JPH11130767A - ラクトン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents
ラクトン誘導体およびその医薬用途Info
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- JPH11130767A JPH11130767A JP29559397A JP29559397A JPH11130767A JP H11130767 A JPH11130767 A JP H11130767A JP 29559397 A JP29559397 A JP 29559397A JP 29559397 A JP29559397 A JP 29559397A JP H11130767 A JPH11130767 A JP H11130767A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 下記式
【化１】
で代表される新規なラクトン誘導体、および該ラクトン
誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とす
る医薬。 【発明の効果】本発明のラクトン誘導体は、チロシンホ
スファターゼ活性特にｈｃｐ活性を有意に阻害し、癌化
学療法、放射線療法や薬物療法あるいは免疫異常、貧血
などによる血球減少症の予防薬および治療薬として期待
できる。
誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とす
る医薬。 【発明の効果】本発明のラクトン誘導体は、チロシンホ
スファターゼ活性特にｈｃｐ活性を有意に阻害し、癌化
学療法、放射線療法や薬物療法あるいは免疫異常、貧血
などによる血球減少症の予防薬および治療薬として期待
できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ラクトン誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医
薬、特に血球増加剤に関する。
たはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医
薬、特に血球増加剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】蛋白質チロシンリン酸化及び脱リン酸化
は、高等真核細胞における増殖、分化等重要な調節機構
である。チロシンホスファターゼはこのうち、蛋白質チ
ロシンリン酸化部分を特異的に脱リン酸化を触媒する酵
素である。哺乳類におけるチロシンホスファターゼは現
時点で４０種類以上が同定され、その機能が明らかにな
りつつある。例えば、ＳＨ−ＰＴＰ２と呼ばれるチロシ
ンホスファターゼはＥＧＦ、ＰＤＧＦ等の細胞増殖因子
による細胞増殖に関与すること（Ｃｅｌｌ，７３：３２
１−３３４，１９９３，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ
ｌ．，１４，：６６７４−６６８２，１９９４）、ＦＡ
Ｐ−１と呼ばれるチロシンホスファターゼは抗Ｆａｓ抗
体により誘発されるアポトーシスを抑制すること（Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，２６８：４１１−４１５，１９９５）など
が知られている。
は、高等真核細胞における増殖、分化等重要な調節機構
である。チロシンホスファターゼはこのうち、蛋白質チ
ロシンリン酸化部分を特異的に脱リン酸化を触媒する酵
素である。哺乳類におけるチロシンホスファターゼは現
時点で４０種類以上が同定され、その機能が明らかにな
りつつある。例えば、ＳＨ−ＰＴＰ２と呼ばれるチロシ
ンホスファターゼはＥＧＦ、ＰＤＧＦ等の細胞増殖因子
による細胞増殖に関与すること（Ｃｅｌｌ，７３：３２
１−３３４，１９９３，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ
ｌ．，１４，：６６７４−６６８２，１９９４）、ＦＡ
Ｐ−１と呼ばれるチロシンホスファターゼは抗Ｆａｓ抗
体により誘発されるアポトーシスを抑制すること（Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，２６８：４１１−４１５，１９９５）など
が知られている。
【０００３】特に、hematopoietic cell phosphataze
（以下、ｈｃｐと略す）と呼ばれるチロシンホスファタ
ーゼはその機能がかなり明らかにされており、エリスロ
ポエチンによって活性化されたエリスロポエチンレセプ
ターのチロシンリン酸化部分を脱リン酸化することによ
り、赤血球の増殖を抑制することが知られている(Cell,
80, pp. 729-738, 1995)。 従って、このチロシンホス
ファターゼの活性を阻害する化合物には赤血球増加作用
が期待できる。今日知られているチロシンホスファター
ゼ阻害薬としては亜鉛イオン、オルトバナジン酸ナトリ
ウムなどのバナジン酸塩、及び酸化フェニルアルシン等
の亜砒素酸塩が知られている。しかし、上記の化合物に
は相当の毒性がある。
（以下、ｈｃｐと略す）と呼ばれるチロシンホスファタ
ーゼはその機能がかなり明らかにされており、エリスロ
ポエチンによって活性化されたエリスロポエチンレセプ
ターのチロシンリン酸化部分を脱リン酸化することによ
り、赤血球の増殖を抑制することが知られている(Cell,
80, pp. 729-738, 1995)。 従って、このチロシンホス
ファターゼの活性を阻害する化合物には赤血球増加作用
が期待できる。今日知られているチロシンホスファター
ゼ阻害薬としては亜鉛イオン、オルトバナジン酸ナトリ
ウムなどのバナジン酸塩、及び酸化フェニルアルシン等
の亜砒素酸塩が知られている。しかし、上記の化合物に
は相当の毒性がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、チロシンホ
スファターゼ特にｈｃｐに対して強力な阻害活性を有
し、かつ毒性の少ない新規な生理活性物質を提供するこ
とを目的とする。
スファターゼ特にｈｃｐに対して強力な阻害活性を有
し、かつ毒性の少ない新規な生理活性物質を提供するこ
とを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記目的は、以下の本発
明により達成される。すなわち本発明は、下記一般式
（I）
明により達成される。すなわち本発明は、下記一般式
（I）
【化３】 〔（I）において、Ｚはー（ＣＨ2）ｇ−（ここで、ｇは
４〜１２の整数を表す）、ーＣＨ2ＣＨ2ーＣ6Ｈ4ーＣＨ
2ＣＨ2ー、ーＣＨ＝ＣＨーＣ6Ｈ4ーＣＨ＝ＣＨーを示
し、ＡとＢは各々独立して一般式（II）または（III）
４〜１２の整数を表す）、ーＣＨ2ＣＨ2ーＣ6Ｈ4ーＣＨ
2ＣＨ2ー、ーＣＨ＝ＣＨーＣ6Ｈ4ーＣＨ＝ＣＨーを示
し、ＡとＢは各々独立して一般式（II）または（III）
【化４】 （ここで、ｎは０〜１の整数を示し、Ｒ1〜Ｒ4はそれぞ
れ独立して炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
アルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数６
〜１２のアリールアルキル基、炭素数６〜１２のアルキ
ルアリール基、炭素数６〜１２のアリールアルケニル
基、ー（ＣＨ2）ｑＱ（ここで、ｑは０〜３の整数を表
し、Ｑは炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５の
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、カルボキシル
基、シアノ基、メチルチオ基、フェニルチオ基を表す）
を示し、Ｒ1とＲ2は一緒になってー（ＣＨ2）ｍー（ｍ
は２〜４の整数を表す）を形成してよく、 Ｒ3とＲ4は
一緒になってーＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、あるいはー
（ＣＨ2）ｌー（ｌは２〜５の整数を表す）を形成して
よい）〕で表されるラクトン誘導体またはその薬理学的
に許容される塩、および一般式（I）で表されるラクト
ン誘導体あるいはその薬理学的に許容しうる塩を含有し
てなる医薬、特に血球増加剤に関する。
れ独立して炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
アルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数６
〜１２のアリールアルキル基、炭素数６〜１２のアルキ
ルアリール基、炭素数６〜１２のアリールアルケニル
基、ー（ＣＨ2）ｑＱ（ここで、ｑは０〜３の整数を表
し、Ｑは炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５の
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、カルボキシル
基、シアノ基、メチルチオ基、フェニルチオ基を表す）
を示し、Ｒ1とＲ2は一緒になってー（ＣＨ2）ｍー（ｍ
は２〜４の整数を表す）を形成してよく、 Ｒ3とＲ4は
一緒になってーＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、あるいはー
（ＣＨ2）ｌー（ｌは２〜５の整数を表す）を形成して
よい）〕で表されるラクトン誘導体またはその薬理学的
に許容される塩、および一般式（I）で表されるラクト
ン誘導体あるいはその薬理学的に許容しうる塩を含有し
てなる医薬、特に血球増加剤に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明の請求項１の一般式（I）
は、下記式のケトエノール互変異性体が含まれる。
は、下記式のケトエノール互変異性体が含まれる。
【０００７】
【化５】
【０００８】一般式のＲ1〜Ｒ4の炭素数１〜６のアルキ
ル基とは直鎖状、分枝状または環状のいずれでもよく、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロヘキシルなどが挙げられる。炭素数１〜６の
アルケニル基とは、直鎖状、分枝状いずれでもよく、ま
た二重結合に関する異性体（Ｅ、Ｚ体）を包含し、例え
ばエテニル、２ープロペニル、２ーブテニル、２ーペン
テル、２ーヘキセニル、１、３ーブタジエニル、１、３
ーペンタジエニル、１、３ーヘキサジエニル、１、４ー
ペンタジエニル、１、４ー ヘキサジエニル、１、３、
５ーヘキサトリエニルなどが挙げられる。炭素数６〜１
２のアリール基とは、例えばフェニル、ナフチル、ビフ
ェニル基などが例示され、炭素数６〜１２のアリールア
ルキル基とは、例えばベンジル、２ーフェニルエチル、
３ーフェニルプロピル、２ーフェニルプロピル、４ーフ
ェニルブチルなどが挙げられる。炭素数６〜１２のアル
キルアリール基とは、例えばメチルフェニル、ジメチル
フェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、ジエ
チルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニル基な
どが例示され、炭素数６〜１２のアリールアルケニル基
とは二重結合に関する異性体（Ｅ、Ｚ体）を包含し、例
えば２ーフェニルエテニル、１ーフェニルエテニル、３
ーフェニルー２ープロペニル、３ーフェニルー１ープロ
ペニル基などが例示される。
ル基とは直鎖状、分枝状または環状のいずれでもよく、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロヘキシルなどが挙げられる。炭素数１〜６の
アルケニル基とは、直鎖状、分枝状いずれでもよく、ま
た二重結合に関する異性体（Ｅ、Ｚ体）を包含し、例え
ばエテニル、２ープロペニル、２ーブテニル、２ーペン
テル、２ーヘキセニル、１、３ーブタジエニル、１、３
ーペンタジエニル、１、３ーヘキサジエニル、１、４ー
ペンタジエニル、１、４ー ヘキサジエニル、１、３、
５ーヘキサトリエニルなどが挙げられる。炭素数６〜１
２のアリール基とは、例えばフェニル、ナフチル、ビフ
ェニル基などが例示され、炭素数６〜１２のアリールア
ルキル基とは、例えばベンジル、２ーフェニルエチル、
３ーフェニルプロピル、２ーフェニルプロピル、４ーフ
ェニルブチルなどが挙げられる。炭素数６〜１２のアル
キルアリール基とは、例えばメチルフェニル、ジメチル
フェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、ジエ
チルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニル基な
どが例示され、炭素数６〜１２のアリールアルケニル基
とは二重結合に関する異性体（Ｅ、Ｚ体）を包含し、例
えば２ーフェニルエテニル、１ーフェニルエテニル、３
ーフェニルー２ープロペニル、３ーフェニルー１ープロ
ペニル基などが例示される。
【０００９】炭素数６〜１２のアリール基、炭素数６〜
１２のアリールアルキル基、炭素数６〜１２のアルキル
アリール基、炭素数６〜１２のアリールアルケニル基
は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原
子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ、エトキシ等の
アルコキシ基、カルボキシル基、カルボメトキシ、カル
ボエトキシ等のカルボアルコキシ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、メチルチオ等のアルキルチオ基、また
はフェニルチオ基の一種以上により置換されていても良
い。
１２のアリールアルキル基、炭素数６〜１２のアルキル
アリール基、炭素数６〜１２のアリールアルケニル基
は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原
子、ヒドロキシ基、ニトロ基、メトキシ、エトキシ等の
アルコキシ基、カルボキシル基、カルボメトキシ、カル
ボエトキシ等のカルボアルコキシ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、メチルチオ等のアルキルチオ基、また
はフェニルチオ基の一種以上により置換されていても良
い。
【００１０】また、ー（ＣＨ2）ｑＱ（ここで、ｑは０
〜３の整数を表し、Ｑは炭素数１〜３のアルコキシ基、
炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
基、カルボキシル基、シアノ基、メチルチオ基、フェニ
ルチオ基を表す）としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ
メチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシ
エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、
メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチ
ル、プロポキシカルボニルエチル、メトキシカルボニル
プロピル、エトキシカルボニルプロピル、プロポキシカ
ルボニルプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、シアノ、シアノメチル、シア
ノエチル、シアノプロピル、メチルチオ、メチルチオメ
チル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、フェニ
ルチオ、フェニルチオメチル、フェニルチオエチル、フ
ェニルチオプロピルなどが例示される。
〜３の整数を表し、Ｑは炭素数１〜３のアルコキシ基、
炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
基、カルボキシル基、シアノ基、メチルチオ基、フェニ
ルチオ基を表す）としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ
メチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシ
エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、
メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチ
ル、プロポキシカルボニルエチル、メトキシカルボニル
プロピル、エトキシカルボニルプロピル、プロポキシカ
ルボニルプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、シアノ、シアノメチル、シア
ノエチル、シアノプロピル、メチルチオ、メチルチオメ
チル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、フェニ
ルチオ、フェニルチオメチル、フェニルチオエチル、フ
ェニルチオプロピルなどが例示される。
【００１１】本発明のラクトン誘導体は塩であっても良
い。塩としては医薬的に許容しうる塩である。例えばナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニア、メ
チルアミン、ジメチルアミン、ベンジルアミン、ピペリ
ジン、テトラアルキルアンモニウム等のアンモニウム塩
が例示される。
い。塩としては医薬的に許容しうる塩である。例えばナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニア、メ
チルアミン、ジメチルアミン、ベンジルアミン、ピペリ
ジン、テトラアルキルアンモニウム等のアンモニウム塩
が例示される。
【００１２】本発明の化合物のうち、分子内に不斉炭素
を有する場合には、各種の光学異性体が存在し、さら
に、少なくとも２個の不斉炭素を有する場合には、各種
のジアステレオマーが存在する。本発明はそれらの光学
異性体および個々の異性体をも包含する。また、本発明
は立体異性体をも包含する。
を有する場合には、各種の光学異性体が存在し、さら
に、少なくとも２個の不斉炭素を有する場合には、各種
のジアステレオマーが存在する。本発明はそれらの光学
異性体および個々の異性体をも包含する。また、本発明
は立体異性体をも包含する。
【００１３】本発明の（I）の化合物は、例えば以下に
挙げる方法により製造できる。
挙げる方法により製造できる。
【化６】 すなわち、式（IV）のジカルボン酸に式（V）のテトロ
ン酸誘導体を反応させて式（VI）の化合物が得られる。
ン酸誘導体を反応させて式（VI）の化合物が得られる。
【００１４】または、次の方法で製造することができ
る。
る。
【化７】 （式中、 Ｒ5はメチルあるいはエチル基を示す。） すなわち、式（VII）のジカルボン酸モノエステルに式
（VIII）のピロン誘導体を反応させて式（X）の化合物
とする。これに式（V）を反応させ式（XI）の化合物が
得られる。
（VIII）のピロン誘導体を反応させて式（X）の化合物
とする。これに式（V）を反応させ式（XI）の化合物が
得られる。
【００１５】あるいは、式（X）の化合物にの化合物に
式（VIII）のピロン誘導体を反応させることで、式（XI
I）の化合物を得ることができる。
式（VIII）のピロン誘導体を反応させることで、式（XI
I）の化合物を得ることができる。
【化８】
【００１６】本発明のラクトン誘導体類の有効量を含む
治療剤を臨床において投与する場合、経口または非経口
経路により投与される。その剤形は、錠剤、糖衣錠、丸
剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射
剤などを包含し、これは、医薬上許容される賦形剤を配
合して製造することができる。賦形剤としては、次のよ
うなものを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブド
ウ糖、ソルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷ
ん、アミロペクチン、その他各種でんぷん、セルロース
誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ハイド
ロキシエチルセルロースなど）、ゼラチン、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレン
グリコール、ワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化
チタン、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油などの植物
油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピ
レングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着
色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、
およびその他医薬上許容される賦形剤をあげることがで
きる。
治療剤を臨床において投与する場合、経口または非経口
経路により投与される。その剤形は、錠剤、糖衣錠、丸
剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射
剤などを包含し、これは、医薬上許容される賦形剤を配
合して製造することができる。賦形剤としては、次のよ
うなものを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブド
ウ糖、ソルビトール、マンニトール、ばれいしょでんぷ
ん、アミロペクチン、その他各種でんぷん、セルロース
誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ハイド
ロキシエチルセルロースなど）、ゼラチン、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ポリエチレン
グリコール、ワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化
チタン、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油などの植物
油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピ
レングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着
色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、
およびその他医薬上許容される賦形剤をあげることがで
きる。
【００１７】本発明において血球増加剤とは、該薬剤を
人体や動物等に投与することにより体内における血小板
や白血球、赤血球などの産生を誘導し、癌化学療法、放
射線療法、骨髄移植療法や薬物療法あるいは免疫異常、
腎性貧血や出血性貧血、溶血性貧血、欠乏性貧血などの
貧血等による血球減少を、予防あるいは治療する薬剤を
言う。また、例えば再生不良性貧血、血小板減少症、感
染症やウイルス性疾患、栄養障害などが原因の白血球減
少症、突発性血小板減少性紫斑病などの治療の分野でも
本発明の血球増加剤を用いることが可能である。更に自
己血貯血などにおいても用いることができる。
人体や動物等に投与することにより体内における血小板
や白血球、赤血球などの産生を誘導し、癌化学療法、放
射線療法、骨髄移植療法や薬物療法あるいは免疫異常、
腎性貧血や出血性貧血、溶血性貧血、欠乏性貧血などの
貧血等による血球減少を、予防あるいは治療する薬剤を
言う。また、例えば再生不良性貧血、血小板減少症、感
染症やウイルス性疾患、栄養障害などが原因の白血球減
少症、突発性血小板減少性紫斑病などの治療の分野でも
本発明の血球増加剤を用いることが可能である。更に自
己血貯血などにおいても用いることができる。
【００１８】本発明における血球増加剤を、癌化学療
法、放射線療法、骨髄移植療法や薬物療法あるいは免疫
異常、腎性貧血や出血性貧血、溶血性貧血、欠乏性貧血
などの貧血等による血球減少を、予防あるいは治療する
ために、赤血球増加剤であるEPO や白血球増加剤である
G-CSFなどと併用して使用することも可能である。
法、放射線療法、骨髄移植療法や薬物療法あるいは免疫
異常、腎性貧血や出血性貧血、溶血性貧血、欠乏性貧血
などの貧血等による血球減少を、予防あるいは治療する
ために、赤血球増加剤であるEPO や白血球増加剤である
G-CSFなどと併用して使用することも可能である。
【００１９】本発明の治療剤の使用量は、症状、体重、
年齢、投与方法によって異なるが、通常は、成人に対し
て１日０．０１ｍｇから２０００ｍｇを投与することが
できる。
年齢、投与方法によって異なるが、通常は、成人に対し
て１日０．０１ｍｇから２０００ｍｇを投与することが
できる。
【００２０】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明をさらに具体的
に説明する。
に説明する。
【００２１】実施例１ 化合物１の合成 テトロン酸１．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ピメリン
酸０．８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）２．２８ｇ（１１．０ｍ
ｍｏｌ）、 ４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍ
ｌ中に懸濁し、トリエチルアミン１．５ｍｌを加えて、
１６時間撹拌した。反応液から不溶物を濾過して除き、
母液を３規定塩酸で洗浄した後、重曹水で抽出した。水
相を濃塩酸で酸性に戻し、ジクロロメタンで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタ
ノールで再結晶し、化合物１ ０．５３ｇ（１．６ｍｍ
ｏｌ、収率：３２％）を得た。褐色結晶。
酸０．８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）２．２８ｇ（１１．０ｍ
ｍｏｌ）、 ４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍ
ｌ中に懸濁し、トリエチルアミン１．５ｍｌを加えて、
１６時間撹拌した。反応液から不溶物を濾過して除き、
母液を３規定塩酸で洗浄した後、重曹水で抽出した。水
相を濃塩酸で酸性に戻し、ジクロロメタンで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタ
ノールで再結晶し、化合物１ ０．５３ｇ（１．６ｍｍ
ｏｌ、収率：３２％）を得た。褐色結晶。
【００２２】以下に化合物１の構造式および物理データ
を示す。
を示す。
【化９】
【表１】
【００２３】実施例２ 化合物２の合成 テトロン酸２．００ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、スベリン
酸１．７４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、 ＤＣＣ４．３１
ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２４４ｍｇ（２．０
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌ中に懸濁し、トリ
エチルアミン３．０ｍｌを加えて、２４時間撹拌した。
反応液から不溶物を濾過して除き、母液を３規定塩酸で
洗浄した後、重曹水で抽出した。水相を濃塩酸で酸性に
戻し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、
化合物２ １．５３ｇ（４．５２ｍｍｏｌ、収率：４５
％）を得た。褐色結晶。
酸１．７４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、 ＤＣＣ４．３１
ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２４４ｍｇ（２．０
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌ中に懸濁し、トリ
エチルアミン３．０ｍｌを加えて、２４時間撹拌した。
反応液から不溶物を濾過して除き、母液を３規定塩酸で
洗浄した後、重曹水で抽出した。水相を濃塩酸で酸性に
戻し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、
化合物２ １．５３ｇ（４．５２ｍｍｏｌ、収率：４５
％）を得た。褐色結晶。
【００２４】以下に化合物２の構造式および物理データ
を示す。
を示す。
【化１０】
【表２】
【００２５】実施例３ 化合物３の合成 テトロン酸２．００ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、アゼライ
ン酸１．８８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、 ＤＣＣ４．３
１ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２４４ｍｇ（２．
０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌ中に懸濁し、ト
リエチルアミン３．０ｍｌを加えて、１６時間撹拌し
た。反応液から不溶物を濾過して除き、母液を３規定塩
酸で洗浄した後、重曹水で抽出した。水相を濃塩酸で酸
性に戻し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶
し、化合物３ １．５７ｇ（４．４５ｍｍｏｌ、収率：
４５％）を得た。褐色結晶。
ン酸１．８８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、 ＤＣＣ４．３
１ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２４４ｍｇ（２．
０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌ中に懸濁し、ト
リエチルアミン３．０ｍｌを加えて、１６時間撹拌し
た。反応液から不溶物を濾過して除き、母液を３規定塩
酸で洗浄した後、重曹水で抽出した。水相を濃塩酸で酸
性に戻し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶
し、化合物３ １．５７ｇ（４．４５ｍｍｏｌ、収率：
４５％）を得た。褐色結晶。
【００２６】以下に化合物３の構造式および物理データ
を示す。
を示す。
【化１１】
【表３】
【００２７】実施例４ 化合物４の合成 テトロン酸２．００ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、ドデカン
二酸２．３０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、 ＤＣＣ４．３
８ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２４４ｍｇ（２．
０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌ中に懸濁し、ト
リエチルアミン３．０ｍｌを加えて、１８時間撹拌し
た。反応液から不溶物を濾過して除き、重曹水で抽出し
た。水相を濃塩酸で酸性に戻し、析出した結晶を濾過し
た。結晶をメタノールで再結晶し、化合物４ １．６２
ｇ（４．１０ｍｍｏｌ、収率：４１％）を得た。褐色結
晶。
二酸２．３０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、 ＤＣＣ４．３
８ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２４４ｍｇ（２．
０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌ中に懸濁し、ト
リエチルアミン３．０ｍｌを加えて、１８時間撹拌し
た。反応液から不溶物を濾過して除き、重曹水で抽出し
た。水相を濃塩酸で酸性に戻し、析出した結晶を濾過し
た。結晶をメタノールで再結晶し、化合物４ １．６２
ｇ（４．１０ｍｍｏｌ、収率：４１％）を得た。褐色結
晶。
【００２８】以下に化合物４の構造式および物理データ
を示す。
を示す。
【化１２】
【表４】
【００２９】実施例５ 化合物５の合成 ４−ヒドロキシ−６−メチル３−（６−カルボキシ−１
−オキソヘキシル）−２−ピロン８０５ｍｇ（３．０ｍ
ｍｏｌ）、テトロン酸３００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ６３２ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ４
９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌ中
に懸濁し、トリエチルアミン０．５ｍｌを加えて、１８
時間撹拌した。反応液から不溶物を濾過して除き、重曹
水で抽出した。水相を濃塩酸で酸性に戻し、ジクロロメ
タンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、化合物５ ４５７
ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ、収率：４３％）を得た。褐色結
晶。
−オキソヘキシル）−２−ピロン８０５ｍｇ（３．０ｍ
ｍｏｌ）、テトロン酸３００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ６３２ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ４
９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌ中
に懸濁し、トリエチルアミン０．５ｍｌを加えて、１８
時間撹拌した。反応液から不溶物を濾過して除き、重曹
水で抽出した。水相を濃塩酸で酸性に戻し、ジクロロメ
タンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、化合物５ ４５７
ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ、収率：４３％）を得た。褐色結
晶。
【００３０】以下に化合物５の構造式および物理データ
を示す。
を示す。
【化１３】
【表５】
【００３１】実施例６ 化合物６の合成 ４−ヒドロキシ−６−メチル３−（８−カルボキシ−１
−オキソオクチル）−２−ピロン７０９ｍｇ（２．４ｍ
ｍｏｌ）、テトロン酸２４０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ５９３ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ４
０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌ中
に懸濁し、トリエチルアミン０．５ｍｌを加えて、１８
時間撹拌した。反応液から不溶物を濾過して除き、重曹
水で抽出した。水相を濃塩酸で酸性に戻し、ジクロロメ
タンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、化合物５ ６９８
ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ、収率：７７％）を得た。褐色結
晶。
−オキソオクチル）−２−ピロン７０９ｍｇ（２．４ｍ
ｍｏｌ）、テトロン酸２４０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ５９３ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ４
０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌ中
に懸濁し、トリエチルアミン０．５ｍｌを加えて、１８
時間撹拌した。反応液から不溶物を濾過して除き、重曹
水で抽出した。水相を濃塩酸で酸性に戻し、ジクロロメ
タンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、化合物５ ６９８
ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ、収率：７７％）を得た。褐色結
晶。
【００３２】以下に化合物６の構造式および物理データ
を示す。
を示す。
【化１４】
【表６】
【００３３】実施例７ 化合物７の合成 ４−ヒドロキシ−６−メチル３−（６−カルボキシ−１
−オキソヘキシル）−２−ピロン１．００ｇ（３．７２
ｍｍｏｌ）、ピロン４７２ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ８４４ｍｇ（４．０９ｍｍｏｌ）、トルエン１０
ｍｌ、ＤＭＡＰ４７ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を８０℃
で２４時間撹拌した。不溶物を濾過し、母液を炭酸ナト
リウム水溶液で抽出し、濃塩酸で酸性にした。ジクロロ
メタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃
縮した。残渣をメタノールで再結晶し、１７１ｍｇ
（０．４５ｍｍｏｌ、収率：１２％）を得た。淡橙色結
晶。
−オキソヘキシル）−２−ピロン１．００ｇ（３．７２
ｍｍｏｌ）、ピロン４７２ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ８４４ｍｇ（４．０９ｍｍｏｌ）、トルエン１０
ｍｌ、ＤＭＡＰ４７ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を８０℃
で２４時間撹拌した。不溶物を濾過し、母液を炭酸ナト
リウム水溶液で抽出し、濃塩酸で酸性にした。ジクロロ
メタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃
縮した。残渣をメタノールで再結晶し、１７１ｍｇ
（０．４５ｍｍｏｌ、収率：１２％）を得た。淡橙色結
晶。
【００３４】以下に化合物７の構造式および物理データ
を示す。
を示す。
【化１５】
【表７】
【００３５】実施例８ 化合物８の合成 ４−ヒドロキシ−６−メチル３−（８−カルボキシ−１
−オキソオクチル）−２−ピロン１．００ｇ（３．３７
ｍｍｏｌ）、ピロン４３１ｍｇ（３．４２ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ７４２ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ）、トルエン１０
ｍｌ、ＤＭＡＰ４５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を８０℃
で２４時間撹拌した。不溶物を濾過し、母液を炭酸ナト
リウム水溶液で抽出し、濃塩酸で酸性にした。ジクロロ
メタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃
縮した。残渣をメタノールで再結晶し、８４７ｍｇ
（２．０９ｍｍｏｌ、収率：６２％）を得た。淡橙色結
晶。
−オキソオクチル）−２−ピロン１．００ｇ（３．３７
ｍｍｏｌ）、ピロン４３１ｍｇ（３．４２ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ７４２ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ）、トルエン１０
ｍｌ、ＤＭＡＰ４５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を８０℃
で２４時間撹拌した。不溶物を濾過し、母液を炭酸ナト
リウム水溶液で抽出し、濃塩酸で酸性にした。ジクロロ
メタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃
縮した。残渣をメタノールで再結晶し、８４７ｍｇ
（２．０９ｍｍｏｌ、収率：６２％）を得た。淡橙色結
晶。
【００３６】以下に化合物８の構造式および物理データ
を示す。
を示す。
【化１６】
【表８】
【００３７】実施例９ ｈｃｐの調製 ヒトｈｃｐをコードするＤＮＡ配列（Shen,S.H.ほか、N
ature 352, 736-739(1991))を、ヒトT細胞株であるJuar
kat細胞のmRNAから公知の逆転写PCR法により増幅した。
PCR産物をGST（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラー
ゼ）融合タンパク質発現ベクターpGEX3X(Pharmacia Bio
tech AB)に連結したあと、大腸菌BL21(DE3) 株 (STRATA
GENE)を形質転換した。形質転換体を30℃でOD600が0．4
になるまで生育させたあと、培地にIPTGを0.1mM添加す
ることによりＧＳＴ−ｈｃｐ融合タンパク質の発現を誘
導した。
ature 352, 736-739(1991))を、ヒトT細胞株であるJuar
kat細胞のmRNAから公知の逆転写PCR法により増幅した。
PCR産物をGST（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラー
ゼ）融合タンパク質発現ベクターpGEX3X(Pharmacia Bio
tech AB)に連結したあと、大腸菌BL21(DE3) 株 (STRATA
GENE)を形質転換した。形質転換体を30℃でOD600が0．4
になるまで生育させたあと、培地にIPTGを0.1mM添加す
ることによりＧＳＴ−ｈｃｐ融合タンパク質の発現を誘
導した。
【００３８】菌体をpH8.0で超音波により溶解した。遠
心後、上清を0.22μm経のフィルターで濾過し、グルタ
チオンセファロース4Bカラム(Pharmacia Biotech AB)カ
ラムを用いて、 ＧＳＴ−ｈｃｐ融合タンパク質を精製
した。
心後、上清を0.22μm経のフィルターで濾過し、グルタ
チオンセファロース4Bカラム(Pharmacia Biotech AB)カ
ラムを用いて、 ＧＳＴ−ｈｃｐ融合タンパク質を精製
した。
【００３９】以上に記載した方法で得た融合タンパク質
を以下に記載する酵素阻害アッセイに用いた。
を以下に記載する酵素阻害アッセイに用いた。
【００４０】実施例１０ ｈｃｐ阻害活性の測定。
【００４１】［１］酵素阻害アッセイ: ヒトｈｃｐの
酵素活性に対する化合物の阻害能を、フォスファターゼ
の基質として知られるp-ニトロフェニルフォスフェート
の分解を阻害するかかる化合物の能力を基礎に決定し
た。
酵素活性に対する化合物の阻害能を、フォスファターゼ
の基質として知られるp-ニトロフェニルフォスフェート
の分解を阻害するかかる化合物の能力を基礎に決定し
た。
【００４２】［２］ヒトｈｃｐの酵素阻害アッセイは96
ウェルプレートアッセイにおいて行われた。コーニング
社96ウェルプレートにて、4μl(40mM)のNiCl2、5μl(5m
g/ml)のBSAおよび本アッセイにおいて1ODの反応生成物
を1時間で生じる分量のＧＳＴ−ヒトｈｃｐと0.1mMの塩
化カルシウムを含む71μlの50mMトリス緩衝液を添加
し、1.5mg/mlのp-ニトロフェニルフォスフェートを120
μl加えた後、1時間37℃にてインキュベートした。つい
で、13%のリン酸水素二カリウムを10μl加えることによ
り反応を停止し、A410を測定した。
ウェルプレートアッセイにおいて行われた。コーニング
社96ウェルプレートにて、4μl(40mM)のNiCl2、5μl(5m
g/ml)のBSAおよび本アッセイにおいて1ODの反応生成物
を1時間で生じる分量のＧＳＴ−ヒトｈｃｐと0.1mMの塩
化カルシウムを含む71μlの50mMトリス緩衝液を添加
し、1.5mg/mlのp-ニトロフェニルフォスフェートを120
μl加えた後、1時間37℃にてインキュベートした。つい
で、13%のリン酸水素二カリウムを10μl加えることによ
り反応を停止し、A410を測定した。
【００４３】［３］IC50値の測定 各々の化合物を二重アッセイした。二重系を平均し、バ
ックグラウンドを差し引いて、ついで阻害のない最大値
をプレートからとり、ついですべての他のデータポイン
トを最大値のパーセントとして表した。これらの最大値
のパーセント値のうち50%より小さい最大のパーセント
値およびそれを記録した化合物の濃度と50%より大きい
最小のパーセント値およびそれを記録した化合物の濃度
を用いて、以下の式によりIC50値を計算した。
ックグラウンドを差し引いて、ついで阻害のない最大値
をプレートからとり、ついですべての他のデータポイン
トを最大値のパーセントとして表した。これらの最大値
のパーセント値のうち50%より小さい最大のパーセント
値およびそれを記録した化合物の濃度と50%より大きい
最小のパーセント値およびそれを記録した化合物の濃度
を用いて、以下の式によりIC50値を計算した。
【００４４】Log10(IC50) = (50-y1)×(Log10(x1)-Log1
0(x2)/(y1-y2)+log10(x1) IC50 = 10Log10(IC50) x1:50%より小さい最大のパーセント値を記録した化合物
の濃度 y1:50%より小さい最大のパーセント値 x2:50%より大きい最小のパーセント値を記録した化合物
の濃度 y2:50%より大きい最小のパーセント値 IC50:化合物のIC50値
0(x2)/(y1-y2)+log10(x1) IC50 = 10Log10(IC50) x1:50%より小さい最大のパーセント値を記録した化合物
の濃度 y1:50%より小さい最大のパーセント値 x2:50%より大きい最小のパーセント値を記録した化合物
の濃度 y2:50%より大きい最小のパーセント値 IC50:化合物のIC50値
【００４５】結果を表９に示す。
【表９】
【００４６】
【発明の効果】本発明のラクトン誘導体は、チロシンホ
スファターゼ活性特にｈｃｐ活性を有意に阻害し、血球
増加剤としての有用性が示された。
スファターゼ活性特にｈｃｐ活性を有意に阻害し、血球
増加剤としての有用性が示された。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 407/06 ３０７ Ｃ０７Ｄ 407/06 ３０７ (72)発明者 足立 泰基 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内 (72)発明者 滝澤 聡子 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（I） 【化１】 〔（I）において、Ｚはー（ＣＨ2）ｇ−（ここで、ｇは
４〜１２の整数を表す）、ーＣＨ2ＣＨ2ーＣ6Ｈ4ーＣＨ
2ＣＨ2ー、ーＣＨ＝ＣＨーＣ6Ｈ4ーＣＨ＝ＣＨーを示
し、ＡとＢは各々独立して一般式（II）または（III） 【化２】 （ここで、ｎは０〜１の整数を示し、Ｒ1〜Ｒ4はそれぞ
れ独立して炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
アルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数６
〜１２のアリールアルキル基、炭素数６〜１２のアルキ
ルアリール基、炭素数６〜１２のアリールアルケニル
基、ー（ＣＨ2）ｑＱ（ここで、ｑは０〜３の整数を表
し、Ｑは炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５の
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、カルボキシル
基、シアノ基、メチルチオ基、フェニルチオ基を表す）
を示し、Ｒ1とＲ2は一緒になってー（ＣＨ2）ｍー（ｍ
は２〜４の整数を表す）を形成してよく、 Ｒ3とＲ4は
一緒になってーＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、あるいはー
（ＣＨ2）ｌー（ｌは２〜５の整数を表す）を形成して
よい）〕で表されるラクトン誘導体またはその薬理学的
に許容される塩。 - 【請求項２】一般式（I）においてＡおよびＢが一般式
（II）で示される請求項１記載のラクトン誘導体または
その薬理学的に許容される塩。 - 【請求項３】一般式（I）においてＡおよびＢが一般式
（III）で示される請求項１記載のラクトン誘導体また
はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項４】一般式（I）においてＡが一般式（II）
で、Ｂが一般式（III）で示される請求項１記載のラク
トン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項５】請求項１〜４記載のラクトン誘導体または
その薬理学的に許容される塩からなる医薬。 - 【請求項６】請求項１〜４記載のラクトン誘導体または
その薬理学的に許容される塩を有効成分とする血球増加
剤。 - 【請求項７】請求項１〜４記載のラクトン誘導体または
その薬理学的に許容される塩を有効成分とするチロシン
ホスファターゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29559397A JPH11130767A (ja) | 1997-10-28 | 1997-10-28 | ラクトン誘導体およびその医薬用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29559397A JPH11130767A (ja) | 1997-10-28 | 1997-10-28 | ラクトン誘導体およびその医薬用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11130767A true JPH11130767A (ja) | 1999-05-18 |
Family
ID=17822645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29559397A Pending JPH11130767A (ja) | 1997-10-28 | 1997-10-28 | ラクトン誘導体およびその医薬用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11130767A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6916809B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic acridone inhibitors of IMPDH enzyme |
| US7238711B1 (en) | 1999-03-17 | 2007-07-03 | Cambridge University Technical Services Ltd. | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
-
1997
- 1997-10-28 JP JP29559397A patent/JPH11130767A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7238711B1 (en) | 1999-03-17 | 2007-07-03 | Cambridge University Technical Services Ltd. | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| US7989466B2 (en) | 1999-03-17 | 2011-08-02 | Cambridge Enterprise Limited | Methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| US8481558B2 (en) | 1999-03-17 | 2013-07-09 | Cambridge Enterprise Limited | Compounds to inhibit or augment an inflammatory response |
| US6916809B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic acridone inhibitors of IMPDH enzyme |
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