JPH11246562A - プロアントシアニジンａおよびその誘導体 - Google Patents
プロアントシアニジンａおよびその誘導体Info
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- JPH11246562A JPH11246562A JP10052396A JP5239698A JPH11246562A JP H11246562 A JPH11246562 A JP H11246562A JP 10052396 A JP10052396 A JP 10052396A JP 5239698 A JP5239698 A JP 5239698A JP H11246562 A JPH11246562 A JP H11246562A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ヒアルロニダーゼ阻害活性およびラジカル消去
活性が高い化合物を提供すること。 【解決手段】以下の一般式（１）： 【化１】 （上式において、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環、Ｅ環および
Ｆ環に結合している水素原子は、それぞれ独立に水酸
基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコ
キシ基、アリール基およびアリールオキシ基からなる群
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよ
い）で表される構造を有することを特徴とする化合物。
活性が高い化合物を提供すること。 【解決手段】以下の一般式（１）： 【化１】 （上式において、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環、Ｅ環および
Ｆ環に結合している水素原子は、それぞれ独立に水酸
基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコ
キシ基、アリール基およびアリールオキシ基からなる群
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよ
い）で表される構造を有することを特徴とする化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なプロアント
シアニジンＡおよびその誘導体に関する。また、本発明
は、該化合物の製造方法にも関する。さらに本発明は、
該化合物のヒアルロニダーゼ活性阻害作用、抗アレルギ
ー作用、抗炎症作用、活性酸素消去作用および抗酸化作
用を利用した医薬組成物、化粧品および食品に関する。
シアニジンＡおよびその誘導体に関する。また、本発明
は、該化合物の製造方法にも関する。さらに本発明は、
該化合物のヒアルロニダーゼ活性阻害作用、抗アレルギ
ー作用、抗炎症作用、活性酸素消去作用および抗酸化作
用を利用した医薬組成物、化粧品および食品に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロアントシアニジンは、従来から「縮
合タンニン」あるいは「非加水分解性タンニン」と呼ば
れていた化合物であり、植物中に存在していることが知
られている。プロアントシアニジンは、複数のフラボン
−３−オール単位が結合した構造を有しており、その結
合様式の違いから数種類に分類されている。
合タンニン」あるいは「非加水分解性タンニン」と呼ば
れていた化合物であり、植物中に存在していることが知
られている。プロアントシアニジンは、複数のフラボン
−３−オール単位が結合した構造を有しており、その結
合様式の違いから数種類に分類されている。
【０００３】その１つに、複数のフラボン−３−オール
が、４位と８位の間の単結合（以下［４−８］結合とい
う）または４位と６位の間の単結合（以下［４−６］結
合という）によって結合している化合物がある。特に二
量体および三量体は、それぞれプロアントシアニジンＢ
およびプロアントシアニジンＣと呼ばれ、野菜中に広く
存在している。このように複数のフラボン−３−オール
が互いに１つの結合を介して結合している化合物は、す
でに多くの種類が知られており、その構造解析や有用性
に関する研究も活発に行われてきた。
が、４位と８位の間の単結合（以下［４−８］結合とい
う）または４位と６位の間の単結合（以下［４−６］結
合という）によって結合している化合物がある。特に二
量体および三量体は、それぞれプロアントシアニジンＢ
およびプロアントシアニジンＣと呼ばれ、野菜中に広く
存在している。このように複数のフラボン−３−オール
が互いに１つの結合を介して結合している化合物は、す
でに多くの種類が知られており、その構造解析や有用性
に関する研究も活発に行われてきた。
【０００４】これに対して、複数のフラボン−３−オー
ルが互いに２つの結合（エーテル結合と単結合）を介し
て結合している化合物については、これまでに単離され
構造解析された数は極めて限られている。例えば、二量
体であるプロアントシアニジンＡを単離した例として、
ヤシ科アレカ属の植物（Ａｒｅｃａ ｃａｔｅｃｈｕ）
から単離したプロアントシアニジンＡ−１（Ｇ．Ｎｏｎ
ａｋａ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８１，７８１）、トチノキ科
の西洋トチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ ｈｉｐｐｏｃａｓ
ｔａｎｕｍ Ｌ．）から単離したプロアントシアニジン
Ａ−２（Ｗ．Ｍａｙｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９６６，４２９）がある。
これらを始めとする既知のプロアントシアニジンＡは、
いずれも２分子のフラボン−３−オールが、２位と７位
の間のエーテル結合（以下［２−Ｏ−７］結合という）
と［４−８］結合によって結合したものであり、それ以
外の結合様式で結合したものは知られていない。これに
関して、上記Ｍａｙｅｒの論文には、［２−Ｏ−７］結
合と［４−８］結合以外の結合様式で結合した構造式が
記載されているが、後の研究によってＭａｙｅｒが単離
した化合物は該構造を有しないことが確認されている
（薬学雑誌１０２巻２号１６２頁）。
ルが互いに２つの結合（エーテル結合と単結合）を介し
て結合している化合物については、これまでに単離され
構造解析された数は極めて限られている。例えば、二量
体であるプロアントシアニジンＡを単離した例として、
ヤシ科アレカ属の植物（Ａｒｅｃａ ｃａｔｅｃｈｕ）
から単離したプロアントシアニジンＡ−１（Ｇ．Ｎｏｎ
ａｋａ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８１，７８１）、トチノキ科
の西洋トチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ ｈｉｐｐｏｃａｓ
ｔａｎｕｍ Ｌ．）から単離したプロアントシアニジン
Ａ−２（Ｗ．Ｍａｙｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９６６，４２９）がある。
これらを始めとする既知のプロアントシアニジンＡは、
いずれも２分子のフラボン−３−オールが、２位と７位
の間のエーテル結合（以下［２−Ｏ−７］結合という）
と［４−８］結合によって結合したものであり、それ以
外の結合様式で結合したものは知られていない。これに
関して、上記Ｍａｙｅｒの論文には、［２−Ｏ−７］結
合と［４−８］結合以外の結合様式で結合した構造式が
記載されているが、後の研究によってＭａｙｅｒが単離
した化合物は該構造を有しないことが確認されている
（薬学雑誌１０２巻２号１６２頁）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】これらの既知のプロア
ントシアニジンＡには、ヒアルロニダーゼ阻害活性や活
性酸素消去活性があることが知られている。しかしなが
ら、これらの活性は必ずしも十分ではなく、実用性を考
慮するとさらに高活性の化合物を提供する必要がある。
そこで、本発明は、高いヒアルロニダーゼ阻害活性、ラ
ジカル消去活性および活性酸素消去活性を有する化合物
を提供することを解決すべき課題とした。また、本発明
は、これらの化合物を自然界に存在する植物から取得す
ることを解決すべき課題とした。さらに、本発明は、該
化合物を活性成分とするヒアルロニダーゼ阻害剤、抗ア
レルギー剤、抗炎症剤、ラジカル消去剤、抗酸化剤およ
び活性酸素消去剤を提供することも課題とした。また、
本発明は、これらの機能を有する医薬組成物、化粧品お
よび食品を提供することも課題とした。
ントシアニジンＡには、ヒアルロニダーゼ阻害活性や活
性酸素消去活性があることが知られている。しかしなが
ら、これらの活性は必ずしも十分ではなく、実用性を考
慮するとさらに高活性の化合物を提供する必要がある。
そこで、本発明は、高いヒアルロニダーゼ阻害活性、ラ
ジカル消去活性および活性酸素消去活性を有する化合物
を提供することを解決すべき課題とした。また、本発明
は、これらの化合物を自然界に存在する植物から取得す
ることを解決すべき課題とした。さらに、本発明は、該
化合物を活性成分とするヒアルロニダーゼ阻害剤、抗ア
レルギー剤、抗炎症剤、ラジカル消去剤、抗酸化剤およ
び活性酸素消去剤を提供することも課題とした。また、
本発明は、これらの機能を有する医薬組成物、化粧品お
よび食品を提供することも課題とした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこれらの課
題を解決するために鋭意検討を進めた結果、落花生薄皮
から高活性の新規プロアントシアニジンＡを単離するこ
とに成功し、本発明を提供するに至った。すなわち、本
発明は、以下の一般式（１）：
題を解決するために鋭意検討を進めた結果、落花生薄皮
から高活性の新規プロアントシアニジンＡを単離するこ
とに成功し、本発明を提供するに至った。すなわち、本
発明は、以下の一般式（１）：
【化４】
【０００７】（上式において、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ
環、Ｅ環およびＦ環に結合している水素原子は、それぞ
れ独立に水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換
または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアル
キニル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換また
は無置換のアリール基、および置換または無置換のアリ
ールオキシ基からなる群から選択される１以上の置換基
で置換されていてもよい）で表される構造を有すること
を特徴とする化合物を提供する。
環、Ｅ環およびＦ環に結合している水素原子は、それぞ
れ独立に水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換
または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアル
キニル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換また
は無置換のアリール基、および置換または無置換のアリ
ールオキシ基からなる群から選択される１以上の置換基
で置換されていてもよい）で表される構造を有すること
を特徴とする化合物を提供する。
【０００８】また、本発明は、落花生薄皮の抽出物を精
製することによって得た成分を、必要に応じて反応させ
ることを特徴とする上記化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、上記化合物を活性成分として含有する
ことを特徴とする医薬組成物、特に ヒアルロニダーゼ
の活性阻害、抗アレルギー、抗炎症または活性酸素消去
のために使用する医薬組成物を提供する。さらに、本発
明は、上記化合物を含有することを特徴とする抗酸化剤
を提供する。また、上記化合物を含有することを特徴と
する化粧品および食品も提供する。
製することによって得た成分を、必要に応じて反応させ
ることを特徴とする上記化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、上記化合物を活性成分として含有する
ことを特徴とする医薬組成物、特に ヒアルロニダーゼ
の活性阻害、抗アレルギー、抗炎症または活性酸素消去
のために使用する医薬組成物を提供する。さらに、本発
明は、上記化合物を含有することを特徴とする抗酸化剤
を提供する。また、上記化合物を含有することを特徴と
する化粧品および食品も提供する。
【０００９】
【発明を実施するための態様】以下において、本発明の
化合物、その製造方法および用途について詳細に説明す
る。本発明の化合物は、上記一般式（１）で表されるこ
とを特徴とする。すなわち、２つのフラボン骨格が［２
−Ｏ−７］結合と［４−６］結合によって結合している
ことを特徴とする。２つのフラボン骨格がこのような結
合様式で結合している化合物は、これまで取得されたこ
とがなかった。
化合物、その製造方法および用途について詳細に説明す
る。本発明の化合物は、上記一般式（１）で表されるこ
とを特徴とする。すなわち、２つのフラボン骨格が［２
−Ｏ−７］結合と［４−６］結合によって結合している
ことを特徴とする。２つのフラボン骨格がこのような結
合様式で結合している化合物は、これまで取得されたこ
とがなかった。
【００１０】一般式（１）におけるＢ環とＣ環、Ｃ環と
Ｄ環、Ｅ環とＦ環のそれぞれの立体配置は制限されな
い。したがって、一方の環が形成する平面に対して他方
の環が上側にあっても下側にあってもよい。また、Ｃ環
とＦ環に結合し得る置換基についても、同様に立体配置
は制限されない。このため、Ｃ環とＦ環に置換基が結合
している場合は、光学活性を有することがある。その場
合は、各光学活性体およびラセミ体も本発明の範囲に含
まれる。
Ｄ環、Ｅ環とＦ環のそれぞれの立体配置は制限されな
い。したがって、一方の環が形成する平面に対して他方
の環が上側にあっても下側にあってもよい。また、Ｃ環
とＦ環に結合し得る置換基についても、同様に立体配置
は制限されない。このため、Ｃ環とＦ環に置換基が結合
している場合は、光学活性を有することがある。その場
合は、各光学活性体およびラセミ体も本発明の範囲に含
まれる。
【００１１】一般式（１）において、Ａ環、Ｂ環、Ｃ
環、Ｄ環、Ｅ環およびＦ環に結合している水素原子は、
それぞれ独立に水酸基、置換または無置換のアルキル
基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置
換のアルキニル基、置換または無置換のアルコキシ基、
置換または無置換のアリール基、および置換または無置
換のアリールオキシ基からなる群から選択される１以上
の置換基で置換されていてもよい。複数の置換基で置換
されている場合は、それぞれの置換基は同一であっても
異なっていてもよい。また、Ａ環とそれに対応するＤ
環、Ｂ環とそれに対応するＥ環、Ｃ環とそれに対応する
Ｆ環は、それぞれ同様に置換されていてもいなくてもよ
い。
環、Ｄ環、Ｅ環およびＦ環に結合している水素原子は、
それぞれ独立に水酸基、置換または無置換のアルキル
基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置
換のアルキニル基、置換または無置換のアルコキシ基、
置換または無置換のアリール基、および置換または無置
換のアリールオキシ基からなる群から選択される１以上
の置換基で置換されていてもよい。複数の置換基で置換
されている場合は、それぞれの置換基は同一であっても
異なっていてもよい。また、Ａ環とそれに対応するＤ
環、Ｂ環とそれに対応するＥ環、Ｃ環とそれに対応する
Ｆ環は、それぞれ同様に置換されていてもいなくてもよ
い。
【００１２】置換基であるアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、アルコキシ基、アリール基およびアリー
ルオキシ基の種類は、立体障害があって構造上導入しえ
ないものでなければ特に制限されない。アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基およびアルコキシ基の炭素数
は、一般に１〜２０であり、好ましくは１〜１０、より
好ましくは１〜６、さらにより好ましくは１〜３であ
る。また、アリール基およびアリールオキシ基の炭素数
は、一般に６〜３０、好ましくは６〜２０である。
アルキニル基、アルコキシ基、アリール基およびアリー
ルオキシ基の種類は、立体障害があって構造上導入しえ
ないものでなければ特に制限されない。アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基およびアルコキシ基の炭素数
は、一般に１〜２０であり、好ましくは１〜１０、より
好ましくは１〜６、さらにより好ましくは１〜３であ
る。また、アリール基およびアリールオキシ基の炭素数
は、一般に６〜３０、好ましくは６〜２０である。
【００１３】アルキル基の具体例として、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基を挙げることができる。アルケニル基
の具体例として、エテニル基、１−メチルエテニル基、
１−プロペニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、ブ
タジエニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、シクロペ
ンテニル基、シクロヘキセニル基を挙げることができ
る。アルキニル基の具体例として、エチニル基、１−プ
ロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニ
ル基、ヘキチニル基を挙げることができる。
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基を挙げることができる。アルケニル基
の具体例として、エテニル基、１−メチルエテニル基、
１−プロペニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、ブ
タジエニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、シクロペ
ンテニル基、シクロヘキセニル基を挙げることができ
る。アルキニル基の具体例として、エチニル基、１−プ
ロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニ
ル基、ヘキチニル基を挙げることができる。
【００１４】アルコキシ基の具体例として、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキ
シ基、イソペントキシ基、ヘキソキシ基、シクロペンチ
ルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を挙げることがで
きる。アリール基の具体例として、フェニル基、トリル
基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アント
リル基、フェナントリル基を挙げることができる。ま
た、アリールオキシ基の具体例として、フェノキシ基、
トリルオキシ基、キシリルオキシ基、ビフェニリルオキ
シ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナ
ントリルオキシ基を挙げることができる。これらの具体
例は例示であるに過ぎず、これら以外の置換基を用いる
こともできる。
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキ
シ基、イソペントキシ基、ヘキソキシ基、シクロペンチ
ルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を挙げることがで
きる。アリール基の具体例として、フェニル基、トリル
基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アント
リル基、フェナントリル基を挙げることができる。ま
た、アリールオキシ基の具体例として、フェノキシ基、
トリルオキシ基、キシリルオキシ基、ビフェニリルオキ
シ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナ
ントリルオキシ基を挙げることができる。これらの具体
例は例示であるに過ぎず、これら以外の置換基を用いる
こともできる。
【００１５】これらのアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、アルコキシ基、アリール基およびアリールオ
キシ基は、置換されていてもいなくてもい。置換されて
いる場合の置換基として、例えば水酸基、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール
基、アリールオキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩
素原子、臭素原子および沃素原子）、アミノ基、アシル
基（例えばアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル
基）、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基
（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基）、アシルオキシ基（例えばアセトキシ基、ベンゾイ
ルオキシ基）を例示することができるが、これらに限定
されるものではない。また、置換基は１つであっても複
数であってもよく、複数である場合は互いに同一であっ
ても異なっていてもよい。
キニル基、アルコキシ基、アリール基およびアリールオ
キシ基は、置換されていてもいなくてもい。置換されて
いる場合の置換基として、例えば水酸基、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール
基、アリールオキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩
素原子、臭素原子および沃素原子）、アミノ基、アシル
基（例えばアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル
基）、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基
（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基）、アシルオキシ基（例えばアセトキシ基、ベンゾイ
ルオキシ基）を例示することができるが、これらに限定
されるものではない。また、置換基は１つであっても複
数であってもよく、複数である場合は互いに同一であっ
ても異なっていてもよい。
【００１６】一般式（１）で表される化合物の中では、
Ａ環、Ｂ環、Ｄ環およびＥ環に結合している水素原子
が、それぞれ独立に水酸基、置換または無置換のアルキ
ル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無
置換のアルキニル基、置換または無置換のアルコキシ
基、置換または無置換のアリール基、および置換または
無置換のアリールオキシ基からなる群から選択される１
または２個の置換基で置換されている化合物が好まし
い。
Ａ環、Ｂ環、Ｄ環およびＥ環に結合している水素原子
が、それぞれ独立に水酸基、置換または無置換のアルキ
ル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無
置換のアルキニル基、置換または無置換のアルコキシ
基、置換または無置換のアリール基、および置換または
無置換のアリールオキシ基からなる群から選択される１
または２個の置換基で置換されている化合物が好まし
い。
【００１７】特に、以下の一般式（２）で表される化合
物が好ましい。
物が好ましい。
【化５】
【００１８】一般式（２）において、Ｒ1〜Ｒ9は、それ
ぞれ独立に水素原子、水酸基、置換または無置換のアル
キル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または
無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルコキシ
基、置換または無置換のアリール基、および置換または
無置換のアリールオキシ基からなる群から選択される。
Ｒ1〜Ｒ9がとりうる置換基の具体例については、一般式
（１）に関する上記説明を参照することができる。
ぞれ独立に水素原子、水酸基、置換または無置換のアル
キル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または
無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルコキシ
基、置換または無置換のアリール基、および置換または
無置換のアリールオキシ基からなる群から選択される。
Ｒ1〜Ｒ9がとりうる置換基の具体例については、一般式
（１）に関する上記説明を参照することができる。
【００１９】一般式（２）で表される化合物の中では、
Ｒ1〜Ｒ9がそれぞれ独立に水素原子、水酸基、または置
換または無置換のアルコキシ基である化合物が好まし
い。また、Ｒ1〜Ｒ7がそれぞれ独立に水酸基または置換
または無置換のアルコキシ基であり、Ｒ8およびＲ9がと
もに水酸基である化合物がより好ましい。
Ｒ1〜Ｒ9がそれぞれ独立に水素原子、水酸基、または置
換または無置換のアルコキシ基である化合物が好まし
い。また、Ｒ1〜Ｒ7がそれぞれ独立に水酸基または置換
または無置換のアルコキシ基であり、Ｒ8およびＲ9がと
もに水酸基である化合物がより好ましい。
【００２０】さらに、好ましい立体配置の例として、以
下の一般式（３）〜（６）で表される構造を有する化合
物を例示することができる。この中で一般式（３）で表
される化合物は一般式（１）に包含されるものではない
が、該化合物は後述するように高いヒアルロニダーゼ活
性およびラジカル消去活性を有する新規化合物である。
下の一般式（３）〜（６）で表される構造を有する化合
物を例示することができる。この中で一般式（３）で表
される化合物は一般式（１）に包含されるものではない
が、該化合物は後述するように高いヒアルロニダーゼ活
性およびラジカル消去活性を有する新規化合物である。
【００２１】
【化６】
【００２２】一般式（３）〜（６）において、Ｒ11〜Ｒ
19はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、置換または無置
換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置
換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のア
ルコキシ基、置換または無置換のアリール基、および置
換または無置換のアリールオキシ基からなる群から選択
される。Ｒ11〜Ｒ19がとりうる置換基の具体例について
は、一般式（１）に関する上記説明を参照することがで
きる。
19はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、置換または無置
換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置
換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のア
ルコキシ基、置換または無置換のアリール基、および置
換または無置換のアリールオキシ基からなる群から選択
される。Ｒ11〜Ｒ19がとりうる置換基の具体例について
は、一般式（１）に関する上記説明を参照することがで
きる。
【００２３】一般式（３）〜（６）で表される化合物の
中では、Ｒ11〜Ｒ17がそれぞれ独立に水酸基または置換
または無置換のアルコキシ基であり、Ｒ18およびＲ19が
ともに水酸基である化合物が好ましい。また、Ｒ12〜Ｒ
17がすべて水酸基であるか、Ｒ12〜Ｒ17がすべてメトキ
シ基である化合物がより好ましい。
中では、Ｒ11〜Ｒ17がそれぞれ独立に水酸基または置換
または無置換のアルコキシ基であり、Ｒ18およびＲ19が
ともに水酸基である化合物が好ましい。また、Ｒ12〜Ｒ
17がすべて水酸基であるか、Ｒ12〜Ｒ17がすべてメトキ
シ基である化合物がより好ましい。
【００２４】これらの化合物の例として、（＋）カテキ
ン、（−）カテキン、（＋）エピカテキン、（−）エピ
カテキンなどの二量体を挙げることができる。これらの
二量体を構成する２つの単位は同一であっても異なって
いてもよい。具体的には、実施例に記載される（−）エ
ピカテキン−（４β−８；２β−Ｏ−７）−（＋）エピ
カテキン［化合物３］、（−）エピカテキン−（４β−
６；２β−Ｏ−７）−（＋）カテキン［化合物４］、
（−）エピカテキン−（４β−６；２β−Ｏ−７）−
（−）カテキン［化合物５］、（−）エピカテキン−
（４β−６；２β−Ｏ−７）−（＋）エピカテキン［化
合物６］およびこれらのメトキシ誘導体を例示すること
ができる。
ン、（−）カテキン、（＋）エピカテキン、（−）エピ
カテキンなどの二量体を挙げることができる。これらの
二量体を構成する２つの単位は同一であっても異なって
いてもよい。具体的には、実施例に記載される（−）エ
ピカテキン−（４β−８；２β−Ｏ−７）−（＋）エピ
カテキン［化合物３］、（−）エピカテキン−（４β−
６；２β−Ｏ−７）−（＋）カテキン［化合物４］、
（−）エピカテキン−（４β−６；２β−Ｏ−７）−
（−）カテキン［化合物５］、（−）エピカテキン−
（４β−６；２β−Ｏ−７）−（＋）エピカテキン［化
合物６］およびこれらのメトキシ誘導体を例示すること
ができる。
【００２５】本発明の化合物は、いかなる方法で取得し
たものであっても構わない。したがって、自然界に存在
する生物が保有または産生する組成物の中から抽出した
ものであってもよいし、合成することによって調製した
ものであってもよい。本発明の化合物を取得する方法と
して、落花生薄皮の抽出成分を利用する方法がある。落
花生の薄皮は一般に人の食用に供しないため、一部が家
畜の飼料として利用されていはいるものの、大部分は焼
却または廃棄されている。落花生薄皮を利用する本発明
の製造方法によれば、このような廃材同然であった落花
生薄皮を有効に利用することができる。このため、本発
明の製造方法によれば安い原料費で有用な化合物を取得
することができる。
たものであっても構わない。したがって、自然界に存在
する生物が保有または産生する組成物の中から抽出した
ものであってもよいし、合成することによって調製した
ものであってもよい。本発明の化合物を取得する方法と
して、落花生薄皮の抽出成分を利用する方法がある。落
花生の薄皮は一般に人の食用に供しないため、一部が家
畜の飼料として利用されていはいるものの、大部分は焼
却または廃棄されている。落花生薄皮を利用する本発明
の製造方法によれば、このような廃材同然であった落花
生薄皮を有効に利用することができる。このため、本発
明の製造方法によれば安い原料費で有用な化合物を取得
することができる。
【００２６】落花生薄皮に含まれている化合物について
は、これまでほとんど明らかにされていなかった。ま
た、これまでにプロアントシアニジンＡの抽出に成功し
た植物は、ヤシ科アレカ属の植物（Ａｒｅｃａ ｃａｔ
ｅｃｈｕ）やトチノキ科の西洋トチノキ（Ａｅｓｃｕｌ
ｕｓ ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ Ｌ．）のように、
落花生とは科が異なる植物である。したがって、落花生
薄皮にプロアントシアニジンＡが含まれていることは、
本発明者らによって初めて見出された予期不能な事実で
ある。
は、これまでほとんど明らかにされていなかった。ま
た、これまでにプロアントシアニジンＡの抽出に成功し
た植物は、ヤシ科アレカ属の植物（Ａｒｅｃａ ｃａｔ
ｅｃｈｕ）やトチノキ科の西洋トチノキ（Ａｅｓｃｕｌ
ｕｓ ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ Ｌ．）のように、
落花生とは科が異なる植物である。したがって、落花生
薄皮にプロアントシアニジンＡが含まれていることは、
本発明者らによって初めて見出された予期不能な事実で
ある。
【００２７】本発明の製造方法で使用する落花生は、ラ
ッカセイ属に属する植物であればその種類は問わない。
特に好ましいのは、ラッカセイ属に属するラッカセイ
（Ａ．ｈｙｐｏｇａｅａ）である。本発明で使用する落
花生の生育地、収穫期および種類などは特に制限されな
い。また、実の大きさ、果皮中に入っている種子の数、
果皮や薄皮の色なども特に制限されない。
ッカセイ属に属する植物であればその種類は問わない。
特に好ましいのは、ラッカセイ属に属するラッカセイ
（Ａ．ｈｙｐｏｇａｅａ）である。本発明で使用する落
花生の生育地、収穫期および種類などは特に制限されな
い。また、実の大きさ、果皮中に入っている種子の数、
果皮や薄皮の色なども特に制限されない。
【００２８】落花生から薄皮を取得する方法は、特に制
限されない。このため、厚い皮質を帯びた果皮を除去し
て薄皮付きの種子を取得してから、種子と薄皮を分離す
ることによって取得してもよいし、果皮と薄皮を同時に
種子から分離した後に、果皮と薄皮を分離することによ
って取得してもよい。薄皮付きの種子から薄皮のみを取
得する方法には様々なものがあり、例えば空気流を当て
て薄皮を飛ばして収集する方法、種々の条件下で薄皮を
溶かす方法、人手によって剥く方法などがある。また、
水流を当てることによって水とともに薄皮を洗い流す方
法や、９０〜９５℃の熱水中に５〜１０分間浸した後に
剥離機で剥く方法もある。これら方法によれば薄皮の除
去と水または熱水抽出を同時に行うことができるため効
率的である。特に種子を水で湿らせたうえで使用する場
合には、この方法は有効である。本発明の薄皮はこれら
のいずれの方法によって取得したものであってもよい。
限されない。このため、厚い皮質を帯びた果皮を除去し
て薄皮付きの種子を取得してから、種子と薄皮を分離す
ることによって取得してもよいし、果皮と薄皮を同時に
種子から分離した後に、果皮と薄皮を分離することによ
って取得してもよい。薄皮付きの種子から薄皮のみを取
得する方法には様々なものがあり、例えば空気流を当て
て薄皮を飛ばして収集する方法、種々の条件下で薄皮を
溶かす方法、人手によって剥く方法などがある。また、
水流を当てることによって水とともに薄皮を洗い流す方
法や、９０〜９５℃の熱水中に５〜１０分間浸した後に
剥離機で剥く方法もある。これら方法によれば薄皮の除
去と水または熱水抽出を同時に行うことができるため効
率的である。特に種子を水で湿らせたうえで使用する場
合には、この方法は有効である。本発明の薄皮はこれら
のいずれの方法によって取得したものであってもよい。
【００２９】落花生薄皮の抽出方法は特に制限されず、
当業者に周知の方法にしたがって行うことができる。抽
出溶媒としては、水または温水、アルコール系溶媒、お
よびアセトンなどのその他の有機溶媒を用いることがで
きる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
イソブタノールなどを例示することができる。これらの
溶媒は単独で使用してもよいし、組み合わせて使用して
もよい。
当業者に周知の方法にしたがって行うことができる。抽
出溶媒としては、水または温水、アルコール系溶媒、お
よびアセトンなどのその他の有機溶媒を用いることがで
きる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
イソブタノールなどを例示することができる。これらの
溶媒は単独で使用してもよいし、組み合わせて使用して
もよい。
【００３０】好ましい抽出溶媒は水または温水であり、
特に好ましいのは熱水である。熱水の温度は４０〜１０
０℃、より好ましくは６０〜１００℃、さらに好ましく
は８０〜１００℃、もっとも好ましくは９０〜９５℃で
ある。抽出は、常温で行っても還流下で行ってもよい。
また、ソックスレー抽出器などの抽出装置を使用しても
よい。
特に好ましいのは熱水である。熱水の温度は４０〜１０
０℃、より好ましくは６０〜１００℃、さらに好ましく
は８０〜１００℃、もっとも好ましくは９０〜９５℃で
ある。抽出は、常温で行っても還流下で行ってもよい。
また、ソックスレー抽出器などの抽出装置を使用しても
よい。
【００３１】こうして落花生薄皮から得られた抽出物を
さらに精製することによって、目的とする一般式（１）
で表される化合物またはその前駆体を取得することがで
きる。精製は、当業者に既知の方法を単独または組み合
わせて用いることによって行うことができる。例えば、
合成吸着樹脂、活性炭、イオン交換樹脂、セファデック
ス、バイオゲルなどのゲル濾過剤、カラムクロマトグラ
フィー、再結晶などを適宜組み合わせることによって、
さらに目的とする化合物の精製効率や純度を上げること
ができる。精製条件を設定する際には、活性成分の化学
的性質を十分に考慮するのが好ましい。例えば、一般式
（１）で表される化合物は、一般にダイアイオンＨＰ２
０に吸着し、水およびエタノールに溶解する性質を有す
るため、これらの性質を利用してさらに精製を進めるこ
とができる。
さらに精製することによって、目的とする一般式（１）
で表される化合物またはその前駆体を取得することがで
きる。精製は、当業者に既知の方法を単独または組み合
わせて用いることによって行うことができる。例えば、
合成吸着樹脂、活性炭、イオン交換樹脂、セファデック
ス、バイオゲルなどのゲル濾過剤、カラムクロマトグラ
フィー、再結晶などを適宜組み合わせることによって、
さらに目的とする化合物の精製効率や純度を上げること
ができる。精製条件を設定する際には、活性成分の化学
的性質を十分に考慮するのが好ましい。例えば、一般式
（１）で表される化合物は、一般にダイアイオンＨＰ２
０に吸着し、水およびエタノールに溶解する性質を有す
るため、これらの性質を利用してさらに精製を進めるこ
とができる。
【００３２】例えば、落花生薄皮の熱水抽出物をダイア
イオンＨＰ２０が充填されたカラムにチャージし、吸着
された成分を溶出することによって精製を行うことがで
きる。吸着された成分は、アセトンやエタノールなどの
活性成分を溶解し得る溶媒を用いて溶出させることがで
きる。また、落花生薄皮の熱水抽出物を先にアセトンや
エタノールなどの活性成分を溶解し得る溶媒に溶解し、
デンプン質などの不溶性成分を濾過した後に、ダイアイ
オンＨＰ２０に吸着させて精製することもできる。
イオンＨＰ２０が充填されたカラムにチャージし、吸着
された成分を溶出することによって精製を行うことがで
きる。吸着された成分は、アセトンやエタノールなどの
活性成分を溶解し得る溶媒を用いて溶出させることがで
きる。また、落花生薄皮の熱水抽出物を先にアセトンや
エタノールなどの活性成分を溶解し得る溶媒に溶解し、
デンプン質などの不溶性成分を濾過した後に、ダイアイ
オンＨＰ２０に吸着させて精製することもできる。
【００３３】精製を行うことによって得られた化合物
は、目的とする化合物であればそのまま使用し、さらに
誘導体を得たい場合には当業者に既知の反応を行うこと
によって誘導体を製造する。例えば、一般的な方法にし
たがって水酸基の水素をメチル置換することによってメ
トキシ誘導体を合成することができる。このような本発
明の製造方法の具体的手順については、後述の実施例を
参考にすることができる。
は、目的とする化合物であればそのまま使用し、さらに
誘導体を得たい場合には当業者に既知の反応を行うこと
によって誘導体を製造する。例えば、一般的な方法にし
たがって水酸基の水素をメチル置換することによってメ
トキシ誘導体を合成することができる。このような本発
明の製造方法の具体的手順については、後述の実施例を
参考にすることができる。
【００３４】一般式（１）で表される本発明の化合物
は、高いヒアルロニダーゼ阻害活性、ラジカル消去活性
および活性酸素消去活性を有している。これらの活性
は、［２−Ｏ−７］結合と［４−８］結合によってフラ
ボン骨格が結合している公知のプロアントシアニジンＡ
に比べて高いことが確認されている。したがって、本発
明の化合物は、公知のプロアントシアニジンＡに代わり
得る活性化合物として有用である。また、上記一般式
（３）で表される本発明の化合物は、［２−Ｏ−７］結
合と［４−８］結合を有する化合物ではあるが、公知の
プロアントシアニジンＡ−１やＡ−２に比べるとヒアル
ロニダーゼ阻害活性、ラジカル消去活性および活性酸素
消去活性が高い。したがって、一般式（３）で表される
本発明の化合物も［２−Ｏ−７］結合と［４−８］結合
を有する化合物としては極めて活性が高く有用である。
は、高いヒアルロニダーゼ阻害活性、ラジカル消去活性
および活性酸素消去活性を有している。これらの活性
は、［２−Ｏ−７］結合と［４−８］結合によってフラ
ボン骨格が結合している公知のプロアントシアニジンＡ
に比べて高いことが確認されている。したがって、本発
明の化合物は、公知のプロアントシアニジンＡに代わり
得る活性化合物として有用である。また、上記一般式
（３）で表される本発明の化合物は、［２−Ｏ−７］結
合と［４−８］結合を有する化合物ではあるが、公知の
プロアントシアニジンＡ−１やＡ−２に比べるとヒアル
ロニダーゼ阻害活性、ラジカル消去活性および活性酸素
消去活性が高い。したがって、一般式（３）で表される
本発明の化合物も［２−Ｏ−７］結合と［４−８］結合
を有する化合物としては極めて活性が高く有用である。
【００３５】本発明の化合物が阻害するヒアルロニダー
ゼは、ヘビ毒や精液等に含まれており、哺乳動物の結合
組織に多量に分布するヒアルロン酸を加水分解する酸素
である。ヒアルロニダーゼは起炎症作用を有することが
確認されており、また、ヒアルロニダーゼの活性を阻害
すればアレルギーや炎症を軽減しうることが知られてい
る。このため、本発明の化合物は、抗アレルギー剤や抗
炎症剤の活性成分として使用することができる。また、
ヒアルロン酸は乳液やクリームなどの化粧品に保湿剤と
して含まれていることが多いため、本発明の化合物は化
粧品中のヒアルロン酸の分解を防ぐために使用すること
もできる。
ゼは、ヘビ毒や精液等に含まれており、哺乳動物の結合
組織に多量に分布するヒアルロン酸を加水分解する酸素
である。ヒアルロニダーゼは起炎症作用を有することが
確認されており、また、ヒアルロニダーゼの活性を阻害
すればアレルギーや炎症を軽減しうることが知られてい
る。このため、本発明の化合物は、抗アレルギー剤や抗
炎症剤の活性成分として使用することができる。また、
ヒアルロン酸は乳液やクリームなどの化粧品に保湿剤と
して含まれていることが多いため、本発明の化合物は化
粧品中のヒアルロン酸の分解を防ぐために使用すること
もできる。
【００３６】また、本発明の化合物はラジカル消去活性
および活性酸素消去活性を有するため、活性酸素消去剤
や抗酸化剤として使用することもできる。特に活性酸素
は、生体に対して様々な悪影響を及ぼすことが明らかに
されていることから、本発明の化合物は活性酸素に起因
する疾患の予防および治療に有用である。例えば、アレ
ルキー性疾患、炎症、平滑筋損傷、肝臓障害、虚血性疾
患、リューマチ、痴呆などの予防および治療に使用する
ことができる。また、本発明の化合物は、皮膚の弾力性
保持、しわ形成の防止、脱毛防止などを目的とする化粧
品の有効成分として使用することもできる。さらに、本
発明の化合物は、抗酸化剤として食品中に使用すること
もできる。
および活性酸素消去活性を有するため、活性酸素消去剤
や抗酸化剤として使用することもできる。特に活性酸素
は、生体に対して様々な悪影響を及ぼすことが明らかに
されていることから、本発明の化合物は活性酸素に起因
する疾患の予防および治療に有用である。例えば、アレ
ルキー性疾患、炎症、平滑筋損傷、肝臓障害、虚血性疾
患、リューマチ、痴呆などの予防および治療に使用する
ことができる。また、本発明の化合物は、皮膚の弾力性
保持、しわ形成の防止、脱毛防止などを目的とする化粧
品の有効成分として使用することもできる。さらに、本
発明の化合物は、抗酸化剤として食品中に使用すること
もできる。
【００３７】これらの医薬組成物、化粧品および食品に
は、活性成分として本発明の化合物を単独で使用しても
よいし、２種以上のものを組み合わせて使用してもよ
い。また、本発明の化合物を公知の活性成分と組み合わ
せて使用してもよい。本発明の化合物を医薬組成物とし
て使用する場合、その投与形態は特に制限されず、経口
的または非経口的に投与することが可能である。例え
ば、直腸投与、鼻内投与、頬側投与、舌下投与、膣内投
与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与を行なうことが
可能である。中でも、本発明の医薬組成物は、経口投
与、皮下投与または経皮投与するのが好ましい。
は、活性成分として本発明の化合物を単独で使用しても
よいし、２種以上のものを組み合わせて使用してもよ
い。また、本発明の化合物を公知の活性成分と組み合わ
せて使用してもよい。本発明の化合物を医薬組成物とし
て使用する場合、その投与形態は特に制限されず、経口
的または非経口的に投与することが可能である。例え
ば、直腸投与、鼻内投与、頬側投与、舌下投与、膣内投
与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与を行なうことが
可能である。中でも、本発明の医薬組成物は、経口投
与、皮下投与または経皮投与するのが好ましい。
【００３８】また、本発明の医薬組成物の剤型も特に制
限されず、投与経路等に応じて適宜選択することができ
る。例えば、経口投与に適した製剤として、錠剤、カプ
セル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤など
を挙げることができ、非経口投与に適した製剤として、
注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸
収剤、貼付剤などを挙げることができる。注射剤は、静
脈注射、筋肉注射、皮下注射、点滴などのいずれに用い
るものであってもよい。本発明の医薬組成物は、特に経
口用製剤、注射剤、貼付剤のいずれかであるのが好まし
い。
限されず、投与経路等に応じて適宜選択することができ
る。例えば、経口投与に適した製剤として、錠剤、カプ
セル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤など
を挙げることができ、非経口投与に適した製剤として、
注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸
収剤、貼付剤などを挙げることができる。注射剤は、静
脈注射、筋肉注射、皮下注射、点滴などのいずれに用い
るものであってもよい。本発明の医薬組成物は、特に経
口用製剤、注射剤、貼付剤のいずれかであるのが好まし
い。
【００３９】本発明の医薬組成物には、必要に応じて薬
理学的および製剤学的に許容しうる添加物を添加するこ
とができる。例えば、賦形剤、崩壊剤または崩壊補助
剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、
基剤、溶解剤または溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節
剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤、湿潤剤などを使用する
ことができる。これらの添加剤を適宜組み合わせて使用
することによって、本発明の医薬組成物にさまざまな付
加的機能を持たせることができる。例えば、必要に応じ
て本発明の化合物が徐放されるように設計することがで
きる。また、体内の必要な個所において本発明の化合物
が集中的に放出されるように設計することもできる。こ
のような徐放性製剤やドラッグデリバリーシステムは、
製剤業界において周知の方法にしたがって設計のうえ製
造することができる。
理学的および製剤学的に許容しうる添加物を添加するこ
とができる。例えば、賦形剤、崩壊剤または崩壊補助
剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、
基剤、溶解剤または溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節
剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤、湿潤剤などを使用する
ことができる。これらの添加剤を適宜組み合わせて使用
することによって、本発明の医薬組成物にさまざまな付
加的機能を持たせることができる。例えば、必要に応じ
て本発明の化合物が徐放されるように設計することがで
きる。また、体内の必要な個所において本発明の化合物
が集中的に放出されるように設計することもできる。こ
のような徐放性製剤やドラッグデリバリーシステムは、
製剤業界において周知の方法にしたがって設計のうえ製
造することができる。
【００４０】また、本発明の医薬組成物には、有機物ま
たは無機物の担体を使用することができる。そのような
担体として、乳糖、でんぷん、植物性および動物性脂肪
や油脂を例示することができる。本発明の医薬組成物に
は、本発明の化合物を０．０１〜１００重量％の範囲内
で使用することができる。
たは無機物の担体を使用することができる。そのような
担体として、乳糖、でんぷん、植物性および動物性脂肪
や油脂を例示することができる。本発明の医薬組成物に
は、本発明の化合物を０．０１〜１００重量％の範囲内
で使用することができる。
【００４１】本発明の医薬組成物の投与量は、治療また
は予防の目的、患者の性別、体重、年齢、疾患の種類や
程度、剤型、投与経路、投与回数などの種々の条件に応
じて適宜決定する。例えば、経口投与する場合には、成
人に対して本発明の化合物を０．１〜１０００ｍｇ／日
で、一日一回から数回に分けて投与することができる。
また、注射剤として投与する場合には、成人に対して本
発明の化合物を０．０５〜５００ｍｇ／日で、一日一回
から数回に分けて投与することができる。状況に応じ
て、これらの範囲外の投与量を採用することもできる。
は予防の目的、患者の性別、体重、年齢、疾患の種類や
程度、剤型、投与経路、投与回数などの種々の条件に応
じて適宜決定する。例えば、経口投与する場合には、成
人に対して本発明の化合物を０．１〜１０００ｍｇ／日
で、一日一回から数回に分けて投与することができる。
また、注射剤として投与する場合には、成人に対して本
発明の化合物を０．０５〜５００ｍｇ／日で、一日一回
から数回に分けて投与することができる。状況に応じ
て、これらの範囲外の投与量を採用することもできる。
【００４２】本発明の化合物を含む化粧品を調製する場
合は、例えば、化粧石鹸、シャンプー、洗顔料、リン
ス、アイクリーム、アイシャドウ、クリーム・乳液、化
粧水、香水、おしろい、化粧油、頭髪用化粧品、染毛
料、練香水、パウダー、パック、ひげそり用クリーム、
びげそり用ローション、日焼けオイル、日焼け止めオイ
ル、日焼けローション、日焼け止めローション、日焼け
クリーム、日焼け止めクリーム、ファンデーション、粉
末香水、ほお紅、マスカラ、眉墨、爪クリーム、美爪エ
ナメル、美爪エナメル除去液、洗毛料、浴用化粧品、口
紅、リップクリーム、アイライナー、歯磨き、デオドラ
ント剤、オーデコロン、養毛剤および育毛剤などにする
ことができる。
合は、例えば、化粧石鹸、シャンプー、洗顔料、リン
ス、アイクリーム、アイシャドウ、クリーム・乳液、化
粧水、香水、おしろい、化粧油、頭髪用化粧品、染毛
料、練香水、パウダー、パック、ひげそり用クリーム、
びげそり用ローション、日焼けオイル、日焼け止めオイ
ル、日焼けローション、日焼け止めローション、日焼け
クリーム、日焼け止めクリーム、ファンデーション、粉
末香水、ほお紅、マスカラ、眉墨、爪クリーム、美爪エ
ナメル、美爪エナメル除去液、洗毛料、浴用化粧品、口
紅、リップクリーム、アイライナー、歯磨き、デオドラ
ント剤、オーデコロン、養毛剤および育毛剤などにする
ことができる。
【００４３】本発明の化粧品には、使用目的に応じて本
発明の化合物以外のさまざまな成分をさらに添加させて
おくことができる。例えば、エモリエント効果改善、使
用感改善、使用後のかさつき軽減、可溶性改善、乳化性
改善、乳化安定性改善、油剤成分との相溶性改善、使用
後のつっぱり感軽減、肌への馴染み改善、皮膚上におけ
るのびの改善、べたつきの軽減、肌荒れ防止、美肌効果
改善、皮膚保護効果改善、角質改善、表皮角化正常化
（皮膚のターンオーバー亢進による不全角化予防、表皮
肥厚化予防、表皮脂質代謝異常抑制）、老人性乾皮症な
どの乾皮症軽減、ひび割れや落屑などの皮膚乾燥状態改
善、しわ発生抑制、しわ消滅、創傷治療、色素沈着予防
および改善、老化防止、ふけやかゆみの軽減、脱毛軽
減、頭皮疾患予防および治療、保存性改善、柔軟性改
善、弾力性改善、艶付与、メラニン色素産生抑制、日焼
け防止などを目的として適当な成分を添加させることが
できる。
発明の化合物以外のさまざまな成分をさらに添加させて
おくことができる。例えば、エモリエント効果改善、使
用感改善、使用後のかさつき軽減、可溶性改善、乳化性
改善、乳化安定性改善、油剤成分との相溶性改善、使用
後のつっぱり感軽減、肌への馴染み改善、皮膚上におけ
るのびの改善、べたつきの軽減、肌荒れ防止、美肌効果
改善、皮膚保護効果改善、角質改善、表皮角化正常化
（皮膚のターンオーバー亢進による不全角化予防、表皮
肥厚化予防、表皮脂質代謝異常抑制）、老人性乾皮症な
どの乾皮症軽減、ひび割れや落屑などの皮膚乾燥状態改
善、しわ発生抑制、しわ消滅、創傷治療、色素沈着予防
および改善、老化防止、ふけやかゆみの軽減、脱毛軽
減、頭皮疾患予防および治療、保存性改善、柔軟性改
善、弾力性改善、艶付与、メラニン色素産生抑制、日焼
け防止などを目的として適当な成分を添加させることが
できる。
【００４４】本発明の化粧品に添加しうる成分として、
例えば、油脂成分、リン脂質、ＵＶ吸収剤、ＩＲ吸収
剤、乳化剤、界面活性剤、防腐剤、防黴剤、酸化防止
剤、美白剤、ビタミン、アミノ酸、ホルモン、ペプチ
ド、生理活性植物抽出物、蛍光材料、顔料、色素、香
料、スクラブ剤、金属イオン封鎖剤、バインダー、増量
剤、増粘剤、糖類、栄養成分、ｐＨ調節剤、キレート
剤、殺菌剤、角質改善剤、角質溶解剤、抗生物質、皮膚
透過促進剤、血行促進剤、消炎剤、細胞賦活剤、抗炎症
剤、鎮痛剤、皮膚軟化剤、皮膚緩和剤、創傷治療剤、新
陳代謝促進剤などを使用目的に応じて適宜配合すること
ができる。
例えば、油脂成分、リン脂質、ＵＶ吸収剤、ＩＲ吸収
剤、乳化剤、界面活性剤、防腐剤、防黴剤、酸化防止
剤、美白剤、ビタミン、アミノ酸、ホルモン、ペプチ
ド、生理活性植物抽出物、蛍光材料、顔料、色素、香
料、スクラブ剤、金属イオン封鎖剤、バインダー、増量
剤、増粘剤、糖類、栄養成分、ｐＨ調節剤、キレート
剤、殺菌剤、角質改善剤、角質溶解剤、抗生物質、皮膚
透過促進剤、血行促進剤、消炎剤、細胞賦活剤、抗炎症
剤、鎮痛剤、皮膚軟化剤、皮膚緩和剤、創傷治療剤、新
陳代謝促進剤などを使用目的に応じて適宜配合すること
ができる。
【００４５】本発明の化合物を含む食品を調製する場合
には、例えば、紅茶、清涼飲料水、ジュース、あめ、澱
粉質食品、各種加工食品等にすることができる。本発明
の化合物の添加量は、約０．１〜９９重量％の範囲内に
設定することができる。また、必要に応じて、ゲル化剤
などの添加剤を加えることもできる。
には、例えば、紅茶、清涼飲料水、ジュース、あめ、澱
粉質食品、各種加工食品等にすることができる。本発明
の化合物の添加量は、約０．１〜９９重量％の範囲内に
設定することができる。また、必要に応じて、ゲル化剤
などの添加剤を加えることもできる。
【００４６】
【実施例】以下に実施例および試験例を記載して、本発
明をさらに具体的に説明する。以下の実施例に記載され
る成分、割合、手順等は、本発明の精神から逸脱しない
限り適宜変更することができる。したがって、本発明の
範囲は以下に記載される具体例に制限されるものではな
い。
明をさらに具体的に説明する。以下の実施例に記載され
る成分、割合、手順等は、本発明の精神から逸脱しない
限り適宜変更することができる。したがって、本発明の
範囲は以下に記載される具体例に制限されるものではな
い。
【００４７】（実施例１）本実施例において、落花生か
ら本発明の化合物を調製する方法を具体的に説明する。
落花生の薄皮２７９ｋｇに水１０００リットルを加えて
９０〜９５℃で２時間加熱後、濾過することによって抽
出液を得た。抽出後の落花生に再度水１０００リットル
を加えて同様に加熱濾過することによって抽出液を得
た。これらの抽出液を混合して、カラム（容積４００リ
ットル、ダイアイオンＨＰ２０充填）にチャージした。
水で洗浄した後に７０％アセトン１２００リットルで溶
出し、得られた溶出液を濃縮した。濃縮物にエタノール
２０リットルを加えて攪拌し、濾過することによって茶
色透明液を得た。この液体を濃縮して乾燥し、茶色粉末
１９０ｇを得た。
ら本発明の化合物を調製する方法を具体的に説明する。
落花生の薄皮２７９ｋｇに水１０００リットルを加えて
９０〜９５℃で２時間加熱後、濾過することによって抽
出液を得た。抽出後の落花生に再度水１０００リットル
を加えて同様に加熱濾過することによって抽出液を得
た。これらの抽出液を混合して、カラム（容積４００リ
ットル、ダイアイオンＨＰ２０充填）にチャージした。
水で洗浄した後に７０％アセトン１２００リットルで溶
出し、得られた溶出液を濃縮した。濃縮物にエタノール
２０リットルを加えて攪拌し、濾過することによって茶
色透明液を得た。この液体を濃縮して乾燥し、茶色粉末
１９０ｇを得た。
【００４８】次に、茶色粉末を４０％エタノール／水混
合液に溶解し、同溶液で平衡化したトヨパールＨＷ４０
カラムにチャージした。４０％エタノール／水混合液で
洗浄した後、（１）４０〜７０％エタノール／水混合液
でグラージェント溶出し、（２）７０％エタノール／水
混合液：７０％アセトン／水混合液（体積比８０：２
０）で溶出し、さらに（３）７０％エタノール／水混合
液：７０％アセトン／水混合液（体積比５０：５０〜
０：１００のグラージェント）で溶出を行って画分１〜
１２を得た。（２）の溶液で溶離した画分８および画分
１０には、それぞれ強いヒアルロニダーゼ阻害活性が確
認された。
合液に溶解し、同溶液で平衡化したトヨパールＨＷ４０
カラムにチャージした。４０％エタノール／水混合液で
洗浄した後、（１）４０〜７０％エタノール／水混合液
でグラージェント溶出し、（２）７０％エタノール／水
混合液：７０％アセトン／水混合液（体積比８０：２
０）で溶出し、さらに（３）７０％エタノール／水混合
液：７０％アセトン／水混合液（体積比５０：５０〜
０：１００のグラージェント）で溶出を行って画分１〜
１２を得た。（２）の溶液で溶離した画分８および画分
１０には、それぞれ強いヒアルロニダーゼ阻害活性が確
認された。
【００４９】画分８を濃縮後、２０％アセトン／水混合
液で平衡化したセファデックスＬＨ２０カラムにチャー
ジし、同溶液で洗浄した後に３０％、４０％および５０
％アセトン／水混合液で溶出した。３０％アセトン／水
混合液で溶出した活性画分８−Ｉおよび８−ＩＩを濃縮
した後、活性画分８−Ｉを２０％メタノール／水で平衡
化したワコーゲルＬＰ６０ Ｃ１８カラムにチャージし
た。２０％メタノール溶液で溶出することによって、活
性画分を得て濃縮した。この濃縮物をさらに分取用逆相
ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（メタノール／水／
テトラヒドロフラン＝２０／７５／５）により分離し、
濃縮して水から再結晶することによって無色針状の化合
物１を９６０ｍｇ得た（融点＞３００℃（分解）、
［α］D＝６３．８７（Ｃ＝１．１２、アセトン）、Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７（［Ｍ＋１］+））。
液で平衡化したセファデックスＬＨ２０カラムにチャー
ジし、同溶液で洗浄した後に３０％、４０％および５０
％アセトン／水混合液で溶出した。３０％アセトン／水
混合液で溶出した活性画分８−Ｉおよび８−ＩＩを濃縮
した後、活性画分８−Ｉを２０％メタノール／水で平衡
化したワコーゲルＬＰ６０ Ｃ１８カラムにチャージし
た。２０％メタノール溶液で溶出することによって、活
性画分を得て濃縮した。この濃縮物をさらに分取用逆相
ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（メタノール／水／
テトラヒドロフラン＝２０／７５／５）により分離し、
濃縮して水から再結晶することによって無色針状の化合
物１を９６０ｍｇ得た（融点＞３００℃（分解）、
［α］D＝６３．８７（Ｃ＝１．１２、アセトン）、Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７（［Ｍ＋１］+））。
【００５０】上で得られた活性画分８−ＩＩも、活性画
分８−Ｉと同様にワコーゲルＬＰ６０ Ｃ１８カラムク
ロマトグラフィーおよび分取用逆相ＨＰＬＣカラムクロ
マトグラフィーによって分離し、２つの活性画分を得
た。一方の活性画分を濃縮して、水から再結晶すること
によって無色針状の化合物２を１６ｍｇ得た（融点＞３
００℃（分解）、［α］D＝５５．６３（Ｃ＝１．０
８、アセトン）、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７（［Ｍ＋
１］+））。また、もう一方の活性画分を濃縮して、水
から再結晶することによって白色粉末状の化合物３を３
００ｍｇ得た（融点＞２６０℃（分解）、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ５７７（［Ｍ＋１］+））。
分８−Ｉと同様にワコーゲルＬＰ６０ Ｃ１８カラムク
ロマトグラフィーおよび分取用逆相ＨＰＬＣカラムクロ
マトグラフィーによって分離し、２つの活性画分を得
た。一方の活性画分を濃縮して、水から再結晶すること
によって無色針状の化合物２を１６ｍｇ得た（融点＞３
００℃（分解）、［α］D＝５５．６３（Ｃ＝１．０
８、アセトン）、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７（［Ｍ＋
１］+））。また、もう一方の活性画分を濃縮して、水
から再結晶することによって白色粉末状の化合物３を３
００ｍｇ得た（融点＞２６０℃（分解）、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ５７７（［Ｍ＋１］+））。
【００５１】上で得られた画分１０についても、画分８
と同様にしてセファデックスＬＨ２０カラムクロマトグ
ラフィーを行った。４０％アセトン／水混合液で活性成
分が溶出したため、この画分を濃縮して画分８と同様に
して２０％メタノール／水混合液で平衡化したワコーゲ
ルＬＰ６０ Ｃ１８カラムクロマトグラフィーを行っ
た。２０％メタノール／水混合液で溶出したところ、活
性画分１０−Ｉおよび１０−ＩＩが得られた。
と同様にしてセファデックスＬＨ２０カラムクロマトグ
ラフィーを行った。４０％アセトン／水混合液で活性成
分が溶出したため、この画分を濃縮して画分８と同様に
して２０％メタノール／水混合液で平衡化したワコーゲ
ルＬＰ６０ Ｃ１８カラムクロマトグラフィーを行っ
た。２０％メタノール／水混合液で溶出したところ、活
性画分１０−Ｉおよび１０−ＩＩが得られた。
【００５２】溶出した画分１０−Ｉを濃縮した後、分取
用逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（メタノール
／水／テトラヒドロフラン＝２０／７５／５）により更
に分離し、２つの活性画分を得た。一方の活性画分を濃
縮して、水から再結晶することによって無色針状の化合
物４を３４０ｍｇ得た（融点＞２７０℃（分解）、ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７（［Ｍ＋１］+））。また、も
う一方の活性画分を濃縮して、水から再結晶することに
よって白色非晶質粉末状の化合物５を５０ｍｇ得た（融
点＞２６０℃（分解）、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７
（［Ｍ＋１］+））。
用逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（メタノール
／水／テトラヒドロフラン＝２０／７５／５）により更
に分離し、２つの活性画分を得た。一方の活性画分を濃
縮して、水から再結晶することによって無色針状の化合
物４を３４０ｍｇ得た（融点＞２７０℃（分解）、ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７（［Ｍ＋１］+））。また、も
う一方の活性画分を濃縮して、水から再結晶することに
よって白色非晶質粉末状の化合物５を５０ｍｇ得た（融
点＞２６０℃（分解）、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７
（［Ｍ＋１］+））。
【００５３】上で得られた画分１０−ＩＩについても、
画分１０−Ｉと同様に濃縮した後、分取用逆相ＨＰＬＣ
カラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、メタノ
ール／水混合液から再結晶することによって白色非晶質
粉末状の化合物６を７７ｍｇ得た（融点＞２８０℃（分
解）、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７（［Ｍ＋
１］+））。
画分１０−Ｉと同様に濃縮した後、分取用逆相ＨＰＬＣ
カラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、メタノ
ール／水混合液から再結晶することによって白色非晶質
粉末状の化合物６を７７ｍｇ得た（融点＞２８０℃（分
解）、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７（［Ｍ＋
１］+））。
【００５４】調製した化合物１〜６のそれぞれを、メタ
ノール／エーテル混合溶媒中にて過剰量のジアゾメタン
と室温で１〜４日間反応させた。その後、溶媒を留去し
て、ワコーゲル Ｃ−３００カラムにチャージして、ベ
ンゼン／アセトン混合液（体積比８７：１３）で溶出さ
せて濃縮した。化合物１（６０ｍｇ）を出発物質として
上記方法により３日間反応させて得られた濃縮物を、酢
酸エチル／ヘキサン混合液から再結晶することによって
粉末結晶の化合物１ａを３２ｍｇ得た（融点１４９〜１
５０．６℃、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７５（［Ｍ＋１］
+））。化合物２（１３ｍｇ）を出発物質として上記方
法により３日間反応させて得られた濃縮物を、酢酸エチ
ル／ヘキサン混合液から再結晶することによって粉末結
晶の化合物２ａを８ｍｇ得た（融点１９１〜１９２．６
℃、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７５（［Ｍ＋１］+））。
ノール／エーテル混合溶媒中にて過剰量のジアゾメタン
と室温で１〜４日間反応させた。その後、溶媒を留去し
て、ワコーゲル Ｃ−３００カラムにチャージして、ベ
ンゼン／アセトン混合液（体積比８７：１３）で溶出さ
せて濃縮した。化合物１（６０ｍｇ）を出発物質として
上記方法により３日間反応させて得られた濃縮物を、酢
酸エチル／ヘキサン混合液から再結晶することによって
粉末結晶の化合物１ａを３２ｍｇ得た（融点１４９〜１
５０．６℃、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７５（［Ｍ＋１］
+））。化合物２（１３ｍｇ）を出発物質として上記方
法により３日間反応させて得られた濃縮物を、酢酸エチ
ル／ヘキサン混合液から再結晶することによって粉末結
晶の化合物２ａを８ｍｇ得た（融点１９１〜１９２．６
℃、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７５（［Ｍ＋１］+））。
【００５５】化合物３（６０ｍｇ）を出発物質として上
記方法により２４時間反応させて得られた濃縮物を、酢
酸エチル／ヘキサン混合液から再結晶することによって
粉末結晶の化合物３ａを４０ｍｇ得た（融点１６７〜１
６８℃、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６６１（［Ｍ＋
１］+））。化合物３（６５ｍｇ）を出発物質として上
記方法により４日間反応させて得られた濃縮物を、酢酸
エチルから再結晶することによって無色針状の化合物３
ｂを３０ｍｇ得た（融点１６６〜１６７℃、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ６７５（［Ｍ＋１］+））。
記方法により２４時間反応させて得られた濃縮物を、酢
酸エチル／ヘキサン混合液から再結晶することによって
粉末結晶の化合物３ａを４０ｍｇ得た（融点１６７〜１
６８℃、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６６１（［Ｍ＋
１］+））。化合物３（６５ｍｇ）を出発物質として上
記方法により４日間反応させて得られた濃縮物を、酢酸
エチルから再結晶することによって無色針状の化合物３
ｂを３０ｍｇ得た（融点１６６〜１６７℃、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ６７５（［Ｍ＋１］+））。
【００５６】化合物４（４０ｍｇ）を出発物質として上
記方法により４日間反応させて得られた濃縮物を、酢酸
エチル／ヘキサン混合液から再結晶することによって非
晶質粉末状の化合物４ａを２１ｍｇ得た（融点１３７〜
１３９℃、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７５（［Ｍ＋
１］+））。化合物５（３０ｍｇ）を出発物質として上
記方法により４日間反応させて得られた濃縮物を、酢酸
エチル／ヘキサン混合液から再結晶することによって非
晶質粉末状の化合物５ａを１７ｍｇ得た（融点１５１〜
１５３℃、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７５（［Ｍ＋
１］+））。化合物６（３６ｍｇ）を出発物質として上
記方法により３日間反応させて得られた濃縮物を、酢酸
エチル／ヘキサン混合液から再結晶することによって非
晶質粉末状の化合物６ａを２１ｍｇ得た（融点１４３〜
１４５℃、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７５（［Ｍ＋
１］+））。
記方法により４日間反応させて得られた濃縮物を、酢酸
エチル／ヘキサン混合液から再結晶することによって非
晶質粉末状の化合物４ａを２１ｍｇ得た（融点１３７〜
１３９℃、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７５（［Ｍ＋
１］+））。化合物５（３０ｍｇ）を出発物質として上
記方法により４日間反応させて得られた濃縮物を、酢酸
エチル／ヘキサン混合液から再結晶することによって非
晶質粉末状の化合物５ａを１７ｍｇ得た（融点１５１〜
１５３℃、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７５（［Ｍ＋
１］+））。化合物６（３６ｍｇ）を出発物質として上
記方法により３日間反応させて得られた濃縮物を、酢酸
エチル／ヘキサン混合液から再結晶することによって非
晶質粉末状の化合物６ａを２１ｍｇ得た（融点１４３〜
１４５℃、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７５（［Ｍ＋
１］+））。
【００５７】化合物の番号とそれに対応する構造を以下
にまとめて示す。各化合物それぞれのＲ12〜Ｒ17はすべ
て同じ置換基であり、Ｒ18とＲ19も同じ置換基である。
にまとめて示す。各化合物それぞれのＲ12〜Ｒ17はすべ
て同じ置換基であり、Ｒ18とＲ19も同じ置換基である。
【化７】
【００５８】
【表１】
【００５９】調製した各化合物の1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ
ＮＭＲおよびＣＤスペクトラデータを、表２〜６に示
す。
ＮＭＲおよびＣＤスペクトラデータを、表２〜６に示
す。
【表２】
【００６０】
【表３】
【００６１】
【表４】
【００６２】
【表５】
【００６３】
【表６】
【００６４】（実施例２）以下の表に示す量の本発明化
合物、塩化ナトリウムおよびベンジルアルコールを蒸留
水に溶解した。この溶液をフィルター（孔径０．２μ
ｍ）を通して濾過することによって、注射剤を製造し
た。本発明化合物は、実施例１で調製した化合物３、３
ａ、３ｂ、４、４ａ、５、５ａ、６または６ａを使用し
た。
合物、塩化ナトリウムおよびベンジルアルコールを蒸留
水に溶解した。この溶液をフィルター（孔径０．２μ
ｍ）を通して濾過することによって、注射剤を製造し
た。本発明化合物は、実施例１で調製した化合物３、３
ａ、３ｂ、４、４ａ、５、５ａ、６または６ａを使用し
た。
【００６５】
【表７】
【００６６】（実施例３）以下の表に示す量の乳糖とス
テアリン酸マグネシウムを本発明化合物と混合して、十
分に攪拌した。この混合物をゼラチンカプセルに充填す
ることによってカプセル剤を製造した。本発明化合物
は、実施例１で調製した化合物３、３ａ、３ｂ、４、４
ａ、５、５ａ、６または６ａを使用した。
テアリン酸マグネシウムを本発明化合物と混合して、十
分に攪拌した。この混合物をゼラチンカプセルに充填す
ることによってカプセル剤を製造した。本発明化合物
は、実施例１で調製した化合物３、３ａ、３ｂ、４、４
ａ、５、５ａ、６または６ａを使用した。
【００６７】
【表８】
【００６８】（実施例４）精製水に、ソルビトール、
１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ヒアルロン酸、褪色防止剤および緩衝剤を室温で溶
解した。残余の成分をエタノールに溶解し、調製した水
溶液に添加して可溶化した。得られた溶液を濾過するこ
とによって、透明エッセンスを調製した。本発明化合物
は、実施例１で調製した化合物３、３ａ、３ｂ、４、４
ａ、５、５ａ、６または６ａを使用した。
１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ヒアルロン酸、褪色防止剤および緩衝剤を室温で溶
解した。残余の成分をエタノールに溶解し、調製した水
溶液に添加して可溶化した。得られた溶液を濾過するこ
とによって、透明エッセンスを調製した。本発明化合物
は、実施例１で調製した化合物３、３ａ、３ｂ、４、４
ａ、５、５ａ、６または６ａを使用した。
【００６９】
【表９】
【００７０】（実施例５）市販の紅茶葉を粉砕し、これ
に本発明化合物を０．５重量％になるように添加してよ
く混合し、ティーパックに詰めた。このティーパックを
熱湯中に入れることによって、本発明化合物が紅茶に溶
出した機能性紅茶を調製することができた。本発明化合
物は、実施例１で調製した化合物３、３ａ、３ｂ、４、
４ａ、５、５ａ、６または６ａを使用した。
に本発明化合物を０．５重量％になるように添加してよ
く混合し、ティーパックに詰めた。このティーパックを
熱湯中に入れることによって、本発明化合物が紅茶に溶
出した機能性紅茶を調製することができた。本発明化合
物は、実施例１で調製した化合物３、３ａ、３ｂ、４、
４ａ、５、５ａ、６または６ａを使用した。
【００７１】（実施例６）市販の果肉入りオレンジジュ
ース１ｋｇに、本発明化合物を０．５重量％になるよう
添加してよく混合し、本発明化合物を含むオレンジジュ
ースを製造した。本発明化合物は、実施例１で調製した
化合物３、３ａ、３ｂ、４、４ａ、５、５ａ、６または
６ａを使用した。
ース１ｋｇに、本発明化合物を０．５重量％になるよう
添加してよく混合し、本発明化合物を含むオレンジジュ
ースを製造した。本発明化合物は、実施例１で調製した
化合物３、３ａ、３ｂ、４、４ａ、５、５ａ、６または
６ａを使用した。
【００７２】（試験例１）本試験例において、上記実施
例で調製した化合物１、２、３、４、５、６およびエピ
ガロカテキンのヒアルロニダーゼ阻害活性を測定して比
較した。測定は以下の手順で行なった。下記の表に記載
される予備溶液Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆを調製した。
例で調製した化合物１、２、３、４、５、６およびエピ
ガロカテキンのヒアルロニダーゼ阻害活性を測定して比
較した。測定は以下の手順で行なった。下記の表に記載
される予備溶液Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆを調製した。
【表１０】
【００７３】予備溶液Ａ（０．０２５ｍｌ）を、予備溶
液Ｂ（０．２ｍｌ）と混合して、３７℃で２０分間保温
した。これに、１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７；ＫＨ
2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ含有）に溶解した試
験化合物溶液０．１ｍｌを添加して、３７℃で２０分間
保温した。さらに予備溶液Ｃ（０．２ｍｌ）を加えて、
３７℃で２０分間保温した。その後、予備溶液Ｄ（０．
１ｍｌ）および予備溶液Ｅ（０．１ｍｌ）を添加して３
分間煮沸し、冷却後さらに予備溶液Ｆ（３．０ｍｌ）を
添加した。その後、さらに３７℃で２０分間保温して５
８５ｎｍにおける吸光度を測定した。以下の式にしたが
ってヒアルロニダーゼ活性阻害率を求めて活性を評価し
た。
液Ｂ（０．２ｍｌ）と混合して、３７℃で２０分間保温
した。これに、１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７；ＫＨ
2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ含有）に溶解した試
験化合物溶液０．１ｍｌを添加して、３７℃で２０分間
保温した。さらに予備溶液Ｃ（０．２ｍｌ）を加えて、
３７℃で２０分間保温した。その後、予備溶液Ｄ（０．
１ｍｌ）および予備溶液Ｅ（０．１ｍｌ）を添加して３
分間煮沸し、冷却後さらに予備溶液Ｆ（３．０ｍｌ）を
添加した。その後、さらに３７℃で２０分間保温して５
８５ｎｍにおける吸光度を測定した。以下の式にしたが
ってヒアルロニダーゼ活性阻害率を求めて活性を評価し
た。
【００７４】
【数１】 Ａ＝ヒアルロニダーゼもサンプルも含まない場合の吸光
度 Ｂ＝サンプルとヒアルロニダーゼをともに含む場合の吸
光度 Ｃ＝サンプルは含まないがヒアルロニダーゼを含む場合
の吸光度
度 Ｂ＝サンプルとヒアルロニダーゼをともに含む場合の吸
光度 Ｃ＝サンプルは含まないがヒアルロニダーゼを含む場合
の吸光度
【００７５】試験化合物の濃度を変えてヒアルロニダー
ゼ阻害率を測定した結果を図１に示す。図１は、本発明
の化合物３、４、５および６が顕著なヒアルロニダーゼ
阻害活性を有していることを示している。また、図１
は、［４−６］結合および［２−Ｏ−７］結合を有する
一般式（１）の化合物が、従来から知られている［４−
８］結合および［２−Ｏ−７］結合を有するプロアント
シアニジンＡに比べて、ヒアルロニダーゼ阻害活性が強
い傾向にあることも示している。このため、本発明の一
般式（１）で表される化合物は、ヒアルロニダーゼ阻害
剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤の活性成分として有
用である。
ゼ阻害率を測定した結果を図１に示す。図１は、本発明
の化合物３、４、５および６が顕著なヒアルロニダーゼ
阻害活性を有していることを示している。また、図１
は、［４−６］結合および［２−Ｏ−７］結合を有する
一般式（１）の化合物が、従来から知られている［４−
８］結合および［２−Ｏ−７］結合を有するプロアント
シアニジンＡに比べて、ヒアルロニダーゼ阻害活性が強
い傾向にあることも示している。このため、本発明の一
般式（１）で表される化合物は、ヒアルロニダーゼ阻害
剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤の活性成分として有
用である。
【００７６】（試験例２）本試験例において、上記実施
例で調製した化合物１、２、３、４、５、６、エピガロ
カテキンガレートおよびｔ−ブチルヒドロキシアニソー
ル（ＢＨＡ）のフェノキシラジカル消去活性を測定して
比較した。測定は、文献（山口ら、２１３回ＡＣＳ Mee
ting, Functional Food symposium, San Francisco, Ap
ril 13-17(1997)）の記載にしたがって以下の手順で行
った。１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル
（ＤＰＰＨ）のエタノール溶液（０．５ｍＭ）に、トリ
ス・塩酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）および試験
化合物溶液を添加し、２５℃の暗所にて２０分間反応さ
せた。２０分間の反応後、エタノールを添加して５１７
ｎｍの吸光度を測定するか、あるいは、Ｃ８カラムを用
いたＨＰＬＣにより分離してＤＰＰＨの減少量を直接測
定することによって、ＩＣ50を求めた。
例で調製した化合物１、２、３、４、５、６、エピガロ
カテキンガレートおよびｔ−ブチルヒドロキシアニソー
ル（ＢＨＡ）のフェノキシラジカル消去活性を測定して
比較した。測定は、文献（山口ら、２１３回ＡＣＳ Mee
ting, Functional Food symposium, San Francisco, Ap
ril 13-17(1997)）の記載にしたがって以下の手順で行
った。１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル
（ＤＰＰＨ）のエタノール溶液（０．５ｍＭ）に、トリ
ス・塩酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）および試験
化合物溶液を添加し、２５℃の暗所にて２０分間反応さ
せた。２０分間の反応後、エタノールを添加して５１７
ｎｍの吸光度を測定するか、あるいは、Ｃ８カラムを用
いたＨＰＬＣにより分離してＤＰＰＨの減少量を直接測
定することによって、ＩＣ50を求めた。
【００７７】各化合物のＩＣ50を以下の表にまとめて示
す（単位μＭ）。
す（単位μＭ）。
【表１１】
【００７８】上表は、本発明の化合物３、４、５および
６が顕著なラジカル消去活性を有していることを示して
いる。また、上表は、［４−６］結合および［２−Ｏ−
７］結合を有する一般式（１）の化合物が、従来から知
られている［４−８］結合および［２−Ｏ−７］結合を
有するプロアントシアニジンＡに比べて、ラジカル消去
活性が強い傾向にあることも示している。このため、本
発明の一般式（１）で表される化合物は、ラジカル消去
剤として有用である。
６が顕著なラジカル消去活性を有していることを示して
いる。また、上表は、［４−６］結合および［２−Ｏ−
７］結合を有する一般式（１）の化合物が、従来から知
られている［４−８］結合および［２−Ｏ−７］結合を
有するプロアントシアニジンＡに比べて、ラジカル消去
活性が強い傾向にあることも示している。このため、本
発明の一般式（１）で表される化合物は、ラジカル消去
剤として有用である。
【００７９】（試験例３）本試験例において、上記実施
例で調製した化合物１、２、３、４、５、６およびｔ−
ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）の活性酸素消去
活性を測定して比較した。すなわち、キサンチン−キサ
ンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）系を用いて活性酸素であ
るスーパーオキシドアニオン（Ｏ2 -）を発生させ、発生
したＯ2 -の生成率を測定してキサンチンオキシダーゼ阻
害率で補正することにより以下の手順で活性の比較を行
った（Arzneim.-Forsch.,Drug Res.44(I),No.5,592-601
(1994)）。
例で調製した化合物１、２、３、４、５、６およびｔ−
ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）の活性酸素消去
活性を測定して比較した。すなわち、キサンチン−キサ
ンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）系を用いて活性酸素であ
るスーパーオキシドアニオン（Ｏ2 -）を発生させ、発生
したＯ2 -の生成率を測定してキサンチンオキシダーゼ阻
害率で補正することにより以下の手順で活性の比較を行
った（Arzneim.-Forsch.,Drug Res.44(I),No.5,592-601
(1994)）。
【００８０】５０ｍＭ炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１
０．８）を２．４ｍｌ、３ｍＭＥＤＴＡ・２Ｎａを０．
１ｍｌ、０．７５ｍＭニトロブルーテトラゾリウム（Ｎ
ＢＴ）を０．１ｍｌ混合し、この混合液に各種濃度の試
験化合物溶液を０．０５ｍｌ、０．５Ｕ／ｍｌのＸＯＤ
／ＰＢＳ（−）溶液を０．０５ｍｌ添加した。混合物を
よく混和させ、２５℃で１５分間静置した。その後、５
０ｍＭ炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０．８）に溶解し
た３ｍＭキサンチン溶液を０．１ｍｌ添加し、添加直後
の２９５ｎｍおよび５６０ｎｍの吸光度を測定した。そ
の後、２５℃で１５分間反応させて同様に２９５ｎｍお
よび５６０ｎｍの吸光度を測定した。
０．８）を２．４ｍｌ、３ｍＭＥＤＴＡ・２Ｎａを０．
１ｍｌ、０．７５ｍＭニトロブルーテトラゾリウム（Ｎ
ＢＴ）を０．１ｍｌ混合し、この混合液に各種濃度の試
験化合物溶液を０．０５ｍｌ、０．５Ｕ／ｍｌのＸＯＤ
／ＰＢＳ（−）溶液を０．０５ｍｌ添加した。混合物を
よく混和させ、２５℃で１５分間静置した。その後、５
０ｍＭ炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０．８）に溶解し
た３ｍＭキサンチン溶液を０．１ｍｌ添加し、添加直後
の２９５ｎｍおよび５６０ｎｍの吸光度を測定した。そ
の後、２５℃で１５分間反応させて同様に２９５ｎｍお
よび５６０ｎｍの吸光度を測定した。
【００８１】１５分間の反応前後における各吸光度の増
加量を算出し、それぞれＡ２９５ｎｍ（％）、Ａ５６０
ｎｍ（％）とした。コントロールの各波長の増加量をそ
れぞれ１００％として、各試験化合物の増加率を以下の
式により算出した。試験化合物濃度を変えて測定を繰り
返し、ＩＣ50を求めた。
加量を算出し、それぞれＡ２９５ｎｍ（％）、Ａ５６０
ｎｍ（％）とした。コントロールの各波長の増加量をそ
れぞれ１００％として、各試験化合物の増加率を以下の
式により算出した。試験化合物濃度を変えて測定を繰り
返し、ＩＣ50を求めた。
【数２】
【００８２】各化合物のＩＣ50を以下の表にまとめて示
す（単位μＭ）。
す（単位μＭ）。
【表１２】
【００８３】上表は、本発明の化合物３、４、５および
６が高いラジカル消去活性を有していることを示してい
る。また、上表は、［４−６］結合および［２−Ｏ−
７］結合を有する一般式（１）の化合物が、従来から知
られている［４−８］結合および［２−Ｏ−７］結合を
有するプロアントシアニジンＡに比べて、活性酸素消去
活性が強い傾向にあることも示している。このため、本
発明の一般式（１）で表される化合物は活性酸素消去剤
として有用である。
６が高いラジカル消去活性を有していることを示してい
る。また、上表は、［４−６］結合および［２−Ｏ−
７］結合を有する一般式（１）の化合物が、従来から知
られている［４−８］結合および［２−Ｏ−７］結合を
有するプロアントシアニジンＡに比べて、活性酸素消去
活性が強い傾向にあることも示している。このため、本
発明の一般式（１）で表される化合物は活性酸素消去剤
として有用である。
【００８４】
【発明の効果】本発明は、新しいプロアントシアニジン
Ａおよびその誘導体を提供するものである。本発明の化
合物は、顕著なヒアルロニダーゼ阻害活性およびラジカ
ル消去活性を有しており、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗
アレルギー剤、抗炎症剤、ラジカル消去剤、抗酸化剤お
よび活性酸素消去剤の活性成分として有用である。ま
た、本発明の化合物は、医薬組成物、化粧品および食品
に有効に利用することができる。
Ａおよびその誘導体を提供するものである。本発明の化
合物は、顕著なヒアルロニダーゼ阻害活性およびラジカ
ル消去活性を有しており、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗
アレルギー剤、抗炎症剤、ラジカル消去剤、抗酸化剤お
よび活性酸素消去剤の活性成分として有用である。ま
た、本発明の化合物は、医薬組成物、化粧品および食品
に有効に利用することができる。
【図１】試験化合物の濃度とヒアルロニダーゼ阻害率の
関係を示す図である（試験例１）。
関係を示す図である（試験例１）。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年３月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （上式において、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環、Ｅ環および
Ｆ環に結合している水素原子は、それぞれ独立に水酸
基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換
のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置
換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のア
リール基、および置換または無置換のアリールオキシ基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いてもよい）で表される構造を有する化合物を活性成分
として含有することを特徴とする、ヒアルロニダーゼの
活性阻害、抗アレルギー、抗炎症または活性酸素消去の
ために使用する医薬組成物。
Ｆ環に結合している水素原子は、それぞれ独立に水酸
基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換
のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置
換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のア
リール基、および置換または無置換のアリールオキシ基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いてもよい）で表される構造を有する化合物を活性成分
として含有することを特徴とする、ヒアルロニダーゼの
活性阻害、抗アレルギー、抗炎症または活性酸素消去の
ために使用する医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、プロアントシアニ
ジンＡおよびその誘導体のヒアルロニダーゼ活性阻害作
用、抗アレルギー作用、抗炎症作用、活性酸素消去作用
および抗酸化作用を利用した医薬組成物、化粧品および
食品に関する。
ジンＡおよびその誘導体のヒアルロニダーゼ活性阻害作
用、抗アレルギー作用、抗炎症作用、活性酸素消去作用
および抗酸化作用を利用した医薬組成物、化粧品および
食品に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】これらの既知のプロア
ントシアニジンＡには、ヒアルロニダーゼ阻害活性や活
性酸素消去活性があることが知られている。しかしなが
ら、これらの活性は必ずしも十分ではなく、実用性を考
慮するとさらに高活性の化合物を提供する必要がある。
そこで、本発明は、高いヒアルロニダーゼ阻害活性、ラ
ジカル消去活性および活性酸素消去活性を有する化合物
を含む組成物を提供することを解決すべき課題とした。
特に本発明は、これらの機能を有する医薬組成物、化粧
品および食品を提供することを課題とした。
ントシアニジンＡには、ヒアルロニダーゼ阻害活性や活
性酸素消去活性があることが知られている。しかしなが
ら、これらの活性は必ずしも十分ではなく、実用性を考
慮するとさらに高活性の化合物を提供する必要がある。
そこで、本発明は、高いヒアルロニダーゼ阻害活性、ラ
ジカル消去活性および活性酸素消去活性を有する化合物
を含む組成物を提供することを解決すべき課題とした。
特に本発明は、これらの機能を有する医薬組成物、化粧
品および食品を提供することを課題とした。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】（上式において、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ
環、Ｅ環およびＦ環に結合している水素原子は、それぞ
れ独立に水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換
または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアル
キニル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換また
は無置換のアリール基、および置換または無置換のアリ
ールオキシ基からなる群から選択される１以上の置換基
で置換されていてもよい）で表される構造を有する化合
物を活性成分として含有することを特徴とする、ヒアル
ロニダーゼの活性阻害、抗アレルギー、抗炎症または活
性酸素消去のために使用する医薬組成物を提供する。
環、Ｅ環およびＦ環に結合している水素原子は、それぞ
れ独立に水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換
または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアル
キニル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換また
は無置換のアリール基、および置換または無置換のアリ
ールオキシ基からなる群から選択される１以上の置換基
で置換されていてもよい）で表される構造を有する化合
物を活性成分として含有することを特徴とする、ヒアル
ロニダーゼの活性阻害、抗アレルギー、抗炎症または活
性酸素消去のために使用する医薬組成物を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】さらに、本発明は、上記化合物を含有する
ことを特徴とする抗酸化剤を提供する。また、上記化合
物を含有することを特徴とする化粧品および食品も提供
する。
ことを特徴とする抗酸化剤を提供する。また、上記化合
物を含有することを特徴とする化粧品および食品も提供
する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】
【発明を実施するための態様】以下において、本発明の
医薬組成物、抗酸化剤、化粧品および食品について詳細
に説明する。本発明で使用する化合物は、上記一般式
（１）で表されることを特徴とする。すなわち、２つの
フラボン骨格が［２−Ｏ−７］結合と［４−６］結合に
よって結合していることを特徴とする。
医薬組成物、抗酸化剤、化粧品および食品について詳細
に説明する。本発明で使用する化合物は、上記一般式
（１）で表されることを特徴とする。すなわち、２つの
フラボン骨格が［２−Ｏ−７］結合と［４−６］結合に
よって結合していることを特徴とする。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】一般式（１）の化合物は、いかなる方法で
取得したものであっても構わない。したがって、自然界
に存在する生物が保有または産生する組成物の中から抽
出したものであってもよいし、合成することによって調
製したものであってもよい。一般式（１）の化合物を取
得する方法として、落花生薄皮の抽出成分を利用する方
法がある。落花生の薄皮は一般に人の食用に供しないた
め、一部が家畜の飼料として利用されていはいるもの
の、大部分は焼却または廃棄されている。落花生薄皮を
利用する上記製造方法によれば、このような廃材同然で
あった落花生薄皮を有効に利用することができる。この
ため、上記製造方法によれば安い原料費で有用な化合物
を取得することができる。
取得したものであっても構わない。したがって、自然界
に存在する生物が保有または産生する組成物の中から抽
出したものであってもよいし、合成することによって調
製したものであってもよい。一般式（１）の化合物を取
得する方法として、落花生薄皮の抽出成分を利用する方
法がある。落花生の薄皮は一般に人の食用に供しないた
め、一部が家畜の飼料として利用されていはいるもの
の、大部分は焼却または廃棄されている。落花生薄皮を
利用する上記製造方法によれば、このような廃材同然で
あった落花生薄皮を有効に利用することができる。この
ため、上記製造方法によれば安い原料費で有用な化合物
を取得することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】上記製造方法で使用する落花生は、ラッカ
セイ属に属する植物であればその種類は問わない。特に
好ましいのは、ラッカセイ属に属するラッカセイ（Ａ．
ｈｙｐｏｇａｅａ）である。本発明で使用する落花生の
生育地、収穫期および種類などは特に制限されない。ま
た、実の大きさ、果皮中に入っている種子の数、果皮や
薄皮の色なども特に制限されない。
セイ属に属する植物であればその種類は問わない。特に
好ましいのは、ラッカセイ属に属するラッカセイ（Ａ．
ｈｙｐｏｇａｅａ）である。本発明で使用する落花生の
生育地、収穫期および種類などは特に制限されない。ま
た、実の大きさ、果皮中に入っている種子の数、果皮や
薄皮の色なども特に制限されない。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３４】一般式（１）で表される化合物は、高いヒ
アルロニダーゼ阻害活性、ラジカル消去活性および活性
酸素消去活性を有している。これらの活性は、［２−Ｏ
−７］結合と［４−８］結合によってフラボン骨格が結
合している公知のプロアントシアニジンＡに比べて高い
ことが確認されている。したがって、一般式（１）の化
合物は、公知のプロアントシアニジンＡに代わり得る活
性化合物として有用である。また、上記一般式（３）で
表される化合物は、［２−Ｏ−７］結合と［４−８］結
合を有する化合物ではあるが、公知のプロアントシアニ
ジンＡ−１やＡ−２に比べるとヒアルロニダーゼ阻害活
性、ラジカル消去活性および活性酸素消去活性が高い。
したがって、一般式（３）で表される化合物も［２−Ｏ
−７］結合と［４−８］結合を有する化合物としては極
めて活性が高く有用である。
アルロニダーゼ阻害活性、ラジカル消去活性および活性
酸素消去活性を有している。これらの活性は、［２−Ｏ
−７］結合と［４−８］結合によってフラボン骨格が結
合している公知のプロアントシアニジンＡに比べて高い
ことが確認されている。したがって、一般式（１）の化
合物は、公知のプロアントシアニジンＡに代わり得る活
性化合物として有用である。また、上記一般式（３）で
表される化合物は、［２−Ｏ−７］結合と［４−８］結
合を有する化合物ではあるが、公知のプロアントシアニ
ジンＡ−１やＡ−２に比べるとヒアルロニダーゼ阻害活
性、ラジカル消去活性および活性酸素消去活性が高い。
したがって、一般式（３）で表される化合物も［２−Ｏ
−７］結合と［４−８］結合を有する化合物としては極
めて活性が高く有用である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３５】一般式（１）の化合物が阻害するヒアルロ
ニダーゼは、ヘビ毒や精液等に含まれており、哺乳動物
の結合組織に多量に分布するヒアルロン酸を加水分解す
る酸素である。ヒアルロニダーゼは起炎症作用を有する
ことが確認されており、また、ヒアルロニダーゼの活性
を阻害すればアレルギーや炎症を軽減しうることが知ら
れている。このため、一般式（１）の化合物は、抗アレ
ルギー剤や抗炎症剤の活性成分として使用することがで
きる。また、ヒアルロン酸は乳液やクリームなどの化粧
品に保湿剤として含まれていることが多いため、一般式
（１）の化合物は化粧品中のヒアルロン酸の分解を防ぐ
ために使用することもできる。
ニダーゼは、ヘビ毒や精液等に含まれており、哺乳動物
の結合組織に多量に分布するヒアルロン酸を加水分解す
る酸素である。ヒアルロニダーゼは起炎症作用を有する
ことが確認されており、また、ヒアルロニダーゼの活性
を阻害すればアレルギーや炎症を軽減しうることが知ら
れている。このため、一般式（１）の化合物は、抗アレ
ルギー剤や抗炎症剤の活性成分として使用することがで
きる。また、ヒアルロン酸は乳液やクリームなどの化粧
品に保湿剤として含まれていることが多いため、一般式
（１）の化合物は化粧品中のヒアルロン酸の分解を防ぐ
ために使用することもできる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３６】また、一般式（１）の化合物はラジカル消
去活性および活性酸素消去活性を有するため、活性酸素
消去剤や抗酸化剤として使用することもできる。特に活
性酸素は、生体に対して様々な悪影響を及ぼすことが明
らかにされていることから、一般式（１）の化合物は活
性酸素に起因する疾患の予防および治療に有用である。
例えば、アレルキー性疾患、炎症、平滑筋損傷、肝臓障
害、虚血性疾患、リューマチ、痴呆などの予防および治
療に使用することができる。また、一般式（１）の化合
物は、皮膚の弾力性保持、しわ形成の防止、脱毛防止な
どを目的とする化粧品の有効成分として使用することも
できる。さらに、一般式（１）の化合物は、抗酸化剤と
して食品中に使用することもできる。
去活性および活性酸素消去活性を有するため、活性酸素
消去剤や抗酸化剤として使用することもできる。特に活
性酸素は、生体に対して様々な悪影響を及ぼすことが明
らかにされていることから、一般式（１）の化合物は活
性酸素に起因する疾患の予防および治療に有用である。
例えば、アレルキー性疾患、炎症、平滑筋損傷、肝臓障
害、虚血性疾患、リューマチ、痴呆などの予防および治
療に使用することができる。また、一般式（１）の化合
物は、皮膚の弾力性保持、しわ形成の防止、脱毛防止な
どを目的とする化粧品の有効成分として使用することも
できる。さらに、一般式（１）の化合物は、抗酸化剤と
して食品中に使用することもできる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３７】これらの医薬組成物、化粧品および食品に
は、活性成分として一般式（１）の化合物を単独で使用
してもよいし、２種以上のものを組み合わせて使用して
もよい。また、一般式（１）の化合物を公知の活性成分
と組み合わせて使用してもよい。一般式（１）の化合物
を医薬組成物として使用する場合、その投与形態は特に
制限されず、経口的または非経口的に投与することが可
能である。例えば、直腸投与、鼻内投与、頬側投与、舌
下投与、膣内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与
を行なうことが可能である。中でも、本発明の医薬組成
物は、経口投与、皮下投与または経皮投与するのが好ま
しい。
は、活性成分として一般式（１）の化合物を単独で使用
してもよいし、２種以上のものを組み合わせて使用して
もよい。また、一般式（１）の化合物を公知の活性成分
と組み合わせて使用してもよい。一般式（１）の化合物
を医薬組成物として使用する場合、その投与形態は特に
制限されず、経口的または非経口的に投与することが可
能である。例えば、直腸投与、鼻内投与、頬側投与、舌
下投与、膣内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与
を行なうことが可能である。中でも、本発明の医薬組成
物は、経口投与、皮下投与または経皮投与するのが好ま
しい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４２】一般式（１）の化合物を含む化粧品を調製
する場合は、例えば、化粧石鹸、シャンプー、洗顔料、
リンス、アイクリーム、アイシャドウ、クリーム・乳
液、化粧水、香水、おしろい、化粧油、頭髪用化粧品、
染毛料、練香水、パウダー、パック、ひげそり用クリー
ム、びげそり用ローション、日焼けオイル、日焼け止め
オイル、日焼けローション、日焼け止めローション、日
焼けクリーム、日焼け止めクリーム、ファンデーショ
ン、粉末香水、ほお紅、マスカラ、眉墨、爪クリーム、
美爪エナメル、美爪エナメル除去液、洗毛料、浴用化粧
品、口紅、リップクリーム、アイライナー、歯磨き、デ
オドラント剤、オーデコロン、養毛剤および育毛剤など
にすることができる。
する場合は、例えば、化粧石鹸、シャンプー、洗顔料、
リンス、アイクリーム、アイシャドウ、クリーム・乳
液、化粧水、香水、おしろい、化粧油、頭髪用化粧品、
染毛料、練香水、パウダー、パック、ひげそり用クリー
ム、びげそり用ローション、日焼けオイル、日焼け止め
オイル、日焼けローション、日焼け止めローション、日
焼けクリーム、日焼け止めクリーム、ファンデーショ
ン、粉末香水、ほお紅、マスカラ、眉墨、爪クリーム、
美爪エナメル、美爪エナメル除去液、洗毛料、浴用化粧
品、口紅、リップクリーム、アイライナー、歯磨き、デ
オドラント剤、オーデコロン、養毛剤および育毛剤など
にすることができる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４５】一般式（１）の化合物を含む食品を調製す
る場合には、例えば、紅茶、清涼飲料水、ジュース、あ
め、澱粉質食品、各種加工食品等にすることができる。
一般式（１）の化合物の添加量は、約０．１〜９９重量
％の範囲内に設定することができる。また、必要に応じ
て、ゲル化剤などの添加剤を加えることもできる。
る場合には、例えば、紅茶、清涼飲料水、ジュース、あ
め、澱粉質食品、各種加工食品等にすることができる。
一般式（１）の化合物の添加量は、約０．１〜９９重量
％の範囲内に設定することができる。また、必要に応じ
て、ゲル化剤などの添加剤を加えることもできる。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４７】（実施例１）本実施例において、落花生か
ら一般式（１）の化合物を調製する方法を具体的に説明
する。落花生の薄皮２７９ｋｇに水１０００リットルを
加えて９０〜９５℃で２時間加熱後、濾過することによ
って抽出液を得た。抽出後の落花生に再度水１０００リ
ットルを加えて同様に加熱濾過することによって抽出液
を得た。これらの抽出液を混合して、カラム（容積４０
０リットル、ダイアイオンＨＰ２０充填）にチャージし
た。水で洗浄した後に７０％アセトン１２００リットル
で溶出し、得られた溶出液を濃縮した。濃縮物にエタノ
ール２０リットルを加えて攪拌し、濾過することによっ
て茶色透明液を得た。この液体を濃縮して乾燥し、茶色
粉末１９０ｇを得た。
ら一般式（１）の化合物を調製する方法を具体的に説明
する。落花生の薄皮２７９ｋｇに水１０００リットルを
加えて９０〜９５℃で２時間加熱後、濾過することによ
って抽出液を得た。抽出後の落花生に再度水１０００リ
ットルを加えて同様に加熱濾過することによって抽出液
を得た。これらの抽出液を混合して、カラム（容積４０
０リットル、ダイアイオンＨＰ２０充填）にチャージし
た。水で洗浄した後に７０％アセトン１２００リットル
で溶出し、得られた溶出液を濃縮した。濃縮物にエタノ
ール２０リットルを加えて攪拌し、濾過することによっ
て茶色透明液を得た。この液体を濃縮して乾燥し、茶色
粉末１９０ｇを得た。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６４】（実施例２）実施例１で調製した化合物
３、３ａ、３ｂ、４、４ａ、５、５ａ、６または６ａ、
塩化ナトリウムおよびベンジルアルコールを以下の表に
示す量で蒸留水に溶解した。この溶液をフィルター（孔
径０．２μｍ）を通して濾過することによって、注射剤
を製造した。
３、３ａ、３ｂ、４、４ａ、５、５ａ、６または６ａ、
塩化ナトリウムおよびベンジルアルコールを以下の表に
示す量で蒸留水に溶解した。この溶液をフィルター（孔
径０．２μｍ）を通して濾過することによって、注射剤
を製造した。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６５】
【表７】
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６６】（実施例３）以下の表に示す量の乳糖とス
テアリン酸マグネシウムを、実施例１で調製した化合物
３、３ａ、３ｂ、４、４ａ、５、５ａ、６または６ａと
混合して、十分に攪拌した。この混合物をゼラチンカプ
セルに充填することによってカプセル剤を製造した。
テアリン酸マグネシウムを、実施例１で調製した化合物
３、３ａ、３ｂ、４、４ａ、５、５ａ、６または６ａと
混合して、十分に攪拌した。この混合物をゼラチンカプ
セルに充填することによってカプセル剤を製造した。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６７】
【表８】
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６８】（実施例４）精製水に、ソルビトール、
１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ヒアルロン酸、褪色防止剤および緩衝剤を室温で溶
解した。残余の成分をエタノールに溶解し、調製した水
溶液に添加して可溶化した。得られた溶液を濾過するこ
とによって、透明エッセンスを調製した。調製化合物と
しては、実施例１で調製した化合物３、３ａ、３ｂ、
４、４ａ、５、５ａ、６または６ａを使用した。
１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ヒアルロン酸、褪色防止剤および緩衝剤を室温で溶
解した。残余の成分をエタノールに溶解し、調製した水
溶液に添加して可溶化した。得られた溶液を濾過するこ
とによって、透明エッセンスを調製した。調製化合物と
しては、実施例１で調製した化合物３、３ａ、３ｂ、
４、４ａ、５、５ａ、６または６ａを使用した。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６９】
【表９】
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７０】（実施例５）市販の紅茶葉を粉砕し、これ
に実施例１で調製した化合物３、３ａ、３ｂ、４、４
ａ、５、５ａ、６または６ａを０．５重量％になるよう
に添加してよく混合し、ティーパックに詰めた。このテ
ィーパックを熱湯中に入れることによって、調製化合物
が紅茶に溶出した機能性紅茶を調製することができた。
に実施例１で調製した化合物３、３ａ、３ｂ、４、４
ａ、５、５ａ、６または６ａを０．５重量％になるよう
に添加してよく混合し、ティーパックに詰めた。このテ
ィーパックを熱湯中に入れることによって、調製化合物
が紅茶に溶出した機能性紅茶を調製することができた。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７１】（実施例６）市販の果肉入りオレンジジュ
ース１ｋｇに、実施例１で調製した化合物３、３ａ、３
ｂ、４、４ａ、５、５ａ、６または６ａを０．５重量％
になるよう添加してよく混合し、調製化合物を含むオレ
ンジジュースを製造した。
ース１ｋｇに、実施例１で調製した化合物３、３ａ、３
ｂ、４、４ａ、５、５ａ、６または６ａを０．５重量％
になるよう添加してよく混合し、調製化合物を含むオレ
ンジジュースを製造した。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７５】試験化合物の濃度を変えてヒアルロニダー
ゼ阻害率を測定した結果を図１に示す。図１は、一般式
（１）で表される構造を有する化合物３、４、５および
６が顕著なヒアルロニダーゼ阻害活性を有していること
を示している。また、図１は、［４−６］結合および
［２−Ｏ−７］結合を有する一般式（１）の化合物が、
従来から知られている［４−８］結合および［２−Ｏ−
７］結合を有するプロアントシアニジンＡに比べて、ヒ
アルロニダーゼ阻害活性が強い傾向にあることも示して
いる。このため、一般式（１）で表される化合物は、ヒ
アルロニダーゼ阻害剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤
の活性成分として有用である。
ゼ阻害率を測定した結果を図１に示す。図１は、一般式
（１）で表される構造を有する化合物３、４、５および
６が顕著なヒアルロニダーゼ阻害活性を有していること
を示している。また、図１は、［４−６］結合および
［２−Ｏ−７］結合を有する一般式（１）の化合物が、
従来から知られている［４−８］結合および［２−Ｏ−
７］結合を有するプロアントシアニジンＡに比べて、ヒ
アルロニダーゼ阻害活性が強い傾向にあることも示して
いる。このため、一般式（１）で表される化合物は、ヒ
アルロニダーゼ阻害剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤
の活性成分として有用である。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７８】上表は、一般式（１）で表される構造を有
する化合物３、４、５および６が顕著なラジカル消去活
性を有していることを示している。また、上表は、［４
−６］結合および［２−Ｏ−７］結合を有する一般式
（１）の化合物が、従来から知られている［４−８］結
合および［２−Ｏ−７］結合を有するプロアントシアニ
ジンＡに比べて、ラジカル消去活性が強い傾向にあるこ
とも示している。このため、一般式（１）で表される化
合物は、ラジカル消去剤として有用である。
する化合物３、４、５および６が顕著なラジカル消去活
性を有していることを示している。また、上表は、［４
−６］結合および［２−Ｏ−７］結合を有する一般式
（１）の化合物が、従来から知られている［４−８］結
合および［２−Ｏ−７］結合を有するプロアントシアニ
ジンＡに比べて、ラジカル消去活性が強い傾向にあるこ
とも示している。このため、一般式（１）で表される化
合物は、ラジカル消去剤として有用である。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８３】上表は、一般式（１）で表される構造を有
する化合物３、４、５および６が高いラジカル消去活性
を有していることを示している。また、上表は、［４−
６］結合および［２−Ｏ−７］結合を有する一般式
（１）の化合物が、従来から知られている［４−８］結
合および［２−Ｏ−７］結合を有するプロアントシアニ
ジンＡに比べて、活性酸素消去活性が強い傾向にあるこ
とも示している。このため、一般式（１）で表される化
合物は活性酸素消去剤として有用である。
する化合物３、４、５および６が高いラジカル消去活性
を有していることを示している。また、上表は、［４−
６］結合および［２−Ｏ−７］結合を有する一般式
（１）の化合物が、従来から知られている［４−８］結
合および［２−Ｏ−７］結合を有するプロアントシアニ
ジンＡに比べて、活性酸素消去活性が強い傾向にあるこ
とも示している。このため、一般式（１）で表される化
合物は活性酸素消去剤として有用である。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８４】
【発明の効果】本発明で使用する一般式（１）で表され
る構造を有するプロアントシアニジンＡおよびその誘導
体は、顕著なヒアルロニダーゼ阻害活性およびラジカル
消去活性を有しており、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗ア
レルギー剤、抗炎症剤、ラジカル消去剤、抗酸化剤およ
び活性酸素消去剤の活性成分として有用である。したが
って、一般式（１）の化合物を含む本発明の医薬組成
物、抗酸化剤、化粧品および食品は、有効に利用するこ
とができる。
る構造を有するプロアントシアニジンＡおよびその誘導
体は、顕著なヒアルロニダーゼ阻害活性およびラジカル
消去活性を有しており、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗ア
レルギー剤、抗炎症剤、ラジカル消去剤、抗酸化剤およ
び活性酸素消去剤の活性成分として有用である。したが
って、一般式（１）の化合物を含む本発明の医薬組成
物、抗酸化剤、化粧品および食品は、有効に利用するこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 7/48 Ａ６１Ｋ 7/48 31/35 ＡＢＥ 31/35 ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＢＦ ＡＥＤ ＡＥＤ // Ａ６１Ｋ 35/78 35/78 Ｊ (72)発明者 田中 秀興 茨城県つくば市東１丁目１番３ 工業技術 院生命工学工業技術研究所内 (72)発明者 岡 修一 茨城県つくば市東１丁目１番３ 工業技術 院生命工学工業技術研究所内 (72)発明者 藤田 康子 茨城県つくば市千現１−５−５ 片桐ハイ ツ102 (72)発明者 井上 真美 茨城県牛久市岡見町960−144 (72)発明者 内田 勝 千葉県八街市八街に−72−25 (72)発明者 佐々木 務 千葉県八日市場市平木3666−８
Claims (14)
- 【請求項１】以下の一般式（１）： 【化１】 （上式において、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環、Ｅ環および
Ｆ環に結合している水素原子は、それぞれ独立に水酸
基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換
のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置
換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のア
リール基、および置換または無置換のアリールオキシ基
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されて
いてもよい）で表される構造を有することを特徴とする
化合物。 - 【請求項２】一般式（１）において、Ａ環、Ｂ環、Ｄ環
およびＥ環に結合している水素原子が、それぞれ独立に
水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無
置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル
基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置
換のアリール基、および置換または無置換のアリールオ
キシ基からなる群から選択される１または２個の置換基
で置換されている構造を有することを特徴とする請求項
１の化合物。 - 【請求項３】以下の一般式（２）： 【化２】 （上式において、Ｒ1〜Ｒ9は、それぞれ独立に水素原
子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換また
は無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニ
ル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無
置換のアリール基、および置換または無置換のアリール
オキシ基からなる群から選択される）で表される構造を
有することを特徴とする化合物。 - 【請求項４】一般式（２）において、Ｒ1〜Ｒ9がそれぞ
れ独立に水素原子、水酸基、または置換または無置換の
アルコキシ基であることを特徴とする請求項３の化合
物。 - 【請求項５】一般式（２）において、Ｒ1〜Ｒ7がそれぞ
れ独立に水酸基、または置換または無置換のアルコキシ
基であり、Ｒ8およびＲ9がともに水酸基であることを特
徴とする請求項４の化合物。 - 【請求項６】以下の一般式（３）〜（６）： 【化３】 （上式において、Ｒ11〜Ｒ19はそれぞれ独立に水素原
子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換また
は無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニ
ル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無
置換のアリール基、および置換または無置換のアリール
オキシ基からなる群から選択される）のいずれかで表さ
れる構造を有することを特徴とする化合物。 - 【請求項７】一般式（３）〜（６）において、Ｒ11〜Ｒ
17がそれぞれ独立に水酸基または置換または無置換のア
ルコキシ基であり、Ｒ18およびＲ19がともに水酸基であ
ることを特徴とする請求項６の化合物。 - 【請求項８】一般式（３）〜（６）において、Ｒ12〜Ｒ
17がすべて水酸基であるか、Ｒ12〜Ｒ17がすべてメトキ
シ基であることを特徴とする請求項７の化合物。 - 【請求項９】落花生薄皮の抽出物を精製することによっ
て得た成分を、必要に応じて反応させることを特徴とす
る請求項１の化合物の製造方法。 - 【請求項１０】請求項１〜８のいずれかの化合物を活性
成分として含有することを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項１１】ヒアルロニダーゼの活性阻害、抗アレル
ギー、抗炎症または活性酸素消去のために使用する請求
項１０の医薬組成物。 - 【請求項１２】請求項１〜８のいずれかの化合物を含有
することを特徴とする抗酸化剤。 - 【請求項１３】請求項１〜８のいずれかの化合物を含有
することを特徴とする化粧品。 - 【請求項１４】請求項１〜８のいずれかの化合物を含有
することを特徴とする食品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10052396A JP2975997B2 (ja) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | プロアントシアニジンａおよびその誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10052396A JP2975997B2 (ja) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | プロアントシアニジンａおよびその誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11246562A true JPH11246562A (ja) | 1999-09-14 |
| JP2975997B2 JP2975997B2 (ja) | 1999-11-10 |
Family
ID=12913655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10052396A Expired - Lifetime JP2975997B2 (ja) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | プロアントシアニジンａおよびその誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2975997B2 (ja) |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001032131A1 (fr) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agents d'amelioration de texture de la peau |
| JP2001158739A (ja) * | 1999-09-21 | 2001-06-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | プロアントシアニジンとビタミンｂ６誘導体またはその塩とを含有する組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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-
1998
- 1998-03-04 JP JP10052396A patent/JP2975997B2/ja not_active Expired - Lifetime
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