CN101412687B - 旋光纯富马酸伊布利特的制备方法 - Google Patents

Abstract

旋光纯富马酸伊布利特的制备方法，其特征在于，用CBS催化剂对N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺进行不对称催化还原，得到(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺，用LiAlH₄对(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺进行还原，最后与富马酸成盐反应最终得到旋光纯富马酸伊布利特。该制备方法操作简便、反应条件温和、对映选择性好、环境友好、成本低，产率高。

Description

旋光纯富马酸伊布利特的制备方法

技术领域

本发明涉及旋光性药物合成领域，特别涉及旋光纯富马酸伊布利特的制备方法。 

背景技术

   富马酸伊布利特           富马酸伊布利特(ibutilide fumarate)，英文名：ibutilide fumarate，化学名：N-[4-[4-(Ethylheptylamino)-1-hydroxybutyl]phenyl]methanesulfonamide，(E)-2-Butenedioate(2:1)Salt，结构式见左式。是由美国普强公司研发的一种新型离子通道拮抗剂类抗心律失常药，1996年首次在美国上市，商品名Convert，另在德国等11个国家上市。临床用其注射液主要用于心房颤动和心房扑动的转复。富马酸伊布利特是新型III类抗心律失常药物，临床研究表明：该药疗效显著、具有高度选择性。平均终止心律不齐时间短，80％患者给药后在30分钟内可全面好转。对于急性发作有效性、安全性的全面评估表明，房扑转复成功率为48～70％，房颤为22～43％，优于索他洛尔和普鲁卡因酰胺转复成功率数倍，对心脏搭桥术后的房颤和房扑安全有效，心律转复率达57％。目前富马酸伊布利特以外消旋体作为治疗药物，外消旋体是由等量的对映体组成的物质，无旋光性。该药物虽然具有较好的疗效，但也具有一定的副作用，这很可能是消旋体化合物中一个对映体具有较强的副作用引起的。 

富马酸伊布利特具有一个手性碳原子，合成的关键在于如何得到手性仲醇。目前富马酸伊布利特合成方法有：Hester，J.B.；Gibson，J.K.；Cimini，M.G.；Emmert，D.E.；Locker，P.K.；Perricone，S.C.；Skaletzky，L.L.；Sykes，J.K.；West，B.E.N-[(ω-Amino-1-hydroxyalkyl)phenyl]methanesulfonamide derivatives with class III antiarrhythmic activity.J.Med.Chem.，1991，34(1)：308-315.中记载了以甲磺酰苯胺为起始原料，经傅克反应，缩合得到N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺，再经还原和成盐反应首次合成富马酸伊布利特，总产率为17％左右；Perricone，S.C.；Chidester，C.G.；Hester，J.B.Synthesis of(R)-N-[4-[4-(Dibutylamino)-1-hydroxybutyl]phenyl]methanesulfonamide，(E)-2-Butene-dioate(2:1)Salt(Artilide Fumarate)and the Enantiomers of N-[4-[4-(Et-hylheptylamino)-1-hydroxybutyl]phenyl]methanesulfonamide，(E)-2-Butenedi-oate(2:1)Salt(Ibutilide Fumarate)[J].Tetrahedron：Asymmetry.，1996，7(3)：677-690.中记载了Hester课题组通过用二蒎烷基氯化硼为还原剂对N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺进行化学计量不对称还原(该步反应的产率为46.6％)，再经还原和成盐反应首次得到旋光纯富马酸伊布利特。但该方法用二蒎烷基氯化硼为还原剂，其价格较贵，工业化成本太高。其他的合成方法都是消旋体富马酸伊布利特的合成，没有涉及到旋光纯富马酸伊布利特合成。 

旋光纯富马酸伊布利特是对映体中的一种：(S)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，(E)-2-丁烯二酸(2:1)或(R)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，(E)-2-丁烯二酸(2:1)，具有旋光性。 

不对称合成目前认为最完整的表述是“底物分子中潜手性单元与反应物作用形成不等量立体异构体的过程”，该定义中的潜手性单元可以是含 有重键的平面基团如羰基。在不对称反应中，若底物经转换后形成不等量的一对对映异构体，则该反应称为对映选择反应。根据不对称因素来源，可将不对称反应分为：(1)手性底物控制；(2)手性辅助基团控制；(3)手性试剂控制和(4)手性催化剂控制。酮类化合物的不对称还原可以通过如下主要途径实现：(1)使用手性氢负离子还原剂；(2)底物诱导的不对称还原；(3)使用手性氢化催化剂；(4)酶、整细胞或微生物还原方法。其中(3)与(1)相比，手性试剂用量较少(只需催化量)，工业成本较低。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种操作简便、反应条件温和、对映选择性好、环境友好、产率高、成本低的旋光纯富马酸伊布利特的制备方法。 

为解决该技术问题，本发明采用的技术方案如下： 

旋光纯富马酸伊布利特的制备方法，其特征在于以潜手性酮为原料，依次经过下列步骤合成旋光纯伊布利特。 

1、催化还原反应：在惰性气体保持下，-30～45℃温度下，将CBS催化剂，还原剂依次溶于有机溶剂S₁中，再向其中滴加潜手性酮的S₁溶液，进行不对称催化还原反应0.5-1.5h，经后处理，得到(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺；所述催化剂、还原剂、潜手性酮的摩尔比为1：6～20：10～20。 

2、还原反应：将步骤1中得到的(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺溶于溶剂S₂中，在还原剂作用下于0～90℃温度下反应1-12h，经过后处理，得到旋光纯伊布利特；(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺与还原剂的摩尔比为1：1～4。

3、成盐反应：将步骤2中得到的旋光纯伊布利特溶于溶剂无水乙醇中，与富马酸(C₄H₄O₄)在室温下反应，经丙酮重结晶后得到旋光纯富马酸伊布利特，旋光纯伊布利特与富马酸的摩尔比为1：2。 

所述的潜手性酮为N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺；它通过Hester，J.B.；Gibson，J.K.；Cimini，M.G.；Emmert，D.E.；Locker，P.K.；Perricone，S.C.；Skaletzky，L.L.；Sykes，J.K.；West，B.E.N-[(ω-Amino-1-hydroxyalkyl)phenyl]methanesulfonamide derivatives withclass III antiarrhythmic activity.J.Med.Chem.，1991，34(1)：308-315.中记载的方法以甲磺酰苯胺为起始原料，经傅克反应，缩合制得。 

所述的CBS催化剂是一类含N，O配体的环状手性硼化物，由Corey-Bakshi-Shibata等发现的、并以他们命名的CBS催化剂，其结构式为： 

上述步骤1和2中所述的还原剂选自BH₃·Me₂S、BH₃·THF、LiAlH₄、DIBAH、NaBH₄、LiBH₄、NaBH₃CN中的一种，其中优选的为LiAlH₄或BH₃·Me₂S或BH₃·THF。 

上述步骤1和2中所述的后处理均包括如下步骤： 

首先加入水终止反应，体系静止分层后分离得到有机相和水相，水相用有机溶剂提取，将有机溶剂与有机相合并，用水洗涤后，蒸除溶剂，得到粗产品，粗产品视纯度要求用洗脱剂进行减压蒸馏或重结晶或色谱层析(TLC)分离。所述的色谱层析是硅胶柱色谱层析或薄层色谱层析；所用的洗脱剂为极性溶剂和非极性溶剂混合体系，极性溶剂和非极性溶剂的体积比为1：1～50，极性溶剂和非极性溶剂混合体系为乙酸乙酯-石油醚、乙醚-石油醚、二氯甲烷-石油醚或甲醇-二氯甲烷；所述的有机溶剂为乙酸乙酯。

所述的溶剂S₁为醚或卤代烃或芳香烃；所述的醚为C₁～C₁₀的单醚、C₁～C₅的二醚、C₁～C₈单羟基醚或C₅～C₁₀的环醚；所述的C₁～C₁₀的单醚，如乙醚，甲基叔丁基醚、丁醚等；C₁～C₁₀的二醚，如乙二醇二甲醚、丙二醇二甲醚；C₁～C₈单羟基醚或C₅～C₁₀的环醚，如羟甲基甲醚、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃等，其中优选的溶剂为四氢呋喃；所述的卤代烃为C₁～C₅的单卤代烃或多卤代烃，如二氯甲烷、氯仿，二氯乙烷等，其中优选的溶剂为二氯甲烷等；所述的芳香烃为苯或甲苯，其中优选的溶剂为甲苯。 

所述的溶剂S₂为醚；所述的醚为C₁～C₁₀的单醚、C₁～C₁₀的二醚、C₁～C₈单羟基醚或C₅～C₁₀的环醚；所述的C₁～C₁₀的单醚为乙醚、甲基叔丁基醚或丁醚；所述的C₁～C₁₀的二醚为乙二醇二甲醚或丙二醇二甲醚；所述的C₁～C₈单羟基醚或C₅～C₁₀的环醚为羟甲基甲醚、四氢呋喃或四氢吡喃。其中优选的溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、丁醚、四氢呋喃或二氧六环，最佳的溶剂为四氢呋喃。 

在本发明制备方法中，采用催化还原法对潜手性酮进行不对称还原，再用LiAlH₄对酰胺进行还原，最后与富马酸成盐，合成了旋光纯富马酸伊布利特。实现催化量不对称还原潜手性酮。该合成工艺具有操作简便、反应条件温和、对映选择性好、环境友好、产率高、成本低等优势，具有良好的工业化生产前景。 

附图说明

图1为本发明的工艺流程图。 

具体实施方式

参见图1： 

实施例1

在氮气保护下，室温25℃下，将0.25mmol CBS催化剂溶于5mL无水THF，再加入1.25mL浓度为2mol/L的BH₃·Me₂S，搅拌10min后，将2.5mmolN-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺溶于15mL无水THF，滴加至上述溶液中，室温25℃下搅拌0.5h，TLC跟踪反应。反应结束后，冰浴冷却，依次加入MeOH、水终止反应，用60mL乙酸乙酯萃取水相，乙酸乙酯与有机相合并后依次用水、饱和NaCl洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂(含乙酸乙酯和THF)。用洗脱剂(甲醇和二氯甲烷的体积比为1：25)进行硅胶柱色谱层析分离得到白色固体：(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺0.8g。(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺：产率80％，m.p.77～78℃，  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-12.54,$ (c1.1，EtOH)[文献值：  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-13,$ (c＝0.68，EtOH)]。 

将1.51mmol LiAlH₄及无水THF3mL，加至反应瓶中，0℃滴加0.753mmol(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺的无水THF(3mL)溶液。0℃反应3h，TLC跟踪反应。反应结束后，冷却至0℃，滴加乙醇除去未反应的LiAlH₄，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸去溶剂(含乙酸乙酯和THF)。用洗脱剂(甲醇和二氯甲烷的体积比为1：10)进行硅胶柱色谱层析分离得到油状液体：旋光纯伊布利特0.24g。旋光纯伊布利特：产率80％，  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-15.6,$ (c1.2，EtOH)[文献值：  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-18,$ (c＝0.352，EtOH)]。 

将0.012mol旋光纯伊布利特溶于25mL无水乙醇，加入0.006mol富马酸的乙醇溶液10mL，室温搅拌0.5h，减压蒸除乙醇，向残留物中加入38mL丙酮，加热回流至溶，冰箱冷冻过夜结晶，过滤，真空干燥，得到白色粉末状固体旋光纯富马酸伊布利特4.35g。旋光纯富马酸伊布利特：产率82％，m.p.117～119℃，  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-15.54,$ (c1.0，EtOH)[文献值：  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-16,$ (c＝0.783，EtOH)]。

(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺的核磁谱图为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.89(t，J＝5.2Hz，3H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(broad s，8H)，1.53(m，2H)，2.07(m，2H)，2.51(t，J＝6.2Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.19-3.43(m，4H)，4.79(t，J＝5.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.39Hz，2H)，7.32(d，J＝8.41Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃)δ：12.9，14.0，22.5，26.8，27.8，28.9，29.6，31.6，34.2，38.8，41.1，42.7，45.9，48.0，72.9，120.9，126.8，136.3，141.7，173.2。 

IR(KBr)，σ/cm^-1：3258，2930，2857，1615。 

元素分析为：C₂₀H₃₄N₂O₄S的理论值：C，60.27；H，8.60；N，7.03；S，8.05。实测值：C，60.21；H，8.63；N，7.09；S，8.01。 

(S)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺(旋光纯伊布利特)核磁谱图为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.87(t，J＝6.8Hz，3H)，1.09(t，J＝7.2，3H)，1.28(broad s，8H)，1.52(m，2H)，1.69(broad s，2H)，1.93(m，1H)，2.41-2.69(m，6H)，2.87(s，3H)，4.60(t，J＝5.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.40Hz，2H)，7.31(d，J＝8.43Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃)δ：10.4，14.1，22.6，24.7，25.6，27.6，29.2，31.8，38.8，39.9，46.6，52.8，54.1，73.1，121.1，126.9，135.6，143.2。 

元素分析为：C₂₀H₃₆N₂O₃S的理论值：C，62.46；H，9.44；N，7.28；S，8.34。实测值：C，62.41；H，9.48；N，7.25；S，8.31。 

(S)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，(E)-2-丁烯二酸(2:1)(旋光纯富马酸伊布利特)核磁谱图为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.87(t，J＝6.7Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2，3H)，1.28(broad s，8H)，1.53(m，2H)，1.69(broad s，4H)，2.41-2.69(m，6H)，2.87(s，3H)，4.60(t，J＝5.6Hz，1H)，6.47(s，1H)，7.14(d，J＝8.40Hz，2H)，7.31(d，J＝8.43Hz，2H)。 

IR(KBr)，σ/cm^-1：3323，3089，1614，1570。

元素分析为：C₂₂H₃₈N₂O₅S的理论值：C，59.70；H，8.65；N，6.33；S，7.24。实测值：C，59.68；H，8.63；N，6.36；S，7.25。 

实施例2 

在氮气保护下，将0.125mmol CBS催化剂溶于10mL无水CH₂Cl₂，再加入2.5mL浓度为1mol/L的BH₃·THF，搅拌10min后，冷却至-30℃，将2.5mmol N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺溶于15mL无水CH₂Cl₂，滴加至上述溶液中，-30℃搅拌1h，TLC跟踪反应。反应结束后，升温至0℃，依次加入MeOH，水终止反应，用60mL CH₂Cl₂萃取水相，CH₂Cl₂与有机相合并后依次用水，饱和NaCl洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂(CH₂Cl₂)。用洗脱剂(甲醇和二氯甲烷的体积比为1：25)进行硅胶柱层析分离得到白色固体：(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺0.65g。(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺：白色固体，产率65％，m.p.77～78℃。  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-12.10,$ (c1.1，EtOH)[文献值：  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-13,$ (c＝0.68，EtOH)]。 

将3.012mmol LiAlH₄及3mL无水THF，加至反应瓶中，0℃滴加0.753mmol(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺的无水THF(3mL)溶液，加热至45℃反应3h，TLC跟踪反应。反应结束后，冷却至0℃，滴加乙醇除去未反应的LiAlH₄，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸去溶剂(含乙酸乙酯和THF)。用洗脱剂(甲醇和二氯甲烷的体积比为1：10)进行硅胶柱层析分离得到油状液体：旋光纯伊布利特0.24g。旋光纯伊布利特：产率80％，  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-15.6,$ (c1.2，EtOH)[文献值：  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-18,$ (c＝0.352，EtOH)]。 

将0.012mol旋光纯伊布利特溶于25mL无水乙醇，加入0.006mol富马酸的乙醇溶液10mL，室温搅拌0.5h。减压蒸除乙醇，向残留物中加入38mL 丙酮，加热回流至溶，冰箱冷冻过夜结晶。过滤，真空干燥，得白色粉末状固体：旋光纯富马酸伊布利特4.35g。旋光纯富马酸伊布利特：产率82％，m.p.117～119℃，  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-15.54,$ (c 1.0，EtOH)[文献值：  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-16,$ (c＝0.783，EtOH)]。 

(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺核磁谱图为： ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.89(t，J＝5.2Hz，3H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(broad s，8H)，1.53(m，2H)，2.07(m，2H)，2.51(t，J＝6.2Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.19-3.43(m，4H)，4.79(t，J＝5.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.39Hz，2H)，7.32(d，J＝8.41Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃)δ：12.9，14.0，22.5，26.8，27.8，28.9，29.6，31.6，34.2，38.8，41.1，42.7，45.9，48.0，72.9，120.9，126.8，136.3，141.7，173.2。 

IR(KBr)，σ/cm^-1：3258，2930，2857，1615。 

元素分析为：C₂₀H₃₄N₂O₄S的理论值：C，60.27；H，8.60；N，7.03；S，8.05.实测值：C，60.21；H，8.63；N，7.09；S，8.01。 

(S)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺(旋光纯伊布利特)核磁谱图为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.87(t，J＝6.8Hz，3H)，1.09(t，J＝7.2，3H)，1.28(broad s，8H)，1.52(m，2H)，1.69(broad s，2H)，1.93(m，1H)，2.41-2.69(m，6H)，2.87(s，3H)，4.60(t，J＝5.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.40Hz，2H)，7.31(d，J＝8.43Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃)δ：10.4，14.1，22.6，24.7，25.6，27.6，29.2，31.8，38.8，39.9，46.6，52.8，54.1，73.1，121.1，126.9，135.6，143.2。 

元素分析为：C₂₀H₃₆N₂O₃S的理论值：C，62.46；H，9.44；N，7.28；S，8.34。实测值：C，62.41；H，9.48；N，7.25；S，8.31。 

(S)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，(E)-2-丁烯二酸(2:1)(旋光纯富马酸伊布利特)核磁谱图为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃) δ：0.87(t，J＝6.7Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2，3H)，1.28(broad s，8H)，1.53(m，2H)，1.69(broad s，4H)，2.41-2.69(m，6H)，2.87(s，3H)，4.60(t，J＝5.6Hz，1H)，6.47(s，1H)，7.14(d，J＝8.40Hz，2H)，7.31(d，J＝8.43Hz，2H). 

IR(KBr)，σ/cm^-1：3323，3089，1614，1570。 

元素分析为：C₂₂H₃₈N₂O₅S的理论值：C，59.70；H，8.65；N，6.33；S，7.24。实测值：C，59.68；H，8.63；N，6.36；S，7.25。 

实施例3 

在氮气保护下，将0.25mmol CBS催化剂溶于10mL无水PhCH₃，再加入0.75mL浓度为2mol/LBH₃·Me₂S，搅拌10min后，加热至45℃，将3.75mmolN-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺溶解于15mL无水PhCH₃，滴加至反应瓶中，45℃搅拌1.5h，，TLC跟踪反应。反应结束后，依次加入MeOH，水终止反应，60mL乙酸乙酯萃取萃取，乙酸乙酯与有机相合并后依次用水，饱和NaCl洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂(含乙酸乙酯和PhCH₃)。用洗脱剂(甲醇和二氯甲烷的体积比为1：25)进行硅胶柱层析分离得到白色固体(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺0.675g。(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺：白色固体，产率45％，  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-11.50,$ (c1.1，EtOH)[文献值：  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-13,$ (c＝0.68，EtOH)]。 

将0.753mmol LiAlH₄及3mL无水THF，加至反应瓶中，0℃滴加0.753mmol(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺的无水THF(3mL)溶液，加热至90℃反应3h，TLC跟踪反应。反应结束后，冷却至0℃，滴加乙醇除去未反应的LiAlH₄，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸去溶剂(含乙酸乙酯和THF)。用洗脱剂(甲醇和二氯甲烷的体积比为1：10)进行硅胶柱层析分离得到 油状液体：旋光纯伊布利特0.24g。旋光纯伊布利特：产率80％，  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-15.6,$ (c 1.2，EtOH)[文献值：  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-18,$ (c＝0.352，EtOH)]。 

将0.012mol旋光纯伊布利特溶于25mL无水乙醇，加入0.006mol富马酸的乙醇溶液10mL，室温搅拌0.5h。减压蒸除乙醇，向残留物中加入38mL丙酮，加热回流至溶，冰箱冷冻过夜结晶。过滤，真空干燥，得白色粉末状固体旋光纯富马酸伊布利特4.35g。旋光纯富马酸伊布利特：产率82％，m.p.117～119℃，  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-15.54,$ (c 1.0，EtOH)[文献值：  ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=-16,$ (c＝0.783，EtOH)]。 

(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺核磁谱图为： ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.89(t，J＝5.2Hz，3H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(broad s，8H)，1.53(m，2H)，2.07(m，2H)，2.51(t，J＝6.2Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.19-3.43(m，4H)，4.79(t，J＝5.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.39Hz，2H)，7.32(d，J＝8.41Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃)δ：12.9，14.0，22.5，26.8，27.8，28.9，29.6，31.6，34.2，38.8，41.1，42.7，45.9，48.0，72.9，120.9，126.8，136.3，141.7，173.2。 

IR(KBr)，σ/cm^-1：3258，2930，2857，1615。 

元素分析为：C₂₀H₃₄N₂O₄S的理论值：C，60.27；H，8.60；N，7.03；S，8.05。实测值：C，60.21；H，8.63；N，7.09；S，8.01。 

(S)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺(旋光纯伊布利特)核磁谱图为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.87(t，J＝6.8Hz，3H)，1.09(t，J＝7.2，3H)，1.28(broad s，8H)，1.52(m，2H)，1.69(broad s，2H)，1.93(m，1H)，2.41-2.69(m，6H)，2.87(s，3H)，4.60(t，J＝5.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.40Hz，2H)，7.31(d，J＝8.43Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃)δ：10.4，14.1，22.6，24.7，25.6，27.6，29.2，31.8，38.8，39.9，46.6，52.8，54.1，73.1，121.1，126.9，135.6，143.2。

元素分析为：C₂₀H₃₆N₂O₃S的理论值：C，62.46；H，9.44；N，7.28；S，8.34.实测值：C，62.41；H，9.48；N，7.25；S，8.31。 

(S)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，(E)-2-丁烯二酸(2:1)(旋光纯富马酸伊布利特)核磁谱图为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.87(t，J＝6.7Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2，3H)，1.28(broad s，8H)，1.53(m，2H)，1.69(broad s，4H)，2.41-2.69(m，6H)，2.87(s，3H)，4.60(t，J＝5.6Hz，1H)，6.47(s，1H)，7.14(d，J＝8.40Hz，2H)，7.31(d，J＝8.43Hz，2H)。 

IR(KBr)，σ/cm^-1：3323，3089，1614，1570。 

元素分析为：C₂₂H₃₈N₂O₅S的理论值：C，59.770；H，8.65；N，6.33；S，7.24。实测值：C，59.68；H，8.63；N，6.36；S，7.25。

Claims (3)

1.旋光纯(S)-富马酸伊布利特的制备方法，其特征在于：以N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺为原料，依次经过下列步骤合成：

A、催化还原反应：在氮气保护下，-30～45℃温度下，将CBS催化剂，还原剂：BH₃·Me₂S或BH₃·THF，依次溶于有机溶剂S₁中，再向其中滴加N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺的S₁溶液，进行不对称催化还原反应0.5-1.5h，经后处理得到(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺；所述催化剂、还原剂、N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺的摩尔比为1∶6～20∶10～20；所述的有机溶剂S₁为无水THF或无水CH₂Cl₂或无水PhCH₃；

B、还原反应：将步骤A中得到的(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺溶于无水四氢呋喃中，在还原剂LiAlH₄作用下于0～90℃温度下反应1-12h，经过后处理得到旋光纯(S)-伊布利特；(S)-N-乙基-N-庚基-4-羟基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺与还原剂的摩尔比为1∶1～4；

C、成盐反应：将步骤B中得到的旋光纯(S)-伊布利特溶于无水乙醇中，与富马酸在室温下反应，经丙酮重结晶后得到旋光纯(S)-富马酸伊布利特，旋光纯(S)-伊布利特与富马酸的摩尔比为1∶2。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤A、B中所述的后处理均包括以下步骤：

首先加入水终止反应，体系静止分层后分离得到有机相和水相，水相用乙酸乙酯提取，将乙酸乙酯与有机相合并，用水洗涤后，蒸除溶剂，得到粗产品，粗产品用洗脱剂进行硅胶柱色谱层析分离。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷的混和物，甲醇与二氯甲烷的体积比为1∶10～25。

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