JPH11180945A - スルホンアミド誘導体 - Google Patents
スルホンアミド誘導体Info
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- JPH11180945A JPH11180945A JP9346815A JP34681597A JPH11180945A JP H11180945 A JPH11180945 A JP H11180945A JP 9346815 A JP9346815 A JP 9346815A JP 34681597 A JP34681597 A JP 34681597A JP H11180945 A JPH11180945 A JP H11180945A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 好酸球の機能を特異的に抑制する作用を有
し、種々の好酸球関連疾患の予防および治療に有用な化
合物および医薬を提供すること。 【解決手段】 式(I): 【化98】 (式中、Xは-SO2NH-、-CONH-、-NHCONH-または-NHCSNH
-を、YはC1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまた
はC2〜6アルキニレンを、Zはベンゼン環、またはN、
SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構成原子
として含有するヘテロ環を表す)で示されるスルホンア
ミド誘導体、その塩、その水和物およびその溶媒和物な
らびに前記式(I)で示される化合物、その塩、その水和
物またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬、
好酸球機能抑制剤、抗アレルギー剤および抗気管支喘息
剤。さらには前記化合物(I)の製造に有用な合成中間
体。
し、種々の好酸球関連疾患の予防および治療に有用な化
合物および医薬を提供すること。 【解決手段】 式(I): 【化98】 (式中、Xは-SO2NH-、-CONH-、-NHCONH-または-NHCSNH
-を、YはC1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまた
はC2〜6アルキニレンを、Zはベンゼン環、またはN、
SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構成原子
として含有するヘテロ環を表す)で示されるスルホンア
ミド誘導体、その塩、その水和物およびその溶媒和物な
らびに前記式(I)で示される化合物、その塩、その水和
物またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬、
好酸球機能抑制剤、抗アレルギー剤および抗気管支喘息
剤。さらには前記化合物(I)の製造に有用な合成中間
体。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なスルホンア
ミド誘導体、その製造中間体、その塩、その水和物およ
びその溶媒和物ならびに種々の好酸球関連疾患の予防お
よび治療に有用な医薬に関する。また、本発明は好酸球
機能抑制剤、抗アレルギー剤および抗気管支喘息剤に関
する。
ミド誘導体、その製造中間体、その塩、その水和物およ
びその溶媒和物ならびに種々の好酸球関連疾患の予防お
よび治療に有用な医薬に関する。また、本発明は好酸球
機能抑制剤、抗アレルギー剤および抗気管支喘息剤に関
する。
【0002】
【従来の技術】好酸球が関与する疾患は種々認められて
おり、その治療法としてはその疾患に応じた薬剤やステ
ロイド剤が使用されている。たとえば、好酸球の関与が
強く示唆されている気管支喘息をはじめとするアレルギ
ー性疾患の治療には、ヒスタミン受容体拮抗剤、肥満細
胞からのメディエーター遊離抑制剤、ロイコトリエン拮
抗剤、トロンボキサン拮抗・合成阻害剤などの抗アレル
ギー剤や抗炎症効果を有するステロイド剤が用いられ、
気管支喘息では、前記薬剤以外にキサンチン誘導体、β
交換神経受容体刺激剤などの気管支拡張剤が用いられて
いる。
おり、その治療法としてはその疾患に応じた薬剤やステ
ロイド剤が使用されている。たとえば、好酸球の関与が
強く示唆されている気管支喘息をはじめとするアレルギ
ー性疾患の治療には、ヒスタミン受容体拮抗剤、肥満細
胞からのメディエーター遊離抑制剤、ロイコトリエン拮
抗剤、トロンボキサン拮抗・合成阻害剤などの抗アレル
ギー剤や抗炎症効果を有するステロイド剤が用いられ、
気管支喘息では、前記薬剤以外にキサンチン誘導体、β
交換神経受容体刺激剤などの気管支拡張剤が用いられて
いる。
【0003】しかしながら、いずれの薬剤も好酸球を標
的としたものではなく、唯一抗炎症効果を有するステロ
イド剤に好酸球抑制作用が認められるだけである。
的としたものではなく、唯一抗炎症効果を有するステロ
イド剤に好酸球抑制作用が認められるだけである。
【0004】現在ステロイド剤は、気管支喘息以外にも
好酸球増多症の患者に最も効果のある薬剤として使用さ
れている。好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、アレルギー
性肉芽腫性血管炎などでは、ステロイド剤を投与し、増
多した好酸球を減少させている。
好酸球増多症の患者に最も効果のある薬剤として使用さ
れている。好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、アレルギー
性肉芽腫性血管炎などでは、ステロイド剤を投与し、増
多した好酸球を減少させている。
【0005】またその他の治療法として、好酸球性肉芽
腫などでは腫瘤の摘出や放射線療法が、好酸球増多症で
は化学療法剤、抗凝血剤、抗血小板剤が、さらには白血
球除去や血漿交換法も試みられている。
腫などでは腫瘤の摘出や放射線療法が、好酸球増多症で
は化学療法剤、抗凝血剤、抗血小板剤が、さらには白血
球除去や血漿交換法も試みられている。
【0006】
【発明が解決しよとする課題】しかしながら、前述した
ステロイド剤の抑制作用は好酸球のみならず種々の細胞
に対しても非特異的にもたらされることや、ステロイド
依存性や種々の副作用が問題となっており使用する際に
制約があることは周知となっているため、好酸球関連疾
患治療の場においては、好酸球の機能を特異的に抑制
し、かつ副作用の軽減が期待できる薬剤の開発が切望さ
れている。
ステロイド剤の抑制作用は好酸球のみならず種々の細胞
に対しても非特異的にもたらされることや、ステロイド
依存性や種々の副作用が問題となっており使用する際に
制約があることは周知となっているため、好酸球関連疾
患治療の場においては、好酸球の機能を特異的に抑制
し、かつ副作用の軽減が期待できる薬剤の開発が切望さ
れている。
【0007】本発明は、このような好酸球関連疾患の治
療および治療研究の現状を鑑み、好酸球の機能を特異的
に抑制する作用を有し、種々の好酸球関連疾患の予防お
よび治療に有用な化合物およびこれらを有効成分とする
医薬を提供することを目的とする。また、本発明は、好
酸球機能抑制剤、抗アレルギー剤および抗気管支喘息剤
を提供することも目的とする。
療および治療研究の現状を鑑み、好酸球の機能を特異的
に抑制する作用を有し、種々の好酸球関連疾患の予防お
よび治療に有用な化合物およびこれらを有効成分とする
医薬を提供することを目的とする。また、本発明は、好
酸球機能抑制剤、抗アレルギー剤および抗気管支喘息剤
を提供することも目的とする。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、本発明の
化合物が好酸球の機能を特異的に抑制する作用を有し、
好酸球関連疾患に優れた治療効果を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。
課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、本発明の
化合物が好酸球の機能を特異的に抑制する作用を有し、
好酸球関連疾患に優れた治療効果を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。
【0009】本発明は、(1)式(I):
【0010】
【化25】
【0011】(式中、R1、R2およびR3は同一または
異なって、それぞれ水素原子;C1〜9アルキル基;C
3〜7シクロアルキル基;C7〜9アラルキル基;R10で置
換されていてもよいアリール基(R10はC1〜9アルキル
基、C1〜9アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C
2〜8アルキルアミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳
香族スルホニル基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、
アリール基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7
シクロアルキル基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、
スルホンアミド基、トリフルオロメチル基、トリフルオ
ロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基および−(C
H2)i−R11(式中、iは0〜5の整数を表し、R11は
C2〜5脂肪族アシル基、芳香族アシル基、C2〜5脂肪族
アシロキシ基、芳香族アシロキシ基または水酸基を表
す)よりなる群から選ばれる基を表す);ならびにN、
SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構成原子
として含有する、R12で置換されていてもよい、ヘテロ
環(R12は独立してR10と同じ意味を表す)よりなる群
から選ばれる基を表し、Xは−SO2NH−、−CON
H−、−NHCONH−または−NHCSNH−を表
し、YはC1〜6アルキレン基、C2〜6アルケニレン基ま
たはC2〜6アルキニレン基を表し、Zは(a)ベンゼン
環または(b)N、SおよびOより選ばれる少なくとも
1つを環の構成原子として含有するヘテロ環を表し、R
4は水素原子;C1〜9アルキル基;−SO2R13(式中、
R13はC1〜9アルキル基またはR14で置換されていても
よいフェニル基(R14はC1〜9アルキル基、C1〜9アル
コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C2〜8アルキルア
ミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル
基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、アリール基、ベ
ンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7シクロアルキル
基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、スルホンアミド
基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、
テトラフルオロエトキシ基、−(CH2)j−R15(式
中、jは0〜5の整数を表し、R15は独立してR11と同
じ意味を表す)、−B−COR16(式中、Bは−(CH
2)k−、−OCH2−または−CH=CH−を表し、k
は0〜2の整数を表し、R16は水酸基、C1〜9アルコキ
シ基、C3〜7シクロアルコキシ基、アリール基または−
NR17R18(式中、R17およびR18は同一または異なっ
て、それぞれ水素原子、C1〜9アルキル基、C3〜7シク
ロアルキル基またはテトラゾリル基を表し、R17とR18
が一緒になって環を形成していてもよい)を表す)、−
B−W(式中、Bは前記と同じであり、Wはシアノ基ま
たはテトラゾリル基を表す)および−NR19R20(式
中、R19およびR20は同一または異なって、それぞれ水
素原子、C1〜9アルキル基、C3〜7シクロアルキル基、
アリール基、C7〜9アラルキル基、C2〜5脂肪族アシル
基、C2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香族アシル基、C
1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル基、C2〜7
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシオキサリル基また
はC3〜7アルコキシオキサリル基を表す)よりなる群か
ら選ばれる基を表す)を表す);フェニル基;少なくと
も1つのR21で置換されたフェニル基(R21は独立して
R14と同じ意味を表す。なおR21が2つ以上であるばあ
い、それらは同じであっても異なっていてもよい);−
(CH2)m−R22(式中、mは1〜6の整数を表し、R
22はカルボキシル基、C2〜7アルコキシカルボニル基ま
たは
異なって、それぞれ水素原子;C1〜9アルキル基;C
3〜7シクロアルキル基;C7〜9アラルキル基;R10で置
換されていてもよいアリール基(R10はC1〜9アルキル
基、C1〜9アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C
2〜8アルキルアミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳
香族スルホニル基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、
アリール基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7
シクロアルキル基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、
スルホンアミド基、トリフルオロメチル基、トリフルオ
ロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基および−(C
H2)i−R11(式中、iは0〜5の整数を表し、R11は
C2〜5脂肪族アシル基、芳香族アシル基、C2〜5脂肪族
アシロキシ基、芳香族アシロキシ基または水酸基を表
す)よりなる群から選ばれる基を表す);ならびにN、
SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構成原子
として含有する、R12で置換されていてもよい、ヘテロ
環(R12は独立してR10と同じ意味を表す)よりなる群
から選ばれる基を表し、Xは−SO2NH−、−CON
H−、−NHCONH−または−NHCSNH−を表
し、YはC1〜6アルキレン基、C2〜6アルケニレン基ま
たはC2〜6アルキニレン基を表し、Zは(a)ベンゼン
環または(b)N、SおよびOより選ばれる少なくとも
1つを環の構成原子として含有するヘテロ環を表し、R
4は水素原子;C1〜9アルキル基;−SO2R13(式中、
R13はC1〜9アルキル基またはR14で置換されていても
よいフェニル基(R14はC1〜9アルキル基、C1〜9アル
コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C2〜8アルキルア
ミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル
基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、アリール基、ベ
ンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7シクロアルキル
基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、スルホンアミド
基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、
テトラフルオロエトキシ基、−(CH2)j−R15(式
中、jは0〜5の整数を表し、R15は独立してR11と同
じ意味を表す)、−B−COR16(式中、Bは−(CH
2)k−、−OCH2−または−CH=CH−を表し、k
は0〜2の整数を表し、R16は水酸基、C1〜9アルコキ
シ基、C3〜7シクロアルコキシ基、アリール基または−
NR17R18(式中、R17およびR18は同一または異なっ
て、それぞれ水素原子、C1〜9アルキル基、C3〜7シク
ロアルキル基またはテトラゾリル基を表し、R17とR18
が一緒になって環を形成していてもよい)を表す)、−
B−W(式中、Bは前記と同じであり、Wはシアノ基ま
たはテトラゾリル基を表す)および−NR19R20(式
中、R19およびR20は同一または異なって、それぞれ水
素原子、C1〜9アルキル基、C3〜7シクロアルキル基、
アリール基、C7〜9アラルキル基、C2〜5脂肪族アシル
基、C2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香族アシル基、C
1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル基、C2〜7
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシオキサリル基また
はC3〜7アルコキシオキサリル基を表す)よりなる群か
ら選ばれる基を表す)を表す);フェニル基;少なくと
も1つのR21で置換されたフェニル基(R21は独立して
R14と同じ意味を表す。なおR21が2つ以上であるばあ
い、それらは同じであっても異なっていてもよい);−
(CH2)m−R22(式中、mは1〜6の整数を表し、R
22はカルボキシル基、C2〜7アルコキシカルボニル基ま
たは
【0012】
【化26】
【0013】(式中、Aは−SO2−または−CO−を
表し、R23は独立してR2と同じ意味を表し、R24はC
1〜9アルキル基、C1〜9アルコキシ基、C3〜6カルボキ
シルアルキル基、C3〜6カルボキシルアルケニル基また
はR25で置換されていてもよいフェニル基(R25は独立
してR14と同じ意味を表す)を表す)を表す);ならび
にN、SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構
成原子として含有する、R26で置換されていてもよい、
ヘテロ環(R26は独立してR10と同じ意味を表す)より
なる群から選ばれる基を表す)で示されるスルホンアミ
ド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和物に関
する。
表し、R23は独立してR2と同じ意味を表し、R24はC
1〜9アルキル基、C1〜9アルコキシ基、C3〜6カルボキ
シルアルキル基、C3〜6カルボキシルアルケニル基また
はR25で置換されていてもよいフェニル基(R25は独立
してR14と同じ意味を表す)を表す)を表す);ならび
にN、SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構
成原子として含有する、R26で置換されていてもよい、
ヘテロ環(R26は独立してR10と同じ意味を表す)より
なる群から選ばれる基を表す)で示されるスルホンアミ
ド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和物に関
する。
【0014】さらに本発明は、(2)式(I)において
Xが−SO2NH−である前記(1)に記載のスルホン
アミド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和
物、(3)式(I)においてYがC1〜6アルキレン基で
ある前記(1)に記載のスルホンアミド誘導体、その
塩、その水和物またはその溶媒和物、(4)式(I)に
おいてZがベンゼン環である前記(1)に記載のスルホ
ンアミド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和
物、(5)式(I)においてR1がR10で置換されてい
てもよいフェニル基(R10は前記と同じである)である
前記(1)に記載のスルホンアミド誘導体、その塩、そ
の水和物またはその溶媒和物、(6)式(I)において
R2がR10で置換されていてもよいフェニル基(R10は
前記と同じである)である前記(1)に記載のスルホン
アミド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和
物、(7)式(I)においてR4が−SO2R13であり、
R13がR14で置換されていてもよいフェニル基(R14は
前記と同じである)である前記(1)に記載のスルホン
アミド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和
物、(8)式(I)においてR4が−B−COR16で置
換されたフェニル基(式中、BおよびR16は前記と同じ
である)である前記(1)に記載のスルホンアミド誘導
体、その塩、その水和物またはその溶媒和物、(9)式
(I)においてR4が
Xが−SO2NH−である前記(1)に記載のスルホン
アミド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和
物、(3)式(I)においてYがC1〜6アルキレン基で
ある前記(1)に記載のスルホンアミド誘導体、その
塩、その水和物またはその溶媒和物、(4)式(I)に
おいてZがベンゼン環である前記(1)に記載のスルホ
ンアミド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和
物、(5)式(I)においてR1がR10で置換されてい
てもよいフェニル基(R10は前記と同じである)である
前記(1)に記載のスルホンアミド誘導体、その塩、そ
の水和物またはその溶媒和物、(6)式(I)において
R2がR10で置換されていてもよいフェニル基(R10は
前記と同じである)である前記(1)に記載のスルホン
アミド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和
物、(7)式(I)においてR4が−SO2R13であり、
R13がR14で置換されていてもよいフェニル基(R14は
前記と同じである)である前記(1)に記載のスルホン
アミド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和
物、(8)式(I)においてR4が−B−COR16で置
換されたフェニル基(式中、BおよびR16は前記と同じ
である)である前記(1)に記載のスルホンアミド誘導
体、その塩、その水和物またはその溶媒和物、(9)式
(I)においてR4が
【0015】
【化27】
【0016】(式中、Aは前記と同じであり、R23がR
27で置換されていてもよいフェニル基(R27は独立して
R10と同じ意味を表す)であり、R24がR25で置換され
ていてもよいフェニル基(R25は前記と同じである)で
ある)である前記(1)に記載のスルホンアミド誘導
体、その塩、その水和物またはその溶媒和物に関する。
27で置換されていてもよいフェニル基(R27は独立して
R10と同じ意味を表す)であり、R24がR25で置換され
ていてもよいフェニル基(R25は前記と同じである)で
ある)である前記(1)に記載のスルホンアミド誘導
体、その塩、その水和物またはその溶媒和物に関する。
【0017】さらに本発明は、その製造中間体として有
用な化合物である(10)式(II):
用な化合物である(10)式(II):
【0018】
【化28】
【0019】(式中、R5はR1−X−(式中、R1は水
素原子;C1〜9アルキル基;C3〜7シクロアルキル基;
C7〜9アラルキル基;R10で置換されていてもよいアリ
ール基(R10はC1〜9アルキル基、C1〜9アルコキシ
基、ハロゲン原子、ニトロ基、C2〜8アルキルアミド
基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル基、
アニリノ基、C7〜9アラルキル基、アリール基、ベンジ
ルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7シクロアルキル基、
C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、スルホンアミド基、
トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、テト
ラフルオロエトキシ基および−(CH2)i−R11(式
中、iは0〜5の整数を表し、R11はC2〜5脂肪族アシ
ル基、芳香族アシル基、C2〜5脂肪族アシロキシ基、芳
香族アシロキシ基または水酸基を表す)よりなる群から
選ばれる基を表す);ならびにN、SおよびOより選ば
れる少なくとも1つを環の構成原子として含有する、R
12で置換されていてもよい、ヘテロ環(R12は独立して
R10と同じ意味を表す)よりなる群から選ばれる基を表
し、Xは−SO2NH−、−CONH−、−NHCON
H−または−NHCSNH−を表す)または保護されて
いてもよいアミノ基を表し、YはC1〜6アルキレン基、
C2〜6アルケニレン基またはC2〜6アルキニレン基を表
し、Zは(a)ベンゼン環または(b)N、SおよびO
より選ばれる少なくとも1つを環の構成原子として含有
するヘテロ環を表し、R2は独立してR1と同じ意味を表
し、R6は水素原子またはエステル残基を表す)で示さ
れるスルホンアミド誘導体、その塩、その水和物または
その溶媒和物、(11)式(III):
素原子;C1〜9アルキル基;C3〜7シクロアルキル基;
C7〜9アラルキル基;R10で置換されていてもよいアリ
ール基(R10はC1〜9アルキル基、C1〜9アルコキシ
基、ハロゲン原子、ニトロ基、C2〜8アルキルアミド
基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル基、
アニリノ基、C7〜9アラルキル基、アリール基、ベンジ
ルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7シクロアルキル基、
C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、スルホンアミド基、
トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、テト
ラフルオロエトキシ基および−(CH2)i−R11(式
中、iは0〜5の整数を表し、R11はC2〜5脂肪族アシ
ル基、芳香族アシル基、C2〜5脂肪族アシロキシ基、芳
香族アシロキシ基または水酸基を表す)よりなる群から
選ばれる基を表す);ならびにN、SおよびOより選ば
れる少なくとも1つを環の構成原子として含有する、R
12で置換されていてもよい、ヘテロ環(R12は独立して
R10と同じ意味を表す)よりなる群から選ばれる基を表
し、Xは−SO2NH−、−CONH−、−NHCON
H−または−NHCSNH−を表す)または保護されて
いてもよいアミノ基を表し、YはC1〜6アルキレン基、
C2〜6アルケニレン基またはC2〜6アルキニレン基を表
し、Zは(a)ベンゼン環または(b)N、SおよびO
より選ばれる少なくとも1つを環の構成原子として含有
するヘテロ環を表し、R2は独立してR1と同じ意味を表
し、R6は水素原子またはエステル残基を表す)で示さ
れるスルホンアミド誘導体、その塩、その水和物または
その溶媒和物、(11)式(III):
【0020】
【化29】
【0021】(式中、R7は保護されていてもよいアミ
ノ基を表し、mは1〜6の整数を表し、Aは−SO2−
または−CO−を表し、R23は水素原子;C1〜9アルキ
ル基;C3〜7シクロアルキル基;C7〜9アラルキル基;
R10で置換されていてもよいアリール基(R10はC1〜9
アルキル基、C1〜9アルコキシ基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、C2〜8アルキルアミド基、C1〜4脂肪族スルホニ
ル基、芳香族スルホニル基、アニリノ基、C7〜9アラル
キル基、アリール基、ベンジルオキシ基、フェノキシ
基、C3〜7シクロアルキル基、C1〜4アルキルチオ基、
シアノ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル基、
トリフルオロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基お
よび−(CH2)i−R11(式中、iは0〜5の整数を表
し、R11はC2〜5脂肪族アシル基、芳香族アシル基、C
2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香族アシロキシ基または水
酸基を表す)よりなる群から選ばれる基を表す);なら
びにN、SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の
構成原子として含有する、R12で置換されていてもよ
い、ヘテロ環(R12は独立してR10と同じ意味を表す)
よりなる群から選ばれる基を表し、R24はC1〜9アルキ
ル基、C1〜9アルコキシ基、C3〜6カルボキシルアルキ
ル基、C3〜6カルボキシルアルケニル基またはR25で置
換されていてもよいフェニル基(R25はC1〜9アルキル
基、C1〜9アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C
2〜8アルキルアミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳
香族スルホニル基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、
アリール基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7
シクロアルキル基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、
スルホンアミド基、トリフルオロメチル基、トリフルオ
ロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、−(C
H2)j−R15(式中、jは0〜5の整数を表し、R15は
独立してR11と同じ意味を表す)、−B−COR16(式
中、Bは−(CH2)k−、−OCH2−または−CH=
CH−を表し、kは0〜2の整数を表し、R16は水酸
基、C1〜9アルコキシ基、C3〜7シクロアルコキシ基、
アリール基または−NR17R18(式中、R17およびR18
は同一または異なって、それぞれ水素原子、C1〜9アル
キル基、C3〜7シクロアルキル基またはテトラゾリル基
を表し、R17とR18が一緒になって環を形成していても
よい)を表す)、−B−W(式中、Bは前記と同じであ
り、Wはシアノ基またはテトラゾリル基を表す)および
−NR19R20(式中、R19およびR20は同一または異な
って、それぞれ水素原子、C1〜9アルキル基、C3〜7シ
クロアルキル基、アリール基、C7〜9アラルキル基、C
2〜5脂肪族アシル基、C2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香
族アシル基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホ
ニル基、C2〜7アルコキシカルボニル基、ヒドロキシオ
キサリル基またはC3〜7アルコキシオキサリル基を表
す)よりなる群から選ばれる基を表す)を表す)で示さ
れるアミノ誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒
和物、(12)式(IV):
ノ基を表し、mは1〜6の整数を表し、Aは−SO2−
または−CO−を表し、R23は水素原子;C1〜9アルキ
ル基;C3〜7シクロアルキル基;C7〜9アラルキル基;
R10で置換されていてもよいアリール基(R10はC1〜9
アルキル基、C1〜9アルコキシ基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、C2〜8アルキルアミド基、C1〜4脂肪族スルホニ
ル基、芳香族スルホニル基、アニリノ基、C7〜9アラル
キル基、アリール基、ベンジルオキシ基、フェノキシ
基、C3〜7シクロアルキル基、C1〜4アルキルチオ基、
シアノ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル基、
トリフルオロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基お
よび−(CH2)i−R11(式中、iは0〜5の整数を表
し、R11はC2〜5脂肪族アシル基、芳香族アシル基、C
2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香族アシロキシ基または水
酸基を表す)よりなる群から選ばれる基を表す);なら
びにN、SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の
構成原子として含有する、R12で置換されていてもよ
い、ヘテロ環(R12は独立してR10と同じ意味を表す)
よりなる群から選ばれる基を表し、R24はC1〜9アルキ
ル基、C1〜9アルコキシ基、C3〜6カルボキシルアルキ
ル基、C3〜6カルボキシルアルケニル基またはR25で置
換されていてもよいフェニル基(R25はC1〜9アルキル
基、C1〜9アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C
2〜8アルキルアミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳
香族スルホニル基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、
アリール基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7
シクロアルキル基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、
スルホンアミド基、トリフルオロメチル基、トリフルオ
ロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、−(C
H2)j−R15(式中、jは0〜5の整数を表し、R15は
独立してR11と同じ意味を表す)、−B−COR16(式
中、Bは−(CH2)k−、−OCH2−または−CH=
CH−を表し、kは0〜2の整数を表し、R16は水酸
基、C1〜9アルコキシ基、C3〜7シクロアルコキシ基、
アリール基または−NR17R18(式中、R17およびR18
は同一または異なって、それぞれ水素原子、C1〜9アル
キル基、C3〜7シクロアルキル基またはテトラゾリル基
を表し、R17とR18が一緒になって環を形成していても
よい)を表す)、−B−W(式中、Bは前記と同じであ
り、Wはシアノ基またはテトラゾリル基を表す)および
−NR19R20(式中、R19およびR20は同一または異な
って、それぞれ水素原子、C1〜9アルキル基、C3〜7シ
クロアルキル基、アリール基、C7〜9アラルキル基、C
2〜5脂肪族アシル基、C2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香
族アシル基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホ
ニル基、C2〜7アルコキシカルボニル基、ヒドロキシオ
キサリル基またはC3〜7アルコキシオキサリル基を表
す)よりなる群から選ばれる基を表す)を表す)で示さ
れるアミノ誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒
和物、(12)式(IV):
【0022】
【化30】
【0023】(式中、R8は保護されていてもよいアミ
ノ基を表し、R2およびR3は同一または異なって、それ
ぞれ水素原子;C1〜9アルキル基;C3〜7シクロアルキ
ル基;C7〜9アラルキル基;R10で置換されていてもよ
いアリール基(R10はC1〜9アルキル基、C1〜9アルコ
キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C2〜8アルキルアミ
ド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル
基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、アリール基、ベ
ンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7シクロアルキル
基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、スルホンアミド
基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、
テトラフルオロエトキシ基および−(CH2)i−R
11(式中、iは0〜5の整数を表し、R11はC2〜5脂肪
族アシル基、芳香族アシル基、C2〜5脂肪族アシロキシ
基、芳香族アシロキシ基または水酸基を表す)よりなる
群から選ばれる基を表す);ならびにN、SおよびOよ
り選ばれる少なくとも1つを環の構成原子として含有す
る、R12で置換されていてもよい、ヘテロ環(R12
は独立してR10と同じ意味を表す)よりなる群から選ば
れる基を表し、YはC1〜6アルキレン基、C2〜6アルケ
ニレン基またはC2〜6アルキニレン基を表し、Zは
(a)ベンゼン環または(b)N、SおよびOより選ば
れる少なくとも1つを環の構成原子として含有するヘテ
ロ環を表し、R4は水素原子;C1〜9アルキル基;−S
O2R13(式中、R13はC1〜9アルキル基またはR14で
置換されていてもよいフェニル基(R14はC1〜9アルキ
ル基、C1〜9アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、
C2〜8アルキルアミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、
芳香族スルホニル基、アニリノ基、C7〜9アラルキル
基、アリール基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、C
3〜7シクロアルキル基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ
基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル基、トリフ
ルオロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、−(C
H2)j−R15(式中、jは0〜5の整数を表し、R15は
独立してR11と同じ意味を表す)、−B−COR16(式
中、Bは−(CH2)k−、−OCH2−または−CH=
CH−を表し、kは0〜2の整数を表し、R16は水酸
基、C1〜9アルコキシ基、C3〜7シクロアルコキシ基、
アリール基または−NR17R18(式中、R17およびR18
は同一または異なって、それぞれ水素原子、C1〜9アル
キル基、C3〜7シクロアルキル基またはテトラゾリル基
を表し、R17とR18が一緒になって環を形成していても
よい)を表す)、−B−W(式中、Bは前記と同じであ
り、Wはシアノ基またはテトラゾリル基を表す)および
−NR19R20(式中、R19およびR20は同一または異な
って、それぞれ水素原子、C1〜9アルキル基、C3〜7シ
クロアルキル基、アリール基、C7〜9アラルキル基、C
2〜5脂肪族アシル基、C2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香
族アシル基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホ
ニル基、C2〜7アルコキシカルボニル基、ヒドロキシオ
キサリル基またはC3〜7アルコキシオキサリル基を表
す)よりなる群から選ばれる基を表す)を表す);フェ
ニル基;少なくとも1つのR21で置換されたフェニル基
(R21は独立してR14と同じ意味を表す。なおR21が2
つ以上であるばあい、それらは同じであっても異なって
いてもよい);−(CH2)m−R22(式中、mは1〜6
の整数を表し、R22はカルボキシル基、C2〜7アルコキ
シカルボニル基または
ノ基を表し、R2およびR3は同一または異なって、それ
ぞれ水素原子;C1〜9アルキル基;C3〜7シクロアルキ
ル基;C7〜9アラルキル基;R10で置換されていてもよ
いアリール基(R10はC1〜9アルキル基、C1〜9アルコ
キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C2〜8アルキルアミ
ド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル
基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、アリール基、ベ
ンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7シクロアルキル
基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、スルホンアミド
基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、
テトラフルオロエトキシ基および−(CH2)i−R
11(式中、iは0〜5の整数を表し、R11はC2〜5脂肪
族アシル基、芳香族アシル基、C2〜5脂肪族アシロキシ
基、芳香族アシロキシ基または水酸基を表す)よりなる
群から選ばれる基を表す);ならびにN、SおよびOよ
り選ばれる少なくとも1つを環の構成原子として含有す
る、R12で置換されていてもよい、ヘテロ環(R12
は独立してR10と同じ意味を表す)よりなる群から選ば
れる基を表し、YはC1〜6アルキレン基、C2〜6アルケ
ニレン基またはC2〜6アルキニレン基を表し、Zは
(a)ベンゼン環または(b)N、SおよびOより選ば
れる少なくとも1つを環の構成原子として含有するヘテ
ロ環を表し、R4は水素原子;C1〜9アルキル基;−S
O2R13(式中、R13はC1〜9アルキル基またはR14で
置換されていてもよいフェニル基(R14はC1〜9アルキ
ル基、C1〜9アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、
C2〜8アルキルアミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、
芳香族スルホニル基、アニリノ基、C7〜9アラルキル
基、アリール基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、C
3〜7シクロアルキル基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ
基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル基、トリフ
ルオロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、−(C
H2)j−R15(式中、jは0〜5の整数を表し、R15は
独立してR11と同じ意味を表す)、−B−COR16(式
中、Bは−(CH2)k−、−OCH2−または−CH=
CH−を表し、kは0〜2の整数を表し、R16は水酸
基、C1〜9アルコキシ基、C3〜7シクロアルコキシ基、
アリール基または−NR17R18(式中、R17およびR18
は同一または異なって、それぞれ水素原子、C1〜9アル
キル基、C3〜7シクロアルキル基またはテトラゾリル基
を表し、R17とR18が一緒になって環を形成していても
よい)を表す)、−B−W(式中、Bは前記と同じであ
り、Wはシアノ基またはテトラゾリル基を表す)および
−NR19R20(式中、R19およびR20は同一または異な
って、それぞれ水素原子、C1〜9アルキル基、C3〜7シ
クロアルキル基、アリール基、C7〜9アラルキル基、C
2〜5脂肪族アシル基、C2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香
族アシル基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホ
ニル基、C2〜7アルコキシカルボニル基、ヒドロキシオ
キサリル基またはC3〜7アルコキシオキサリル基を表
す)よりなる群から選ばれる基を表す)を表す);フェ
ニル基;少なくとも1つのR21で置換されたフェニル基
(R21は独立してR14と同じ意味を表す。なおR21が2
つ以上であるばあい、それらは同じであっても異なって
いてもよい);−(CH2)m−R22(式中、mは1〜6
の整数を表し、R22はカルボキシル基、C2〜7アルコキ
シカルボニル基または
【0024】
【化31】
【0025】(式中、Aは−SO2−または−CO−を
表し、R23は独立してR2と同じ意味を表し、R24はC
1〜9アルキル基、C1〜9アルコキシ基、C3〜6カルボキ
シルアルキル基、C3〜6カルボキシルアルケニル基また
はR25で置換されていてもよいフェニル基(R25は独立
してR14と同じ意味を表す)を表す)を表す);ならび
にN、SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構
成原子として含有する、R26で置換されていてもよい、
ヘテロ環(R26は独立してR10と同じ意味を表す)より
なる群から選ばれる基を表す)で示されるスルホンアミ
ド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和物およ
び(13)式(V):
表し、R23は独立してR2と同じ意味を表し、R24はC
1〜9アルキル基、C1〜9アルコキシ基、C3〜6カルボキ
シルアルキル基、C3〜6カルボキシルアルケニル基また
はR25で置換されていてもよいフェニル基(R25は独立
してR14と同じ意味を表す)を表す)を表す);ならび
にN、SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構
成原子として含有する、R26で置換されていてもよい、
ヘテロ環(R26は独立してR10と同じ意味を表す)より
なる群から選ばれる基を表す)で示されるスルホンアミ
ド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和物およ
び(13)式(V):
【0026】
【化32】
【0027】(式中、R1、R2およびR23は同一または
異なって、それぞれ水素原子;C1〜9アルキル基;C
3〜7シクロアルキル基;C7〜9アラルキル基;R10で置
換されていてもよいアリール基(R10はC1〜9アルキル
基、C1〜9アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C
2〜8アルキルアミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳
香族スルホニル基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、
アリール基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7
シクロアルキル基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、
スルホンアミド基、トリフルオロメチル基、トリフルオ
ロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基および−(C
H2)i−R11(式中、iは0〜5の整数を表し、R11は
C2〜5脂肪族アシル基、芳香族アシル基、C2〜5脂肪族
アシロキシ基、芳香族アシロキシ基または水酸基を表
す)よりなる群から選ばれる基を表す);ならびにN、
SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構成原子
として含有する、R12で置換されていてもよい、ヘテロ
環(R12は独立してR10と同じ意味を表す)よりなる群
から選ばれる基を表し、Xは−SO2NH−、−CON
H−、−NHCONH−または−NHCSNH−を表
し、YはC1〜6アルキレン基、C2〜6アルケニレン基ま
たはC2〜6アルキニレン基を表し、Zは(a)ベンゼン
環または(b)N、SおよびOより選ばれる少なくとも
1つを環の構成原子として含有するヘテロ環を表し、m
は1〜6の整数を表す)で示されるスルホンアミド誘導
体、その塩、その水和物またはその溶媒和物に関する。
異なって、それぞれ水素原子;C1〜9アルキル基;C
3〜7シクロアルキル基;C7〜9アラルキル基;R10で置
換されていてもよいアリール基(R10はC1〜9アルキル
基、C1〜9アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C
2〜8アルキルアミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳
香族スルホニル基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、
アリール基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7
シクロアルキル基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、
スルホンアミド基、トリフルオロメチル基、トリフルオ
ロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基および−(C
H2)i−R11(式中、iは0〜5の整数を表し、R11は
C2〜5脂肪族アシル基、芳香族アシル基、C2〜5脂肪族
アシロキシ基、芳香族アシロキシ基または水酸基を表
す)よりなる群から選ばれる基を表す);ならびにN、
SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構成原子
として含有する、R12で置換されていてもよい、ヘテロ
環(R12は独立してR10と同じ意味を表す)よりなる群
から選ばれる基を表し、Xは−SO2NH−、−CON
H−、−NHCONH−または−NHCSNH−を表
し、YはC1〜6アルキレン基、C2〜6アルケニレン基ま
たはC2〜6アルキニレン基を表し、Zは(a)ベンゼン
環または(b)N、SおよびOより選ばれる少なくとも
1つを環の構成原子として含有するヘテロ環を表し、m
は1〜6の整数を表す)で示されるスルホンアミド誘導
体、その塩、その水和物またはその溶媒和物に関する。
【0028】さらに本発明は、(14)前記(1)に記載
のスルホンアミド誘導体、その塩、その水和物またはそ
の溶媒和物を有効成分として含有する医薬、好酸球機能
抑制剤、抗アレルギー剤および抗気管支喘息剤に関す
る。
のスルホンアミド誘導体、その塩、その水和物またはそ
の溶媒和物を有効成分として含有する医薬、好酸球機能
抑制剤、抗アレルギー剤および抗気管支喘息剤に関す
る。
【0029】
【発明の実施の形態】前記式(I)、(II)、(II
I)、(IV)および(V)における置換基について説明
する。
I)、(IV)および(V)における置換基について説明
する。
【0030】「アリール基」の具体例としては、フェニ
ル基、1−ナフチル基および2−ナフチル基などがあげ
られる。
ル基、1−ナフチル基および2−ナフチル基などがあげ
られる。
【0031】「C1〜9アルキル基」の具体例としては、
メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル
基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル
基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、tert−ア
ミル基、3−メチルブチル基、ネオペンチル基、n−ヘ
キシル基、3,3−ジメチルブチル基、2−エチルブチ
ル基、n−ヘプチル基、2−メチルヘキシル基、n−オ
クチル基、2−プロピルペンチル基およびn−ノニル基
などの直鎖または分枝鎖状のアルキル基があげられる。
メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル
基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル
基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、tert−ア
ミル基、3−メチルブチル基、ネオペンチル基、n−ヘ
キシル基、3,3−ジメチルブチル基、2−エチルブチ
ル基、n−ヘプチル基、2−メチルヘキシル基、n−オ
クチル基、2−プロピルペンチル基およびn−ノニル基
などの直鎖または分枝鎖状のアルキル基があげられる。
【0032】「C3〜7シクロアルキル基」の具体例とし
ては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基など
があげられる。
ては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基など
があげられる。
【0033】「C7〜9アラルキル基」の具体例として
は、ベンジル基、フェネチル基およびフェニルプロピル
基などがあげられる。
は、ベンジル基、フェネチル基およびフェニルプロピル
基などがあげられる。
【0034】「C1〜9アルコキシ基」の具体例として
は、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、te
rt−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、n−ペンチル
オキシ基、tert−アミルオキシ基、3−メチルブト
キシ基、ネオペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ
基、3,3−ジメチルブトキシ基、2−エチルブトキシ
基、n−ヘプチルオキシ基、2−メチルヘキシルオキシ
基、n−オクチルオキシ基、2−プロピルペンチルオキ
シ基およびn−ノニルオキシ基などの直鎖または分枝鎖
状のアルコキシ基があげられる。
は、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、te
rt−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、n−ペンチル
オキシ基、tert−アミルオキシ基、3−メチルブト
キシ基、ネオペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ
基、3,3−ジメチルブトキシ基、2−エチルブトキシ
基、n−ヘプチルオキシ基、2−メチルヘキシルオキシ
基、n−オクチルオキシ基、2−プロピルペンチルオキ
シ基およびn−ノニルオキシ基などの直鎖または分枝鎖
状のアルコキシ基があげられる。
【0035】「ハロゲン原子」の具体例としてはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などがあげ
られる。
原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などがあげ
られる。
【0036】「C2〜8アルキルアミド基」の具体例とし
ては、メチルアミド基、エチルアミド基、n−プロピル
アミド基、イソプロピルアミド基、n−ブチルアミド
基、イソブチルアミド基、tert−ブチルアミド基、
sec−ブチルアミド基、n−ペンチルアミド基、te
rt−アミルアミド基、n−ヘキシルアミド基およびn
−ヘプチルアミド基などの直鎖または分枝鎖状のアルキ
ルアミド基があげられる。
ては、メチルアミド基、エチルアミド基、n−プロピル
アミド基、イソプロピルアミド基、n−ブチルアミド
基、イソブチルアミド基、tert−ブチルアミド基、
sec−ブチルアミド基、n−ペンチルアミド基、te
rt−アミルアミド基、n−ヘキシルアミド基およびn
−ヘプチルアミド基などの直鎖または分枝鎖状のアルキ
ルアミド基があげられる。
【0037】「C1〜4脂肪族スルホニル基」の具体例と
しては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、n
−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、
n−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、t
ert−ブチルスルホニル基およびsec−ブチルスル
ホニル基などの直鎖または分枝鎖状の脂肪族スルホニル
基があげられる。
しては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、n
−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、
n−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、t
ert−ブチルスルホニル基およびsec−ブチルスル
ホニル基などの直鎖または分枝鎖状の脂肪族スルホニル
基があげられる。
【0038】「芳香族スルホニル基」の具体例として
は、ベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル
基およびトルエンスルホニル基などがあげられる。
は、ベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル
基およびトルエンスルホニル基などがあげられる。
【0039】「C1〜4アルキルチオ基」の具体例として
は、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ
基、イソプロピルチオ基、n−ブチルチオ基、イソブチ
ルチオ基、tert−ブチルチオ基およびsec−ブチ
ルチオ基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基が
あげられる。
は、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ
基、イソプロピルチオ基、n−ブチルチオ基、イソブチ
ルチオ基、tert−ブチルチオ基およびsec−ブチ
ルチオ基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基が
あげられる。
【0040】「C2〜5脂肪族アシル基」の具体例として
は、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基およびピバロイ
ル基などの直鎖または分枝鎖状の脂肪族アシル基があげ
られる。
は、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基およびピバロイ
ル基などの直鎖または分枝鎖状の脂肪族アシル基があげ
られる。
【0041】「C2〜5脂肪族アシロキシ基」の具体例と
しては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリ
ルオキシ基、イソブチルオキシ基、バレリルオキシ基、
イソバレリルオキシ基およびピバロイルオキシ基などが
あげられる。
しては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリ
ルオキシ基、イソブチルオキシ基、バレリルオキシ基、
イソバレリルオキシ基およびピバロイルオキシ基などが
あげられる。
【0042】「芳香族アシル基」の具体例としてはベン
ゾイル基およびトルオイル基などがあげられる。
ゾイル基およびトルオイル基などがあげられる。
【0043】「芳香族アシロキシ基」の具体例としては
ベンゾイルオキシ基およびトルオイルオキシ基などがあ
げられる。
ベンゾイルオキシ基およびトルオイルオキシ基などがあ
げられる。
【0044】「C3〜7シクロアルコキシ基」の具体例と
しては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シク
ロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基およびシ
クロヘプチルオキシ基などがあげられる。
しては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シク
ロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基およびシ
クロヘプチルオキシ基などがあげられる。
【0045】「R17とR18が一緒になって環を形成した
アミノ基」の具体例としては、1−アジリジニル基、1
−アゼチジニル基、1−ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ヘキサメチレンイミニル基およびヘプタメチレンイ
ミニル基などがあげられる。
アミノ基」の具体例としては、1−アジリジニル基、1
−アゼチジニル基、1−ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ヘキサメチレンイミニル基およびヘプタメチレンイ
ミニル基などがあげられる。
【0046】「C2〜7アルコキシカルボニル基」の具体
例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソブトキシ
カルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、se
c−ブトキシカルボニル基、n−ペンチルオキシカルボ
ニル基およびn−ヘキシルオキシカルボニル基などの直
鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基があげられ
る。
例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソブトキシ
カルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、se
c−ブトキシカルボニル基、n−ペンチルオキシカルボ
ニル基およびn−ヘキシルオキシカルボニル基などの直
鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基があげられ
る。
【0047】「C3〜7アルコキシオキサリル基」の具体
例としては、メトキシオキサリル基、エトキシオキサリ
ル基、n−プロポキシオキサリル基、イソプロポキシオ
キサリル基、n−ブトキシオキサリル基、イソブトキシ
オキサリル基、tert−ブトキシオキサリル基、se
c−ブトキシオキサリル基、n−ペンチルオキシオキサ
リル基、3−メチルブトキシオキサリル基、ネオペンチ
ルオキシオキサリル基などの直鎖または分枝鎖状のアル
コキシオキサリル基があげられる。
例としては、メトキシオキサリル基、エトキシオキサリ
ル基、n−プロポキシオキサリル基、イソプロポキシオ
キサリル基、n−ブトキシオキサリル基、イソブトキシ
オキサリル基、tert−ブトキシオキサリル基、se
c−ブトキシオキサリル基、n−ペンチルオキシオキサ
リル基、3−メチルブトキシオキサリル基、ネオペンチ
ルオキシオキサリル基などの直鎖または分枝鎖状のアル
コキシオキサリル基があげられる。
【0048】「C3〜6カルボキシルアルキル基」の具体
例としては、カルボキシルエチル基、カルボキシルプロ
ピル基、カルボキシルブチル基およびカルボキシルペン
チル基などがあげられる。
例としては、カルボキシルエチル基、カルボキシルプロ
ピル基、カルボキシルブチル基およびカルボキシルペン
チル基などがあげられる。
【0049】「C3〜6カルボキシアルケニル基」の具体
例としては、カルボキシエチニル基、カルボキシプロペ
ニル基、カルボキシブテニル基およびカルボキシペンテ
ニル基などがあげられる。
例としては、カルボキシエチニル基、カルボキシプロペ
ニル基、カルボキシブテニル基およびカルボキシペンテ
ニル基などがあげられる。
【0050】「C1〜6アルキレン基」の具体例として
は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラ
メチレン基、ペンタメチレン基およびヘキサメチレン基
などがあげられる。
は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラ
メチレン基、ペンタメチレン基およびヘキサメチレン基
などがあげられる。
【0051】「C2〜6アルケニレン基」の具体例として
は、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペン
テニレン基およびヘキセニレン基などがあげられる。
は、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペン
テニレン基およびヘキセニレン基などがあげられる。
【0052】「C2〜6アルキニレン基」の具体例として
は、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペ
ンチニレン基およびヘキシニレン基などがあげられる。
は、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペ
ンチニレン基およびヘキシニレン基などがあげられる。
【0053】「N、SおよびOより選ばれる少なくとも
1つを環の構成原子として含有するヘテロ環」の具体例
としては、ピロール環、イミダゾール環、ピリジン環、
ピリミジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン
環、チアゾール環、フラン環、オキサゾール環およびピ
ラン環などがあげられる。
1つを環の構成原子として含有するヘテロ環」の具体例
としては、ピロール環、イミダゾール環、ピリジン環、
ピリミジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン
環、チアゾール環、フラン環、オキサゾール環およびピ
ラン環などがあげられる。
【0054】「保護されていてもよいアミノ基」の保護
基の具体例としては、tert−ブトキシカルボニル基
(以下、Boc基ともいう)、ベンジルオキシカルボニ
ル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基、9−フル
オレニルメチルカルボニル基、2,2,2−トリクロロ
メチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、
ベンゾイル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基お
よび3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル基などがあ
げられる。
基の具体例としては、tert−ブトキシカルボニル基
(以下、Boc基ともいう)、ベンジルオキシカルボニ
ル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基、9−フル
オレニルメチルカルボニル基、2,2,2−トリクロロ
メチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、
ベンゾイル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基お
よび3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル基などがあ
げられる。
【0055】「エステル残基」の具体例としては、メチ
ル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n
−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、se
c−ブチル基およびn−ペンチル基などの直鎖状または
分枝状鎖のC1〜5アルキル基;ならびにベンジル基およ
びフェネチル基などのC7〜9アラルキル基;などがあげ
られる。
ル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n
−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、se
c−ブチル基およびn−ペンチル基などの直鎖状または
分枝状鎖のC1〜5アルキル基;ならびにベンジル基およ
びフェネチル基などのC7〜9アラルキル基;などがあげ
られる。
【0056】本発明化合物においては、置換基の種類、
組み合わせおよび置換基の置換位置は適宜選択される
が、好酸球機能抑制活性が高いことから、Xが−SO2
NH−であること、YがC1〜6アルキレン基であるこ
と、Zがベンゼン環であること、R1がR10で置換され
ていてもよいフェニル基(R10は前記と同じである)で
あること、R2がR10で置換されていてもよいフェニル
基(R10は前記と同じである)であること、R4が、R
13がR14で置換されていてもよいフェニル基(R14は前
記と同じである)である−SO2R13、−B−COR16
で置換されたフェニル基(BおよびR16は前記と同じで
ある)または
組み合わせおよび置換基の置換位置は適宜選択される
が、好酸球機能抑制活性が高いことから、Xが−SO2
NH−であること、YがC1〜6アルキレン基であるこ
と、Zがベンゼン環であること、R1がR10で置換され
ていてもよいフェニル基(R10は前記と同じである)で
あること、R2がR10で置換されていてもよいフェニル
基(R10は前記と同じである)であること、R4が、R
13がR14で置換されていてもよいフェニル基(R14は前
記と同じである)である−SO2R13、−B−COR16
で置換されたフェニル基(BおよびR16は前記と同じで
ある)または
【0057】
【化33】
【0058】(式中、R23はR27で置換されていてもよ
いフェニル基であり、R24はR25で置換されていてもよ
いフェニル基であり、A、R27およびR25はいずれも前
記と同じである)であることが好ましい。
いフェニル基であり、R24はR25で置換されていてもよ
いフェニル基であり、A、R27およびR25はいずれも前
記と同じである)であることが好ましい。
【0059】本発明のスルホンアミド誘導体のうち、
【0060】
【化34】
【0061】など;
【0062】
【化35】
【0063】
【化36】
【0064】
【化37】
【0065】
【化38】
【0066】
【化39】
【0067】
【化40】
【0068】
【化41】
【0069】
【化42】
【0070】など;ならびに
【0071】
【化43】
【0072】
【化44】
【0073】
【化45】
【0074】
【化46】
【0075】
【化47】
【0076】などが、好酸球機能抑制活性が高いことか
ら好ましい。とりわけ、
ら好ましい。とりわけ、
【0077】
【化48】
【0078】
【化49】
【0079】などが好酸球機能抑制活性が高いことから
好ましい。
好ましい。
【0080】式(I)、(II)、(III)、(IV)およ
び(V)で示される本発明の化合物において1個または
それ以上の不斉炭素が存在するばあいには、そのラセミ
体、ジアステレオ異性体および個々の光学異性体のいず
れも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が
存在するばあいには(E)体、(Z)体およびその混合
物のいずれも本発明に包含されるものである。
び(V)で示される本発明の化合物において1個または
それ以上の不斉炭素が存在するばあいには、そのラセミ
体、ジアステレオ異性体および個々の光学異性体のいず
れも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が
存在するばあいには(E)体、(Z)体およびその混合
物のいずれも本発明に包含されるものである。
【0081】式(I)、(II)、(III)、(IV)およ
び(V)で示される本発明の化合物の塩としては、製薬
学的に許容される塩であればとくに制限されず、たとえ
ば、フッ素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水
素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩および炭酸塩などの無機酸塩、メ
タンスルホン酸塩、トリフロオロメタンスルホン酸塩お
よびエタンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン
酸塩などのアリールスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩お
よびマレイン酸塩などのカルボン酸塩、グリシン塩、ア
ラニン塩、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩など
のアミノ酸塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのア
ルカリ金属塩などがあげられる。また、溶媒和物として
は、アセトン、2−ブタノール、2−プロパノール、エ
タノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどとの溶媒和物があげられる。
び(V)で示される本発明の化合物の塩としては、製薬
学的に許容される塩であればとくに制限されず、たとえ
ば、フッ素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水
素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩および炭酸塩などの無機酸塩、メ
タンスルホン酸塩、トリフロオロメタンスルホン酸塩お
よびエタンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン
酸塩などのアリールスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩お
よびマレイン酸塩などのカルボン酸塩、グリシン塩、ア
ラニン塩、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩など
のアミノ酸塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのア
ルカリ金属塩などがあげられる。また、溶媒和物として
は、アセトン、2−ブタノール、2−プロパノール、エ
タノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどとの溶媒和物があげられる。
【0082】本発明のスルホンアミド誘導体は、以下に
示す方法により製造することができる。
示す方法により製造することができる。
【0083】〔製造法1〕
【0084】
【化50】
【0085】(式中、X、Y、Z、R1、R2、R3およ
びR4は前記と同じである)式(I)で示される本発明
化合物は、式(IIa)で示される化合物と式(a)で示
される化合物とを、塩基存在下または非存在下無溶媒ま
たは不活性溶媒中で反応させ、アミド結合を形成させる
ことにより製造することができる。
びR4は前記と同じである)式(I)で示される本発明
化合物は、式(IIa)で示される化合物と式(a)で示
される化合物とを、塩基存在下または非存在下無溶媒ま
たは不活性溶媒中で反応させ、アミド結合を形成させる
ことにより製造することができる。
【0086】式(a)で示される化合物は、市販の試薬
としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導
することにより入手できる。
としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導
することにより入手できる。
【0087】酸とアミンからアミド結合を形成させる反
応は公知であり、酸ハライドを経由する方法や縮合剤な
どを用いる方法があげられる。
応は公知であり、酸ハライドを経由する方法や縮合剤な
どを用いる方法があげられる。
【0088】これらの反応を具体的に説明すると、酸ハ
ライドを経由する方法は、式(IIa)で示される化合物
をチオニルクロライド、オキサリルクロライドまたはチ
オニルブロマイドなどのハロゲン化試薬を用いて溶媒中
で酸ハライドに変換し、ついでこの酸ハライドと式
(a)で示される化合物とを塩基存在下または非存在
下、無溶媒または不活性溶媒中で反応させてアミド化す
る方法である。
ライドを経由する方法は、式(IIa)で示される化合物
をチオニルクロライド、オキサリルクロライドまたはチ
オニルブロマイドなどのハロゲン化試薬を用いて溶媒中
で酸ハライドに変換し、ついでこの酸ハライドと式
(a)で示される化合物とを塩基存在下または非存在
下、無溶媒または不活性溶媒中で反応させてアミド化す
る方法である。
【0089】ハロゲン化試薬の使用量は、式(IIa)で
示される化合物に対して好ましくは1当量〜大過剰量で
ある。酸ハライドをうる過程で用いる反応溶媒は、本反
応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されない
が、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロ
エタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンおよびト
ルエンなどが好ましい。反応温度は0〜100℃が好ま
しく、反応時間は1〜12時間が好ましい。
示される化合物に対して好ましくは1当量〜大過剰量で
ある。酸ハライドをうる過程で用いる反応溶媒は、本反
応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されない
が、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロ
エタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンおよびト
ルエンなどが好ましい。反応温度は0〜100℃が好ま
しく、反応時間は1〜12時間が好ましい。
【0090】アミド化の過程に用いる塩基は三級アミン
が好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピリジン
などがあげられる。式(a)で示される化合物は酸ハラ
イドに対して1〜10当量用いるのが好ましい。塩基は
酸ハライドに対し1当量〜大過剰量用いるのが好まし
い。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒
であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−
テトラクロロエタン、トルエンおよびピリジンなどが好
ましい。反応温度は0〜80℃が好ましく、反応時間は
30分〜12時間が好ましい。
が好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピリジン
などがあげられる。式(a)で示される化合物は酸ハラ
イドに対して1〜10当量用いるのが好ましい。塩基は
酸ハライドに対し1当量〜大過剰量用いるのが好まし
い。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒
であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−
テトラクロロエタン、トルエンおよびピリジンなどが好
ましい。反応温度は0〜80℃が好ましく、反応時間は
30分〜12時間が好ましい。
【0091】縮合剤を用いる方法は、式(IIa)で示さ
れる化合物と式(a)で示される化合物とを、2−クロ
ロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドまたは1−エチル−3−
(3′−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなど
の縮合剤を用いて、塩基存在下または非存在下無溶媒ま
たは不活性溶媒中で反応させる方法である。縮合剤は式
(IIa)で示される化合物に対して1〜2当量用いるの
が好ましい。式(a)で示される化合物は、式(IIa)
で示される化合物に対して1〜2当量用いるのが好まし
い。塩基は三級アミンが好ましく、たとえばトリエチル
アミンおよびピリジンなどがあげられる。塩基は式(II
a)で示される化合物に対して1当量〜大過剰量用いる
のが好ましい。反応溶媒は、本反応を著しく阻害しない
溶媒であればとくに限定されないが、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムおよ
び1,2−ジクロロエタンなどが好ましい。反応温度は
0〜70℃が好ましく、反応時間は1〜48時間が好ま
しい。
れる化合物と式(a)で示される化合物とを、2−クロ
ロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドまたは1−エチル−3−
(3′−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなど
の縮合剤を用いて、塩基存在下または非存在下無溶媒ま
たは不活性溶媒中で反応させる方法である。縮合剤は式
(IIa)で示される化合物に対して1〜2当量用いるの
が好ましい。式(a)で示される化合物は、式(IIa)
で示される化合物に対して1〜2当量用いるのが好まし
い。塩基は三級アミンが好ましく、たとえばトリエチル
アミンおよびピリジンなどがあげられる。塩基は式(II
a)で示される化合物に対して1当量〜大過剰量用いる
のが好ましい。反応溶媒は、本反応を著しく阻害しない
溶媒であればとくに限定されないが、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムおよ
び1,2−ジクロロエタンなどが好ましい。反応温度は
0〜70℃が好ましく、反応時間は1〜48時間が好ま
しい。
【0092】〔製造法2〕
【0093】
【化51】
【0094】(式中、X、Y、Z、R1、R2、R3およ
びR4は前記と同じであり、Dはクロロスルホニル基、
ハロゲン化カルボニル基、イソシアナト基またはイソチ
オシアナト基を表す) 式(I)で示される本発明化合物は、式(IVa)で示さ
れる化合物と式(b)または(b′)で示される化合物
とを、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶
媒中で反応させることにより製造することができる。
びR4は前記と同じであり、Dはクロロスルホニル基、
ハロゲン化カルボニル基、イソシアナト基またはイソチ
オシアナト基を表す) 式(I)で示される本発明化合物は、式(IVa)で示さ
れる化合物と式(b)または(b′)で示される化合物
とを、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶
媒中で反応させることにより製造することができる。
【0095】「ハロゲン化カルボニル基」の具体例とし
ては、クロロカルボニル基およびブロモカルボニル基な
どがあげられる。
ては、クロロカルボニル基およびブロモカルボニル基な
どがあげられる。
【0096】本反応を具体的に説明すると、塩基は三級
アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピ
リジンなどがあげられる。式(b)または(b′)で示
される化合物は式(IVa)で示される化合物に対して1
〜10当量用いるのが好ましい。塩基は式(b)または
(b′)で示される化合物に対して1当量〜大過剰量用
いるのが好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく
阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、
1,1,2,2−テトラクロロエタンおよびトルエンな
どが好ましい。反応温度は0〜80℃が好ましく、反応
時間は30分〜12時間が好ましい。
アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピ
リジンなどがあげられる。式(b)または(b′)で示
される化合物は式(IVa)で示される化合物に対して1
〜10当量用いるのが好ましい。塩基は式(b)または
(b′)で示される化合物に対して1当量〜大過剰量用
いるのが好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく
阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、
1,1,2,2−テトラクロロエタンおよびトルエンな
どが好ましい。反応温度は0〜80℃が好ましく、反応
時間は30分〜12時間が好ましい。
【0097】〔製造法3〕
【0098】
【化52】
【0099】(式中、R1、X、Y、Z、R2、m、
R23、AおよびR24は前記と同じであり、Eはクロロス
ルホニル基またはハロゲン化カルボニル基を表す) 本発明化合物のうち、式(Ia)で示される化合物は、
式(V)で示される化合物と式(c)または(c′)で
示される化合物または無水フタル酸とを、塩基存在下ま
たは非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させるこ
とにより製造することができる。
R23、AおよびR24は前記と同じであり、Eはクロロス
ルホニル基またはハロゲン化カルボニル基を表す) 本発明化合物のうち、式(Ia)で示される化合物は、
式(V)で示される化合物と式(c)または(c′)で
示される化合物または無水フタル酸とを、塩基存在下ま
たは非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させるこ
とにより製造することができる。
【0100】「ハロゲン化カルボニル基」の具体例とし
ては、クロロカルボニル基およびブロモカルボニル基な
どがあげられる。
ては、クロロカルボニル基およびブロモカルボニル基な
どがあげられる。
【0101】本反応を具体的に説明すると、塩基は三級
アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピ
リジンなどがあげられる。式(c)または(c′)で示
される化合物または無水フタル酸は、式(V)で示され
る化合物に対して1〜10当量用いるのが好ましい。塩
基は式(c)または(c′)で示される化合物または無
水フタル酸に対して、1当量〜大過剰量用いるのが好ま
しい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶
媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2
−テトラクロロエタン、トルエンおよびピリジンなどが
好ましい。反応温度は0〜110℃が好ましく、反応時
間は30分〜12時間が好ましい。
アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピ
リジンなどがあげられる。式(c)または(c′)で示
される化合物または無水フタル酸は、式(V)で示され
る化合物に対して1〜10当量用いるのが好ましい。塩
基は式(c)または(c′)で示される化合物または無
水フタル酸に対して、1当量〜大過剰量用いるのが好ま
しい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶
媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2
−テトラクロロエタン、トルエンおよびピリジンなどが
好ましい。反応温度は0〜110℃が好ましく、反応時
間は30分〜12時間が好ましい。
【0102】さらに、式(I)で示される本発明化合物
のうち、特定の化合物は相当する本発明化合物から導き
出すことができる。
のうち、特定の化合物は相当する本発明化合物から導き
出すことができる。
【0103】〔製造法4〕
【0104】
【化53】
【0105】(式中、R1、X、Y、Z、R2およびR3
は前記と同じであり、GはC1〜6アルキレン基、
は前記と同じであり、GはC1〜6アルキレン基、
【0106】
【化54】
【0107】(式中、B、m、R23およびAは前記と同
じである)を表し、R28はC1〜9アルキル基またはC
3〜7シクロアルキル基を表す) 本発明化合物のうち、式(Ic)で示される化合物は、
式(Ib)で示される化合物を酸または塩基存在下、常
法にしたがって加水分解することにより製造することが
できる。
じである)を表し、R28はC1〜9アルキル基またはC
3〜7シクロアルキル基を表す) 本発明化合物のうち、式(Ic)で示される化合物は、
式(Ib)で示される化合物を酸または塩基存在下、常
法にしたがって加水分解することにより製造することが
できる。
【0108】本反応を具体的に説明すると、酸としては
有機酸、無機酸いずれも好ましく、たとえば酢酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸または硫酸などが用いられる。ま
た、塩基としては金属水酸化物、炭酸金属塩いずれも好
ましく、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムな
どが用いられる。式(Ib)で示される化合物に対し
て、酸のばあいは1〜50当量、塩基のばあいは1〜5
0当量用いるのが好ましい。反応溶媒は、本反応を著し
く阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンおよびそ
れらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は0〜100
℃が好ましく、反応時間は30分〜24時間が好まし
い。
有機酸、無機酸いずれも好ましく、たとえば酢酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸または硫酸などが用いられる。ま
た、塩基としては金属水酸化物、炭酸金属塩いずれも好
ましく、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムな
どが用いられる。式(Ib)で示される化合物に対し
て、酸のばあいは1〜50当量、塩基のばあいは1〜5
0当量用いるのが好ましい。反応溶媒は、本反応を著し
く阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンおよびそ
れらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は0〜100
℃が好ましく、反応時間は30分〜24時間が好まし
い。
【0109】〔製造法5〕
【0110】
【化55】
【0111】(式中、R1、X、Y、Z、R2、R3およ
びGは前記と同じであり、R29はC1〜 9アルキル基また
はC3〜7シクロアルキル基を表す) 本発明化合物のうち、式(Id)で示される化合物は、
式(Ic)で示される化合物と式(d)で示されるアル
コールとを溶媒中で反応させ、エステル結合を形成させ
ることにより製造することができる。
びGは前記と同じであり、R29はC1〜 9アルキル基また
はC3〜7シクロアルキル基を表す) 本発明化合物のうち、式(Id)で示される化合物は、
式(Ic)で示される化合物と式(d)で示されるアル
コールとを溶媒中で反応させ、エステル結合を形成させ
ることにより製造することができる。
【0112】酸とアルコールからエステル結合を形成さ
せる反応は公知であり、酸ハライドを経由する方法や縮
合剤などを用いる方法があげられる。
せる反応は公知であり、酸ハライドを経由する方法や縮
合剤などを用いる方法があげられる。
【0113】これらの反応を具体的に説明すると、酸ハ
ライドを経由する方法は、式(Ic)で示される化合物
をチオニルクロライド、オキサリルクロライドまたはチ
オニルブロマイドなどのハロゲン化試薬を用いて溶媒中
で酸ハライドに変換し、ついでこの酸ハライドとアルコ
ール(d)とを塩基存在下または非存在下、反応させて
エステル化する方法である。
ライドを経由する方法は、式(Ic)で示される化合物
をチオニルクロライド、オキサリルクロライドまたはチ
オニルブロマイドなどのハロゲン化試薬を用いて溶媒中
で酸ハライドに変換し、ついでこの酸ハライドとアルコ
ール(d)とを塩基存在下または非存在下、反応させて
エステル化する方法である。
【0114】ハロゲン化試薬の使用量は、式(Ic)で
示される化合物に対して好ましくは1当量〜大過剰量で
ある。酸ハライドをうる過程で用いる反応溶媒は、本反
応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されない
が、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロ
エタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンおよびト
ルエンなどが好ましい。反応温度は0〜100℃が好ま
しく、反応時間は1〜12時間が好ましい。
示される化合物に対して好ましくは1当量〜大過剰量で
ある。酸ハライドをうる過程で用いる反応溶媒は、本反
応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されない
が、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロ
エタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンおよびト
ルエンなどが好ましい。反応温度は0〜100℃が好ま
しく、反応時間は1〜12時間が好ましい。
【0115】エステル化の過程に用いる塩基は三級アミ
ンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピリジ
ンなどがあげられる。アルコール(d)は、酸ハライド
に対して1当量〜大過剰量用いるのが好ましい。塩基は
酸ハライドに対して1当量〜大過剰量用いるのが好まし
い。エステル化反応は無溶媒または不活性溶媒中で行な
われ、反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶
媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2
−テトラクロロエタンおよびトルエンなどが好ましい。
反応温度は0〜80℃が好ましく、反応時間は30分〜
12時間が好ましい。
ンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピリジ
ンなどがあげられる。アルコール(d)は、酸ハライド
に対して1当量〜大過剰量用いるのが好ましい。塩基は
酸ハライドに対して1当量〜大過剰量用いるのが好まし
い。エステル化反応は無溶媒または不活性溶媒中で行な
われ、反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶
媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2
−テトラクロロエタンおよびトルエンなどが好ましい。
反応温度は0〜80℃が好ましく、反応時間は30分〜
12時間が好ましい。
【0116】縮合剤を用いる方法は、式(Ic)で示さ
れる化合物とアルコール(d)とを、2−クロロ−1,
3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたは1−エチル−3−(3′−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなどの縮合剤
を用いて、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活
性溶媒中で反応させる方法である。縮合剤は式(Ic)
で示される化合物に対して1〜2当量用いるのが好まし
い。アルコール(d)は式(Ic)で示される化合物に
対して1当量〜大過剰量用いるのが好ましい。塩基は三
級アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよび
ピリジンなどがあげられる。塩基は式(Ic)で示され
る化合物に対して1当量〜大過剰量用いるのが好まし
い。反応溶媒は、本反応を著しく阻害しない溶媒であれ
ばとくに限定されないが、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジクロロメタン、クロロホルムおよび1,2−
ジクロロエタンなどが好ましい。反応温度は0〜70℃
が好ましく、反応時間は1〜48時間が好ましい。
れる化合物とアルコール(d)とを、2−クロロ−1,
3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたは1−エチル−3−(3′−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなどの縮合剤
を用いて、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活
性溶媒中で反応させる方法である。縮合剤は式(Ic)
で示される化合物に対して1〜2当量用いるのが好まし
い。アルコール(d)は式(Ic)で示される化合物に
対して1当量〜大過剰量用いるのが好ましい。塩基は三
級アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよび
ピリジンなどがあげられる。塩基は式(Ic)で示され
る化合物に対して1当量〜大過剰量用いるのが好まし
い。反応溶媒は、本反応を著しく阻害しない溶媒であれ
ばとくに限定されないが、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジクロロメタン、クロロホルムおよび1,2−
ジクロロエタンなどが好ましい。反応温度は0〜70℃
が好ましく、反応時間は1〜48時間が好ましい。
【0117】〔製造法6〕
【0118】
【化56】
【0119】(式中、X、Y、Z、R1、R2、R3、
G、R17およびR18は前記と同じである) 本発明化合物のうち、式(Ie)で示される化合物は、
式(Ic)で示される化合物と式(e)で示される化合
物とを、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性
溶媒中で反応させ、アミド結合を形成させることにより
製造することができる。
G、R17およびR18は前記と同じである) 本発明化合物のうち、式(Ie)で示される化合物は、
式(Ic)で示される化合物と式(e)で示される化合
物とを、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性
溶媒中で反応させ、アミド結合を形成させることにより
製造することができる。
【0120】この反応は前記〔製造法1〕と同様にして
行なうことができる。
行なうことができる。
【0121】〔製造法7〕
【0122】
【化57】
【0123】(式中、X、Y、Z、R1、R2、R3およ
びR16は前記と同じである。ただし、R1、R2またはR
3がニトロ基で置換されたフェニル基のばあいを除く) 本発明化合物のうち、式(Ig)で示される化合物は、
式(If)で示される化合物を触媒存在下接触還元する
ことにより製造することができる。
びR16は前記と同じである。ただし、R1、R2またはR
3がニトロ基で置換されたフェニル基のばあいを除く) 本発明化合物のうち、式(Ig)で示される化合物は、
式(If)で示される化合物を触媒存在下接触還元する
ことにより製造することができる。
【0124】本反応を具体的に説明すると、水素添加反
応に用いる触媒としてはたとえば、5%パラジウム炭
素、10%パラジウム炭素、30%パラジウム炭素、酸
化白金およびウィルキンソン触媒などが好ましい。使用
する触媒の量としては化合物(If)の重量の1/10
0〜等量であるのが好ましく、水素圧は1〜5気圧が好
ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない
溶媒であればとくに限定されないが、メタノール、エタ
ノール、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランなどが好
ましい。反応温度は25〜70℃が好ましく、反応時間
は1〜72時間が好ましい。
応に用いる触媒としてはたとえば、5%パラジウム炭
素、10%パラジウム炭素、30%パラジウム炭素、酸
化白金およびウィルキンソン触媒などが好ましい。使用
する触媒の量としては化合物(If)の重量の1/10
0〜等量であるのが好ましく、水素圧は1〜5気圧が好
ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない
溶媒であればとくに限定されないが、メタノール、エタ
ノール、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランなどが好
ましい。反応温度は25〜70℃が好ましく、反応時間
は1〜72時間が好ましい。
【0125】また、本発明化合物(I)を製造するのに
用いられる本発明中間体化合物(II)、(III)、(I
V)および(V)は、以下に示す方法により製造するこ
とができる。
用いられる本発明中間体化合物(II)、(III)、(I
V)および(V)は、以下に示す方法により製造するこ
とができる。
【0126】〔製造法A−1〕式(II)においてR5が
R1−X−(R1およびXは前記と同じである)である本
発明中間体化合物(IIb)およびR6が水素原子である
本発明中間体化合物(IIa)の製造
R1−X−(R1およびXは前記と同じである)である本
発明中間体化合物(IIb)およびR6が水素原子である
本発明中間体化合物(IIa)の製造
【0127】
【化58】
【0128】(式中、X、Y、Z、R1、R2、Dおよび
R6は前記と同じである) 第一工程は、式(f)で示される化合物と式(b)また
は(b′)で示される化合物とを、塩基存在下または非
存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることによ
り、式(g)で示される化合物をうる工程である。本工
程は前記〔製造法2〕と同様にして行なうことができ
る。
R6は前記と同じである) 第一工程は、式(f)で示される化合物と式(b)また
は(b′)で示される化合物とを、塩基存在下または非
存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることによ
り、式(g)で示される化合物をうる工程である。本工
程は前記〔製造法2〕と同様にして行なうことができ
る。
【0129】第二工程は、第一工程でえられた式(g)
で示される化合物と式(h)で示される化合物とを、塩
基存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることに
より、式(IIb)で示される本発明中間体化合物をうる
工程である。
で示される化合物と式(h)で示される化合物とを、塩
基存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることに
より、式(IIb)で示される本発明中間体化合物をうる
工程である。
【0130】本工程を具体的に説明すると、塩基は三級
アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピ
リジンなどがあげられる。化合物(h)は化合物(g)
に対して1〜3当量用いるのが好ましく、塩基は化合物
(g)に対して1当量〜大過剰量用いるのが好ましい。
反応溶媒は、本反応を著しく阻害しない溶媒であればと
くに限定されないが、クロロホルム、ジクロロメタン、
1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロ
ロエタンおよびピリジンなどが好ましい。反応温度は0
〜100℃が好ましく、反応時間は30分〜12時間が
好ましい。
アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピ
リジンなどがあげられる。化合物(h)は化合物(g)
に対して1〜3当量用いるのが好ましく、塩基は化合物
(g)に対して1当量〜大過剰量用いるのが好ましい。
反応溶媒は、本反応を著しく阻害しない溶媒であればと
くに限定されないが、クロロホルム、ジクロロメタン、
1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロ
ロエタンおよびピリジンなどが好ましい。反応温度は0
〜100℃が好ましく、反応時間は30分〜12時間が
好ましい。
【0131】また、式(IIa)で示される本発明化合物
は、前記第二工程によりえられる式(IIb)で示される
本発明化合物を、常法にしたがって加水分解することに
よりうることができる。本工程は前記〔製造法4〕と同
様にして行なうことができる。
は、前記第二工程によりえられる式(IIb)で示される
本発明化合物を、常法にしたがって加水分解することに
よりうることができる。本工程は前記〔製造法4〕と同
様にして行なうことができる。
【0132】〔製造法A−2〕式(II)においてR5が
保護されたアミノ基、アミノ基、R1−X−(R1および
Xは前記と同じである)であり、R6がエステル残基で
ある本発明中間体化合物(IIc)、(IId)、(IIe)
の製造 本発明中間体化合物(II)は以下の方法によっても製造
することができる。一例として、エステル残基がメチル
基であり、アミノ基の保護基がBoc基であるばあいに
もとづいて本方法を説明する。
保護されたアミノ基、アミノ基、R1−X−(R1および
Xは前記と同じである)であり、R6がエステル残基で
ある本発明中間体化合物(IIc)、(IId)、(IIe)
の製造 本発明中間体化合物(II)は以下の方法によっても製造
することができる。一例として、エステル残基がメチル
基であり、アミノ基の保護基がBoc基であるばあいに
もとづいて本方法を説明する。
【0133】
【化59】
【0134】(式中、X、Y、Z、R1、R2およびDは
前記と同じである) 第一工程は、式(f)で示される化合物とジ−tert−ブ
トキシカルボン酸無水物とを塩基存在下反応させ、化合
物(f)のアミノ基をBoc基で保護することにより、
式(i)で示される化合物をうる工程である。
前記と同じである) 第一工程は、式(f)で示される化合物とジ−tert−ブ
トキシカルボン酸無水物とを塩基存在下反応させ、化合
物(f)のアミノ基をBoc基で保護することにより、
式(i)で示される化合物をうる工程である。
【0135】本工程を具体的に説明すると、塩基は三級
アミン、金属水酸化物および炭酸金属塩いずれも好まし
く、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウムなどがあげられる。ジ−tert−
ブトキシカルボン酸無水物は、化合物(f)に対して1
〜5当量用いるのが好ましく、塩基は化合物(f)に対
して1〜5当量用いるのが好ましい。反応溶媒は、本反
応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されない
が、水、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジク
ロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、メタノール、エタノールなど、またはこ
れらの溶媒と水との混合溶媒が好ましい。反応温度は0
〜100℃が好ましく、反応時間は30分〜24時間が
好ましい。
アミン、金属水酸化物および炭酸金属塩いずれも好まし
く、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウムなどがあげられる。ジ−tert−
ブトキシカルボン酸無水物は、化合物(f)に対して1
〜5当量用いるのが好ましく、塩基は化合物(f)に対
して1〜5当量用いるのが好ましい。反応溶媒は、本反
応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されない
が、水、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジク
ロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、メタノール、エタノールなど、またはこ
れらの溶媒と水との混合溶媒が好ましい。反応温度は0
〜100℃が好ましく、反応時間は30分〜24時間が
好ましい。
【0136】第二工程は、第一工程でえられた式(i)
で示される化合物と式(j)で示される化合物とを塩基
存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることによ
り、式(IIc)で示される化合物をうる工程である。本
工程は前記〔製造法A−1〕の第二工程と同様にして行
なうことができる。
で示される化合物と式(j)で示される化合物とを塩基
存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることによ
り、式(IIc)で示される化合物をうる工程である。本
工程は前記〔製造法A−1〕の第二工程と同様にして行
なうことができる。
【0137】第三工程は、式(IIc)で示される化合物
を酸で処理して脱保護を行なうことにより、式(IId)
で示される化合物をうる工程である。
を酸で処理して脱保護を行なうことにより、式(IId)
で示される化合物をうる工程である。
【0138】本工程を具体的に説明すると、酸は有機
酸、無機酸いずれも好ましく、たとえば酢酸、トリフル
オロ酢酸、塩酸、硫酸などがあげられる。酸は式(II
c)で示される化合物に対して1〜50当量用いるのが
好ましい。反応溶媒は、本反応を著しく阻害しない溶媒
であればとくに限定されないが、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、1,2−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれら
の混合溶媒などが好ましい。反応温度は0〜100℃が
好ましく、反応時間は30分〜24時間が好ましい。
酸、無機酸いずれも好ましく、たとえば酢酸、トリフル
オロ酢酸、塩酸、硫酸などがあげられる。酸は式(II
c)で示される化合物に対して1〜50当量用いるのが
好ましい。反応溶媒は、本反応を著しく阻害しない溶媒
であればとくに限定されないが、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、1,2−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれら
の混合溶媒などが好ましい。反応温度は0〜100℃が
好ましく、反応時間は30分〜24時間が好ましい。
【0139】第四工程は、式(IId)で示される化合物
と式(b)または(b′)で示される化合物とを、塩基
存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応
させることにより、式(IIe)で示される本発明中間体
化合物をうる工程である。本工程は前記〔製造法2〕と
同様にして行なうことができる。
と式(b)または(b′)で示される化合物とを、塩基
存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応
させることにより、式(IIe)で示される本発明中間体
化合物をうる工程である。本工程は前記〔製造法2〕と
同様にして行なうことができる。
【0140】〔製造法B〕式(III)においてR7が保護
されたアミノ基、アミノ基である本発明中間体化合物
(IIIa)、(IIIb)の製造 一例として、アミノ基の保護基がBoc基であるばあい
にもとづいて本方法を説明する。
されたアミノ基、アミノ基である本発明中間体化合物
(IIIa)、(IIIb)の製造 一例として、アミノ基の保護基がBoc基であるばあい
にもとづいて本方法を説明する。
【0141】
【化60】
【0142】(式中、m、R23、R24、EおよびAは前
記と同じである) 第一工程は、式(k)で示される化合物と式(c)また
は(c′)で示される化合物または無水フタル酸とを、
塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で
反応させることにより、式(IIIa)で示される化合物
をうる工程である。本工程は前記〔製造法3〕と同様に
して行なうことができる。
記と同じである) 第一工程は、式(k)で示される化合物と式(c)また
は(c′)で示される化合物または無水フタル酸とを、
塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で
反応させることにより、式(IIIa)で示される化合物
をうる工程である。本工程は前記〔製造法3〕と同様に
して行なうことができる。
【0143】第二工程は、式(IIIa)で示される化合
物を酸で処理して脱保護を行なうことにより式(III
b)で示される本発明中間体化合物をうる工程である。
本工程は前記〔製造法A−2〕の第三工程と同様にして
行なうことができる。
物を酸で処理して脱保護を行なうことにより式(III
b)で示される本発明中間体化合物をうる工程である。
本工程は前記〔製造法A−2〕の第三工程と同様にして
行なうことができる。
【0144】〔製造法C〕式(IV)においてR8がアミ
ノ基である本発明中間体化合物(IVa)およびR8が保
護されたアミノ基である本発明中間体化合物(IVb)の
製造 一例として、アミノ基の保護基がBoc基であるばあい
にもとづいて本方法を説明する。
ノ基である本発明中間体化合物(IVa)およびR8が保
護されたアミノ基である本発明中間体化合物(IVb)の
製造 一例として、アミノ基の保護基がBoc基であるばあい
にもとづいて本方法を説明する。
【0145】
【化61】
【0146】(式中、Y、Z、R2、R3およびR4は前
記と同じである) 第一工程は、式(IIc)で示される化合物を常法にした
がって加水分解することにより式(IIf)で示される化
合物をうる工程である。本工程は前記〔製造法4〕と同
様にして行なうことができる。
記と同じである) 第一工程は、式(IIc)で示される化合物を常法にした
がって加水分解することにより式(IIf)で示される化
合物をうる工程である。本工程は前記〔製造法4〕と同
様にして行なうことができる。
【0147】第二工程は、第一工程でえられた式(II
f)で示される化合物と式(a)で示される化合物とを
反応させてアミド結合を形成させることにより式(IV
b)で示される本発明中間体化合物をうる工程である。
本工程は前記〔製造法1〕と同様にして行なうことがで
きる 第三工程は、式(IVb)で示される本発明中間体化合物
を酸で処理して脱保護を行なうことにより式(IVa)で
示される本発明中間体化合物をうる工程である。本工程
は前記〔製造法A−2〕の第三工程と同様にして行なう
ことができる。
f)で示される化合物と式(a)で示される化合物とを
反応させてアミド結合を形成させることにより式(IV
b)で示される本発明中間体化合物をうる工程である。
本工程は前記〔製造法1〕と同様にして行なうことがで
きる 第三工程は、式(IVb)で示される本発明中間体化合物
を酸で処理して脱保護を行なうことにより式(IVa)で
示される本発明中間体化合物をうる工程である。本工程
は前記〔製造法A−2〕の第三工程と同様にして行なう
ことができる。
【0148】〔製造法D〕式(V)で示される本発明中
間体化合物の製造
間体化合物の製造
【0149】
【化62】
【0150】(式中、R1、X、Y、Z、R2、mおよび
R23は前記と同じである) 式(V)で示される本発明化合物は、式(IIa)で示さ
れる本発明化合物と式(m)で示される化合物とを塩基
存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応
させ、アミド結合を形成させることにより製造すること
ができる。
R23は前記と同じである) 式(V)で示される本発明化合物は、式(IIa)で示さ
れる本発明化合物と式(m)で示される化合物とを塩基
存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応
させ、アミド結合を形成させることにより製造すること
ができる。
【0151】この反応は前記〔製造法1〕と同様にして
行なうことができる。
行なうことができる。
【0152】前述した製造法で製造される本発明化合物
および本発明中間体化合物は、遊離化合物、その塩、そ
の水和物もしくはエタノール和物などの各種溶媒和物ま
たは結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合
物の製薬学的に許容される塩は常法の造塩反応により製
造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各
種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行
なわれる。また光学異性体は適当な原料化合物を選択す
ることにより、またはラセミ化合物のラセミ分割法によ
り立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
および本発明中間体化合物は、遊離化合物、その塩、そ
の水和物もしくはエタノール和物などの各種溶媒和物ま
たは結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合
物の製薬学的に許容される塩は常法の造塩反応により製
造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各
種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行
なわれる。また光学異性体は適当な原料化合物を選択す
ることにより、またはラセミ化合物のラセミ分割法によ
り立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
【0153】本発明のスルホンアミド誘導体、その塩、
その水和物およびその溶媒和物は、優れた好酸球機能抑
制作用を有しており、それらを有効成分として用いて医
薬、好酸球機能抑制剤、抗アレルギー剤または抗気管支
喘息剤とすることができ、種々の好酸球関連疾患の予防
および治療に広く適用することができる。
その水和物およびその溶媒和物は、優れた好酸球機能抑
制作用を有しており、それらを有効成分として用いて医
薬、好酸球機能抑制剤、抗アレルギー剤または抗気管支
喘息剤とすることができ、種々の好酸球関連疾患の予防
および治療に広く適用することができる。
【0154】好酸球関連疾患としては、以下のA〜Dの
ものがあげられる。
ものがあげられる。
【0155】A.アレルギー性疾患:たとえば、慢性気
管支喘息、アレルギー性の鼻炎(アトピー性鼻炎な
ど)、皮膚疾患(アトピー性皮膚炎など)および結膜
炎、花粉症、薬剤アレルギーおよび食物アレルギー、ア
レルギー性気管支肺真菌症ならびにアレルギー性肉芽腫
性血管炎など B.肺好酸球増多症:たとえば、真菌感染症および寄生
虫感染症に伴う肺好酸球増多症、気管支中心性肉芽腫
症、薬剤性肺炎、単純性肺好酸球増多症、慢性および急
性好酸球性肺炎ならびにサルコドーシスなど C.好酸球増加をきたす皮膚疾患:たとえば、自己免疫
性水泡症、膠原病とその類症、寄生虫感染などの動物性
皮膚疾患、妊娠性疱疹など妊娠に関連する皮膚疾患なら
びに肉芽腫性および腫瘍性皮膚疾患など D.好酸球増多を伴う造血器腫瘍:たとえば、急性およ
び慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキン
病、非ホジキンリンパ腫ならびに木村病(好酸球性リン
パ濾胞様構造増生肉芽腫)など E.そのほかの好酸球関連疾患:たとえば、好酸球性血
管性浮腫、好酸球性膀胱炎、春季カタル、好酸球浸潤を
伴う自己免疫疾患、好酸球性筋膜炎および多発性動脈周
囲炎など。
管支喘息、アレルギー性の鼻炎(アトピー性鼻炎な
ど)、皮膚疾患(アトピー性皮膚炎など)および結膜
炎、花粉症、薬剤アレルギーおよび食物アレルギー、ア
レルギー性気管支肺真菌症ならびにアレルギー性肉芽腫
性血管炎など B.肺好酸球増多症:たとえば、真菌感染症および寄生
虫感染症に伴う肺好酸球増多症、気管支中心性肉芽腫
症、薬剤性肺炎、単純性肺好酸球増多症、慢性および急
性好酸球性肺炎ならびにサルコドーシスなど C.好酸球増加をきたす皮膚疾患:たとえば、自己免疫
性水泡症、膠原病とその類症、寄生虫感染などの動物性
皮膚疾患、妊娠性疱疹など妊娠に関連する皮膚疾患なら
びに肉芽腫性および腫瘍性皮膚疾患など D.好酸球増多を伴う造血器腫瘍:たとえば、急性およ
び慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキン
病、非ホジキンリンパ腫ならびに木村病(好酸球性リン
パ濾胞様構造増生肉芽腫)など E.そのほかの好酸球関連疾患:たとえば、好酸球性血
管性浮腫、好酸球性膀胱炎、春季カタル、好酸球浸潤を
伴う自己免疫疾患、好酸球性筋膜炎および多発性動脈周
囲炎など。
【0156】本発明の医薬は、これらの好酸球関連疾患
に対して広く適用することができ、また、ここに例示さ
れていない疾患に対しても、好酸球の機能の抑制が現在
または将来必要とされるばあいであれば、本発明の医薬
を適用することができる。
に対して広く適用することができ、また、ここに例示さ
れていない疾患に対しても、好酸球の機能の抑制が現在
または将来必要とされるばあいであれば、本発明の医薬
を適用することができる。
【0157】本発明の医薬は、経口または非経口により
投与することができ、全身投与型であっても局所投与型
であってもよい。
投与することができ、全身投与型であっても局所投与型
であってもよい。
【0158】また、剤型もとくに制限されず、投与経路
に応じて適宜選択することができる。たとえば、錠剤、
カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、細粒剤、吸入剤、座剤、
液剤、シロップ、ドライシロップ、懸濁剤、乳剤、ロー
ション、軟膏、貼付剤、スプレー剤、ゲル剤、点鼻剤、
点眼剤、注射剤などがあげられる。
に応じて適宜選択することができる。たとえば、錠剤、
カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、細粒剤、吸入剤、座剤、
液剤、シロップ、ドライシロップ、懸濁剤、乳剤、ロー
ション、軟膏、貼付剤、スプレー剤、ゲル剤、点鼻剤、
点眼剤、注射剤などがあげられる。
【0159】所望によりこれらの製剤に、有機または無
機の固体または液体の賦形剤、補助物質、安定化剤、浸
潤剤、乳化剤、緩衝剤およびそのほか薬理学的に許容さ
れる各種添加剤を配合することができる。
機の固体または液体の賦形剤、補助物質、安定化剤、浸
潤剤、乳化剤、緩衝剤およびそのほか薬理学的に許容さ
れる各種添加剤を配合することができる。
【0160】本発明の医薬のヒトへの投与量は、治療ま
たは予防の目的、患者の性別、体重、年齢、健康状態、
疾患の種類や程度、剤型、投与経路、投与期間などの種
々の条件により適宜決定する。本発明のスルホンアミド
誘導体の1日当たりの投与量として概ね0.01〜10
0mg/kgの範囲である。
たは予防の目的、患者の性別、体重、年齢、健康状態、
疾患の種類や程度、剤型、投与経路、投与期間などの種
々の条件により適宜決定する。本発明のスルホンアミド
誘導体の1日当たりの投与量として概ね0.01〜10
0mg/kgの範囲である。
【0161】なお、本発明の医薬は、家畜、愛玩動物、
飼育下または野生動物などの温血動物における好酸球関
連疾患の治療に使用してもよい。このばあいの剤型およ
び投与量はヒトに対する剤型および投与量を参考にして
決定することができる。
飼育下または野生動物などの温血動物における好酸球関
連疾患の治療に使用してもよい。このばあいの剤型およ
び投与量はヒトに対する剤型および投与量を参考にして
決定することができる。
【0162】
【実施例】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解
釈されるものではない。
説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解
釈されるものではない。
【0163】なお、1H−NMRスペクトルは、テトラ
メチルシラン(TMS)を内部標準とし、JNM−EX
270型スペクトルメーター(270MHz、日本電子
(株)製)で測定し、δ値はppmで示した。また、化
学式および表において、Meはメチル基を、Etはエチ
ル基を、Prnはn−プロピル基を、Priはイソプロピ
ル基を、Bunはn−ブチル基を、Butはtert−ブ
チル基を、Acはアセチル基を、Phはフェニル基を、
Bnはベンジル基を、Bzはベンゾイル基を示す。
メチルシラン(TMS)を内部標準とし、JNM−EX
270型スペクトルメーター(270MHz、日本電子
(株)製)で測定し、δ値はppmで示した。また、化
学式および表において、Meはメチル基を、Etはエチ
ル基を、Prnはn−プロピル基を、Priはイソプロピ
ル基を、Bunはn−ブチル基を、Butはtert−ブ
チル基を、Acはアセチル基を、Phはフェニル基を、
Bnはベンジル基を、Bzはベンゾイル基を示す。
【0164】実施例1 4−クロロ−N−(2−アニリノエチル)ベンゼンスル
ホンアミドの製造
ホンアミドの製造
【0165】
【化63】
【0166】N−フェニルエチレンジアミン25gおよ
びトリエチルアミン128mlを1,2−ジクロロエタ
ン350mlに溶解し、4−クロロベンゼンスルホニル
クロライド40gの1,2−ジクロロエタン350ml
溶液を滴下した。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧
下留去し、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層
を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下留去して、標題化合物55.5gをえた。
びトリエチルアミン128mlを1,2−ジクロロエタ
ン350mlに溶解し、4−クロロベンゼンスルホニル
クロライド40gの1,2−ジクロロエタン350ml
溶液を滴下した。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧
下留去し、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層
を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下留去して、標題化合物55.5gをえた。
【0167】1H-NMR(CDCl3)δ値:3.16(q,2H), 3.26(q,
2H), 5.05(t,1H), 6.53(d,2H), 6.73(t,1H), 7.15(t,2
H), 7.43(d,2H), 7.76(d,2H)
2H), 5.05(t,1H), 6.53(d,2H), 6.73(t,1H), 7.15(t,2
H), 7.43(d,2H), 7.76(d,2H)
【0168】実施例2 2−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホンアミ
ド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]安息香酸
メチルエステルの製造
ド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]安息香酸
メチルエステルの製造
【0169】
【化64】
【0170】実施例1の化合物55.5gをピリジン7
00mlに溶解し、2−クロロスルホニル安息香酸メチ
ルエステル57.5gの1,2−ジクロロエタン300
ml溶液を滴下した。室温で5時間撹拌した後、溶媒を
減圧下留去し、1N塩酸および酢酸エチルを加えた。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をエタノ
ール500mlより再結晶し、標題化合物78gをえ
た。
00mlに溶解し、2−クロロスルホニル安息香酸メチ
ルエステル57.5gの1,2−ジクロロエタン300
ml溶液を滴下した。室温で5時間撹拌した後、溶媒を
減圧下留去し、1N塩酸および酢酸エチルを加えた。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をエタノ
ール500mlより再結晶し、標題化合物78gをえ
た。
【0171】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.96(q,2H), 3.79(t,
2H), 3.93(s,3H), 5.75(t,1H), 7.22-7.62(m,9H), 7.75
(d,2H)
2H), 3.93(s,3H), 5.75(t,1H), 7.22-7.62(m,9H), 7.75
(d,2H)
【0172】以下、実施例2と同様にして実施例3〜7
に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性を表1
に示す。
に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性を表1
に示す。
【0173】
【表1】
【0174】実施例8 tert−ブチル (2−アニリノエチル)カルバメー
トの製造
トの製造
【0175】
【化65】
【0176】N−フェニルエチレンジアミン2gおよび
2N水酸化ナトリウム水溶液10mlをテトラヒドロフ
ラン20mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボ
ネート3.7mlを加えた。室温で1時間撹拌した後、
溶媒を減圧下留去し、1N塩酸および酢酸エチルを加え
た。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物3.3
gをえた。
2N水酸化ナトリウム水溶液10mlをテトラヒドロフ
ラン20mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボ
ネート3.7mlを加えた。室温で1時間撹拌した後、
溶媒を減圧下留去し、1N塩酸および酢酸エチルを加え
た。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物3.3
gをえた。
【0177】1H-NMR(CDCl3)δ値:1.45(s,9H), 3.25-3.
30(m,2H), 3.35-3.40(m,2H), 4.80(brs,1H), 5.30(brs,
1H), 6.61(d,2H), 6.71(t,2H), 7.18(t,2H)
30(m,2H), 3.35-3.40(m,2H), 4.80(brs,1H), 5.30(brs,
1H), 6.61(d,2H), 6.71(t,2H), 7.18(t,2H)
【0178】実施例9 2−[N−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ
エチル)−N−フェニルスルファモイル]安息香酸メチ
ルエステルの製造
エチル)−N−フェニルスルファモイル]安息香酸メチ
ルエステルの製造
【0179】
【化66】
【0180】実施例8の化合物2gをピリジン30ml
に溶解し、2−クロロスルホニル安息香酸メチルエステ
ル2.4gの1,2−ジクロロエタン10ml溶液を滴
下した。室温で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去
し、1N塩酸および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物3.5gをえ
た。
に溶解し、2−クロロスルホニル安息香酸メチルエステ
ル2.4gの1,2−ジクロロエタン10ml溶液を滴
下した。室温で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去
し、1N塩酸および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物3.5gをえ
た。
【0181】1H-NMR(CDCl3)δ値:1.40(s,9H), 3.20(q,
2H), 3.83(t,2H), 3.90(s,3H), 5.04(brs,1H), 7.15-7.
60(m,9H)
2H), 3.83(t,2H), 3.90(s,3H), 5.04(brs,1H), 7.15-7.
60(m,9H)
【0182】実施例10 2−[N−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ
エチル)−N−(4−メチルフェニル)スルファモイ
ル]安息香酸メチルエステルの製造
エチル)−N−(4−メチルフェニル)スルファモイ
ル]安息香酸メチルエステルの製造
【0183】
【化67】
【0184】実施例9と同様にして標題化合物を製造し
た。
た。
【0185】1H-NMR(CDCl3)δ値:1.42(s,9H), 2.36(s,
3H), 3.15(q,2H), 3.88(t,2H), 3.95(s,3H), 5.10(t,1
H), 6.90-7.80(m,12H)
3H), 3.15(q,2H), 3.88(t,2H), 3.95(s,3H), 5.10(t,1
H), 6.90-7.80(m,12H)
【0186】実施例11 2−[N−(2−アミノエチル)−N−フェニルスルフ
ァモイル]安息香酸メチルエステルの製造
ァモイル]安息香酸メチルエステルの製造
【0187】
【化68】
【0188】実施例9の化合物130mgを1,2−ジ
クロロエタン3mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1ml
を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去
し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え
た。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物100
mgをえた。
クロロエタン3mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1ml
を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去
し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え
た。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物100
mgをえた。
【0189】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.48-2.53(m,2H), 3.
63(t,2H), 3.71(s,3H), 7.15-7.75(m,9H)
63(t,2H), 3.71(s,3H), 7.15-7.75(m,9H)
【0190】実施例12 2−[N−[2−(4−ブロモベンゼンスルホンアミ
ド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]安息香酸
メチルエステルの製造
ド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]安息香酸
メチルエステルの製造
【0191】
【化69】
【0192】実施例11の化合物100mgおよびトリ
エチルアミン2.1mlを1,2−ジクロロエタン5m
lに溶解し、4−ブロモベンゼンスルホニルクロライド
80mgを加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減
圧下留去し、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル
層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下留去した。残留物をエタノール10mlから
再結晶し、標題化合物65mgをえた。
エチルアミン2.1mlを1,2−ジクロロエタン5m
lに溶解し、4−ブロモベンゼンスルホニルクロライド
80mgを加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減
圧下留去し、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル
層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下留去した。残留物をエタノール10mlから
再結晶し、標題化合物65mgをえた。
【0193】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.88(q,2H), 3.80(t,
2H), 3.88(s,3H), 6.72(t,1H), 7.05-7.71(m,11H), 8.1
0(d,1H), 8.85(d,1H), 11.5(s,1H)
2H), 3.88(s,3H), 6.72(t,1H), 7.05-7.71(m,11H), 8.1
0(d,1H), 8.85(d,1H), 11.5(s,1H)
【0194】以下、実施例12と同様にして実施例13
〜17に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性
を表2に示す。
〜17に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性
を表2に示す。
【0195】
【表2】
【0196】実施例18 2−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホンアミ
ド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]安息香酸
の製造
ド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]安息香酸
の製造
【0197】
【化70】
【0198】実施例2の化合物12gをエタノール10
0mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液50ml
を加え2時間加熱還流した。室温で1N塩酸を加え酸性
とした後、溶媒を減圧下留去した。酢酸エチルを加え、
酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物10.8g
をえた。
0mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液50ml
を加え2時間加熱還流した。室温で1N塩酸を加え酸性
とした後、溶媒を減圧下留去した。酢酸エチルを加え、
酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物10.8g
をえた。
【0199】1H-NMR(DMSO-D6)δ値:2.62(q,2H), 3.74
(t,2H), 7.16-7.66(m,14H), 9.53(brs,1H)
(t,2H), 7.16-7.66(m,14H), 9.53(brs,1H)
【0200】以下、実施例18と同様にして実施例19
〜28に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性
を表3に示す。
〜28に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性
を表3に示す。
【0201】
【表3】
【0202】実施例29 4−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホンアミ
ド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]安息香酸
の製造
ド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]安息香酸
の製造
【0203】
【化71】
【0204】実施例1の化合物300mgをピリジン1
0mlに溶解し、4−クロロスルホニル安息香酸266
mgの1,2−ジクロロエタン溶液を滴下した。室温で
3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物を1
N塩酸および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去して、標題化合物390mg
をえた。
0mlに溶解し、4−クロロスルホニル安息香酸266
mgの1,2−ジクロロエタン溶液を滴下した。室温で
3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物を1
N塩酸および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去して、標題化合物390mg
をえた。
【0205】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.79(q,2H), 3.60(t,
2H), 6.98-8.31(m,14H), 13.5(brs,1H)
2H), 6.98-8.31(m,14H), 13.5(brs,1H)
【0206】実施例30 3−[2−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホン
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]安息香酸エチルエステルの製造
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]安息香酸エチルエステルの製造
【0207】
【化72】
【0208】実施例18の化合物11.8gを1,2−
ジクロロエタン100mlに溶解し、N,N−ジメチル
ホルムアミド1mlを加えた後、チオニルクロライド1
00mlを滴下した。室温で2時間撹拌した後、溶媒を
減圧下留去した。残留物を1,2−ジクロロエタン10
0mlに溶解し、m−アミノ安息香酸エチルエステル
4.6gのピリジン100ml溶液に滴下した。室温で
3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、水および酢酸
エチルを加えた。酢酸エチル層を1N塩酸および水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒 ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製
し、標題化合物10.7gをえた。
ジクロロエタン100mlに溶解し、N,N−ジメチル
ホルムアミド1mlを加えた後、チオニルクロライド1
00mlを滴下した。室温で2時間撹拌した後、溶媒を
減圧下留去した。残留物を1,2−ジクロロエタン10
0mlに溶解し、m−アミノ安息香酸エチルエステル
4.6gのピリジン100ml溶液に滴下した。室温で
3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、水および酢酸
エチルを加えた。酢酸エチル層を1N塩酸および水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒 ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製
し、標題化合物10.7gをえた。
【0209】1H-NMR(CDCl3)δ値:1.41(t,3H), 2.82(q,
2H), 3.65(t,2H), 4.93(q,2H), 6.52(t,1H), 7.03-7.90
(m,16H), 8.10(t,1H), 8.23(s,1H)
2H), 3.65(t,2H), 4.93(q,2H), 6.52(t,1H), 7.03-7.90
(m,16H), 8.10(t,1H), 8.23(s,1H)
【0210】以下、実施例30と同様にして実施例31
〜41に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性
を表4および5に示す。
〜41に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性
を表4および5に示す。
【0211】
【表4】
【0212】
【表5】
【0213】実施例42 3−[2−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホン
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]フェニル酢酸 tert−ブチルエステルの
製造
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]フェニル酢酸 tert−ブチルエステルの
製造
【0214】
【化73】
【0215】実施例18の化合物300mg、3−アミ
ノフェニル酢酸 tert−ブチルエステル126mg
およびトリエチルアミン147mgを1,2−ジクロロ
エタン6mlに溶解し、2−クロロ−1,3−ジメチル
イミダゾリニウムクロライド156mgのジクロロメタ
ン3ml溶液を滴下した。室温で2時間撹拌した後、反
応液を水洗し、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層ク
ロマトグラフィー(展開溶媒 メタノール:クロロホル
ム=1:60)で精製し、標題化合物109mgをえ
た。
ノフェニル酢酸 tert−ブチルエステル126mg
およびトリエチルアミン147mgを1,2−ジクロロ
エタン6mlに溶解し、2−クロロ−1,3−ジメチル
イミダゾリニウムクロライド156mgのジクロロメタ
ン3ml溶液を滴下した。室温で2時間撹拌した後、反
応液を水洗し、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層ク
ロマトグラフィー(展開溶媒 メタノール:クロロホル
ム=1:60)で精製し、標題化合物109mgをえ
た。
【0216】1H-NMR(CDCl3)δ値:1.46(s,9H), 2.78(q,
2H), 3.55(s,2H), 3.63(t,2H), 6.52(t,1H), 7.04-7.79
(m,17H), 7.90(s,1H)
2H), 3.55(s,2H), 3.63(t,2H), 6.52(t,1H), 7.04-7.79
(m,17H), 7.90(s,1H)
【0217】以下、実施例42と同様にして実施例43
〜92に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性
を表6〜10に示す。
〜92に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性
を表6〜10に示す。
【0218】
【表6】
【0219】
【表7】
【0220】
【表8】
【0221】
【表9】
【0222】
【表10】
【0223】
【表11】
【0224】
【表12】
【0225】実施例93 2−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホンアミ
ド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]−N−
(2−アニリノエチル)ベンズアミドの製造
ド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]−N−
(2−アニリノエチル)ベンズアミドの製造
【0226】
【化74】
【0227】実施例18の化合物7.9gを1,2−ジ
クロロエタン90mlに溶解し、N,N−ジメチルホル
ムアミド1mlを加えた後、チオニルクロライド90m
lを滴下した。室温で1.5時間撹拌した後、溶媒を減
圧下留去した。残留物を1,2−ジクロロエタン100
mlに溶解し、N−フェニルエチレンジアミン3.3g
のピリジン100ml溶液に滴下した。室温で1時間撹
拌した後、溶媒を減圧下留去し、水および酢酸エチルを
加えた。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒 ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物4.5
gをえた。
クロロエタン90mlに溶解し、N,N−ジメチルホル
ムアミド1mlを加えた後、チオニルクロライド90m
lを滴下した。室温で1.5時間撹拌した後、溶媒を減
圧下留去した。残留物を1,2−ジクロロエタン100
mlに溶解し、N−フェニルエチレンジアミン3.3g
のピリジン100ml溶液に滴下した。室温で1時間撹
拌した後、溶媒を減圧下留去し、水および酢酸エチルを
加えた。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒 ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物4.5
gをえた。
【0228】1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.70-2.80(m,2H),
3.22(q,2H), 3.42(q,2H), 3.75(t,2H), 5.53(t,1H), 6.
55-6.63(m,3H), 7.06-7.70(m,12H), 7.90(s,1H), 8.54
(t,1H)
3.22(q,2H), 3.42(q,2H), 3.75(t,2H), 5.53(t,1H), 6.
55-6.63(m,3H), 7.06-7.70(m,12H), 7.90(s,1H), 8.54
(t,1H)
【0229】以下、実施例93と同様にして実施例94
〜96に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性
を表11に示す。
〜96に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性
を表11に示す。
【0230】
【表13】
【0231】実施例97 2−[N−[2−[2−[N−[2−(4−クロロベン
ゼンスルホンアミド)エチル]−N−フェニルスルファ
モイル]ベンズアミド]エチル]−N−フェニルスルフ
ァモイル]安息香酸メチルエステルの製造
ゼンスルホンアミド)エチル]−N−フェニルスルファ
モイル]ベンズアミド]エチル]−N−フェニルスルフ
ァモイル]安息香酸メチルエステルの製造
【0232】
【化75】
【0233】実施例18の化合物200mg、実施例1
1の化合物135mgおよびトリエチルアミン98mg
を1,2−ジクロロエタン4mlに溶解し、2−クロロ
−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド103
mgのジクロロメタン2.5ml溶液を滴下した。室温
で1.5時間撹拌した後、反応液を水洗し、溶媒を減圧
下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー(展開溶
媒 メタノール:クロロホルム=2:125)で精製
し、標題化合物197mgをえた。
1の化合物135mgおよびトリエチルアミン98mg
を1,2−ジクロロエタン4mlに溶解し、2−クロロ
−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド103
mgのジクロロメタン2.5ml溶液を滴下した。室温
で1.5時間撹拌した後、反応液を水洗し、溶媒を減圧
下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー(展開溶
媒 メタノール:クロロホルム=2:125)で精製
し、標題化合物197mgをえた。
【0234】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.79(q,2H), 3.53(q,
2H), 3.72(t,2H), 3.83(s,3H), 4.02(t,2H), 6.82(t,1
H), 7.07-7.72(m,23H)
2H), 3.72(t,2H), 3.83(s,3H), 4.02(t,2H), 6.82(t,1
H), 7.07-7.72(m,23H)
【0235】以下、実施例97と同様にして実施例98
〜110に示す化合物を製造した。えられた化合物の物
性を表12〜14に示す。
〜110に示す化合物を製造した。えられた化合物の物
性を表12〜14に示す。
【0236】
【表14】
【0237】
【表15】
【0238】
【表16】
【0239】実施例111 N−ベンゼンスルホニル−2−[N−[2−(4−クロ
ロベンゼンスルホンアミド)エチル]−N−フェニルス
ルファモイル]ベンズアミドの製造
ロベンゼンスルホンアミド)エチル]−N−フェニルス
ルファモイル]ベンズアミドの製造
【0240】
【化76】
【0241】実施例18の化合物200mgおよびベン
ゼンスルホンアミド65mgをジクロロメタン4mlに
溶解し、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド93mgおよび4−ジメチルア
ミノピリジン51mgを加えた。室温で22時間撹拌し
た後、反応液を2N塩酸および水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を
薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン:酢酸エ
チル=1:4)で精製し、標題化合物70mgをえた。
ゼンスルホンアミド65mgをジクロロメタン4mlに
溶解し、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド93mgおよび4−ジメチルア
ミノピリジン51mgを加えた。室温で22時間撹拌し
た後、反応液を2N塩酸および水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を
薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン:酢酸エ
チル=1:4)で精製し、標題化合物70mgをえた。
【0242】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.98(q,2H), 3.61(t,
2H), 4.98(t,1H), 6.85-7.00(m,3H), 7.19-7.80(m,15
H), 8.60(s,1H)
2H), 4.98(t,1H), 6.85-7.00(m,3H), 7.19-7.80(m,15
H), 8.60(s,1H)
【0243】以下、実施例111と同様にして実施例1
12〜115に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表15に示す。
12〜115に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表15に示す。
【0244】
【表17】
【0245】実施例116 N−[2−[2−[N−[2−(4−クロロベンゼンス
ルファモイル)エチル]−N−フェニルスルファモイ
ル]ベンズアミド]エチル]−N−フェニルフタル酸の
製造
ルファモイル)エチル]−N−フェニルスルファモイ
ル]ベンズアミド]エチル]−N−フェニルフタル酸の
製造
【0246】
【化77】
【0247】実施例93の化合物100mg、無水フタ
ル酸48mgおよびトリエチルアミン114mgをトル
エン3mlに溶解し、100〜110℃で4時間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去した後、残留物を薄層クロマトグ
ラフィー(展開溶媒 メタノール:クロロホルム=1:
10)で精製し、標題化合物88mgをえた。
ル酸48mgおよびトリエチルアミン114mgをトル
エン3mlに溶解し、100〜110℃で4時間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去した後、残留物を薄層クロマトグ
ラフィー(展開溶媒 メタノール:クロロホルム=1:
10)で精製し、標題化合物88mgをえた。
【0248】1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.73(q,2H), 3.52
(q,2H), 3.70(t,2H), 4.02(t,2H), 7.10-7.70(m,23H),
7.96(s,1H), 8.62(s,1H)
(q,2H), 3.70(t,2H), 4.02(t,2H), 7.10-7.70(m,23H),
7.96(s,1H), 8.62(s,1H)
【0249】以下、実施例116と同様にして実施例1
17および118に示す化合物を製造した。えられた化
合物の物性を表16に示す。
17および118に示す化合物を製造した。えられた化
合物の物性を表16に示す。
【0250】
【表18】
【0251】実施例119 2−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホンアミ
ド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]−N−
[2−(N−ベンゼンスルホニル−N−フェニルアミ
ノ)エチル]ベンズアミドの製造
ド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]−N−
[2−(N−ベンゼンスルホニル−N−フェニルアミ
ノ)エチル]ベンズアミドの製造
【0252】
【化78】
【0253】実施例93の化合物60mgをピリジン3
mlに溶解し、ベンゼンスルホニルクロライド22mg
の1,2−ジクロロエタン1ml溶液を滴下した。室温
で17時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、水および
クロロホルムを加えた。クロロホルム層を1N塩酸およ
び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下留去し、標題化合物65mgをえた。
mlに溶解し、ベンゼンスルホニルクロライド22mg
の1,2−ジクロロエタン1ml溶液を滴下した。室温
で17時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、水および
クロロホルムを加えた。クロロホルム層を1N塩酸およ
び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下留去し、標題化合物65mgをえた。
【0254】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.61(q,2H), 3.57-3.
71(m,2H), 7.10-7.70(m,18H), 7.90-8.00(m,2H)
71(m,2H), 7.10-7.70(m,18H), 7.90-8.00(m,2H)
【0255】以下、実施例119と同様にして実施例1
20〜129に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表17〜19に示す。
20〜129に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表17〜19に示す。
【0256】
【表19】
【0257】
【表20】
【0258】
【表21】
【0259】実施例130 2−[N−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ
エチル)−N−フェニルスルファモイル]安息香酸の製
造
エチル)−N−フェニルスルファモイル]安息香酸の製
造
【0260】
【化79】
【0261】実施例9の化合物550gをエタノール5
mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液2.5ml
を加え2時間加熱還流した。室温にて1N塩酸を加え弱
酸性とした後、溶媒を減圧下留去した。酢酸エチルを加
え、酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物510
mgをえた。
mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液2.5ml
を加え2時間加熱還流した。室温にて1N塩酸を加え弱
酸性とした後、溶媒を減圧下留去した。酢酸エチルを加
え、酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物510
mgをえた。
【0262】1H-NMR(CDCl3)δ値:1.41(s,9H), 3.25(q,
2H), 3.85-3.97(m,2H), 6.49(t,1H), 7.23-7.67(m,10H)
2H), 3.85-3.97(m,2H), 6.49(t,1H), 7.23-7.67(m,10H)
【0263】実施例131 3−[2−[N−(2−tert−ブトキシカルボニル
アミノエチル)−N−フェニルスルファモイル]ベンズ
アミド]安息香酸エチルエステルの製造
アミノエチル)−N−フェニルスルファモイル]ベンズ
アミド]安息香酸エチルエステルの製造
【0264】
【化80】
【0265】実施例130の化合物470mg、m−ア
ミノ安息香酸エチルエステル185mgおよびトリエチ
ルアミン0.36mlを1,2−ジクロロエタン5ml
に溶解し、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニ
ウムクロライド280mgのジクロロメタン2ml溶液
を滴下した。室温で1.5時間撹拌した後、反応液を水
洗し、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグ
ラフィー(展開溶媒ヘキサン:ジエチルエーテル=1:
3)で精製し、標題化合物360mgをえた。
ミノ安息香酸エチルエステル185mgおよびトリエチ
ルアミン0.36mlを1,2−ジクロロエタン5ml
に溶解し、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニ
ウムクロライド280mgのジクロロメタン2ml溶液
を滴下した。室温で1.5時間撹拌した後、反応液を水
洗し、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグ
ラフィー(展開溶媒ヘキサン:ジエチルエーテル=1:
3)で精製し、標題化合物360mgをえた。
【0266】1H-NMR(CDCl3)δ値:1.22(s,9
H), 1.41(t,3H), 3.10(q,2
H), 3.69(t,2H), 4.39(q,2
H), 7.20(s,5H), 7.30−8.10
(m,9H)
H), 1.41(t,3H), 3.10(q,2
H), 3.69(t,2H), 4.39(q,2
H), 7.20(s,5H), 7.30−8.10
(m,9H)
【0267】以下、実施例131と同様にして実施例1
32および133に示す化合物を製造した。えられた化
合物の物性を表20に示す。
32および133に示す化合物を製造した。えられた化
合物の物性を表20に示す。
【0268】
【表22】
【0269】実施例134 3−[2−[N−(2−アミノエチル)−N−フェニル
スルファモイル]ベンズアミド]安息香酸エチルエステ
ルの製造
スルファモイル]ベンズアミド]安息香酸エチルエステ
ルの製造
【0270】
【化81】
【0271】実施例131の化合物200mgを1,2
−ジクロロエタン3mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1
mlを加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下
留去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを
加えた。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物1
55mgをえた。
−ジクロロエタン3mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1
mlを加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下
留去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを
加えた。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物1
55mgをえた。
【0272】1H−NMR(CDCl3)δ値:1.38
(t,3H), 3.00-3.10(m,2H), 3.55-3.60(m,2H), 4.27(q,2
H), 7.00-8.15(m,16H)
(t,3H), 3.00-3.10(m,2H), 3.55-3.60(m,2H), 4.27(q,2
H), 7.00-8.15(m,16H)
【0273】以下、実施例134と同様にして実施例1
35および136に示す化合物を製造した。えられた化
合物の物性を表21に示す。
35および136に示す化合物を製造した。えられた化
合物の物性を表21に示す。
【0274】
【表23】
【0275】実施例137 3−[2−[N−[2−(2−メトキシベンズアミド)
エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベンズアミ
ド]安息香酸エチルエステルの製造
エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベンズアミ
ド]安息香酸エチルエステルの製造
【0276】
【化82】
【0277】実施例134の化合物90mgおよびトリ
エチルアミン0.05mlを1,2−ジクロロエタン2
mlに溶解し、2−メトキシベンゾイルクロライド40
mgを加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下
留去し、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で
精製し、標題化合物110mgをえた。
エチルアミン0.05mlを1,2−ジクロロエタン2
mlに溶解し、2−メトキシベンゾイルクロライド40
mgを加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下
留去し、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で
精製し、標題化合物110mgをえた。
【0278】1H-NMR(CDCl3)δ値:1.39(t,3H), 3.42(q,
2H), 3.93(t,2H), 3.99(s,3H), 4.37(q,2H), 6.87-7.06
(m,2H), 7.18-7.24(m,4H), 7.38-8.12(m,12H), 8.28(t,
1H)
2H), 3.93(t,2H), 3.99(s,3H), 4.37(q,2H), 6.87-7.06
(m,2H), 7.18-7.24(m,4H), 7.38-8.12(m,12H), 8.28(t,
1H)
【0279】以下、実施例137と同様にして実施例1
38および139に示す化合物を製造した。えられた化
合物の物性を表22に示す。
38および139に示す化合物を製造した。えられた化
合物の物性を表22に示す。
【0280】
【表24】
【0281】実施例140 3−[2−[N−[2−(4−クロロベンゼンチオウレ
イド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベンズ
アミド]安息香酸エチルエステルの製造
イド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベンズ
アミド]安息香酸エチルエステルの製造
【0282】
【化83】
【0283】実施例134の化合物85mgを1,2−
ジクロロエタン2mlに溶解し、4−クロロベンゼンイ
ソチオシアネート35mgを加えた。室温で1時間撹拌
した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒 ヘキサン:酢酸エ
チル=1:1)で精製し、標題化合物90mgをえた。
ジクロロエタン2mlに溶解し、4−クロロベンゼンイ
ソチオシアネート35mgを加えた。室温で1時間撹拌
した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒 ヘキサン:酢酸エ
チル=1:1)で精製し、標題化合物90mgをえた。
【0284】1H-NMR(CDCl3)δ値:1.40(t,3H), 3.56(q,
2H), 3.75(t,2H), 4.38(q,2H), 6.98(t,1H), 7.10-8.15
(m,18H)
2H), 3.75(t,2H), 4.38(q,2H), 6.98(t,1H), 7.10-8.15
(m,18H)
【0285】実施例141 2−[2−[N−[2−(4−ブロモベンゼンスルホン
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]安息香酸メチルエステルの製造
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]安息香酸メチルエステルの製造
【0286】
【化84】
【0287】実施例135の化合物50mgをピリジン
0.4mlに溶解し、4−ブロモベンゼンスルホニルク
ロライド34mgを加えた。室温で4時間撹拌した後、
水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を飽和硫酸
水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグ
ラフィー(展開溶媒ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で
精製し、標題化合物69mgをえた。
0.4mlに溶解し、4−ブロモベンゼンスルホニルク
ロライド34mgを加えた。室温で4時間撹拌した後、
水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を飽和硫酸
水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグ
ラフィー(展開溶媒ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で
精製し、標題化合物69mgをえた。
【0288】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.89(q,2
H), 3.81(t,2H), 3.89(s,3
H), 6.72(t,1H), 7.05−7.71
(m,15H), 8.09(d,1H), 8.86
(d,1H), 11.5(s,1H)
H), 3.81(t,2H), 3.89(s,3
H), 6.72(t,1H), 7.05−7.71
(m,15H), 8.09(d,1H), 8.86
(d,1H), 11.5(s,1H)
【0289】実施例142 2−[N−[2−[2−[N−[2−(4−クロロベン
ゼンスルホンアミド)エチル]−N−メチルスルファモ
イル]ベンズアミド]エチル]−N−フェニルスルファ
モイル]安息香酸メチルエステルの製造
ゼンスルホンアミド)エチル]−N−メチルスルファモ
イル]ベンズアミド]エチル]−N−フェニルスルファ
モイル]安息香酸メチルエステルの製造
【0290】
【化85】
【0291】実施例141と同様にして標題化合物を製
造した。
造した。
【0292】1H−NMR(CDCl3)δ値:2.75
(s,3H), 2.89(q,2H), 3.34(t,2H), 3.49(q,2H), 3.83
(s,3H), 4.00(t,2H), 6.80(t,1H), 6.91(t,1H), 7.23-
7.70(m,16H), 7.93(d,1H)
(s,3H), 2.89(q,2H), 3.34(t,2H), 3.49(q,2H), 3.83
(s,3H), 4.00(t,2H), 6.80(t,1H), 6.91(t,1H), 7.23-
7.70(m,16H), 7.93(d,1H)
【0293】以下、実施例141と同様にして実施例1
43〜148に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表23に示す。
43〜148に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表23に示す。
【0294】
【表25】
【0295】実施例149 N−[2−(2−tert−ブチルカルバモイルエチ
ル)フェニル]−2−[N−[2−(4−クロロベンゼ
ンスルホンアミド)エチル]−N−フェニルスルファモ
イル]ベンズアミドの製造
ル)フェニル]−2−[N−[2−(4−クロロベンゼ
ンスルホンアミド)エチル]−N−フェニルスルファモ
イル]ベンズアミドの製造
【0296】
【化86】
【0297】実施例35の化合物50mgをエタノール
2mlに溶解し、酸化白金を少量加えて、水素雰囲気下
室温で1時間撹拌した。酸化白金を濾去した後、溶媒を
減圧下留去し、標題化合物48mgをえた。
2mlに溶解し、酸化白金を少量加えて、水素雰囲気下
室温で1時間撹拌した。酸化白金を濾去した後、溶媒を
減圧下留去し、標題化合物48mgをえた。
【0298】1H-NMR(CDCl3)δ値:1.12(s,9H), 2.41(t,
2H), 2.78(q,2H), 2.94(t,2H), 3.76(t,2H), 5.36(s,1
H), 7.10-7.97(m,17H), 9.83(s,1H)
2H), 2.78(q,2H), 2.94(t,2H), 3.76(t,2H), 5.36(s,1
H), 7.10-7.97(m,17H), 9.83(s,1H)
【0299】以下、実施例149と同様にして実施例1
50および151に示す化合物を製造した。えられた化
合物の物性を表24に示す。
50および151に示す化合物を製造した。えられた化
合物の物性を表24に示す。
【0300】
【表26】
【0301】実施例152 3−[2−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホン
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]安息香酸の製造
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]安息香酸の製造
【0302】
【化87】
【0303】実施例30の化合物60mgをエタノール
3mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液1mlを
加え1時間20分加熱還流した。室温で2N塩酸を加え
酸性とした後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加
え、酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去して、標題化合物40mgを
えた。
3mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液1mlを
加え1時間20分加熱還流した。室温で2N塩酸を加え
酸性とした後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加
え、酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去して、標題化合物40mgを
えた。
【0304】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.76-2.89(m,2H), 3.
55-3.77(m,2H), 6.85(brs,1H), 7.08-7.73(m,17H), 8.1
5(brs,1H), 8.95(brs,1H)
55-3.77(m,2H), 6.85(brs,1H), 7.08-7.73(m,17H), 8.1
5(brs,1H), 8.95(brs,1H)
【0305】実施例153 4−[2−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホン
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]安息香酸の製造
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]安息香酸の製造
【0306】
【化88】
【0307】実施例152と同様にして標題化合物を製
造した。
造した。
【0308】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.79(q,2H), 3.56-3.
67(m,2H), 6.98(t,1H), 7.16-7.74(m,18H), 9.09(s,1H)
67(m,2H), 6.98(t,1H), 7.16-7.74(m,18H), 9.09(s,1H)
【0309】実施例154 2−[2−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホン
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]フェニル酢酸の製造
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]フェニル酢酸の製造
【0310】
【化89】
【0311】実施例42の化合物115mgを1,2−
ジクロロエタンに溶解し、トリフルオロ酢酸2mlを加
えた。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、
飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。
酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物105mg
をえた。
ジクロロエタンに溶解し、トリフルオロ酢酸2mlを加
えた。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、
飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。
酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物105mg
をえた。
【0312】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.47(q,2H), 3.65(t,
2H), 3.70(s,2H), 6.82(t,1H), 7.03-7.76(m,17H), 8.5
0(s,1H)
2H), 3.70(s,2H), 6.82(t,1H), 7.03-7.76(m,17H), 8.5
0(s,1H)
【0313】以下、実施例154と同様にして実施例1
55〜157に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表25に示す。
55〜157に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表25に示す。
【0314】
【表27】
【0315】実施例158 2−[N−[2−[2−[N−[2−(4−クロロベン
ゼンスルホンアミド)エチル]−N−フェニルスルファ
モイル]ベンズアミド]エチル]−N−フェニルスルフ
ァモイル]安息香酸の製造
ゼンスルホンアミド)エチル]−N−フェニルスルファ
モイル]ベンズアミド]エチル]−N−フェニルスルフ
ァモイル]安息香酸の製造
【0316】
【化90】
【0317】実施例97の化合物100mgをエタノー
ル4mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液2ml
を加え1時間加熱還流した。室温で1N塩酸を加え酸性
とした後、溶媒を減圧下留去した。残留物を水に懸濁
し、濾取することにより標題化合物83mgをえた。
ル4mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液2ml
を加え1時間加熱還流した。室温で1N塩酸を加え酸性
とした後、溶媒を減圧下留去した。残留物を水に懸濁
し、濾取することにより標題化合物83mgをえた。
【0318】1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.73(q,2H), 3.28
(q,2H), 3.68(t,2H), 3.92(t,2H), 7.05-7.75(m,22H),
7.83(t,1H), 8.55(t,1H), 13.5(brs,1H)
(q,2H), 3.68(t,2H), 3.92(t,2H), 7.05-7.75(m,22H),
7.83(t,1H), 8.55(t,1H), 13.5(brs,1H)
【0319】実施例159 N−[3−[2−[N−[2−(4−クロロベンゼンス
ルホンアミド)エチル]−N−フェニルスルファモイ
ル]ベンズアミド]フェニル]オキサミド酸の製造
ルホンアミド)エチル]−N−フェニルスルファモイ
ル]ベンズアミド]フェニル]オキサミド酸の製造
【0320】
【化91】
【0321】実施例158と同様にして標題化合物を製
造した。
造した。
【0322】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.93(q,2H), 3.82(t,
2H), 6.80-7.75(m,17H), 8.35-8.45(m,2H), 9.34(brs,1
H)
2H), 6.80-7.75(m,17H), 8.35-8.45(m,2H), 9.34(brs,1
H)
【0323】以下、実施例158と同様にして実施例1
60〜172に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表26および27に示す。
60〜172に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表26および27に示す。
【0324】
【表28】
【0325】
【表29】
【0326】実施例173 2−[2−[N−[2−(ベンゼンスルホンアミド)エ
チル]−N−フェニルスルファモイル]ベンズアミド]
安息香酸の製造
チル]−N−フェニルスルファモイル]ベンズアミド]
安息香酸の製造
【0327】
【化92】
【0328】実施例39の化合物80mgをメタノール
1.6mlに溶解し、水酸化バリウム213mgを加え
た。室温で12時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、
2N塩酸およびクロロホルムを加えた。クロロホルム層
を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、標
題化合物64mgをえた。
1.6mlに溶解し、水酸化バリウム213mgを加え
た。室温で12時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、
2N塩酸およびクロロホルムを加えた。クロロホルム層
を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、標
題化合物64mgをえた。
【0329】1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.69(t,2H), 3.73
(t,2H), 6.99(t,1H), 7.99(d,1H), 8.56(d,1H), 14.9
(s,1H)
(t,2H), 6.99(t,1H), 7.99(d,1H), 8.56(d,1H), 14.9
(s,1H)
【0330】以下、実施例173と同様にして実施例1
74〜185に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表28〜30に示す。
74〜185に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表28〜30に示す。
【0331】
【表30】
【0332】
【表31】
【0333】
【表32】
【0334】実施例186 3−[2−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホン
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]フェニル酢酸イソプロピルエステルの製造
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]フェニル酢酸イソプロピルエステルの製造
【0335】
【化93】
【0336】実施例156の化合物50mgを1,2−
ジクロロエタン1mlに溶解し、N,N−ジメチルホル
ムアミド1滴を加えた後、チオニルクロライド1mlを
滴下した。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去
した。残留物をイソプロピルアルコール1mlに溶解
し、50℃で20分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、
残留物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:2)で精製し、標題化合物22m
gをえた。
ジクロロエタン1mlに溶解し、N,N−ジメチルホル
ムアミド1滴を加えた後、チオニルクロライド1mlを
滴下した。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去
した。残留物をイソプロピルアルコール1mlに溶解
し、50℃で20分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、
残留物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:2)で精製し、標題化合物22m
gをえた。
【0337】1H-NMR(CDCl3)δ値:1.23(s,3H), 1.25(s,
3H), 2.80(q,2H), 3.60(s,2H), 3.63(t,2H), 5.00-5.10
(m,1H), 6.55(t,1H), 7.05-7.75(m,17H), 8.00(s,1H)
3H), 2.80(q,2H), 3.60(s,2H), 3.63(t,2H), 5.00-5.10
(m,1H), 6.55(t,1H), 7.05-7.75(m,17H), 8.00(s,1H)
【0338】以下、実施例186と同様にして実施例1
87〜201に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表31および32に示す。
87〜201に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表31および32に示す。
【0339】
【表33】
【0340】
【表34】
【0341】
【表35】
【0342】実施例202 3−[2−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホン
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]−N−(1,1−ジメチルプロピル)ベンズ
アミドの製造
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]−N−(1,1−ジメチルプロピル)ベンズ
アミドの製造
【0343】
【化94】
【0344】実施例152の化合物100mgを1,2
−ジクロロエタン1mlに溶解し、N,N−ジメチルホ
ルムアミド1滴を加えた後、チオニルクロライド1ml
を滴下した。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留
去した。残留物を1,2−ジクロロエタン1.5mlに
溶解し、tert−アミルアミン142mgの1,2−
ジクロロエタン2ml溶液に滴下した。室温で2時間撹
拌した後、反応液を水洗し、溶媒を減圧下留去した。残
留物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン:
酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物85mgを
えた。
−ジクロロエタン1mlに溶解し、N,N−ジメチルホ
ルムアミド1滴を加えた後、チオニルクロライド1ml
を滴下した。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留
去した。残留物を1,2−ジクロロエタン1.5mlに
溶解し、tert−アミルアミン142mgの1,2−
ジクロロエタン2ml溶液に滴下した。室温で2時間撹
拌した後、反応液を水洗し、溶媒を減圧下留去した。残
留物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン:
酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物85mgを
えた。
【0345】1H-NMR(CDCl3)δ値:0.87(t,3H), 1.38(s,
6H), 1.75-1.85(m,2H), 2.81(q,2H), 3.67(t,2H), 6.09
(s,1H), 6.83(t,1H), 7.00-7.75(m,16H), 8.05(s,1H),
8.77(s,1H)
6H), 1.75-1.85(m,2H), 2.81(q,2H), 3.67(t,2H), 6.09
(s,1H), 6.83(t,1H), 7.00-7.75(m,16H), 8.05(s,1H),
8.77(s,1H)
【0346】実施例203 2−[N−[2−[2−[N−[2−(4−クロロベン
ゼンスルホンアミド)エチル]−N−フェニルスルファ
モイル]ベンズアミド]エチル]−N−フェニルスルフ
ァモイル]−N−tert−ブチルベンズアミドの製造
ゼンスルホンアミド)エチル]−N−フェニルスルファ
モイル]ベンズアミド]エチル]−N−フェニルスルフ
ァモイル]−N−tert−ブチルベンズアミドの製造
【0347】
【化95】
【0348】実施例202と同様にして標題化合物を製
造した。
造した。
【0349】1H-NMR(CDCl3)δ値:1.37(s,9H), 2.74(q,
2H), 3.42(q,2H), 3.72(t,2H), 3.90(t,2H), 5.54(s,1
H), 6.96-7.90(m,22H), 8.33(s,1H)
2H), 3.42(q,2H), 3.72(t,2H), 3.90(t,2H), 5.54(s,1
H), 6.96-7.90(m,22H), 8.33(s,1H)
【0350】以下、実施例202と同様にして実施例2
04〜209に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表33に示す。
04〜209に示す化合物を製造した。えられた化合物
の物性を表33に示す。
【0351】
【表36】
【0352】実施例210 3−[2−[N−[2−(4−クロロベンゼンスルホン
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]−N−メチルベンズアミドの製造
アミド)エチル]−N−フェニルスルファモイル]ベン
ズアミド]−N−メチルベンズアミドの製造
【0353】
【化96】
【0354】実施例152の化合物100mg、メチル
アミン0.12mlおよびトリエチルアミン0.07m
lをジクロロメタン1mlに溶解し、2−クロロ−1,
3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド55mgのジ
クロロメタン1ml溶液を滴下した。室温で1.5時間
撹拌した後、反応液を水洗し、溶媒を減圧下留去した。
残留物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:3)で精製し、標題化合物60m
gをえた。
アミン0.12mlおよびトリエチルアミン0.07m
lをジクロロメタン1mlに溶解し、2−クロロ−1,
3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド55mgのジ
クロロメタン1ml溶液を滴下した。室温で1.5時間
撹拌した後、反応液を水洗し、溶媒を減圧下留去した。
残留物を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:3)で精製し、標題化合物60m
gをえた。
【0355】1H-NMR(CDCl3)δ値:2.83(q,2H), 2.91(d,
3H), 3.74(t,2H), 6.95-7.89(m,18H), 8.16(s,1H), 8.8
9(s,1H)
3H), 3.74(t,2H), 6.95-7.89(m,18H), 8.16(s,1H), 8.8
9(s,1H)
【0356】以下、実施例210と同様にして実施例2
11〜213に示す化合物を製造した。得られた化合物
の物性を表34に示す。
11〜213に示す化合物を製造した。得られた化合物
の物性を表34に示す。
【0357】
【表37】
【0358】実施例214 2−[N−[2−[2−[N−[2−(4−クロロベン
ゼンスルホンアミド)エチル]−N−フェニルスルファ
モイル]ベンズアミド]エチル]−N−フェニルスルフ
ァモイル]安息香酸ナトリウムの製造
ゼンスルホンアミド)エチル]−N−フェニルスルファ
モイル]ベンズアミド]エチル]−N−フェニルスルフ
ァモイル]安息香酸ナトリウムの製造
【0359】
【化97】
【0360】実施例158の化合物100mgをエタノ
ール1mlに溶解し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液
1.254mlを加えて撹拌した。溶媒を減圧下留去
し、標題化合物102mgをえた。
ール1mlに溶解し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液
1.254mlを加えて撹拌した。溶媒を減圧下留去
し、標題化合物102mgをえた。
【0361】1H-NMR(DMSO-d6)δ値:2.74(t,2H), 3.17
(q,2H), 3.72(t,2H), 4.02(t,2H), 6.92(d,1H), 7.10
(d,1H), 7.14-7.49(m,16H), 7.53(d,2H), 7.72(d,2H),
9.05(s,1H), 9.66(s,1H)
(q,2H), 3.72(t,2H), 4.02(t,2H), 6.92(d,1H), 7.10
(d,1H), 7.14-7.49(m,16H), 7.53(d,2H), 7.72(d,2H),
9.05(s,1H), 9.66(s,1H)
【0362】〔試験例〕つぎに、本発明のスルホンアミ
ド誘導体がすぐれた好酸球機能抑制作用を有することお
よびその活性が好酸球に特異的であることを試験例をあ
げて説明する。
ド誘導体がすぐれた好酸球機能抑制作用を有することお
よびその活性が好酸球に特異的であることを試験例をあ
げて説明する。
【0363】本発明の化合物について、(1)モルモッ
ト好酸球からのEPO(エオシノフィルパーオキシダー
ゼ(Eosinophil Peroxydase))遊離抑制作用、(2)モ
ルモット好酸球EPO酵素活性に対する直接作用、
(3)ラット肥満細胞からのヒスタミン遊離に対する作
用、(4)モルモット遅発型喘息モデルに対する作用、
(5)急性毒性についての試験を実施した。以下に試験
方法および結果を記す。
ト好酸球からのEPO(エオシノフィルパーオキシダー
ゼ(Eosinophil Peroxydase))遊離抑制作用、(2)モ
ルモット好酸球EPO酵素活性に対する直接作用、
(3)ラット肥満細胞からのヒスタミン遊離に対する作
用、(4)モルモット遅発型喘息モデルに対する作用、
(5)急性毒性についての試験を実施した。以下に試験
方法および結果を記す。
【0364】試験例1:モルモット好酸球からのEPO
遊離抑制作用 生理食塩液で1.5mg/ml懸濁液に調製したセファ
デックス(Sephadex)G−200(ファルマシア社製)
をハートレー系雄性モルモット(7週齢、体重:約60
0g)に静脈内投与(2ml/kg)し、肺胞中に好酸
球を浸潤させた。この動物の肺胞洗浄を行ない、この肺
胞洗浄液をパルコール(Parcoll)濃度勾配遠心分離法
にしたがって好酸球を精製し、以下の試験に用いた。
遊離抑制作用 生理食塩液で1.5mg/ml懸濁液に調製したセファ
デックス(Sephadex)G−200(ファルマシア社製)
をハートレー系雄性モルモット(7週齢、体重:約60
0g)に静脈内投与(2ml/kg)し、肺胞中に好酸
球を浸潤させた。この動物の肺胞洗浄を行ない、この肺
胞洗浄液をパルコール(Parcoll)濃度勾配遠心分離法
にしたがって好酸球を精製し、以下の試験に用いた。
【0365】ハンクス緩衝液で好酸球を2.5×106
個/mlの細胞浮遊液としたのち、細胞浮遊液200μ
lに対照溶媒または被験化合物を添加して、37℃で5
分間反応させた。反応後、fMLP(ホルミル−メチオ
ニルロイシルフェニルアラニン)1μM(最終濃度)を
添加し、10分間の細胞刺激を行なった。刺激後、0℃
に冷却しておいたCa2+、Mg2+不含タイロード(Tyro
de)液200μlを添加して反応を停止し、遠心分離
(1500rpm、4℃、5分間)を行なった。その上
清200μlを27℃で5分間プレインキュベートし
た。インキュベート後、1%(v/v)過酸化水素を含
む10mM オルトフェニレンジアミン(OPD)液2
00μlを添加し、酵素反応を行なった。5分間の反応
後、4N硫酸133.3μlを添加して反応を停止し、
分光光度計(大日本製薬(株)製)を用いて波長492
nmにおける反応液の吸光度を測定した。
個/mlの細胞浮遊液としたのち、細胞浮遊液200μ
lに対照溶媒または被験化合物を添加して、37℃で5
分間反応させた。反応後、fMLP(ホルミル−メチオ
ニルロイシルフェニルアラニン)1μM(最終濃度)を
添加し、10分間の細胞刺激を行なった。刺激後、0℃
に冷却しておいたCa2+、Mg2+不含タイロード(Tyro
de)液200μlを添加して反応を停止し、遠心分離
(1500rpm、4℃、5分間)を行なった。その上
清200μlを27℃で5分間プレインキュベートし
た。インキュベート後、1%(v/v)過酸化水素を含
む10mM オルトフェニレンジアミン(OPD)液2
00μlを添加し、酵素反応を行なった。5分間の反応
後、4N硫酸133.3μlを添加して反応を停止し、
分光光度計(大日本製薬(株)製)を用いて波長492
nmにおける反応液の吸光度を測定した。
【0366】吸光度から好酸球106個あたりのEPO
遊離量を算出し、fMLP非刺激時のEPO遊離量(S
p)、対照群のfMLP刺激時のEPO遊離量(A)お
よび各試験物質前処置群のfMLP刺激時のEPO遊離
量(B)から、次式によりEPO遊離抑制率(%)を算
出した(n=3)。結果を表35に示す。
遊離量を算出し、fMLP非刺激時のEPO遊離量(S
p)、対照群のfMLP刺激時のEPO遊離量(A)お
よび各試験物質前処置群のfMLP刺激時のEPO遊離
量(B)から、次式によりEPO遊離抑制率(%)を算
出した(n=3)。結果を表35に示す。
【0367】
【数1】
【0368】
【表38】
【0369】試験例1の結果より、モルモット好酸球か
らのEPO遊離を本発明の化合物が強く抑制することが
確認された。
らのEPO遊離を本発明の化合物が強く抑制することが
確認された。
【0370】試験例2:モルモット好酸球EPO酵素活
性に対する直接作用 試験例1と同様の方法でえられた好酸球をハンクス緩衝
液で5×106個/mlの細胞浮遊液とし、−20℃で
凍結保存後、氷水中で融解し、遠心分離(1500rp
m、4℃、7.5分間)を行なった。その上清をモルモ
ット好酸球EPO酵素標品とした。酵素標品100μl
を試験管に分注し、対照溶媒、陽性対照3−アミノ−1
H−1,2,4−トリアゾール(ATA)液(最終濃度
30mM)または被験化合物を添加後に1%(v/v)
過酸化水素を含む10mM OPD液200μlを添加
し、5分間の酵素反応を行なった。反応後、4N硫酸1
33.3μlを添加して、反応を停止した。反応停止
後、試験例1と同様にして吸光度を測定した。
性に対する直接作用 試験例1と同様の方法でえられた好酸球をハンクス緩衝
液で5×106個/mlの細胞浮遊液とし、−20℃で
凍結保存後、氷水中で融解し、遠心分離(1500rp
m、4℃、7.5分間)を行なった。その上清をモルモ
ット好酸球EPO酵素標品とした。酵素標品100μl
を試験管に分注し、対照溶媒、陽性対照3−アミノ−1
H−1,2,4−トリアゾール(ATA)液(最終濃度
30mM)または被験化合物を添加後に1%(v/v)
過酸化水素を含む10mM OPD液200μlを添加
し、5分間の酵素反応を行なった。反応後、4N硫酸1
33.3μlを添加して、反応を停止した。反応停止
後、試験例1と同様にして吸光度を測定した。
【0371】対照群の好酸球EPO酵素活性による吸光
度の値(A)と被験化合物処置群の好酸球EPO酵素活
性による吸光度の値(B)とから、次式によりEPO酵
素活性阻害率(%)を算出した(n=3)。
度の値(A)と被験化合物処置群の好酸球EPO酵素活
性による吸光度の値(B)とから、次式によりEPO酵
素活性阻害率(%)を算出した(n=3)。
【0372】
【数2】
【0373】なお、本発明の化合物は最終濃度10μM
とした。結果を表36に示す。
とした。結果を表36に示す。
【0374】
【表39】
【0375】試験例2の結果から明らかなように、EP
O遊離抑制作用を示す濃度においても、本発明の化合物
はモルモット好酸球EPOの酵素活性に対する直接作用
を有さなかった。したがって、本発明の化合物はEPO
の酵素活性を直接的に阻害するのではなく、好酸球から
のEPO遊離を抑制することが確認された。
O遊離抑制作用を示す濃度においても、本発明の化合物
はモルモット好酸球EPOの酵素活性に対する直接作用
を有さなかった。したがって、本発明の化合物はEPO
の酵素活性を直接的に阻害するのではなく、好酸球から
のEPO遊離を抑制することが確認された。
【0376】試験例3:ラット腹腔肥満細胞からのヒス
タミン遊離に対する作用 ジニトロフェニル−オバルブミン(DNP−OA)と百
日咳ワクチンで免疫したウィスター系雌性ラット(7週
齢、体重:約200g)からえた抗DNP−OA血清
(48h PCA力価512倍)を生理食塩液で4倍に
希釈し、その1mlを腹腔内投与したウィスター系雄性
ラット(8週齢、体重:約250g)の腹腔内から、肥
満細胞を含む腹腔浸出細胞を採集した。この腹腔細胞中
の肥満細胞数を0.1%(w/v)BSA(ウシ血清ア
ルブミン)含有タイロード液にて3.75×105個/
mlに調整し、この400μlを試験管に分注し、37
℃で10分間インキュベートした。インキュベート後、
対照溶媒、陽性対照(DSCG(ジソジウムクロモグリ
ケイト))液(最終濃度10μM)または被験化合物を
添加して30秒間反応させた。その後、抗原液(DNP
−OA)(濃度100μg/ml)50μlを加えて3
7℃で10分間反応後、0℃に冷却したCa2+、Mg2+
不含タイロード液1mlを添加して反応を停止した。
タミン遊離に対する作用 ジニトロフェニル−オバルブミン(DNP−OA)と百
日咳ワクチンで免疫したウィスター系雌性ラット(7週
齢、体重:約200g)からえた抗DNP−OA血清
(48h PCA力価512倍)を生理食塩液で4倍に
希釈し、その1mlを腹腔内投与したウィスター系雄性
ラット(8週齢、体重:約250g)の腹腔内から、肥
満細胞を含む腹腔浸出細胞を採集した。この腹腔細胞中
の肥満細胞数を0.1%(w/v)BSA(ウシ血清ア
ルブミン)含有タイロード液にて3.75×105個/
mlに調整し、この400μlを試験管に分注し、37
℃で10分間インキュベートした。インキュベート後、
対照溶媒、陽性対照(DSCG(ジソジウムクロモグリ
ケイト))液(最終濃度10μM)または被験化合物を
添加して30秒間反応させた。その後、抗原液(DNP
−OA)(濃度100μg/ml)50μlを加えて3
7℃で10分間反応後、0℃に冷却したCa2+、Mg2+
不含タイロード液1mlを添加して反応を停止した。
【0377】反応停止後、遠心分離(2000rpm、
0℃、10分間)を行なった。えられた上清500μl
を別の試験管に移し、10N HClO4 10μlを
加え30分間以上静置したのち、遠心分離(3000r
pm、室温、10分間)を行なった。えられた上清40
0μlをNaCl約400mgが入った共栓試験管に移
し入れ、4N NaOH 0.125mlでアルカリ抽出
したのち、ブタノール3.5mlを用いて抽出した。こ
のブタノール層3mlを0.1N HCl 1.5mlを
入れた試験管内に注入し、振とう後にブタノール層を除
去してHCl層500μlをえた。ここに、1N Na
OH 0.4mlを加え、1%(w/v)オルトフタル
アルデヒド液0.1mlを添加し、撹拌混合後、遮光氷
水中にて45分間反応させた。反応後、2Mクエン酸
0.2mlを添加して反応を停止した。これを蛍光光度
計((株)日立製作所)(EX:351、EM:44
1)で測定した。
0℃、10分間)を行なった。えられた上清500μl
を別の試験管に移し、10N HClO4 10μlを
加え30分間以上静置したのち、遠心分離(3000r
pm、室温、10分間)を行なった。えられた上清40
0μlをNaCl約400mgが入った共栓試験管に移
し入れ、4N NaOH 0.125mlでアルカリ抽出
したのち、ブタノール3.5mlを用いて抽出した。こ
のブタノール層3mlを0.1N HCl 1.5mlを
入れた試験管内に注入し、振とう後にブタノール層を除
去してHCl層500μlをえた。ここに、1N Na
OH 0.4mlを加え、1%(w/v)オルトフタル
アルデヒド液0.1mlを添加し、撹拌混合後、遮光氷
水中にて45分間反応させた。反応後、2Mクエン酸
0.2mlを添加して反応を停止した。これを蛍光光度
計((株)日立製作所)(EX:351、EM:44
1)で測定した。
【0378】(被験化合物の評価は、)総ヒスタミン量
(T)、抗原非刺激時のヒスタミン遊離量(Sp)およ
び抗原刺激時で被験化合物処置群または対照群のヒスタ
ミン遊離量(H)から、次式によりヒスタミン遊離率
(%)を求め、
(T)、抗原非刺激時のヒスタミン遊離量(Sp)およ
び抗原刺激時で被験化合物処置群または対照群のヒスタ
ミン遊離量(H)から、次式によりヒスタミン遊離率
(%)を求め、
【0379】
【数3】
【0380】対照群の抗原刺激時のヒスタミン遊離率
(C)と被験化合物処置群の抗原刺激時のヒスタミン遊
離率(S)とから、被験化合物によるヒスタミン遊離の
抑制率(%)を次式により求めた(n=3)。結果を表
37に示す。
(C)と被験化合物処置群の抗原刺激時のヒスタミン遊
離率(S)とから、被験化合物によるヒスタミン遊離の
抑制率(%)を次式により求めた(n=3)。結果を表
37に示す。
【0381】
【数4】
【0382】
【表40】
【0383】試験例3より、本発明の化合物は、ラット
腹腔肥満細胞からのヒスタミン遊離に対して強い抑制作
用を示さないことが確認された。したがって、本発明の
化合物は、肥満細胞などに代表される生体の初期防御機
構に関わる細胞の活性化を抑制せず、好酸球からのEP
O遊離を特異的に抑制することが明らかとなった。
腹腔肥満細胞からのヒスタミン遊離に対して強い抑制作
用を示さないことが確認された。したがって、本発明の
化合物は、肥満細胞などに代表される生体の初期防御機
構に関わる細胞の活性化を抑制せず、好酸球からのEP
O遊離を特異的に抑制することが明らかとなった。
【0384】試験例4:モルモット遅発型喘息モデルに
対する作用 4週齢のハートレー系雄性モルモット(体重:約300
g、3週齢で日本SLC(株)より購入、1週間自由接
餌にて予備飼育)に、OA(オブアルブミン、シグマ社
製)生理食塩水溶液2μg/mlと水酸化アルミニウム
ゲル生理食塩水溶液2mg/mlを等量混合し、その混
合液0.5mlを腹腔内投与し、感作を行なった。2週
間後より、1%(w/v)OA生理食塩水溶液を超音波
ネブライザー(オムロン(株)、NE−U10B)を用
いて霧化し、10分間の吸入操作を毎週1回、3週間行
ない、遅発型喘息モデル動物を作製し、最終感作の翌週
に試験を行なった。
対する作用 4週齢のハートレー系雄性モルモット(体重:約300
g、3週齢で日本SLC(株)より購入、1週間自由接
餌にて予備飼育)に、OA(オブアルブミン、シグマ社
製)生理食塩水溶液2μg/mlと水酸化アルミニウム
ゲル生理食塩水溶液2mg/mlを等量混合し、その混
合液0.5mlを腹腔内投与し、感作を行なった。2週
間後より、1%(w/v)OA生理食塩水溶液を超音波
ネブライザー(オムロン(株)、NE−U10B)を用
いて霧化し、10分間の吸入操作を毎週1回、3週間行
ない、遅発型喘息モデル動物を作製し、最終感作の翌週
に試験を行なった。
【0385】試験前日および当日に正常気道抵抗値をダ
ブルフロープレチスモグラフ法による呼吸機能測定装置
(Buxco)にて測定したのち、2%(w/v)OA
生理食塩水溶液を5分間吸入させた。即時型喘息反応
(吸入直後の一過性の気道抵抗上昇反応)を測定後は、
10時間後まで1時間毎に気道抵抗値を測定した。気道
抵抗上昇値は、各時間に測定した気道抵抗値と正常気道
抵抗値との差で表し、4〜10時間後までの気道抵抗値
の変化を遅発型喘息反応相とし、この間の気道抵抗上昇
値の平均値で示した。
ブルフロープレチスモグラフ法による呼吸機能測定装置
(Buxco)にて測定したのち、2%(w/v)OA
生理食塩水溶液を5分間吸入させた。即時型喘息反応
(吸入直後の一過性の気道抵抗上昇反応)を測定後は、
10時間後まで1時間毎に気道抵抗値を測定した。気道
抵抗上昇値は、各時間に測定した気道抵抗値と正常気道
抵抗値との差で表し、4〜10時間後までの気道抵抗値
の変化を遅発型喘息反応相とし、この間の気道抵抗上昇
値の平均値で示した。
【0386】被験化合物は、10ml/kgの投与液量
となるように0.5%(w/v)メチルセルロース(ナ
カライテスク(株))水溶液に懸濁させ、抗原吸入の1
時間前と3時間後に経口投与した。対照として溶媒であ
る0.5%メチルセルロース水溶液を投与し、陽性対照
としてサイクロスポリンA(Cys Aと略す)(投与
量:50mg/kg)を被験化合物と同様にして投与し
た。試験に供した動物は、試験前日より抗原吸入4時間
後の気道抵抗値測定終了時まで絶食処置をした。対照群
および薬物投与群の気道抵抗値から平均気道抵抗上昇値
を求め、それぞれAおよびBとし、これらから次式によ
り気道抵抗上昇抑制率(%)を算出した。結果を表38
〜40に示す。
となるように0.5%(w/v)メチルセルロース(ナ
カライテスク(株))水溶液に懸濁させ、抗原吸入の1
時間前と3時間後に経口投与した。対照として溶媒であ
る0.5%メチルセルロース水溶液を投与し、陽性対照
としてサイクロスポリンA(Cys Aと略す)(投与
量:50mg/kg)を被験化合物と同様にして投与し
た。試験に供した動物は、試験前日より抗原吸入4時間
後の気道抵抗値測定終了時まで絶食処置をした。対照群
および薬物投与群の気道抵抗値から平均気道抵抗上昇値
を求め、それぞれAおよびBとし、これらから次式によ
り気道抵抗上昇抑制率(%)を算出した。結果を表38
〜40に示す。
【0387】
【数5】
【0388】
【表41】
【0389】
【表42】
【0390】
【表43】
【0391】試験例4より、好酸球機能抑制作用を有す
る本発明の化合物は、モルモット遅発型喘息モデルにお
いて強い抗喘息作用を有することが確認された。
る本発明の化合物は、モルモット遅発型喘息モデルにお
いて強い抗喘息作用を有することが確認された。
【0392】試験例5:急性毒性試験 実施例30および158の化合物を0.5%(w/v)
メチルセルロース(ナカライテスク(株)製)水溶液に
懸濁し、16時間絶食した雄性ICR系マウス(6〜7
週齢、体重:約30g)に1回経口投与して7日間観察
した(n=6)。その結果、実施例30および158の
化合物いずれも1000mg.kg体重までの投与量で
は死亡しなかった。
メチルセルロース(ナカライテスク(株)製)水溶液に
懸濁し、16時間絶食した雄性ICR系マウス(6〜7
週齢、体重:約30g)に1回経口投与して7日間観察
した(n=6)。その結果、実施例30および158の
化合物いずれも1000mg.kg体重までの投与量で
は死亡しなかった。
【0393】したがって本発明の化合物はLD50>10
00mg/kgであり、毒性は認められなかった。
00mg/kgであり、毒性は認められなかった。
【0394】〔製剤例〕以下に本発明化合物の製剤例を
示すが、処方はこれらに限定されるものではない。
示すが、処方はこれらに限定されるものではない。
【0395】製剤例1:錠剤 下記の処方にしたがって、1錠あたり有効成分2mgを
含有する錠剤を調製した。
含有する錠剤を調製した。
【0396】 実施例30の化合物 2 mg 澱粉 48 mg 乳糖 30 mg 結晶セルロース 15 mg メチルセルロース 3 mgステアリン酸マグネシウム 2 mg 全量 100 mg
【0397】製剤例2:カプセル剤 下記の処方にしたがって、有効成分2mgを含有する1
00mgの混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を
調製した。
00mgの混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を
調製した。
【0398】 実施例30の化合物 2 mg 澱粉 38 mg 乳糖 50 mg 結晶セルロース 8 mgステアリン酸マグネシウム 2 mg 全量 100 mg
【0399】
【発明の効果】本発明のスルホンアミド誘導体およびそ
れを有効成分とする医薬は、好酸球の機能を特異的に抑
制する作用を有し、かつ副作用を軽減しながら種々の好
酸球関連疾患の予防および治療を行なうことができる。
また、本発明の好酸球機能抑制剤、抗アレルギー剤およ
び抗気管支喘息剤は、種々の好酸球関連疾患に対して有
用である。
れを有効成分とする医薬は、好酸球の機能を特異的に抑
制する作用を有し、かつ副作用を軽減しながら種々の好
酸球関連疾患の予防および治療を行なうことができる。
また、本発明の好酸球機能抑制剤、抗アレルギー剤およ
び抗気管支喘息剤は、種々の好酸球関連疾患に対して有
用である。
【0400】また、本発明の中間体化合物は、式(I)
で示される化合物の中間体として有用であり、また種々
の医薬としての可能性も考えられる。
で示される化合物の中間体として有用であり、また種々
の医薬としての可能性も考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/445 A61K 31/445 C07C 311/46 C07C 311/46 C07D 295/18 C07D 295/18 Z (72)発明者 須田 昌宏 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社総合研究所内 (72)発明者 藤本 恭子 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社総合研究所内 (72)発明者 綿貫 充 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社総合研究所内 (72)発明者 中村 勉 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社総合研究所内
Claims (21)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 (式中、R1、R2およびR3は同一または異なって、そ
れぞれ水素原子;C1〜9アルキル基;C3〜7シクロアル
キル基;C7〜9アラルキル基;R10で置換されていても
よいアリール基(R10はC1〜9アルキル基、C1〜9アル
コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C2〜8アルキルア
ミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル
基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、アリール基、ベ
ンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7シクロアルキル
基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、スルホンアミド
基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、
テトラフルオロエトキシ基および−(CH2)i−R
11(式中、iは0〜5の整数を表し、R11はC2〜5脂肪
族アシル基、芳香族アシル基、C2〜5脂肪族アシロキシ
基、芳香族アシロキシ基または水酸基を表す)よりなる
群から選ばれる基を表す);ならびにN、SおよびOよ
り選ばれる少なくとも1つを環の構成原子として含有す
る、R12で置換されていてもよい、ヘテロ環(R12は独
立してR10と同じ意味を表す)よりなる群から選ばれる
基を表し、Xは−SO2NH−、−CONH−、−NH
CONH−または−NHCSNH−を表し、YはC1〜6
アルキレン基、C2〜6アルケニレン基またはC2〜6アル
キニレン基を表し、Zは(a)ベンゼン環または(b)
N、SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構成
原子として含有するヘテロ環を表し、R4は水素原子;
C1〜9アルキル基;−SO2R13(式中、R13はC1〜9
アルキル基またはR14で置換されていてもよいフェニル
基(R14はC1〜9アルキル基、C1〜9アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、C2〜8アルキルアミド基、C
1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル基、アニリ
ノ基、C7〜9アラルキル基、アリール基、ベンジルオキ
シ基、フェノキシ基、C3〜7シクロアルキル基、C1 〜4
アルキルチオ基、シアノ基、スルホンアミド基、トリフ
ルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、テトラフル
オロエトキシ基、−(CH2)j−R15(式中、jは0〜
5の整数を表し、R15は独立してR11と同じ意味を表
す)、−B−COR16(式中、Bは−(CH2)k−、−
OCH2−または−CH=CH−を表し、kは0〜2の
整数を表し、R16は水酸基、C1〜9アルコキシ基、C
3〜7シクロアルコキシ基、アリール基または−NR17R
18(式中、R17およびR18は同一または異なって、それ
ぞれ水素原子、C1〜9アルキル基、C3〜7シクロアルキ
ル基またはテトラゾリル基を表し、R17とR18が一緒に
なって環を形成していてもよい)を表す)、−B−W
(式中、Bは前記と同じであり、Wはシアノ基またはテ
トラゾリル基を表す)および−NR19R20(式中、R19
およびR20は同一または異なって、それぞれ水素原子、
C1〜9アルキル基、C3〜7シクロアルキル基、アリール
基、C7〜9アラルキル基、C2〜5脂肪族アシル基、C
2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香族アシル基、C1〜4脂肪
族スルホニル基、芳香族スルホニル基、C2〜7アルコキ
シカルボニル基、ヒドロキシオキサリル基またはC3〜7
アルコキシオキサリル基を表す)よりなる群から選ばれ
る基を表す)を表す);フェニル基;少なくとも1つの
R21で置換されたフェニル基(R21は独立してR14と同
じ意味を表す。なおR21が2つ以上であるばあい、それ
らは同じであっても異なっていてもよい);−(C
H2)m−R22(式中、mは1〜6の整数を表し、R22は
カルボキシル基、C2〜7アルコキシカルボニル基または 【化2】 (式中、Aは−SO2−または−CO−を表し、R23は
独立してR2と同じ意味を表し、R24はC1〜9アルキル
基、C1〜9アルコキシ基、C3〜6カルボキシルアルキル
基、C3〜6カルボキシルアルケニル基またはR25で置換
されていてもよいフェニル基(R25は独立してR14と同
じ意味を表す)を表す)を表す);ならびにN、Sおよ
びOより選ばれる少なくとも1つを環の構成原子として
含有する、R26で置換されていてもよい、ヘテロ環(R
26は独立してR10と同じ意味を表す)よりなる群から選
ばれる基を表す)で示されるスルホンアミド誘導体、そ
の塩、その水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項2】 式(I)においてXが−SO2NH−で
ある請求項1記載のスルホンアミド誘導体、その塩、そ
の水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項3】 式(I)においてYがC1〜6アルキレン
基である請求項1記載のスルホンアミド誘導体、その
塩、その水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項4】 式(I)においてZがベンゼン環である
請求項1記載のスルホンアミド誘導体、その塩、その水
和物またはその溶媒和物。 - 【請求項5】 式(I)においてR1がR10で置換され
ていてもよいフェニル基(R10は前記と同じである)で
ある請求項1記載のスルホンアミド誘導体、その塩、そ
の水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項6】 式(I)においてR2がR10で置換され
ていてもよいフェニル基(R10は前記と同じである)で
ある請求項1記載のスルホンアミド誘導体、その塩、そ
の水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項7】 式(I)においてR4が−SO2R13であ
り、R13がR14で置換されていてもよいフェニル基(R
14は前記と同じである)である請求項1記載のスルホン
アミド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和
物。 - 【請求項8】 式(I)においてR4が−B−COR16
で置換されたフェニル基(式中、BおよびR16は前記と
同じである)である請求項1記載のスルホンアミド誘導
体、その塩、その水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項9】 式(I)においてR4が 【化3】 (式中、Aは前記と同じであり、R23がR27で置換され
ていてもよいフェニル基(R27は独立してR10と同じ意
味を表す)であり、R24がR25で置換されていてもよい
フェニル基(R25は前記と同じである)である)である
請求項1記載のスルホンアミド誘導体、その塩、その水
和物またはその溶媒和物。 - 【請求項10】 【化4】 よりなる群から選ばれるスルホンアミド誘導体、その
塩、その水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項11】 【化5】 【化6】 【化7】 【化8】 【化9】 【化10】 【化11】 【化12】 よりなる群から選ばれるスルホンアミド誘導体、その
塩、その水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項12】 【化13】 【化14】 【化15】 【化16】 【化17】 よりなる群から選ばれるスルホンアミド誘導体、その
塩、その水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項13】 【化18】 【化19】 よりなる群から選ばれるスルホンアミド誘導体、その
塩、その水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項14】 式(II): 【化20】 (式中、R5はR1−X−(式中、R1は水素原子;C
1〜9アルキル基;C3〜7シクロアルキル基;C7〜9アラ
ルキル基;R10で置換されていてもよいアリール基(R
10はC1〜9アルキル基、C1〜9アルコキシ基、ハロゲン
原子、ニトロ基、C2〜8アルキルアミド基、C1〜4脂肪
族スルホニル基、芳香族スルホニル基、アニリノ基、C
7〜9アラルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、フ
ェノキシ基、C3〜7シクロアルキル基、C1〜4アルキル
チオ基、シアノ基、スルホンアミド基、トリフルオロメ
チル基、トリフルオロメトキシ基、テトラフルオロエト
キシ基および−(CH2)i−R11(式中、iは0〜5の
整数を表し、R11はC2〜5脂肪族アシル基、芳香族アシ
ル基、C2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香族アシロキシ基
または水酸基を表す)よりなる群から選ばれる基を表
す);ならびにN、SおよびOより選ばれる少なくとも
1つを環の構成原子として含有する、R12で置換されて
いてもよい、ヘテロ環(R12は独立してR10と同じ意味
を表す)よりなる群から選ばれる基を表し、Xは−SO
2NH−、−CONH−、−NHCONH−または−N
HCSNH−を表す)または保護されていてもよいアミ
ノ基を表し、YはC1〜6アルキレン基、C2〜6アルケニ
レン基またはC2〜6アルキニレン基を表し、Zは(a)
ベンゼン環または(b)N、SおよびOより選ばれる少
なくとも1つを環の構成原子として含有するヘテロ環を
表し、R2は独立してR1と同じ意味を表し、R6は水素
原子またはエステル残基を表す)で示されるスルホンア
ミド誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項15】 式(III): 【化21】 (式中、R7は保護されていてもよいアミノ基を表し、
mは1〜6の整数を表し、Aは−SO2−または−CO
−を表し、R23は水素原子;C1〜9アルキル基;C3〜7
シクロアルキル基;C7〜9アラルキル基;R10で置換さ
れていてもよいアリール基(R10はC1〜9アルキル基、
C1〜9アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C2〜8
アルキルアミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族
スルホニル基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、アリ
ール基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7シク
ロアルキル基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、スル
ホンアミド基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメ
トキシ基、テトラフルオロエトキシ基および−(C
H2)i−R11(式中、iは0〜5の整数を表し、R11は
C2〜5脂肪族アシル基、芳香族アシル基、C2〜5脂肪族
アシロキシ基、芳香族アシロキシ基または水酸基を表
す)よりなる群から選ばれる基を表す);ならびにN、
SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構成原子
として含有する、R12で置換されていてもよい、ヘテロ
環(R12は独立してR10と同じ意味を表す)よりなる群
から選ばれる基を表し、R24はC1〜9アルキル基、C
1〜9アルコキシ基、C3〜6カルボキシルアルキル基、C
3〜6カルボキシルアルケニル基またはR25で置換されて
いてもよいフェニル基(R25はC1〜9アルキル基、C
1〜9アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C2〜8ア
ルキルアミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族ス
ルホニル基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、アリー
ル基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7シクロ
アルキル基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、スルホ
ンアミド基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメト
キシ基、テトラフルオロエトキシ基、−(CH2)j−R
15(式中、jは0〜5の整数を表し、R15は独立してR
11と同じ意味を表す)、−B−COR16(式中、Bは−
(CH2)k−、−OCH2−または−CH=CH−を表
し、kは0〜2の整数を表し、R16は水酸基、C1〜9
アルコキシ基、C3〜7シクロアルコキシ基、アリール基
または−NR17R18(式中、R17およびR18は同一また
は異なって、それぞれ水素原子、C1〜9アルキル基、C
3〜7シクロアルキル基またはテトラゾリル基を表し、R
17とR18が一緒になって環を形成していてもよい)を表
す)、−B−W(式中、Bは前記と同じであり、Wはシ
アノ基またはテトラゾリル基を表す)および−NR19R
20(式中、R19およびR20は同一または異なって、それ
ぞれ水素原子、C1〜9アルキル基、C3〜7シクロアルキ
ル基、アリール基、C7〜9アラルキル基、C2〜5脂肪族
アシル基、C2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香族アシル
基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル基、
C2〜7アルコキシカルボニル基、ヒドロキシオキサリル
基またはC3〜7アルコキシオキサリル基を表す)よりな
る群から選ばれる基を表す)を表す)で示されるアミノ
誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項16】 式(IV): 【化22】 (式中、R8は保護されていてもよいアミノ基を表し、
R2およびR3は同一または異なって、それぞれ水素原
子;C1〜9アルキル基;C3〜7シクロアルキル基;C
7〜9アラルキル基;R10で置換されていてもよいアリー
ル基(R10はC1〜9アルキル基、C1〜9アルコキシ基、
ハロゲン原子、ニトロ基、C2〜8アルキルアミド基、C
1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル基、アニリ
ノ基、C7〜9アラルキル基、アリール基、ベンジルオキ
シ基、フェノキシ基、C3〜7シクロアルキル基、C1〜4
アルキルチオ基、シアノ基、スルホンアミド基、トリフ
ルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、テトラフル
オロエトキシ基および−(CH2)i−R11(式中、iは
0〜5の整数を表し、R11はC2〜5脂肪族アシル基、芳
香族アシル基、C2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香族アシ
ロキシ基または水酸基を表す)よりなる群から選ばれる
基を表す);ならびにN、SおよびOより選ばれる少な
くとも1つを環の構成原子として含有する、R12で置換
されていてもよい、ヘテロ環(R12は独立してR10と同
じ意味を表す)よりなる群から選ばれる基を表し、Yは
C1〜6アルキレン基、C2〜6アルケニレン基またはC
2〜6アルキニレン基を表し、Zは(a)ベンゼン環また
は(b)N、SおよびOより選ばれる少なくとも1つを
環の構成原子として含有するヘテロ環を表し、R4は水
素原子;C1〜9アルキル基;−SO2R13(式中、R13
はC1〜9アルキル基またはR14で置換されていてもよい
フェニル基(R14はC1〜9アルキル基、C1〜9アルコキ
シ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C2〜8アルキルアミド
基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル基、
アニリノ基、C7〜9アラルキル基、アリール基、ベンジ
ルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7シクロアルキル基、
C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、スルホンアミド基、
トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、テト
ラフルオロエトキシ基、−(CH2)j−R15(式中、j
は0〜5の整数を表し、R15は独立してR11と同じ意味
を表す)、−B−COR16(式中、Bは−(CH2)
k−、−OCH2−または−CH=CH−を表し、kは0
〜2の整数を表し、R16は水酸基、C1〜9アルコキシ
基、C3〜7シクロアルコキシ基、アリール基または−N
R17R18(式中、R17およびR18は同一または異なっ
て、それぞれ水素原子、C1〜9アルキル基、C3〜7シク
ロアルキル基またはテトラゾリル基を表し、R17とR18
が一緒になって環を形成していてもよい)を表す)、−
B−W(式中、Bは前記と同じであり、Wはシアノ基ま
たはテトラゾリル基を表す)および−NR19R20(式
中、R19およびR20は同一または異なって、それぞれ水
素原子、C1〜9アルキル基、C3〜7シクロアルキル基、
アリール基、C7〜9アラルキル基、C2〜5脂肪族アシル
基、C2〜5脂肪族アシロキシ基、芳香族アシル基、C
1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル基、C2〜7
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシオキサリル基また
はC3〜7アルコキシオキサリル基を表す)よりなる群か
ら選ばれる基を表す)を表す);フェニル基;少なくと
も1つのR21で置換されたフェニル基(R21は独立して
R14と同じ意味を表す。なおR21が2つ以上であるばあ
い、それらは同じであっても異なっていてもよい);−
(CH2)m−R22(式中、mは1〜6の整数を表し、R
22はカルボキシル基、C2〜7アルコキシカルボニル基ま
たは 【化23】 (式中、Aは−SO2−または−CO−を表し、R23は
独立してR2と同じ意味を表し、R24はC1〜9アルキル
基、C1〜9アルコキシ基、C3〜6カルボキシルアルキル
基、C3〜6カルボキシルアルケニル基またはR25で置換
されていてもよいフェニル基(R25は独立してR14と同
じ意味を表す)を表す)を表す);ならびにN、Sおよ
びOより選ばれる少なくとも1つを環の構成原子として
含有する、R26で置換されていてもよい、ヘテロ環(R
26は独立してR10と同じ意味を表す)よりなる群から選
ばれる基を表す)で示されるスルホンアミド誘導体、そ
の塩、その水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項17】 式(V): 【化24】 (式中、R1、R2およびR23は同一または異なって、そ
れぞれ水素原子;C1〜9アルキル基;C3〜7シクロアル
キル基;C7〜9アラルキル基;R10で置換されていても
よいアリール基(R10はC1〜9アルキル基、C1〜9アル
コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、C2〜8アルキルア
ミド基、C1〜4脂肪族スルホニル基、芳香族スルホニル
基、アニリノ基、C7〜9アラルキル基、アリール基、ベ
ンジルオキシ基、フェノキシ基、C3〜7シクロアルキル
基、C1〜4アルキルチオ基、シアノ基、スルホンアミド
基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、
テトラフルオロエトキシ基および−(CH2)i−R
11(式中、iは0〜5の整数を表し、R11はC2〜5脂肪
族アシル基、芳香族アシル基、C2〜5脂肪族アシロキシ
基、芳香族アシロキシ基または水酸基を表す)よりなる
群から選ばれる基を表す);ならびにN、SおよびOよ
り選ばれる少なくとも1つを環の構成原子として含有す
る、R12で置換されていてもよい、ヘテロ環(R12は独
立してR10と同じ意味を表す)よりなる群から選ばれる
基を表し、Xは−SO2NH−、−CONH−、−NH
CONH−または−NHCSNH−を表し、YはC1〜6
アルキレン基、C2〜6アルケニレン基またはC2〜6アル
キニレン基を表し、Zは(a)ベンゼン環または(b)
N、SおよびOより選ばれる少なくとも1つを環の構成
原子として含有するヘテロ環を表し、mは1〜6の整数
を表す)で示されるスルホンアミド誘導体、その塩、そ
の水和物またはその溶媒和物。 - 【請求項18】 請求項1記載のスルホンアミド誘導
体、その塩、その水和物またはその溶媒和物を有効成分
として含有する医薬。 - 【請求項19】 請求項1記載のスルホンアミド誘導
体、その塩、その水和物またはその溶媒和物を有効成分
として含有する好酸球機能抑制剤。 - 【請求項20】 請求項1記載のスルホンアミド誘導
体、その塩、その水和物またはその溶媒和物を有効成分
として含有する抗アレルギー剤。 - 【請求項21】 請求項1記載のスルホンアミド誘導
体、その塩、その水和物またはその溶媒和物を有効成分
として含有する抗気管支喘息剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9346815A JPH11180945A (ja) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | スルホンアミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9346815A JPH11180945A (ja) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | スルホンアミド誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11180945A true JPH11180945A (ja) | 1999-07-06 |
Family
ID=18386001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9346815A Pending JPH11180945A (ja) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | スルホンアミド誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH11180945A (ja) |
-
1997
- 1997-12-16 JP JP9346815A patent/JPH11180945A/ja active Pending
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