮＨ₄ＯＨ-ＣＨ₂Ｃ ｌ₂で溶出して標題生成物２.４２ｇを油性物として得た。 高分解能ＦＡＢ質量分析はｍ／ｚ４１７で(Ｍ＋Ｈ)⁺を有した。 元素分析Ｃ₂₁Ｈ₃₈ＦＮ₂Ｏ₃Ｓとして 理論値４１７.２５８７； 測定値４１７.２６０２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ｒ₃は１のフッ素原子で置換されたＣ_1-9アルキル］ で示される(Ｓ)エナンチオマー化合物またはその薬理学上許容される塩。 ２．Ｒ₃が、１のフッ素原子で置換されたＣ_5-9アルキルである請求項１記載の 化合物。 ３．ａ）(Ｓ)-(-)-Ｎ-[４-[４-[エチル(７-フルオロヘプチル)アミノ]-１-ヒ ドロキシブチル]フェニル]メタンスルホンアミド，(Ｅ)-２-ブテンジオエート( ２：１塩)； ｂ）(Ｓ)-(-)-Ｎ-[４-[４-[エチル(６-フルオロヘプチル)アミノ]-１-ヒドロ キシブチル]フェニル]メタンスルホンアミド,(Ｅ)-２-ブテンジオエート(２：１ 塩)；または ｃ）(Ｓ)-(-)-Ｎ-[４-[４-[エチル(６-フルオロ-６-メチルヘプチル)アミノ]- １-ヒドロキシブチル]フェニル]-メタンスルホンアミド である請求項１記載の化合物。 ４．治療上有効量投与することによって、患者における心臓不整脈を治療する のに有用な医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬理学上許容される塩の 使用。 ５．該有効量が約０.０１〜約３００ｍｇである請求項４記載の使用。 ６．該化合物が、経口、舌下、皮下または非経口投与用の単位投与量形態であ る請求項４記載の使用。