CN1057758C - 抗心律失常的甲磺酰胺(s)-对映体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I的(S)对映体甲磺酰胺及它们的可药用盐：
其中R3是被一个氟原子取代的C1-9烷基。这些化合物可用作III类抗心律失常药，而没有多型心室性心搏过速(PVT)的不期望的副作用并且是稳定的抗快速代谢物。本发明还公开了用式I化合物及其组合物治疗心律失常的方法。

Description

抗心律失常的甲磺酰胺(S)-对映体
发明背景
本发明涉及选择性的甲磺酰胺(S)-对映体，特征在于在有取代基侧链的叔胺基与甲磺酰胺的取代苯环之间存在羟基-烷基连接，它们被用作III类抗心律失常药。这些新的甲磺酰胺对映体可延长心肌的有效不应期，是强有力且稳定的抗代谢物。更重要的是，这些III类抗心律失常化合物不具有产生多型心室性心搏过速(“PVT”)的有害副作用。
抗心律失常药物影响心肌和传导组织的电生理学特性。心脏的节律收缩典型地依赖于心肌和传导组织对电兴奋波的应答能力。当心肌和传导组织的传导性由于动脉闭合或疾病而改变时，生命就可能受到心血管损害的威胁。因此，需治疗心肌和传导组织的电生理特性以恢复节律收缩。
一种恢复节律收缩的方法是使用选择性延长有效作用时间，伴随延长心脏细胞的不应期，但对心脏传导没有明显副作用的抗心律失常药物。这类药物被划分为III类抗心律失常药。通常认为III类抗心律失常药具有良好的生物利用度，但不影响其它循环参数，如血压和心率。本发明的化合物是III类抗心律失常药，适于治疗患心律失常或疾病的哺乳动物。
不幸的是，据知III类抗心律失常药对一定比例的患者中会产生PVT、或扭转点(torsade de points)，这是一种药物诱发性心律失常。这种潜伏的致命性心律失常代表了这类抗心律失常药的一种倾向。出人意料地是，现在发现本发明的化合物虽然是有效的III类抗心律失常药，但它们在心律失常的动物模型中不产生PVT。
生物利用度是药物的重要特征。不幸的是，那些在US5155268中公开的与本发明的化合物相似的化合物的生物利用度由于胺侧链的快速代谢而受到阻碍。如PCT WO91/01299先前公开的那样，本发明的化合物通过使用至少带有一个氟原子的侧链取代，阻止了快速代谢，提高生物利用度，从而解决了这一问题。现有技术
本发明的化合物主要涉及那些在欧洲专利0164865和PCT WO91/01299中公开的化合物，前者可被作用制备本发明化合物的中间体；后者没有公开有益的S-对映体形式的本发明化合物。
欧洲专利申请0134424公开了季铵盐化合物，它们是本发明的烷磺酰胺的异构体。
T.K.Morgan，Jr.等，药物化学杂志，29，1398(1986)报道了叔胺烷磺酰胺化合物。
美国专利3341584和3478149公开了磺酰胺化合物，其中的一些可作为制备本发明化合物的中间体。
其它美国专利例举了包含磺酰胺并具有抗心律失常活性的化合物实例，例如DeMarinis等的4507320、Molloy等的4569801和4569827及Gould等的3574741。发明概述
一方面，本发明涉及其非对称的醇碳原子且具有(S)绝对构型的式I化合物、其另一个非对称碳原子的对映体及它们的可药用盐。定义式I的R3是带有一个氟原子的取代C1-9烷基。
另一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物心律失常的方法，包括施用治疗有效量的式I化合物，包括其可药用盐。有效量是从约0.01-300mg。本发明化合物优选以单位剂型口服、舌下、经皮或经非胃肠道形式施用。
通常将式I化合物制成对心律失常患者治疗给药的药物制剂或组合物。这些化合物被划分为III类抗心律失常药，其可选择性地延长作用时间并伴随延长心脏细胞的不应期，但没有明显的心脏诱导作用。有益地是，式I化合物不产生PVT作用。发明详述
本发明公开的延长心肌有效不应期的烷磺酰胺(S)对映体用于治疗哺乳动物的心律失常，但没有明显的PVT作用。本发明的化合物由式I或其可药用盐表示。定义式I的R3是带有一个氟原子的取代C1-9烷基。
与本文所公开的那些化合物相似的化合物典型地具有有害的PVT作用，该作用可通过施用(S)-对映体制剂消除。由于侧链的取代，有益地阻止了快速代谢，使生物利用度得以提高，从而提高了化合物的疗效。
“烷基”是含指定碳原子数，如C1-4、C1-5、C1-10等的直链或支链碳链。取代“烷基”是有氢原子被其它化学基团，如氟原子取代的直链或支链碳链。
“可药用盐”是采用本领域所知的任意方法制备的酸加成盐。典型地，酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、环己氨基磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐和其它可药用的胺抗衡离子。
式I化合物可用于治疗心律失常，并总是被指定为III类抗心律失常药。式I化合物和组合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量是足以控制被医治对象，如包括人的哺乳动物的心律失常的量。典型地，式1抗心律失常药以从约0.01-300mg的单位剂量口服或注射使用。优选式1化合物以0.001-10mg/kg的单位剂量经口服、舌下、经皮或经非胃肠道，如皮下、肌内或静脉注射施用。
依据本发明，所施用化合物的特定剂量当然取决于各种特定环境。包括所施用的化合物、施用途径、所医治的特定心律失常等因素。
式I化合物可配制成典型的口服或经非胃肠道施用的药物制剂。例如，可将式I化合物与任意量的适宜药物稀释剂和载体，如乳糖、蔗糖、淀粉、纤维素、硫酸钙、苯甲酸钠等混合。可将配方物压制成常规口服的片剂或包封成明胶胶囊。
适于口服的明胶胶囊可包含如约0.1-100mg量的式I化合物。依据所医治的特定病症和患者，可经常按需服用这类制剂。
供经非胃肠道施用的式I化合物可配制成肌内或静脉内施用的制剂。在治疗重度心律失常的患者时，为快速有效地转化为正常心脏节律，需通过静脉输注施用式I化合物。然后，可通过口服维持正常状况。
本发明的组合物也包括缓释的口服剂型和透皮释放药剂的控释剂型。这类组合物是本领域普通技术人员所熟知的那些或者可由已知组合物的常规实验确定，它们是例如霜剂、凝胶、糊剂或液体。典型的透皮化合物是聚乙二醇、三醋精、碳酸丙酯、乙醇和肉豆蔻酸异丙酯。
式I化合物可与其它具有相同或不同作用机理的抗心律失常药联合应用。这种联合包括例如I类抗心律失常药，如奎尼丁、妥卡尼或力多卡因等；II类抗心律失常药，如普萘洛尔、索他洛尔或阿替洛尔等；III类抗心律失常药，如氯非铵、索他洛尔、胺碘酮和甲氧苯汀；IV类抗心律失常药，如异搏停或地尔硫卓。
如下制备实施例1、2和3所示的式I化合物。欧洲专利0164865和0233051及美国专利3341584和3478149描述了适宜的原料例子，这些文献均引入本文以供参考。
按照反应路线1，在第I步中，(4-甲磺酰氨基)-γ-氧苯丁酸(II，如EP164865所述制备)转化为N-乙酰胺(III)。为此，可使用普通酰胺形成试剂，如二环己基碳化二亚胺或优选的氯甲酸异丁酯。在第II步中，使用手性试剂(-)-B-二氯二异松蒎基甲硼烷在四氢呋喃中还原酮III。该反应在低于0℃下，优选在-25--35℃下进行。采用非水后处理来简便地分离水溶性产物。获得手性醇的(S)-(-)对映体。通过用乙氰、甲醇、乙醇、叔丁基甲基醚或它们的混合物纯化该醇，得到高对映体醇的IV。在第III步中，在24℃下，使用二-(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠在四氢呋喃中还原酰胺IV。采用中性非水后处理可方便地分离水溶性产物(V)。在第IV步中，使用适当取代的烷基溴化物(R3CH2Br)烷基化V，得到本发明的化合物(I)。该反应的优选条件是使用乙氰为溶剂，用弱碱碳酸氢钠中和反应产生的氢溴酸。该反应通常在回流温度下进行。反应路线1
Figure C9519728700081
在离体的灌注的兔心组织系统中评价式I化合物的电生理学活性。采用如下方法：
将两种性别的新西兰白兔(1.5-2.0kg)麻醉，取下心脏。将心脏浸在冰冷的灌注液中，同时将右心房(RA)、乳突肌(PAP)和右心室肌带(RV)分离。灌注液持续用95％氧气和5％二氧化碳给氧，灌注液含下述物质(浓度为mM)：NaCl 118.0；KCl 5.4；NaHCO3 25.0；MgCl2 1.2；KH2PO4 1.0；CaCl22.4；葡萄糖110.0和丙酮酸2.0。在缺氧期间，将灌注液暴露在83％氮气、10％二氧化碳和7％氧的混合物中。正常氧期间的PH约为7.4，但在缺氧期间降至约7.2。
将组织各自载标于含铂刺激电极的有机玻璃载片上，悬浮在由循环热泵维持在30℃的100ml浴液中。所有的组织都通过丝缝线与力-位移转换器相连，使用的组织依赖性预载为500-1000mg。使RA自发收缩。使用4毫秒长方形脉冲以1Hz和3Hz的频率在2倍阈刺激RA和PAP。(相对于对照的有效不应期测量的百分增加为ERP1和ERP3，传导时间测量是CT1和CT3)。测量中间，以余频2Hz刺激这些组织。每种组织都以其自身作基线对照，在实验前使其有2小时的平衡期。在这期间，每10-15分钟换一次灌注液。
将药物溶于蒸馏水中并加入一滴NaOH/ml，以助于溶解制备药物的研究溶液(PH9.4)。
每组组织与10-7、10-6或10-5M药物接触15分钟，进行测量；在缺氧条件下，与10-5M药物接触15分钟，进行测量。
在生理记录仪上直接测量自动性(率)、收缩力(FOC)和阈。心肌组织的ERP定义为基础冲动(S1)与不能传播通过组织的不成熟脉冲(S2)之间的最长偶连间隔。在使不应期稳定的每第8个S1后诱发S2刺激。采用数字计时循环测量不应期。不应期测量的消退时限约为6毫秒。通过将涂有特氟隆的银双极电极轻轻放置在RV带的心内表面，直接以毫秒记录传导时间的测量，所得的心电图显示于示波器上。CT的增加等于传导速率的增加。
用该方法评价的式I化合物实施例汇集于表1。以在1Hz和3Hz频率测定的兔乳突肌的有效不应期的百分增加(ERP1和ERP3)表示所测量的这些化合物的III类抗心律失常活性。美国专利5155268的化合物异丁莱得(ibutilide)的相应数据作为比较。
在甲氧胺处理的兔中评价式I化合物产生早后除极化(early afterdepolarization)(EAD)和多型心室性心搏过速(PVT)的能力。采用如下方法：
在麻醉前30分钟，用硫酸吗啡(5mg/kg)皮下预处理雄性新西兰白兔(2.5-3.5kg)。在20-30分钟的时间通过耳缘静脉输注α-氯醛糖(90-120mg/kg)诱导麻醉。施行气管切开术，使用小型动物通风机(ColumbusInstruments，Columbus，OH)使兔呼吸室内空气(5-6cc/kg)。调整呼吸速率和呼出体积，补充氧以维持动脉血氧和pH在正常生理范围内。将导管分别安插在颈静脉和颈动脉用于给药，测量动脉血压。将4French单相潜伏作用导管引入颈静脉用于监测右心室单相作用潜伏期(于90％复极化时测量)(MAPD90)。通过实验监测导程II ECG和动脉血压。
在多通道记录仪(Gould ES2000，Cleveland，OH)上获得所有记录。并在FM磁性仪(TEAC501，Montebello，CA)上继续记录实验用于随后的反馈和分析。
进行下列实验准备，在心率、动脉血压和OTc间隔基线测量前将兔平衡10分钟。在平衡期间，监测单相潜伏作用并调整导管以产生稳定放大的潜伏作用。如下进行基线测量，以10μg/kg/分的速率每小时12ml的输注体积输注α1激动剂甲氧胺。给药甲氧胺15分钟后，开始静脉输注盐水(载体对照)或III类药。所有药物都在1小时里进行连续输注。在给药期间每隔数分钟重复测量心率、动脉压、OTc间隔(如下所定义)和MAPD90以给出剂量-反应关系。并监测OTc和MAPD90以确保获得III类药物这些参数的最佳值。
还测量第一次发生PVT时的总累积剂量。复极化心率不齐的特征在于复极化期间的早后除极化和期外收缩，复极化在导程II ECG产生期外收缩。如果观察到3次或更多次扭曲或扭转QRS态的紧密偶连的重复性期外收缩则认为发生了PVT。
盐酸甲氧胺和α-氯醛糖从Sigma Chemical Company，St.Louis、MO购得。硫酸吗啡从Eli Lilly Co.，Indianapolis，IN获得。
使用式QTc＝QT/平方根(R-R间隔)校准心率变化的QT间隔。在稳定单相的潜伏作用放大期(APA)比较处理组间的EADs，EADs以APA的百分数表示。
以此方式评价的式I化合物实例汇集于表II。通过QTc和MAPD90的增加表明测量的III类抗心率失常活性。EADs的发生和放大及相对于试验动物总数的PVT发生率表明了原心率失常的潜伏性。美国专利5155268中的化合物，异丁莱得和外消旋形式的实例(R，S)(PCT WO91/01299的化合物)的相应数据用于比较。
               表1
                           ERP1 *        ERP3 **实施例#        R3           (SE)1        (SE)1
1      (CH2)5-CH2F   43.5(18.5)     26.1(21.3)
2        (CH2)4-       30.7(8.8)      8.7(8.9)
          CH(F)CH3
3      (CH2)4C(CH3)2 21.4(3.9)     25.4(13.7)
              F异丁莱得2 (CH2)6CH3     18.0(4.1)     15.8(2.0)* 在10-5M药物浓度和频率1Hz时测量的有效不应期相对于对照值的百分增加**在10-5M药物浓度和频率3Hz时测量的有效不应期相对于对照值的百分增加1平均标准偏差2非本发明化合物，US5155268表2
实施例号     QTc a  MAPD90 c   EADd   PVTe
      1   +112(1)b   +70(1)b      0     0/16
      2   +119(0.25)    +88(1)      0     0/16
      3     +82(1)    +75(3)      0     0/16
  (R，S)1g   +143(0.5)    +128(1)   52(0.5)b    1/6(2)f
  (R，S)2h   +166(0.25)  +141(0.25)     63(1)    3/6(0.2)
  (R，S)3i   +136(0.25)    +96(1)    35(0.2)    1/6(0.2)
  异丁莱得j     +95(10)   +114(10)     15(4)     2/16(1)
a.由甲氧胺输注基线的Qtc间隔的最大增加(毫秒)b.测量该值时的总累积剂量(mg/kg)c.由甲氧胺输注基线的心室单相作用潜伏期的最大增加(毫秒)d.最大早后除极化的放大占单相作用潜伏放大(APA)的百分数e.发展为多型心室性心搏过速的动物数与评价动物总数的比率f.第一次发生PVT时的总累积剂量g.供比较的实施例1的外消旋形式，非本发明化合物h.供比较的实施例2的外消旋形式，非本发明化合物i.供比较的实施例3的外消旋形式，非本发明化合物j.比较化合物，非本发明化合物实施例1(S)-(-)-[4-[4-[乙基(7-氟庚基)氨基]-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1盐)步骤I N-乙基-γ-氧-4-(甲磺酰氨基)苯丁酰胺
将搅拌下的4-((甲磺酰基)氨基)-γ-氧苯丁酸(如EP 164 865所述)(20克，0.0737摩尔)的THF(600毫升)悬浮液用13.7毫升(0.098毫升)三乙胺处理，于冰-甲醇浴中冷却至-12℃。向此混合物中滴加入氯甲酸异丁酯(12.7毫升，0.098摩尔)并于-12℃保持1.5小时。然后滴加入乙胺(4克，0.089摩尔)和三乙胺(13.7毫升，0.098摩尔)的THF(173毫升)溶液。将混合物在-12℃保持3小时并倒入780毫升冰冷的1N盐酸中。向混合物中充入氮气除去THF。过滤收集固体，用碳酸氢钠和水洗涤，真空干燥而得14.27克粗产物。通过用乙酸乙酯提取酸性滤液得到另外的产物(4克)。合并的产物用甲醇洗涤，干燥而得13.75克N-乙基-γ-氧-4-((甲磺酰氨基)氨基)苯丁酰胺。将分析样品从乙腈中重结晶，熔点210-213℃。元素分析：C13H18N2O4S：理论值：C，52.34；H，6.08；N，9.39；S，10.75实测值：C，51.88；H，6.26；N，9.28；S，10.63步骤II(S)-(-)-N-乙基-γ-氧-4-((甲磺酰氨基)氨基)苯丁酰胺
将搅拌下的步骤I产物(490.1克，1.64摩尔)的THF(4升)溶液冷却至-30至-35℃，在1.5小时内加入(-)-B-氯二异松蒎基甲硼烷(920克，2.86摩尔)的THF(2升)溶液。在-25℃搅拌混合物3.5小时，此时硅胶上10％甲醇-二氯甲烷的TLC指示反应完全。然后用二乙醇胺(600毫升)处理，同时升温至0℃。将该混合物在0-10℃保持10分钟并在环境温度(24℃)保持18小时。将所得混合物浓缩成浆，同时加入甲醇替代残余溶剂。将浓缩液与甲醇混合，用庚烷洗涤。将甲醇溶液浓缩至油状，将其在硅胶上进行色谱，用甲醇和含有0-10％甲醇的二氯甲烷混合物洗脱。将所得产物的乙腈溶液和叔丁基甲醚混合，于0℃结晶而得标题产物：熔点137-138℃；α]D 24-16°(C0.95，EtOH)；元素分析：C13H20N2O4S：理论值：C，51.98；H，6.71；N，9.33；S，10.68实测值：C，51.88；H，6.82；N，9.10；S，10.53
首先使样品的乙腈溶液与异氰酸1-萘酯反应，然后在Pirkle共价D-苯基甘氨酸柱上通过HPLC分析所得产物来确定标题产物的手性纯度。它为99.5％纯度的(-)对映体。步骤III(S)-(-)-N-[4-[4-(乙基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺
将65％的二(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠的甲苯(44毫升，0.146摩尔)溶液与THF(100毫升)在氮气下混合，在2小时内向搅拌下的混合物分批加入步骤II产物(11.45克，0.0381摩尔)的THF(360毫升)悬浮液。在加入过程中，放热反应使反应混合物的温度升至34℃。将混合物保持在环境温度(24℃)18小时，冷却至8℃，在10分钟内滴加入6M硫酸(3毫升)。除去冷却浴，在2小时内向混合物再加入6M硫酸(19毫升)；混合物的pH值为10。用甲醇(150毫升)处理混合物并搅拌2.5小时。过滤收集固体，用10％甲醇-二氯甲烷(800毫升)洗涤。浓缩合并的滤液，从乙醇中结晶残余物而得5.28克标题产物：熔点168-170℃；[α]D-20°(C0.85，MeOH)；
元素分析：C13H22N2O3S；
理论值：C，54.51；H，7.74；N，9.78；S，11.20
实测值：C，54.32；H，7.52；N，9.96；S，11.05步骤IV 1-溴-7-氟庚烷
将搅拌下的7-溴-1-庚醇(1.53克，7.85毫摩尔)的2.5毫升四氯化碳溶液于冰浴中冷却，用2.25毫升(17.0毫摩尔)DAST处理；用特氟龙塞子塞住烧瓶并用塑料夹密封。除去冰浴后于环境温度冷却搅拌混合物30分钟。4.5小时后用TLC分析等分试样，指示有未反应的起始物；再加入0.7毫升(5.3毫摩尔)DAST，塞好烧瓶并于室温搅拌过夜。将所得混合物经5分钟滴加到25毫升冰/水中，然后用己烷提取。用10％碳酸钠水溶液和盐水顺序洗涤有机提取物。干燥(硫酸镁)合并的提取物并浓缩。压力下在300毫升硅胶(230-400目)上将残余物进行色谱，用4％二氯甲烷/己烷洗脱而得0.9克(53％)产物，1-溴-7-氟庚烷：NMR(CDCl3)δ1.43(m，6H)，1.71(m，2H)，1.87(，2H)，3.42(t，2H)，4.37，4.52(ts，2H)。[α]D-15°(C1.0，EtOH)；元素分析：C22H37FN2O5S：理论值：C，57.36；H，8.10；N，6.08；S，6.96实测值：C，57.30；H，8.08；N，5.94；S，6.94步骤V(S)-(-)-N-[4-[4-乙基(7-氟庚基)氨基]-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1盐)
将搅拌下的步骤III产物(2.58克，0.009摩尔)、步骤IV产物(2.0克，0.01摩尔)、粉状碳酸氢钠(1.68克，0.02摩尔)和乙腈(80毫升)混合物于氮气下回流18小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯提取残余物和水的混合物。用水和盐水洗涤提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱，用6％甲醇-0.3％氨水-氯仿洗脱。如此获得的产物乙酸乙酯溶液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩而得1.92克(0.00476摩尔)(S)-(-)-N-[4-[4-乙基(7-氟庚基)氨基]-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺。将此物质的丙酮溶液与0.276克(0.00238摩尔)富马酸混合，将所得盐从丙酮中结晶而得1.78克标题产物：熔点126-127℃；实施例2(S)-(-)-N-[4-[4-[乙基(6-氟庚基)氨基]-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1盐)步骤I 6-羟基庚酸，∈-内酯
氮气下经20分钟将2-甲基环庚酮(11.1克，0.099摩尔)的氯仿(15毫升)溶液加到搅拌下的邻氯过苯甲酸(24.6克，0.143摩尔)的氯仿(250毫升)悬浮液中。3小时40分钟后，将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。从少量碳酸钾中蒸馏残余物而得0.58克沸点为78-79℃(2.5-3mm Hg)的6-羟基庚酸，∈-内酯。步骤II 6-羟基庚酸乙酯
将6-甲基-∈-己内酯、步骤I产物(18.94克，0.148摩尔)的65毫升无水乙醇溶液与0.8毫升浓硫酸在室温搅拌7小时并真空浓缩。用冰处理残余物并用稀碳酸氢钠中和。含水混合物用乙醚提取，提取物用水和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)合并的提取物并浓缩而得24.38克粗产物。将前一反应的产物合并，蒸馏而得18.45克沸点为96℃(2.2mm Hg)和6.73克沸点为91℃(0.8mm Hg)的标题产物。步骤III 6-氟庚酸乙酯
将步骤II产物(18.4克，0.106摩尔)的200毫升二氯甲烷于氮气下在干冰-丙酮浴中冷却至-72℃，然后经1小时滴加入30毫升(0.225摩尔)Et2NSF3(DAST)的二氯甲烷(195毫升)溶液。在-72℃搅拌1小时，然后搅拌2小时，同时将混合物升温至5℃(通过在浴中间歇加入丙酮)。将混合物在5℃保持15分钟然后倒入600毫升10％和200毫升冰(打旋(起泡))混合物中。所得含水混合物pH值为7。将其用乙醚提取；提取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁并浓缩。蒸馏残余物而得7.16克(38.5％)标题产物，沸点为76-78℃(5.8mm Hg)：NMR(CDCl3)δ1.26(m，4.5H)，1.35(d，1.5H)，1.57(m，6H)，2.32(t，2H)，4.13(q，2H)，4.57，4.72(ms，1H)。步骤IV 6-氟-1-庚醇
往3.64克(0.096摩尔)氢化锂铝的200毫升乙醚混合物中经45分钟加入步骤III产物(10.4，0.059摩尔)的35毫升乙醚溶液。冷却搅拌混合物15分钟，经100分钟升温至室温。将混合物在冰浴中冷却，经40分钟滴加入35毫升饱和硫酸钠水溶液；再加入200毫升乙醚，于环境温度搅拌15分钟后，经硫酸钠垫过滤混合物。用乙醚充分洗涤，真空浓缩滤液。蒸馏残余物而得4.8克(60.7％)标题产物，沸点为85-87℃(9.2mmHg)，NMR被少许烯烃污染，纯净产物为0.58克(7.3％)；沸点85-87℃(9.2mm Hg)：NMR(CDCl3)δ1.27，1.35(d′s，3H)，1.55(m，9H)，3.65(t，2H)，4.58，4.73(m′s，1H)。步骤V 1-溴-6-氟庚烷
氮气下将三苯膦(10.32克，0.0393摩尔)和步骤IV产物(4.8克，0.0358摩尔)的75毫升苯溶液在氮气下于冰浴中冷却，经40分钟分批加入7.0克(0.0393摩尔)N-溴琥珀酰亚胺。冷却下搅拌混合物20分钟，于环境温度搅拌2.5小时。将混合物倒入250毫升戊烷中，滤除沉淀，真空下于环境温度浓缩滤液。用300毫升戊烷处理残余物，冷却混合物，滤除固体，将滤液浓缩至100毫升。冷却，滤除固体。真空下于环境温度浓缩滤液。残余物用200毫升乙醚处理，用5％硫代硫酸钠、0.5N氢氧化钠和盐水洗涤溶液，干燥(硫酸镁)，真空下于环境温度浓缩而得6.6克(93.6％)标题产物：NMR(CDCl3)δ1.22，1.28(d′s，3H)，1.57(m，6H)，1.88(m，2H)，3.42(t，2H)，4.57，4.73(m′s，1H)。步骤VI(S)-(-)-N-[4-[4-[乙基(6-氟庚基)氨基]-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1盐)
将搅拌下的步骤III产物(2.58克，0.009摩尔)、步骤V产物(2.0克，0.01摩尔)、粉状碳酸氢钠(1.68克，0.02摩尔)和乙腈(80毫升)混合物于氮气下回流18小时，然后真空浓缩。将残余物与水混合，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱，用6％甲醇-0.3％氨水-氯仿洗脱。将所得产物的乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩而得1.79克(0.00443摩尔)(S)-(-)-N-[4-[4-乙基(6-氟庚基)氨基]-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺。将此物质的丙酮溶液与0.257克(0.00222摩尔)富马酸混合，将所得盐从丙酮中结晶而得1.26克标题产物：熔点108-111℃；[α]D-14°(C1.0，EtOH)；元素分析：C22H32FN2O5S：理论值：C，57.36；H，8.10；N，6.08；S，6.96实测值：C，57.27；H，8.08；N，6.02；S，6.90实施例3(S)-(-)-N-[4-[4-[乙基(6-氟-6-甲基庚基)氨基]-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺步骤I 5-氯戊基2-四氢吡喃醚
氮气下将搅拌下的戊二氯乙醇(pentamethylene chlorohydrin)(10.0克，0.0816摩尔)的乙醚(165毫升)溶液用3，4-二氢-2H-吡喃(10.3克，0.122摩尔)和水合对甲苯磺酸(0.5克)处理并保持在环境温度4.5小时。用碳酸氢钠和盐水洗涤混合物，干燥(硫酸镁)并浓缩。蒸馏残余物而得4.06克沸点为79-82℃(0.1-0.07mm Hg)和10.54克沸点为82-84℃(0.1-0.07mm Hg)的5-氯戊基2-四氢吡喃醚。步骤II 6-羟基-6-甲基庚基2-四氢吡喃醚
氮气下将少量步骤I产物(21.1克，0.102摩尔)的THF(105毫升)溶液加到镁粉(5.0克，0.204克-原子)中。在75-80℃的油浴中加热混合物，通过加入1.5毫升的1M1，2-二溴乙烷的THF溶液启动反应。然后在20分钟内加入剩余的氯代烷。将所得混合物回流45分钟，于冰浴中冷却，经15分钟加入丙酮(9.0毫升，0.123毫升)的THF(95毫升)溶液。在环境温度保持16小时，于冰浴中冷却并在15分钟内加入饱和NH4Cl(115毫升)水溶液。所得混合物用乙醚提取。提取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩而得30.5克粗产物。蒸馏而得16.77克6-羟基-6-甲基庚基2-四氢吡喃醚，沸点107-115℃(0.07-0.1mm Hg)。CI质谱为m/z 231(M+H)+。步骤III 6-氟-6-甲基庚基2-四氢吡喃醚
氮气下将步骤II产物(3.97克，0.0173摩尔)的二氯甲烷(12毫升)溶液经4.5分钟加到搅拌下的三氟化二乙胺硫(4.6毫升，0.0345摩尔)的二氯甲烷溶液中，该溶液已在干冰丙酮浴(-78℃)中冷却。将混合物保持在浴中15分钟，经10分钟升温至0℃，与10％碳酸钠水溶液(60毫升)混合。用二氯甲烷提取混合物。用水洗涤提取物，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱，用0.05％三乙胺-2.5％乙酸乙酯-己烷洗脱而得3.36克6-氟-6-甲基庚基2-四氢吡喃醚步骤IV 6-氟-6-甲基-1-庚醇
将搅拌下的步骤III(3.34克，0.0144摩尔)的无水乙醇溶液用对甲苯磺酸吡啶鎓(0.47克，0.00187摩尔)处理，于环境温度在氮气下保持41小时。浓缩混合物，将溶于乙酸乙酯中的残余物在硅胶上进行色谱，用5至20％乙酸乙酯-己烷洗脱而得1.86克6-氟-6-甲基-1-庚醇步骤V 1-溴-6-氟-6-甲基庚烷
将搅拌下的步骤IV产物(0.427克，0.00288摩尔)的苯(5.2毫升)溶液与冰浴中冷却的三苯膦(0.83克，0.00317摩尔)混合，在26分钟内分批加入N-溴琥珀酰亚胺(0.56克，0.00317摩尔)。将混合物在冰浴中保持30分钟，在环境温度保持3.5小时；然后用戊烷(20毫升)稀释，于冰浴中冷却数分钟并过滤。用戊烷洗涤固体，浓缩滤液。将残余物和戊烷混合物于冰浴中冷却数分钟，再次过滤。将滤液与乙醚混合，顺序用冷5％硫代硫酸钠、0.5N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱，用1-3％乙酸乙酯-己烷洗脱而得0.440克1-溴-6-氟-6-甲基庚烷。步骤VI(S)-(-)-N-[4-[4-[乙基(6-氟-6-甲基庚基)氨基]-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺
氮气下将实施例1步骤III产物(2.0克，0.00698摩尔)、步骤V产物(1.62克，0.00768摩尔)、碳酸氢钠(1.17克，0.0140摩尔)和乙腈(60毫升)的混合物回流16小时，冷却并过滤。真空浓缩滤液，将残余物在硅胶上进行色谱，用5％甲醇-0.5％NH4OH-二氯甲烷洗脱而得2.42克油状标题产物。高分辨FAB质谱为(M+H)+m/z 417。C21H38FN2O3S理论值：417.2587；实测值：417.2602。

Claims (6)

1.式I的(S)对映体及它们的可药用盐：其中R3是被一个氟原子取代的C1-9烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R3是被一个氟原子取代的C5-9烷基。
3.权利要求1的化合物，该化合物是
a)(S)-(-)-[4-[4-[乙基(7-氟庚基)氨基]-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1盐)；
b)(S)-(-)-[4-[4-[乙基(6-氟庚基)氨基]-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1盐)；或
c)(S)-(-)-[4-[4-[乙基(6-氟-6-甲基庚基)氨基]-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺。
4.式I化合物或其可药用盐在制备用于通过给予治疗有效量而治疗患者心律失常药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述有效量是约0.01至约300毫克。
6.权利要求4的用途，其中所述化合物是用于口服、舌下、透皮或非肠道给药的单位剂型。
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