WO2004063365A1

WO2004063365A1 - ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物の新規用途

Info

Publication number: WO2004063365A1
Application number: PCT/JP2004/000193
Authority: WO
Inventors: Kohei Miyazono; Tetsuro Watabe; Hiroshi Ohashi
Original assignee: Toudai Tlo, Ltd.
Priority date: 2003-01-15
Filing date: 2004-01-14
Publication date: 2004-07-29
Also published as: JP2006217801A

Abstract

本発明は、血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞の効率のよい製造方法、ならびに虚血性疾患および血管透過性亢進を伴う疾患の治療法に関する。本発明によれば、細胞または細胞画分を、ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物を含んでなる培地において培養することを含んでなる、血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞の製造方法、ならびにＴＧＦβ阻害活性を有する化合物を被験者に投与することを含んでなる、虚血性疾患の治療法および血管透過性亢進を伴う疾患における血管透過性の改善法が提供される。

Description

明細書

TGF 0阻害活性を有する化合物の新規用途 ' [発明の背景]

発明の分野

本発明は、 TGF /3阻害化合物を用いた血管内皮前駆細胞および血管内皮細胞の体外分化 ·増幅法に関するものである。さらに、本発明は、 TGF j3阻害化合物を用いた虚血性疾患または血管透過性の亢進を伴う疾患の治療法に関するものである。

背景技術

虚血性心疾患や慢性閉塞性動脈硬化症患者に対しては、生活習慣の改善勧告に加え、薬物療法や運動療法などが行われる。 Fontanelll度または IV度の重症患者に対しては、血管造影を行った後に経血管的な血管形成術、さらには外科的なバィパス手術が試みられる。これらの一連の方法は確立された有効な治療法であるが、一定の確率（30〜40%) で、拡張した血管やバイパスの再狭窄や閉塞が見られる。特に、 Buerger病として知られる閉塞性血栓血管炎（TAO) の患者のように、器質的な血栓の内径が小さい場合には、血管形成術やバイパス手術は再狭窄を起しやすいため、施行不可能である。このような患者に対しては、新たな治療法が必要となっている（最新医学、 57巻、 1号、 2002) 。

胎児の血管形成には、血管発生と血管新生の 2つの段階があるとされている。血管発生は、血管内皮前駆細胞（EPC ； Endothelial Progenitor Cell) が目的部位で分化しながら血管を形成する過程とされる。.分化した、または分化しつつある血管内皮細胞（EC ； Endothelial Cell) は血管腔を形成し、お互いに融合されて血管叢を形成する。これに対し、血管新生は、既成の血管が刺激を受け、細胞の増殖 ·遊走を経て新たな血管を作り出す過程をいう。つまり、胎児血管形成は血管発生に始まり、後に血管新生がなされて完了することになる。一方で、成体においては、創傷治癒、癌などの病的血管形成、または子宮卵巣などでの生理的血管形成には、既存血管から新たな血管を作り出す血管新生の機序だけが存在すると考えられていた。ところが、最近になって血管内皮前駆細胞が成体血液中で発見され、胎児内だけでなく、成体においても同じ機構（血管新生と血管発生の機序）で血管形成がなされることが判明した（最新医学、 57巻、 1号、 200 2) 。

ヒト血管内皮前駆細胞は、末梢血、 G— CS F動員末梢血、臍帯血または骨髄の CD 34+細胞、 AC 1 3 3 +細胞もしくは F 1 k一 1 +細胞（VEGFR 2 細胞とも呼ばれ、ヒト由来である場合には KDR+細胞とも呼ばれる）またはこれらの細胞を含む単核球画分から得られることが知られており（Blood 95: 952, 2000; J. Clin. Invest. 105: 1527, 2000; Pro. Nat. Acad. Sci. USA 97: 34 22, 2000) 、よって、これらの細胞または細胞画分は血管内皮前駆細胞の供給源として用いることができる。

循環器領域では、虚血部位の血管新生療法や動脈硬化部位の血管内皮再生療法として、増殖させた血管内皮前駆細胞を投与する方法（細胞医療）が考えられている。 Kalkaらにより、成人末梢血を培養して血管内皮細胞を得た後、これを利用して免疫不全マウスの下肢虚血モデルにヒト血管内皮前駆細胞を投与すると、新生血管の増加がもたらされ、虚血筋肉組織内の血流改善が促進されることが確認された（Pro Natl. Acd. Sci. USA 97: 3422-3427, 2000)。この療法は免疫不全ラッ卜の心筋梗塞モデルにも応用され、組織学的に新生血管の増生および心筋壊死の現象を誘導し、心筋の機能改善にも役割を果たすことが判明している（C irculation 103: 634-637, 2001)。この血管内皮前駆細胞治療の最大の利点は、自分の細胞を末梢血液から採取して治療に応用できるところにある。よって、血管内皮前駆細胞治療は倫理面でも免疫学的にも問題がなく、血管内-皮前駆細胞の前駆細胞としての増殖 ·分化を利用した強力かつ生理的な先進的治療として注目されてい'る。しかし、成人末梢血由来の血管内皮前駆細胞には量的な制限があるため、この治療法を臨床的に実用化するためには効率の良い血管内皮前駆細胞の増幅法の確立が必要とされている（最新医学、 57巻、 1号、 2002) 。

血管内皮前駆細胞を投与する細胞医療以外の試みとして、心血管領域においては、血管新生に対するプラスの因子である VEGFの遺伝子や蛋白質を利用した血管新生療法の基礎的，臨床的研究が急速に進んでいる。しかし、 VEGFによつて形成された血管は、正常のものに比べて透過性が高く、穴の空きや,すい脆弱な管であることが判明し、問題も指摘されている（最新医学、 57巻、 1号、 2002 ；血管生物学、児玉龍彦ら、講談社、 1997) 。

前記血管透過性の亢進を伴う疾患としては、例えば、糖尿病の合併症である糖尿病性細小血管症（例えば、網膜症、腎症、神経障害など）および糖尿病性大血管症（例えば、虚血性心疾患、脳血管障害、閉塞性動脈硬化症など）が知られている。細小血管症は、細小血管壁を構成する血管内皮細胞および該細胞を支持する基底膜の弾力性および強度の喪失、血管透過性の亢進に起因するものとされている（最新医学、 57卷、 6号、 2002) 。その他、脳卒中および脳挫傷などの後に起こる血管性脳浮腫、脳虚血および低酸素血症などの後に起こる細胞毒性脳浮腫、全身浮腫、網膜浮腫、肺水腫、糖尿病などの疾患においても血管透過性の亢進が観察されており、いずれの疾患も重篤であることから、血管透過性の改善法およびそのための治療剤の開発が望まれている。

TGF /3 (Transforming Growth Factor-i3) は強力な細胞増殖抑制因子であり、多くの細胞の機能や増殖を抑制することが知られている。 TGF i31の細胞増殖阻害作用は、細胞周期の G 1期から S期への移行が阻害されることによる。これは、細胞周期を制御する因子の一つである Rb蛋白質が TGF の作用により低リン酸化状態に維持されるためである。 G 1期から S期への移行に関与する Rb蛋白質のリン酸化は、サイクリン依存性キナーゼ（Cd k) とこれに結合するサイクリンとによって調節されている。 TGF /3は C d k 4の合成を抑制し、また、 C d kの下流で作用すると C d k 2一サイクリン E複合体の活性を抑制する。さらに、 TGF jSは C d kインヒビ夕一である p21cip/WAFlや P15INK4Bな 'どの発現を促進し、結果的に p27Kiplの活性を促進することが知られている。これらの一連の反応によって、 TGF ;3による細胞周期の停止が起こると考えられている（J.. Lab. Clin. Med. 128: 355-360, 1996) 。このような作用は、 2種類のセリン /スレオニンキナーゼ型レセプター ( I型と I I型) を介したものであり、 TGF ]3の I型レセプターとしては ALK— 5 (activin receptor-like ki nases-5) が同定されている。

TGF /3と血管内皮細胞との関係では、 ALK— 5のノックァゥトマウスにおいて重篤な血管の発達異常が報告され、 TGF |3の血管形成への関与が明らかとなっている (EMB0, 20: 1663-1673, 2001)。細胞を利用した in vi tro実験においては、 TGF /3は、 VEGFのレセプ夕一である F 1 k— 1の遺伝子発現に対して抑制的に働くことが報告されている (J. Biol. Chem. 271; 11500-11505, 199 6)。しかし、その TGF j3による血管形成メカニズムについては不明なところが多い。幾つかの研究グループにより、 TGF |3が、細胞外基質、基質分解酵素の産生、および接着因子の発現亢進を介して血管新生誘導に関与することが報告されているが（Genes Dev. 10: 2462-2477, 1996； Jpn. J. Cancer Res. 84: 589-5 93, 1993)、反対に、 TGF i8阻害により血管新生が亢進するという報告もみられる（Cell Growth & Differ. 1; 367-374, 1990)。さらに、血管内皮細胞及び平滑筋細胞はともに血管内皮前駆細胞から発生することが知られているが、それらの分化に対する TGF シグナルの関与は明らかとされていない。

TGF i3阻害活性を有する化合物としては多種多様なものが知られており、例えば、次の P CT国際公開パンフレツトに記載されたものを挙げることができる： WO 9 9/0 5 1 0 9, WO 9 9/5 1 62 3, WO 00/44743 , WO 0 0/5 5 1 2 9, WO 0 1/6 2 7 5 6, WO 0 1/72 7 3 7, WO 0 1 / 7 6 6 04、 WO 0 2/4046 2、 WO 02/4046 7、 WO 0 2/404 6 8、 WO 0 2/40486、 WO 0 2/4047 6、 WO 0 2/5 50 77、 WO 0 2/6 646 2、 WO 0 2/0 6 2 7 5 3、 WO 0 2/0 62 7 7 6、 W 00 2/0 6 2 7 8 7、 WO 0 2/0 62 7 9 3, WO 0 2/0 62 7 94、 W ◦ 0 2/0 948 3 3、および WO 0 2Z1 0 1 3 1。

[発明の概要]

本発明者らは、まず、 TGF /3中和抗体を用いて TGF iS阻害による血管内皮細胞の増幅を行なうことが出来るか否かを、マウス胚幹細胞（E S細胞）から分化した F 1 k一 1陽性細胞を用いた血管内皮細胞分化系（Yamashita et al., Na ture 408: 92-96, 2000) にて検討した。しかし、 T G F ;3中和抗体にそのような活性を見出すことはできなかった。通常、レセプターが細胞に発現している場合、リガンドがなくとも微量のシグナルが恒常的に伝達されることが知られている。また、細胞が産生する TGF ]3が該細胞の受容体に結合してシグナルが伝達される場合、細胞外から中和抗体などでそのシグナルを阻害するのは困難であることも知られている。そこで、細胞内に伝達される TGF シグナルをキナーゼ阻害活性を有する化合物を用いて抑制した場合の効果について検討したところ、以下のような現象が見られた。

(1) TGF /3阻害化合物は、平滑筋細胞への分化に比較して、血管内皮細胞への分化を促進した。

(2) TGF β阻害化合物は血管内皮細胞の細胞増殖に対し促進的に作用した。

(3) TGF i3阻害化合物は接着因子である Claudin- 5の発現を亢進させ、細胞間接着性を亢進させた。

(4) TGF i3阻害化合物は、 ES細胞由来の血管内皮前駆細胞だけでなく、ヒト末梢血単核球に対しても作用し、血管内皮前駆細胞の増殖および分化を促進した。

(5) TGF 3阻害化合物は血管新生を促進した。

これらの現象は、分子構造において骨格の異なる TGF ;3阻害低分子化合物について観察されており、従って、 TGF 3阻害化合物に共通な現象であることも示された。

本発明者らは、上記の現象に基づき、血管内皮前駆細胞および血管内皮細胞の体外分化/増幅法に関して、 TGF )3阻害活性を有する化合物が血管内皮前駆細胞および血管内皮細胞の体外分化 Z増幅に有効であるとの知見を得た。さらに、本発明者らは、 TGF i3阻害活性を有する化合物が、虚血性疾患および血管透過性の亢進を伴う疾患の治療剤として有効であるとの知見を得た。本発明はこれら知見に基づくものである。

従って、本発明の第一の目的は、 TGF 阻害化合物を用いた血管内皮前駆細胞および血管内皮細胞の効率の良い製造方法を提供することにある。そして、本発明による血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞の製造方法は、細胞または細胞画分を、 TGF jS阻害活性を有する化合物を含んでなる培地において培養することを含んでなるものである。

本発明の第二の目的は、 TGF /3阻害化合物を用いた虚血性疾患の治療のための医薬組成物および血管透過性の宂進を伴う疾患において血管透過性を改善するための医薬組成物を提供することにある。そして、本発明による虚血性疾患治療用の医薬組成物は、本発明による製造方法により製造された血管内皮前駆細胞および Zまたは血管内皮細胞、あるいは、 TGF iS阻害活性を有する化合物を含んでなるものである。さらに、本発明による、血管透過性の亢進を伴う疾患において血管透過性を改善するための医薬組成物は、 TGF ;3阻害活性を有する化合物を含んでなるものである。

本発明の第三の目的は、本発明による方法により製造された血管内皮前駆細胞および血管内皮細胞を用いたティッシュエンジニアリング技術を提供することにめる。

本発明により、血管内皮前駆細胞および血管内皮細胞の製造効率が改善され、また、虚血性疾患および血管透過性の亢進を伴う疾患の新たな治療法およびそのための医薬が提供される。 .

[図面の簡単な説明]

図 1は、血管内皮前駆細胞の増幅培養に対する T GF i3阻害化合物の効果を示す図である。

[発明の具体的説明]

本発明による血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞の製造方法においては、細胞または細胞画分が、 TGF 阻害化合物を含んでなる培地において培養される。 ― 本明細書において、「TGF ;3阻害活性を有する化合物」または TG iSlS 害化合物」とは、 TGF /3阻害活性、すなわち、サイト力インの一種である TG F βの、細胞内または組織内における活性を阻害する作用を有する化合物をいう。 TGF i3阻害活性は、当業者に公知の方法、例えば、 J. Boil. Chem. , 273, 211 45-21152 (1998)に記載の方法、国際公開第 0 1 /7 2 7 3 7号パンフレツ卜に記載の方法などにより測定することができる。

前記細胞または細胞画分は、血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞に分化しうるものであればよく、特に制限されないが、好ましくは F 1 k一 1+細胞、単核球画分、 CD 34+細胞、または AC 1 33⁺細胞とされる。前記 F l k_ l+細胞は、胚幹細胞から得られたものであることが好ましい。前記 CD 34+細胞および AC 1 33+細胞は、単核球画分から得られたものであることが好ましい。前記単核球画分は、末梢血または臍帯血から得られたものであることが好ましく、さらに、該末梢血は、 G— C S Fまたは GM—C S Fを投与したヒトから得られたものであることが好ましい。

前記培地は、細胞の分化を可能とするものであればよく、特に制限されない。このような培地としては多種多様なものが当技術分野において知られており、また、多くのものが市販されている。よって、当業者は、培養に用いる細胞または細胞画分の種類および目的とする分化細胞の種類に応じて、適切な培地を選択または調製することができる。前記培地は、好ましくは血管内皮前駆細胞分化.用の培地または血管内皮細胞分化用の培地とされる。

前記培地への TGF 阻害化合物の添加量は特に制限されるものではないが、好ましくは 0. 1〜 50 M、より好ましくは 0. 5〜20 Mとされる。

本発明の好ましい実施態様によれば、前記培地は、血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞の増殖を促進する少なくとも一種のサイトカインを含んでなるものとされ、このようなサイト力インは、例えば、 VEGF— A、 VEGF— C、 VE GF - E、 aFGF、 bFGF、 EGF、 T G F a、 PD - ECGF、 PDGF、 TNF a, HGF、および I G F— 1からなる群より選択することができる。さらに、前記培地は、好ましくは VEGF— A、 VEGF—（：、および VEGF— Eからなる群より選択される少なくとも一種のサイトカインを含んでなるものとされ、さらに—好ましぐは、 "これ ¾に加えて b F G F、 I G F— 1および E G F—を含んでなるものとされる。

他の培養条件は、一般に細胞の増殖を目的として用いられる条件であればよく、特に制限されない。すなわち、培地への細胞または細胞画分の添加量、培養温度、 C0₂濃度、培養期間などの条件は、当業者が適宜設定することができる。培養温度は、好ましくは約 37°Cとされる。また、必要に応じて、 C0₂濃度を調節してもよく、好ましくは約 5 %とすることができる。

上記の方法により得られた血管内皮前駆細胞および Zまたは血管内皮細胞は、虚血性疾患を治療する目的で、背景技術の項で説明したような細胞医療において利用することができる。

従って、本発明によれば、治療上有効な量の、本発明による方法によって製造された血管内皮前駆細胞および Zまたは血管内皮細胞を被験者に投与することを含んでなる、虚血性疾患の治療方法が提供される。被験者は、好ましくは哺乳動物とされ、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物とされる。

前記虚血性疾患としては、例えば、外傷、移植時の拒絶反応、虚血性脳血管障害（例えば、脳卒中、脳梗塞など）、虚血性腎疾患、虚血性肺疾患、感染症に関連する虚血性疾患、四肢の虚血性疾患（例えば、閉塞性動脈硬化症など）、虚血性心疾患（例えば、虚血性心筋症、心筋梗塞症、虚血性心不全など）などが挙げられる。

本発明による方法によって製造された血管内皮前駆細胞および/または血管内皮細胞は、細胞医療の分野において一般に用いられる投与経路および治療上有効量で投与することができる。よって、投与経路は特に制限されるものではないが、好ましくは非経口投与、より好ましくは皮下投与、静脈内投与、冠血管力テーテル投与、筋肉内投与、または心筋内投与とされる。'治療上有効量もまた特に制限されるものではなく、被験者の状態、例えば、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して適宜決定される。

また、本発明によれば、虚血性疾患治療用医薬の製造のための、本発明による方法により製造された血管内皮前駆細胞および Zまたは血管内皮細胞の使用が提供される。

さらに、本発明によれば、本発萌による方法により製造された血管内皮 f駆細- 胞および Zまたは血管内皮細胞を含んでなる、虚血性疾患を治療するための医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、上述の投与経路および投与量に応じて、または細胞医療における周知技術に従い、当業者によって適宜製造されうる。

T G F iS阻害化合物は、 ex vivoだけでなく、 in vivoにおいても血管内皮前駆細胞および Zまたは血管内皮細胞の分化および増幅を促進する。よって、 T G F 0阻害化合物を被験者に直接投与することによつても、虚血性疾患を治療することが可能である。また、 T G F i3阻害化合物の直接投与により、血管透過性の亢進を伴う疾患において血管透過性を改善することも可能である。

従って、本発明によれば、治療上有効な量の T G F jS阻害化合物を被験者に投与することを含んでなる、虚血性疾患の治療方法または血管透過性の亢進を伴う疾患において血管透過性を改善する方法が提供される。被験者は、好ましくは哺乳動物とされ、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物とされる。

また、本発明によれば、虚血性疾患治療用医薬または血管透過性の亢進を伴う疾患において血管透過性を改善するための医薬の製造のための、 T G F ;3阻害化合物の使用が提供される。

さらに、本発明によれば、 T G F |3阻害化合物を含んでなる、虚血性疾患を治療するための医薬組成物または血管透過性の宂進を伴う疾患において血管透過性を改善するための医薬組成物が提供される。

前記血管透過性の亢進を伴う疾患としては、例えば、糖尿病の合併症である糖尿病性細小血管症（例えば、網膜症、腎症、神経障害など）および糖尿病性大血管症（例えば、虚血性心疾患、脳血管障害、閉塞性動脈硬化症など）、血管性脳浮腫（脳卒中および脳挫傷などの後に起こることが知られている）、細胞毒性脳浮腫（脳虚血および低酸素血症などの後に起こることが知られている）、全身浮腫、網膜浮腫、肺水腫、糖尿病などが挙げられる。

T G F /3阻害化合物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で投与することができる。従って、 T G F 阻害化合物を含んでなる医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型に製剤化される。具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散在、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。 - これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などを用いて常法により製造することができる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クェン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。

また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、 pH調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加して製造することができる。

本発明による TGF iS阻害化合物を含んでなる医薬組成物において、 TGF ;3 阻害化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中 0. 5〜5 0重量％、好ましくは 1〜20重量％である。

TGF 阻害化合物の投与量は、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば 0. 1〜 10 Omg/kg、好ましくは 0. 1〜3 Omg/kgの範囲であり、これを 1日 1回または数回に分けて投与する。

本発明の好ましい実施態様によれば、 TGF 3阻害化合物の虚血性疾患治療用途において、 TGF jS阻害化合物は、血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞の増殖を促進する少なくとも一種のサイトカインとともに併用され、このようなサイトカインは、例えば、 VEGF— A、 VEGF-C, VEGF— E、 a F GF、 bFGF、 EGF、 T G F a、 PD - ECGF、 PDGF、 TNF a, HGF、および I GF— 1からなる群より選択することができる。さらに、 TGF /3阻害化合物と併用されるサイト力インは、好ましくは VEGF— A、 VEGF— C、および VEGF— Eからなる群より選択される少なくとも一種のサイトカインとされる。さらに好ましくは、 TGF /3阻害化合物と併用されるサイト力インは、 VEGF— A、 VEGF-C, および V E G F— Eからなる群より選択される少なくとも一種のサイト力イン、ならびに bFGF、 I GF— 1および EGFとされる。従って、 TGF i3阻害化合物の虚血性疾患治療用途において、 TGF jS阻害化合物はこのようなサイトカインとともに投与され、医薬組成物中に含まれ、または医薬の製造において使用される。

本発明による血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞の製造方法により製造されたこれらの細胞は、ティッシュエンジニアリングにおいて使用することができる。例えば、これらの血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞を用いることにより、血管を製造してこれをバイパス手術に使用することができ、あるいは、血管または血管を含む組織を製造してこれを治療のための移植手術に使用することができる。式（ I) の TGF ]3阻害化合物

本発明の好ましい態様によれば、 TGF /3阻害化合物は、本発明者らにより T GF ]3阻害活性を有することが確認されている下記の式（ I ) で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物とされる：

[上記式（ I) 中、

Xは、 CHまたは Nを表し、 -

Zは、一0—、 — NH—、一 S—または一 C(=〇）一を表し、

R¹および R²は、同一または異なっていてもよく、水素原子、 —（CH₂)m— R^aで表し {ここで R ^aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、飽和もしくは不飽和の 3〜 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、または一 NR^bR^c (R^bおよび R^cは、同一または異なっていてもよく、水素原子、または水酸基により置換されていてもよい Cぃ₆アルキル基を表し、 R^bと R^eとは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d- ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）を表し、 mは 1 5の整数を表し、かつ、この基におけるアルキル鎖部分一（CH ₂)m—は、水酸基、酸素原子、または一 OR^d基（ここで R^dは d- ₄アルキル基またはアルキルカルボ二ル基を表す）により置換されていてもよい } 、 Aは、下式（al)〜（a4)からなる群より選択されるいずれかの基を表す：

(1) 式（al)の基：

(上記式（al)において、

R³ R⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

d-6アルキル基、

ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい C i。アルコキシ基、

C ₂一 ₆アルケニルカルボニルォキシ基、

C 4アルキルカルボ二ル基、または

ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、

. R³と R⁴ R⁴と R⁵、および R ⁵と R ⁶とはそれぞれ、それち力結合してい _る炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、

R⁷は、

水素原子、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基により置換されていてもよい d- ₈アルキル基、

フエニル基により置換されていてもよい C 2- ₆アルケニル基、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (この炭素環式基または複素環式基は d - ₄アルキル基により置換されて.いてもよい）、または

下記式（a卜 i)または（al-i i)、のいずれかの基を表し： o8 、 R⁹

\ N

R¹⁰

(^a1 _i ) (a1-ii )

(上記式において、

R ⁸は、

フエニル基により置換されていてもよい。アルキル基、

C 2 - 8アルケニル基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい）を表し、

R ⁹および R ^{1 11}は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

d - 6アルキル基、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい）、または

ハロゲン原子により置換されていてもよいナフチルを表し、

尺⁹と1^ °とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d - ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(2) 式（a2)の基：

(上記式（a2)において、

R³〜R⁶は、上記式（al)と同じであり、

R¹¹および R¹²は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

d- ₆アルキル基、 .

R¹¹と R¹²とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもょレ; 、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい。い ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(3) 式（a3)の基：

(上記式（a3)において、

R¹³〜R¹⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、 d-6アルキル基、

d- 8アルコキシ基、

Ci- 4アルキルカルボ二ル基、または

フエ二ルカルポ二ル基を表し、

R¹³と R¹⁴、および R¹⁴と R¹⁵とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよい）、および ·

(4) 式（a4)の基：

(上記式（a4)において、

R¹⁷〜R²¹は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

八ロゲン原子、

水酸基もしくはフエニル基により置換されていてもよい C i- 6アルキル基、 Cぃ8アルコキシ基、

Ci- 4アルキル基、 Ci- 4アルコキシ基、酸素原子もしくはフエニル基により置換されていてもよい C 2- 6アルケニル基、

Ci- 4アルキル基により置換されていてもよいフエ二ルカルポニル基、 _ . フエニル基により置換されていてもよいアミノ基、

ニトロ基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基

(この炭素環式基または複素環式基は Ci- 6アルキル基により置換されていてもよい）を表し、

R¹⁷と R¹⁸、または、 R²。と R²¹とは、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成 R¹⁸と R¹⁹、または、 R¹⁹と R²°とは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、 d- ₄アルキル基、 d- ₄アルキルカルポニル基、 C ぃ₆アルコキシ力ルポニル基または酸素原子により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしぐは複素環式基を形成してもよく、この炭素環式基もしくは複素環式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して、式（a4)の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい） ] 。

式（I) の化合物において、基または基の一部としての「アルキル」、「アルコキシ」、および「ァルケニル」という語は、基が直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルコキシ基、およびアルケニル基を意味する。

また、式（ I) の化合物において、基または基の一部としての「アルキルカルポニル」、「アルコキシカルボニル」、および「アルケニルカルボニルォキシ」という語は、基が直鎖または分枝鎖のアルキルカルポニル基、アルコキシ力ルポニル基、およびアルケニルカルポ二ルォキシ基を意味する。

従って、式（ I) の化合物において、例えば、基または基の一部としての「C i 。アルキル」および「（^ 。アルコキシ」という場合は、基が直鎖または分枝鎖の炭素数 1〜 10のアルキル基およびアルコキシ基を意味する。

式（ I ) の化合物において、「(：い i。アルキル」は、好ましくは Ci- 8アルキル、より好ましくは d— 6アルキル、さらに好ましくは C i- ₄アルキルである。

₈アルキル」は、好ましくは d- 6アルキル、より好ましくは Cぃ₄アルキリレである。「d- ₆アルキル」は、好ましくは Ci- ₄アルキル、より好ましくは C i_ 2アルキルである。「d- 4アルキル」は、好ましくは Ci- 2アルキルである。式（ I ) の化合物において、 rCi- L。アルコキシ」は、好ましくは d— 8アルコキシ、より好ましくは d- 6アルコキシ、さらに好ましくは d- 4アルコキシである。「(：卜 ₈アルコキシ」は、好ましくは Ci— 6アルコキシ、より好ましくは C 4アルコキシである。「Cい 4アルコキシ」は、好ましくは Cい 2アルコキシである。

式（ I ) の化合物において、「C 2-8アルケニル」は、好ましくは C 2-6アルケニル、より好ましくは C₂- 4アルケニルである。「C₂- ₆アルケニル」は、好ましくは C₂- 4アルケニルである。

式（ I) の化合物において、「Ci- 4アルキル力ルポニル」は、好ましくは d

- 2アルキルカルボニルである。

式 ( I ) の化合物において、「Ci- 6アルコキシ力ルポニル」は、好ましくは Ci- 4アルコキシ力ルポニル、より好ましくは C卜 2アルコキシカルボニルである。式 ( I ) の化合物において、「C 2 - 6アルケニルカルポニルォキシ」は、好ましくは C 2-4アルケニルカルポニルォキシである。

上記 Cい。アルキルの例としては、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 i一プチル、 s—ブチル、 t—ブチル、 n—ペンチル、 n - へキシル、 n—へプチル、 n—才クチル、 n—ノニル、 n—デシル等が挙げられる。

上記 d-i。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、 i—プロポキシ、 n—ブトキシ、 i—ブトキシ、 s—ブトキシ、 t一ブトキシ等が挙げられる。

上記 C 2 ₆アルケニルの例としては、ァリル基、ブテニル基、ペンテニル基、へキセニル基が挙げられる。

上記 d- ₄アルキル力ルポエルの例としては、アルデヒド基、メチルカルポ二ル、ェチルカルボニル、 n—プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、 n ーブチルカルポニル、 i一ブチルカルボニル、 sーブチルカルポニルが挙げられる。

上記 d- ₆アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルポニル、ェトキ— シカルポニル、 n—プロポキシ力ルポニル、 i—プロポキシカルボニル、 n _ブトキシカルボニル、 i一ブトキシカルボニル、 s—ブトキシカルポニル、 tーブトキシカルポニル等が挙げられる。

上記 C 2- ₆アルケニルカルポニルォキシの例としては、ァリルカルボ二ルォキシ、ブテニルカルポニルォキシ、ペンテ二ルカルポニルォキシ、へキセニルカルボニルォキシが挙げられる。

式（I) の化合物において「により置換されていてもよいアルキル」とは、ァルキル上の 1またはそれ以上の水素原子が 1またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されたアルキルおよび非置換アルキルを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。これらはアルキル基以外であって置換可能な基を有する基、例えば、アルコキシ、アルケニル、フエニル、フエ二ルカルポニル、ナフチル等についても同様である。

式（ I ) の化合物において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。

式（I ) の化合物において、「不飽和の炭素環」および「不飽和の複素環」とは、二重結合等の不飽和結合を 1以上有する炭素環および複素環を意味する。式（ I ) の化合物において「飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基」は、好ましくは飽和または不飽和の 6員炭素環であることができる。飽和または不飽和の 5または 6員炭素環の例としては、フエニル、シクロペンチル、およびシクロへキシルが挙げられる。

式（I ) の化合物において「飽和または不飽和の 5または 6員の複素環式基」は、飽和または不飽和の 5または 6員の単環性複素環式基を意味する。すなわち、飽和または不飽和の 5または 6員複素環は、 1 3個、好ましくは 1または 2個の異種原子を含み、残りの環員原子が炭素原子である複素環であることができる。複素環式基は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される異種原子を 1 個以上含む。複素環基の例としては、ピリジル、フリル、チェニル、ピロリル、ピリダジル、ピリミジル、モルホリニル、モルホリノ、イソォキサゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、イミダゾィル、イソチアゾリルおよびピラジルが挙げられる。

また、この複素環式基は、必要に応じて、 d - ₆アルキル基、水酸基に置換されていてもよい C ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい。

飽和または不飽和の 3 6員炭素環式基ほ、好ましくは、飽和または不飽和の 3 5員炭素環式基、より好ましくは飽和または不飽和の 3員炭素環式基であることができる。飽和または不飽和の 3〜 6員複素環式基は、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される異種原子（好ましくは酸素原子）を 1個以上含む。好ましくは、飽和または不飽和の 3〜 6員複素環式基は、異種原子を 1または 2個含み、残りの環員原子が炭素原子である複素環式基であることができる。飽和または不飽和の 3〜 6員複素環は、好ましくは、飽和または不飽和の 3〜 5員複素環式基、より好ましくは飽和または不飽和の 3員複素環式基であることができる。

飽和または不飽和の炭素環式基および複素環式基は、他の飽和または不飽和の炭素環式基もしくは複素環式基と縮合して二環式基、好ましくは飽和または不飽和の 9〜1 2員の二環性炭素環式基または複素環式基、を形成していてもよい。このような二環式基としては、ナフチル、キノリル、 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリル、 1， 4一べンゾォキサニル、インダニル、インドリル、および 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフチルが挙げられる。

本発明の好ましい実施態様によれば、 R¹および R²は、同一または異なっていてもよく、 d- ₆アルキル基、および下式（i)〜（iv)の基からなる群より選択されるいずれかの基を表す： 2\

(これらの式において、

式（i)におけるアルキル鎖の部分は、水酸基、または一 OR^e基（ここで R^e は d- ₄アルキル基または d- ₄アルキル力ルポ二ル基を表す）により置換されていてもよく（好ましくはこのアルキル鎖の部分は、水酸基により置換されているか、または置換されておらず）、

R²²と R²³、または R²⁴と R²⁵は、同一または異なっていてもよく、水素原子、または水酸基により置換されていてもよい C i- ₆アルキル基を表し、

R²²と R²³、または R²⁴と R²⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい Cい ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよく、

Ha 1はハロゲン原子を表し、

nは 1〜4の整数を表す）。

本発明の一つの好ましい実施態様によれば、 R¹および R²の少なくとも一方が、式（i)〜（iv)からなる群より選択されるいずれかの基を表す場合には、 Aは、前記式（al)〜（a3)のいずれかの基を表し、より好ましくは式（al)基を表す。

本発明のより好ましい実施態様によれば、 R¹および R²は、同一または異なつていてもよく、 d-6アルキル基、および下式（i- a)〜（iv)の基からなる群より選択されるいずれかの基を表す：

(これらの式において、

R²²と R²³、または R²⁴と R²⁵は、同一または異なっていてもよく、水素原子、または水酸基により置換されていてもよい d- ₆アルキル基を表し、

R²²と R²³、または R²⁴と R²⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d- ₄アルキル基、または飽和'もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよく、

n 1は 2〜4の整数を表す）。

R¹および R²の少なくともいずれか一方が、前記（iv)である場合には、好ましくは、 R²⁴と R²⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成し（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、例えば、モルホリンを形成することができる。

R¹および R ²の少なくともいずれか一方が、 d- ₆アルキル基である場合には、 d ₆アルキルは好ましくは d- 4アルキル、より好ましくはメチルまたはェチル、最も好ましくはメチルである。

Aが式（al)である場合において、該式（al)における R³ R⁶は、同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、 d- ₆アルキル基、ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい C i。アルコキシ基、 C 2- 6アルケニルカルボニルォキシ基、アルキルカルポニル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、

R³と R⁴ R⁴と R⁵、および R⁵と R⁶とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和（好ましくは不飽和）の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよい。このように、 R³と R⁴ R⁴と R⁵ および R⁵と R⁶とが炭素環式基または複素環式基を形成する場合には、 R³と R⁴ R⁴と R⁵、および R⁵と R⁶のいずれか 1つの組み合わせの位置において環式基を形成しても良いが、 R³と R⁴ R⁴と R⁵、および R⁵と R⁶のいずれか 2以上の位置において、それぞれ環式基を形成してもよい。この場合、式（al)の炭素環と共に、三環式基を形成することができる。

本発明の一つの好ましい実施態様によれば、該式（a 1 )における R ³ R ⁶の少なくとも 1つは水素原子以外の基である。

本発明の別の好ましい実施態様によれば、 R ¹および R ²が C i _ ₆アルキル基である場合に、該式（al)における R³ R⁶の少なくとも 1つは水素原子以外の基である。

Aが式（al)である場合において、該式（al)における R⁷は、水素原子、飽和の 5もしくは 6員炭素環式基により置換されていてもよい d- ₈アルキル基'、フエニル基により置換されていてもよい C₂- 6アルケニル基、飽和もしくは不飽和の

5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は d- ₄アルキル基により置換されていてもよい）、または式（al- i)または

(al- ii)の基、のいずれかの基を表す。

ここで、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基は、好ましくは、 d- ₄アルキル基により置換されていてもよいフエニル基、飽和の 5または 6員の炭素環式基、または、不飽和の 5または 6員の複素環式基を表す。

好ましくは、該式（al)中の R⁷は、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は d-4アルキル基により置換されていてもよい）、式（al_i)の基、または式（al-ii)の基のいずれかの基を表す。

別の好ましい実施態様によれば、式（al)における R⁷は、フエニル基により置換されていてもよい C ₂- ₆アルケニル基、または式（a卜 i)または（a卜 ii)の基のいずれかの基を表す。

本発明の別の好ましい実施態様によれば、 R ¹および R ²が d- ₆アルキル基である場合に、該式（al)における R⁷は、式（al- i)または（a卜 ii)の基のいずれかの基を表す。

Aが式（al)である場合において、該式（al)における R⁸は、好ましくは、非置換^^アルキル基、フエニル基により置換された d- ₄アルキル基、 C₂- 6アルケニル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表す。

Aが式（al)である場合において、該式（al)における R⁹および R¹⁽⁾は、好ましくは、同一または異なっていてもよく、水素原子、 d ₆アルキル基、飽和の 5 または 6員炭素環式基、ハロゲン原子により置換されていてもよいフエニル基、またはナフチル基を表し、

1 ⁹と1 ¹⁽⁾とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1 以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、メチル基、ヒドロキシメチル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい。

Aが式（a2)である場合において、 R ¹¹および R ¹²は、好ましくは、同一または異なっていてもよく、水素原子、（：ぃ ₆アルキル基、飽和の 5または 6員炭素環式基、またはフエ二ル基を表し、

R ¹¹と R ¹²とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよい（この複素環式基は 1 以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、メチル基、ヒドロキシメチル基、または飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい。

より好ましくは、 R¹¹および R¹²は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成し（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、メチル基、ヒドロキシメチル基、または飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい。 R¹¹および R¹²は、例えば、飽和の 6員複素環式基を形成することができる。 '

Aが式（a3)である場合において、好ましくは、 R¹³および R¹⁴が水素原子であつて、 R ¹⁵および R ¹⁶が、同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、 Cい ₄アルキル基、 C _sアルコキシ基、 Cい ₃アルキルカルポニル基、またはフエニルカルボ二ル基を表す。

より好ましくは、 R ¹³および R ¹⁴が水素原子であつ'て、 R¹⁵が、 d-4アルキル基を表し、 R^1Sが、水素原子、ハロゲン原子、 Ci- ₄アルキル基、 d- 8アルコキシ基、または d-₃アルキルカルボ二ル基を表す。

ここで R ¹⁶が d- ₃アルキル力ルポ二ル基を表す場合には、 R^lf i—C (=0) R³⁶で表すことができる。こ'のとき、 R³⁶はメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、たは i—プロピル基であることができ、好ましくは R³⁴はメチル基である。

Aが式（a4)である場合において、好ましくは、 R¹⁷、 R¹⁸、 R^2Q、および R²¹ は、前記した通りであって、かつ、 R¹⁹が、

d- 4アルキル基、 Ci- ₄アルコキシ基、酸素原子もしくはフエニル基により置換されていてもよい C₂- ₆アルケニル基、

ニトロ基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は C ₆アルキル基により置換されていてもよい) を表すか、または

R¹⁸と R¹⁹、または、 R¹⁹と R²°とが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、 d- ₆アルコキシ力ルポニル基または酸素原子により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式基を形成する（この炭素環式基もしくは複素環式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して、式（a4) の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい）。

本発明のより好ましい実施態様によれば、上記の場合に、 R¹⁷ R¹⁸ R²° および R²¹は、

水素原子、

ハロゲン原子、

水酸基もしくはフエニル基により置換されていてもよい C 6アルキル基、アルコキシ基、

Ci- 4アルキル基、 d - 4アルコキシ基、酸素原子もしくはフエニル基により置換されていてもよい C 2 - 6アルケニル基、

Ci- 6アルキル基により置換されていてもよいフエニル基、

フエニル基により置換されていてもよいアミノ基（ここでフエ二ル基は水酸基、ハロゲン原子、 d - 4アルキル基によりさらに置換されていてもよい）、

ニトロ基、または、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基を表し、

R¹⁷と R¹⁸、または、 R^2Qと R²¹とは、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよい。

R ¹⁷または R ²¹が置換されていてもよい C ₂- ₆アルケニル基である場合には、好ましくは、これらは一 C = C (R²⁶) (R²⁷)で表すことができる。ここで、 R²⁶ および： ²⁷は、同一または異なっていてもよく、水素原子、 d - ₄アルキル基、

C アルコキシ基、 C i- 4アルコキシカルボニル基、またはフエ二ル基を表し、より好ましくは、 R²⁶および R²⁷は、同一または異なっていてもよく、水素原子、 C ₂アルコキシカルボニル基、またはフエ二ル基を表す。

R ¹⁷または R ²¹がフエニル基により置換されていてもよいアミノ基である場合には、好ましくは、これらは下記式で表すことができる：

(上記式中、

R²⁸〜R³²は、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、または d- ₄アルキル基を表し、より好ましくは、 R²⁸〜R³²は全て水素原子を表す）。

R¹⁸と R¹⁹、または、 R¹⁹と R^2Dとが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環式基または複素環式基を形成することができる場合には、式（a 4)の炭素環と共に、二環式基、例えばナフチル、インドール、ベンズイミダゾール、キノリン等の基を形成することができる。

例えば、該ニ環式基がインドール環の形態である場合、式（a4)は下記式で表すことができる： ·

(上記式中、

R³³〜R³⁵は、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン子、— C卜²アルキル.カルボニル、 C i-₂アルコキシカルボニル棊または. C i-₄ァルキル基を表し、より好ましくは、 R³⁵は水素原子を表す）。

ハ口ゲン原子、 C i - ₆アルコキシ力ルポニル基または酸素原子により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式基を形成する（この炭素環式基もしくは複素環式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して、式（a4)の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい）。

本発明の好ましい実施態様によれば、 Zは、 — 0—、 — NH—または— C (二 0)_を表し、より好ましくは _0—、または一 C(==〇）一を表す。

本発明の好ましい実施態様によれば、

Xが CHを表し、かつ Zがー 0_を表す場合には、 Aは式（al)ベ（a4)の基から選択され、

Xが Nを表レ、かつ Zが—〇一を表す場合には、 Aは式（al)であり、または Xが CHを表し、かつ Zが _C (=0)—を表す場合には、 Aは式（al)である。本発明の一つの好ましい実施態様によれば、式（I) の化合物は、下記式（1 00) の化合物であることができる。

[上記式中、

Xは、 CHまたは Nを表し、

Zは、 — O—、一 NH—、一 S—または一 C (=〇）一を表し、

R ¹⁽⁵¹および R ¹⁽¹²は、同一または異なっていてもよく、

d- ₆アルキル基、または

式（i- a)〜（iv)の基からなる群より選択されるいずれかの基を表し： — _{R l 3}〜； ^^ 6は、同一または異なっていてもよく、 - 水素原子、

ハロゲン原子、

アルキル基、

ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい C t。アルコキシ基、

C ₂ - 6アルケニルカルボニルォキシ基、

d- 4アルキルカルボ二ル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、と R_1Q4、 Rl。と] f および; Rl と _Rl。とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、

R¹⁰⁸は、

フエニル基により置換されていてもよい C i。アルキル基、

C アルケニル基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基はハ口ゲン原子により置換されていてもよい）を表す] 。

本発明の一つのより好ましい実施態様によれば、式（1 0 0) において、 R^1Q ³〜R^1Q6の少なくとも一つは、水素原子以外の基であり、かつ、 R ¹¹⁾⁸は、非置換^- アルキル基、フエニル基により置換された Ci- アルキル基、 C₂- アルケニル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表す。本発明の一つの好ましい実施態様によれば、式（ I ) の化合物は、下記式（2 00) の化合物であることができる。

[上記式中、

Xは、 CHまたは N、好ましくは CHを表し、

Zは、 — O—、 —NH―、 — S—または一 C(=C —、好ましくは一一を表し、

R^2Q1および R²°²は、同一または異なっていてもよく、

d— ₆アルキル基、または

式（i-a iv)の基からなる群より選択されるいずれかの基を表し、 R^2Q3 R^2Q6は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

d-6アルキル基、

ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい C i。アルコキシ、

C 2-6アルケニルカルポニルォキシ基、

C i-4アルキルカルポニル基、または

R²°³と R²°⁴ R²⁽ と R²°⁵、および R^2Q5と R²°⁶とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、 ·

1 ²。⁹ぉょび1 ²¹°は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

d- ₆アルキル基、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基はハ口ゲン原子により置換されていてもよい）、または

R²°⁹と R²¹°とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい C ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和 ©5もじくは 6員複素環式基により置換されていてもよい] 。

本発明の一つのより好ましい実施態様によれば、式（200) において、

R^2Q3 'R²°⁶の少なくとも一つが水素原子以外の基であり、かつ

R^2Q9と R²¹°とが、その少なくとも一方が水素原子であって、他方が水素原子、 d- ₄アルキル基、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい）、またはナフチルを表すか、または ' ²°⁹と1 ²¹°とが、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成する（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよく、水酸基に置換されていてもよい Ci- 4アルキル基、または飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）。本発明の一つの好ましい実施態様によれば、式（ I) の化合物は、下記式（3 00) の化合物であることができる。

[上記式中、

Xは、 CHまたは N、好ましくは CHを表し、

Zは、一〇—、 — NH—、 — S—または一 C (=〇）_、好ましくは一 0—を表し、

！^^ぉょび！^^は、同一または異なっていてもよく、

d- ₆アルキル基、または

式（i- a)〜.（iv)の基からなる群より選択されるいずれかの基を表し、

R³°³〜； R³°⁶は、同一または異なっていてもよく、

• 水素原子、

ハロゲン原子、

C 6アルキル基、

ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい d-i。アルコキシ基、

C 2- 6アルケニルカルポニルォキシ基、

d- 4アルキルカルボ二ル基、または

ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、 R^3Q3と R³°⁴ R³°⁴と R^3Q5、および R^3fl5と R³°⁶とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、

3¹¹ぉょび ³¹²は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、 .

d-6アルキル基、

1 ³¹¹と1^³¹²とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい C ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい] 。

本発明の一つのより好ましい実施態様によれば、式（ 300) において、 R^3D3 R³°⁶の少なくとも一つが水素原子以外の基であり、かつ

3"と1 ³¹²とが、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成する（この複素環式基は、 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよく、かつ、水酸基に置換されていてもよい d - ₄アルキル基、または飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）。

本発明の一つの好ましい実施態様によれば、式（I) の化合物は、下記式（4 00) の化合物であることができる。

[上記式中、 '

Xは、 CHまたは N、好ましくは CHを表し、

Zは、 — O—、一 NH―、一 S—または— C (=0)—、好ましくは— O—を表し、

R^4Q1および R^4Q2は、同一または異なっていてもよく、 '

d -₆アルキル基、または

式（i-a)〜（iv)の基からなる群より選択されるいずれかの基を表し、

R⁴¹³および R⁴¹⁴は、水素原子を表し、

R⁴¹⁵は、ハロゲン原子、アルキル基、 Ci-8アルコキシ基、 d- ₄アルキルカルポニル基、またはフエニルカルボ二ル基を表し、

R⁴¹⁶は、水素原子、ハロゲン原子、 d- 6アルキル基、 d-8アルコキシ基、

Ct- ₄アルキルカルボ二ル基、またはフエ二ルカルポ二ル基を表す] 。

本発明の一つのより好ましい実施態様によれば、式（400) において、

R⁴¹⁵は、 d- ₆アルキル基、さらに好ましくはメチル基、ェチル基、特に好ましくはメチル基を表し、

R⁴¹⁶は、水素原子、ハロゲン原子、または d- ₄アルキル力ルポ二ル基を表す c 本発明の一つの好ましい実施態様によれば、式（ I) の化合物は、下記式（5

00) の化合物であることができる。

[上記式中、

Xは、 CHまたは N、好ましくは CHを表し、

Zは、 —〇一、一 NH― —S—または一 C (=〇）—、好ましくは一 O—を表し、

R⁵⁽ⁿおよび R⁵°²は、同一または異なっていてもよく、

d- ₆アルキル基、または

式（i- a)〜（iv)の基からなる群より選択されるいずれかの基を表し、

R⁵¹⁷ R⁵¹⁸ R⁵²。および、 R⁵²¹は、同一または異なっていてもよく、水素原子、

ハロゲン原子、

水酸基もしくはフエニル基により置換されていてもよい Ci- ₆アルキル基、 d- ₈アルコキシ基、

d- ₄アルキル基、 d- ₄アルコキシ基、酸素原子もしくはフエニル基により置換されていてもよい C 2- 6アルケニル基、

d- 4アルキル基により置換されていてもよいフエ二ルカルポニル基、 " フエニル基により置換されていてもよいアミノ基、

ニトロ基、または

(この炭素環式基または複素環式基は C 6アルキル基により置換されていてもよい）を表し、

R⁵¹⁷と R⁵¹⁸、または、 R⁵²°と R⁵²¹とは、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成'

R⁵¹⁹は、

d- 4アルキル基、 Ci- 4アルコキシ基、酸素原子もしくはフエニル基により置換されていてもよい C 2 -6アルケニル基、

ニトロ基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は C 6アルキル基により置換されていてもよい）を表すか、または

R⁵¹⁸と R⁵¹⁹、または、 R⁵¹⁹と R^52Qとが、それらが結合している炭素原子と一緒になつて、ハロゲン原子、 d- ₆アルコキシ力ルポニル基または酸素原子により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式基を形成する（この炭素環式基もしくは複素環式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して、 R ⁵¹⁷·基が結合している 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい） ] 。

本発明の一つのより好ましい実施態様によれば、 '式（500) において、

R⁵¹⁹は、

Ci- 4アルキル基、 Ci-4アルコキシ基、酸素原子もしくはフエニル基により置換されていてもよい C ₂- ₆アルケニル基、

二.トロ基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は C アルキル基により置換されていてもよレを表す。

式（I) の化合物は、塩の形態とすることができ、これを治療および医薬用途に用いる場合には薬学上許容される塩とすることができる。好ましい例としては、ナトリゥム塩、力リゥム塩またはカルシウム塩のようなアル力リ金属またはアルカリ土類金属塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩、フマル酸、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、ァスコルビン酸塩のような有機酸塩、およびグリシン塩、フエ二ルァラニン塩、ダルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。

式（ I ) の化合物は、溶媒和物とすることができる。このような溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、メタノール和物、エタノール和物）、およびエーテル和物（例えば、ジェチルエーテル和物）が挙げられる。

式（ I ) の TGF ;3阻害化合物の製造

式（ I ) の化合物は、例えば、スキーム 1からスキーム 1 3に従って製造できる。式（ I ) の化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、または常法によって容易に製造できる。なお、スキーム中の Ri R³⁶は上記において定義された内容と同義である。

下記スキーム中において、中間体であるキノロン誘導体は、例えば、 W09 7 /1 73 2 9号等に従って合成することができる。

また、 4一クロ口キノリン誘導体は、例えば、 Org. Synth. Col. Vol.3, 272 (1955), Acta Chim. Hung. , 112, 241 (1983) または WO 98 Z 478 7 3号に記載されているような慣用方法に従って合成することができる。

4 _クロ口キナゾリン誘導体は、 J. Am. Chem. Soc, 68， 1299 (1946), J. A m. Chem. Soc. , 68, 1305 (1946) や小竹監修、大有機化学、 1 7卷、 1 5 0頁、朝倉書店（1 9 6 7年発行）に記載されているような慣用方法に従って合成することができる。

式（ I ) において、 Aが式 4) の基を表す化合物は、例えば、下記スキーム 1およびスキーム 2に従って製造することができる。

スキーム 1 ：

塩素化剤

スキーム 2

目的とする 4—フエノキシキノリン誘導体、 4ーァニリノキノリン誘導体、または相当するキナゾリン誘導体は、適当な溶媒（例えば o—ジクロ口ベンゼン). _ 中または無溶媒中において、フエノール誘導体または相当するァニリン誘導体に対して、 4一クロロキノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体を作用させることによって合成することができる。なお上記スキーム 1において塩素化剤としては塩化ホスホリルが挙げられる。

式（ I ) において、 Aが式（al) の基を表す化合物（特にオルトケトン類の化合物）は、例えば、下記スキーム 3に従って製造することができる。

スキーム 3 ：

1. 塩基

2. 酸クロリド

(中間体 1 )

または R⁷Li R²-0

このスキームにおいては、下記のような 3通りの経路により、目的とする式 ( I) の化合物を合成することができる：

( i ) 4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な溶媒 (例えば o—ジクロロベンゼン) 中または無溶媒中において、フエノ —ル誘導体または相当するァニリン誘導体を作用させることにより、目的とす'る式（ I) の化合物を合成することができる（上記工程（1)) ；

(ii) 4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な溶媒（例えば o—ジクロロベンゼン）中または無溶媒中において、オルトプロモフエノール誘導体または相当するオルトプロモアニリン誘導体と反応させ

(上記工程（2)) 、次いで、金属塩基（例えば n—ブチルリチウム）を用いてブロム部位を極性転換し、発生したァニオンと酸クロリドを反応させる（上記工程 (3)) ことにより、目的とする式（ 1> の化合物を製造することができる；

(iii) 4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な溶媒（例えば o—ジクロロベンゼン）中または無溶媒中において、オルトヒドロキシベンズアルデヒド誘導体または相当するオルトァミノべンズアルデヒド誘導体と反応させる（上記工程（4)) 。次いで、そこにアルキル化剤（例えばメチルマグネシウムプロミド）を反応させて（上記工程（5)) 、生成したアルコールを酸化する（上記工程（6)) ことにより、目的とする式（ I ) の化合物を製造することができる。

式（ I ) において、 Aが式（al) の基を表す化合物（特にアミド化合物）は、例えば、下記スキーム 4に従って製造することができる。

スキーム 4 ：

' 4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対し T、適当な溶媒（例えば o—ジクロ口ベンゼン）中または無溶媒中において、オルトヒドロキシ安息香酸エステル誘導体または相当するオルトァミノ安息香酸エステル誘導体を作用させ、エステル型の式（I) の化合物を製造することができる（上記ェ程（1)) 。次いで、該エステル型の化合物をアルカリを用いて加水分解し（上記工程（2)) 、縮合剤（例えば 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩）を用いてァミンと反応させる（上記工程（3)) ことにより、目的とする式（ I) の化合物を合成することができる。式（I) において、 7位に所望の置換基を有する化合物は、例えば、下記スキ -ム 5に従って製造することができる。

スキーム 5 ：

4)

用意した 7—ベンジルォキシ— 4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な溶媒（例えば ο —ジクロロベンゼン）中または無溶媒中において、フエノール誘導体あるいは相当するァニリン誘導体を作用させる（上記工程（1)) 。次いで、この得られた中間体 3に、酸を用いてベンジル基を脱保護して（上記工程（2)) 、得られた中間体 4を塩基存在下アルキル化剤 (例えば 1プロモー 2—クロロェタン）と反応させる（上記工程（3)) ことにより、目的とする式（ I ) の化合物を合成することができる。

式（I) において Ζが— C (=0)—である化合物は、例えば、下記スキーム 6に従って製造することができる。

スキーム 6 ：

用意した 4一キノロン誘導体または相当するキナゾロン誘導体に対して、臭素化剤（例えば臭化ホスホリル）を作用させる（上記工程（1)) 。次いで、金属塩基（例えば n—ブチルリチウム）を用いてブロム部位を極性転換して、発生したァニオンと酸クロリドを反応させる（上記工程（2)) ことにより、目的とする式 (I ) の化合物を製造することができる。

式（ I ) において、 Aが式（a4) の基を表し、かつその R²¹が置換されていてもよいアルケニル基である化合物は、例えば、下記スキーム 7に従って製造することができる。

スキーム 7 ：

4—クロロキノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な溶媒（例えば o—ジクロロベンゼン）中または無溶媒中において、オルトヒドロキシベンズアルデヒド誘導体または相当するオルトァミノべンズアルデヒド誘導体を作用させ（上記工程（1)) 、次いで、リンィリドと反応させる (上記工程 (2)) ことにより、目的とする式（ I) の化合物を合成することができる。

式（ I ) において、 Aが式（a2) の基を表す化合物は、例えば、下記スキーム 8-に従って製造することができる。 - スキーム 8 ：

4—クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な溶媒（例えば o—ジクロ口ベンゼン）中または無溶媒中において、オルトヒドロキシベンズアルデヒド誘導体または相当するオルトァミノべンズアルデヒド誘導体を作用させて（上記工程（1)) 、次いで、ァミン（R R NH) と反応させ、ィミン形成後に還元す ¾ (上記工程（2)) ことにより、目的とする式（ I ) の化合物を合成することができる。

式（ I ) において、 Aが式（a4) の基を表し、かつその置換基としてフエニル基により置換されたアミノ基を有する化合物は、例えば、下記スキーム 9に従つて製造することができる。

スキーム 9 ：

4 _クロロチノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な溶媒（例えば o—ジクロ口ベンゼン）中または無溶媒中において、オルトニトロフエノール誘導体または相当するオルトニトロァニリン誘導体を作用させ（上記工程（i)) 、次いで、ニトロ基を還元し（上記工程（ii)) 、フエ二ルポロン酸誘導体と反応させる（上記工程（iii)) ことにより、目的とする式（ I) の化合物を合成することができる。式（ I ) において、 Aが式（a4) の基を表し、かつその置換基として窒素を含む 5員環複素環式基を有する化合物は、例えば、下記スキーム 10に従って製造することができる。

スキーム 1 0 ：

4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な溶媒（例えば o—ジクロロベンゼン）中または無溶媒中において、 5—ヒドロキシインドール誘導体または相当する 5—ァミノインドール誘導体を作用させ（± 記工程（i)) 、次いでそのアミノ基を、アルキル化剤 (例えばヨウ化メチル) を用いてアルキル化するか、またはァシル化剤（例えば塩化ァセチル）を用いてァシル化することにより（上記工程（ii)) 、目的とする式（ I) の化合物を合成することができる。

式（ I ) において、 Aが式（a4) の基を表す化合物は、例えば、下記スキーム 1 1によっても製造することができる。

スキーム 1 1 :

4—クロロキノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な溶媒（例えば o—ジクロロベンゼン）中または無溶媒中において、 3—ヒドロキシ— 6—ニトロべンズアルデヒド誘導体または相当する 5—ァミノ— 2—ニトロベンズアルデヒド誘導体を作用させ（上記工程（i)) 、次いでそのホルミル基を還元する（上記工程（ii)) 。次に、得られた化合物のニトロ基を還元して（上記工程（iii)) 、そこにカルボ二ル化剤 (例えばトリホスゲン）を作用させる (上記工程（iv)) ことにより、目的とする化合物を合成することができる。

式（ I ) において、 Aが式（al) の基を表す化合物は、例えば、下記スキーム 12によっても製造することができる。

スキーム 12 ：

ァニソール誘導体を、ルイス酸存在下酸クロリドと作用させ（上記工程（i)) 、そのメトキシ基を脱保護する（上記工程（ii)) 。次いで、これを、 4—クロロキノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な溶媒（例えば o —ジクロ口ベンゼン）中または無溶媒中において作用させる（上記工程（iii)) ことにより、目的とする化合物を合成することができる。

式（ I ) において、 Aがピリジン環、すなわち式（a3) の基を表す化合物は、例えば、下記スキーム 1 3に従って製造することができる。

スキーム 13 ：

4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な溶媒（例えば 0—ジクロ口ベンゼン）中または無溶媒中において、 3—ヒドロキシピリジン誘導体または相当する 3—ァミノピリジン誘導体を作用させる（上記工程（i)) ことにより、目的とする化合物を合成することができる。

あるいは、 4一クロ口キノリン誘導体または相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な溶媒 (例えば o—ジクロ口ベンゼン) 中または無溶媒中において、 3 一ヒドロキシー 2—ピリジンカルボアルデヒド誘導体または相当する 3ーァミノ _ 2—ピリジン力ルポアルデヒド誘導体を作用させ（上記工程（ii)) 、次いでアルキル化剤 (例えばメチルマグネシウムブロミド) を反応させる (上記工程（ii i)) 。次に、得られたアルコール性化合物を酸化する (上記工程（iv)) ことにより、目的とする化合物を合成することができる。

式（ I I ) の TGF ;3阻害化合物

本発明の他の好ましい態様によれば、 TGF iS阻害化合物は、国際公開第 0 1 /72737号パンフレツ卜において TGF 阻害活性を有することが確認されている下記の式（ I I) で示される化合物またはその塩とされる：

{上記式中、は、ハロ、一 O— d- 6アルキル、一 S— d- 6アルキル、 Ci - 6 アルキル、 d- 6ハロアルキル、 —O— （CH₂) _n_P h、 — S— (CH₂) n - P h、シァノ、フエニルおよび C〇₂R (ここで、 Rは水素または d- ₆アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である）からなる群から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフエニルであるか、あるいはは 5〜 7員の芳香環または非芳香環（ここで、該環は N、 Oおよび Sから独立に選択されるヘテロ原子を 3個まで含んでいてもよい）と縮合したフエニルであり；

R₂は H、 d- ₆アルキル、 d- ₆アルコキシ、フエニル、 NH (CH₂) n - P h、 NH— d- 6アルキル、 Λ口、またはアルコキシであり；

R₃は COOH、テトラゾール、 CN、 N0₂、 OH、 —S— d- ₆アルキル、一 SO— d- ₆アルキル、一 O— d- ₆アルキル、 S〇NH₂、 CH〇、 C H ₂ O H , (CH₂) _nNH₂、 CONHOR' 、 O (CH₂) _nC〇₂R' 、 O (CH₂) _nCO NHR' 、 CONHR' 、 (CH₂) _nC0₂R' 、または（CH₂) _n— CONH R' (ここで、 R' は水素または C卜6アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である）であり；かつ、

Xiおよび X₂の一方は Nまたは C R" であり、他方は NR"-または CHR"' (ここで R" は水素、 d- _sアルキル、または C₃- ₇シクロアルキルである）であるか、あるいはおよび X₂の一方が Nまたは CR" であるとき、他方は Sまたは Οであってもよい } 。

本発明の好ましい実施態様によれば、上記式（ I I ) の化合物としては、が、八口、一 O— C t - ₆アルキル、一 S— d- 6アルキル、 d- ₆アルキル、 — O 一 (CH₂) _n— Ph、一 S— (CH₂) _n— P h、シァノ、フエニルおよび C〇₂ R (ここで、 Rは水素または d- ₆アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である）からなる群から選択される 1以上の置換基で置換されてい'

ルまたはフエニルであるか、あるいは R が 5〜 7員の芳香環または非芳香環 (ここで、該環は N、〇および Sから独立に選択されるへテロ原子を 2個まで含んでいてもよい）と縮合したフエニルであり；

R₂が H、 NH (CH₂) _n—P hまたは NH— d- 6アルキルであり；かつ

R₃が C〇₂H、 CONH₂、 CN、 N〇₂、 d- ₆アルキルチオ、 S0₂— Cい ₆ アルキル、 d- 6アルコキシ、 SONH₂、 CONH〇H、 NH₂、 CHO、 CH₂ OH、 CH2NH2, または C0₂R (ここで、 Rは水素または d- ₆アルキルである）である化合物は除かれる。

式（ I I) の点線で示されている二重結合は、互変体環型の化合物を表す。 X iまたは X ₂のいずれかが炭素であるとき、この二重結合は炭素またはへテロ原子のいずれかに対するものであり得ると理解される。および X₂の両者が炭素であるとき、この二重結合はまたは Χ₂のいずれかに対するものであり得る。 X および Χ₂の両者がヘテロ原子であるとき、 'この二重結合は置換されていないへテロ原子に対するものである。

好ましくは、 Riは置換されていてもよいナフチルまたはフエニルである。より好ましくは、は、ハロ、 d- ₆アルコキシ、 C ₆アルキルチオおよびフエニルからなる群から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいフエニルであるか、あるいはは 5〜7員の芳香環または非芳香環（ここで、該環は、 N、〇および Sから独立に選択されるへテロ原子を 2個まで含んでいてもよい）と縮合したフエニル（=〇により置換されていてもよい）であり、例えば、は、ベンゾ [1, 3] ジォキソリル、 2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ジォキシニル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾ [1， 2, 5] ォキサジァゾリル、ベンゾ [1, 2, 5] チアジアゾリル、 [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ [1， 4] ォキサジニルー 3—オンまたはべンゾォキサゾリルー 2—オンを表す。

好ましくは、 R₂は水素以外のものである。 R₂が水素以外であるとき、それはピリジル環の窒素に対してオルトに位置するのが好ましい。 R₂は、好ましくはメチルである。好ましくは、 R₃は C〇₂H、 CONH2, CONHOH, CH2OH, CNまたはテトラゾ一ルである。

好ましくは、および X₂の一方は Nまたは CR" であり、他方は NR" または CHR' であり、ここで、 R" は水素、 d- ₆アルキルまたは C₃- ₇シクロアルキルである（ただし、および X₂の少なくとも一方は Nまたは NR" である）か、あるいはおよび Χ₂の一方が Νであり、他方が 0である。より好ましくは、および Χ₂の一方は Νであり、他方は NR" である。

好ましくは各 R" は水素である。

式（ I I ) の化合物は、好ましくは 800未満、より好ましくは 600未満の分子量を有する。

式（ I I) の具体的化合物としては、以下の化合物およびその塩が挙げられる

4― (4_ベンゾ [1， 3] ジォキソール _ 5—ィル— 5 _ピリジン— 2—ィルー 1 Η—イミダゾ一ルー 2 _ィル）フエノール、

4一（4—ベンゾ [1, 3] ジォキソール— 5—ィル— 5 _ピリジン— 2—ィル— 1 Η—イミダゾールー 2—ィル) —Ν—メチルーベンズアミド、

4 - (4—ベンゾ [1, 3] ジォキソール— 5—ィル— 5—ピリジン— 2—ィルー 1 Η—イミダゾールー 2一ィル） — Ν—メトキシ—ベンズアミド、

2 - { 4一べンゾ [1, 3] ジォキソ一ル— 5—ィル— 2— [4 - (2 Η—テトラゾール— 5—ィル） —フエニル] 一 1H—イミダゾール— 5—^ Π } —ピリ

[4— (4—ベンゾ Γ1, 3 ] ジォキソ一ル一 5—ィル— 5—ピリジン一 2— ィル— 1 H—イミダゾールー 2—ィル）ーフエノキシ] -酢酸、

4一 [4 - (4—フルオロー 3—メトキシフエ二ル） - 5 - (6—メチルピリジン— 2—ィル）一 1 H—イミダゾ一ル— 2一^ rル] ベンゾニ卜リル、

4― [4 - (4一フルオロー 3—メトキシフエ二ル）一 5— （6—メチルピリジン一 2—ィル） - 1 H—イミダゾール— 2—ィル] ベンズアミド、

4一 [4 - (3—フルオロー 4—メトキシフエ二ル) - 5 - (6—メチルピリジン一 2—ィル）一 1 H—イミダゾール— 2—ィル] ベンゾニ卜リル、 4— [4 - (3—フルオロー 4ーメトキシフエ二ル）一 5— （6—メチルピリジン— 2 _ィル） _ 1 H—イミダゾール— 2 _ィル] ベンズアミド、 .

4— [4一べンゾ [1, 2， 5] ォキサジァゾ一ルー 5—ィル— 5— （6—メチルピリジン— 2—ィル） — 1 H—イミダゾ一ルー 2 _ィル] ベンゾニトリル、

4― [4一べンゾ [1, 2, 5] ォキサジァゾ一ルー 5—ィルー 5 - (6—メチルピリジン— 2—ィル）一 1H—^ rミダゾ一ルー 2—^ rル] ベンズアミド、

4 - [4 - (6—メトキシナフタレン一 2 _ィル） - 5 - (6—メチルピリジンー 2 _ィル）一 1 H—イミダゾールー 2 _ィル] ベンゾニトリル、

4— [4— (6—メトキシナフ夕レン一 2—ィル） _ 5— （6—メチルピリジンー 2—ィル）一 1 H—イミダゾールー 2—ィル] ベンズアミド、

4 - [4一べンゾ [1, 2, 5] チアジアゾ一ル— 5—ィルー 5— （6—メチルビリジン— 2—ィル）一 1 H—イミダゾール— 2一ィル] ベンゾニトリル、

4 - [4一べンゾ [1, 2, 5] チアジアゾール— 5—ィルー 5 _ (6—メチルピリジン一 2—ィル） — 1H Γミダゾ一ルー 2—ィル] ベンズアミド、

4 - [4一べンゾ [1， 3] ジォキソールー 5—ィルー 5— （6—メチルピリジン— 2—ィル）一 ΓΗ—イミダゾ一ルー 2—ィル] ベンゾニトリル、

4 - [4一べンゾ [1， 3] ジォキソ一ル— 5—ィル— 5— ( 6—メチルピリジン一 2—ィル）一 1H— ^ Γミダゾール— 2—ィル] ベンズアミド、

6 - [2 - (4一シァノフエニル）一 5— (6 _メチルピリジン一 2 _ィル） — 1H—イミダゾールー 4一ィル] —キノキサリン、および

6 - [2 - (4—カルポキシアミドフエニル）一 5— (6—メチルピリジン一 2—ィル） — 1 H—イミダゾール _ 4一ィル] —キノキサリン。

式（ I I) の化合物の安定な塩としては、限定されるものではないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、および硝酸塩などの無機酸との塩、またはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩、およびステアリン酸塩などの有機酸との塩が挙げられる。治療または医薬用途においては、これらの塩は薬学上許容されるものとすることが好ましい。式（ I I ) の化合物のいくつかは水性溶媒および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶させることができる。このような場合、溶媒和物を形成してもよい。前記溶媒和物には、水和物ならびに凍結乾燥などの過程で生じ得る種々の水分量を含んだ化合物をはじめとする化学量論溶媒和物が含まれる。治療または医薬用途においては、これらの溶媒和物は薬学上許容されるものとすることが好ましい。

式（ I I ) の化合物の幾つかは、光学異性体、例えばジァステレオ異性体およびあらゆる比率での異性体混合物（例えば、ラセミ混合物）の形態で存在し得る。本発明では、このような総ての形態、特に純粋な異性体を用いることができる。種々の異性体は、常法によりあるものを他のものから分離または分割することもでき、あるいはいずれかの所定の異性体を従来の合成法または立体特異的または不斉合成により得ることもできる。

式（I I ) の化合物は医薬組成物としての使用が意図されることから、実質的に純粋な形態とすることが好ましく、例えば、少なくとも 6 0重量％の純度、より好ましくは少なくとも 7 5重量％の純度、さらに好ましくは少なくとも 8 5重量％の純度、さらに好ましくは少なくとも 9 8重量％の純度とされる。式（ I

I ) の化合物の、医薬組成物で用いられるより純粋な形態を調製するために、純度の低い化合物調製物を用いてもよく、このような化合物調製物は、好ましくは少なくとも 1重量％、より好ましくは少なくとも 5重量％、さらに好ましくは 1

0〜5 9重量％の式（ I I ) の化合物またはその誘導体を含んでいなければならない。

式（ I I ) の化合物において「d - ₆アルキル」とは、単独であれ、より大きな基、例えば d - ₆アルコキシの一部であれ、その鎖長が限定されない限り、限定されるものではないが、メチル、ェチル、 n _プロピル、イソプロピル、 n— ブチル、 s e c—ブチル、イソブチルおよび t e r t 一ブチルをはじめとする、 1〜 6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味する。

式（ I I ) の化合物において、 C i - sハロアルキル基は 1以上のハロ原子、 C

F 3をはじめとする特定の C i - 6ハロアルキル基を含んでもよい。

式（ I I ) の化合物において「ハ口」または「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、ヨウ素および臭素元素に由来する基を意味するのに互換的に'用いる。

式（I I) の化合物において「シクロアルキル」とは、限定されるものではな好ましくは炭素 3〜 7個の環式基を意味するのに用いる。

式（ I I ) の化合物において「ァリール」とは、 5〜14員の置換または非置換芳香環、または限定されるものではないがフエニル、ナフチルをはじめ、二環もしくは三環を含む環構造を意味するのに用いる。

式（ I I ) の TGF ;3阻害化合物の製造

式（ I I ) の TGF |3阻害化合物は、国際公開第 0 1Z72737号パンフレットに記載の方法に従って製造することができる。

[実施例]

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に記載の態様に限定されるものではない。例 1 ： T G F /3阻害化合物の製造

化合物 1 ：

4— [4一べンゾ [1， 3] ジォキソールー 5—ィルー 5— (6—メチルーピリジン— 2—ィル） — 1 H—イミダゾールー 2—ィル] 一べンズアミド

国際公開第 01Z72737号パンフレツトの「Example 17」に記載されている方法に従って、表題の化合物を合成した。化合物 2 ： {4一 [4一べンゾ [1， 3] ジォキソールー 5—ィルー 5— (6ーメチルーピリジン一 2—ィル）一 1 H—イミダゾールー 2 _ィル] 一フエ二ル} 一メ夕ノール

1—ベンゾ [1, 3] ジォキソ一ルー 5—ィル— 2— (6—メチル—ピリジン — 2—ィル）ェ夕ン一 1, 2—ジオン（2. 04 g) 、テレフタルアルデヒド酸メチル ( 1 0m l ) 、酢酸アンモニゥム (3. 08 g) を THF /メタノール

(10m l /2m l ) に溶解し、 60 °Cにて 18時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した後、酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をクロ口ホルムーメ夕ノール系のシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一で精製することにより、 4 -

[4—ベンゾ [1, 3] ジォキソ一ル— 5—ィルー 5— (6—メチルーピリジン一 2—ィル） — 1 H—イミダゾールー 2—ィル] 安息香酸メチルを得た（1. 7 2 g、収率 56 %) 。 ·

4一 [4—ベンゾ [1, 3] ジォキソールー 5—ィル— 5— (6—メチルーピリジン _ 2—ィル） — 1 H—イミダゾールー 2—ィル] 安息香酸メチル（ 1. 7 2 g) を THF (20m l ) に溶解し、 — 78°Cに冷却し、 1 M D I BAL溶液（20m l ) をゆっくり加えた。一 78°Cにて 1時間撹拌した後、反応液に水を加えた。酢酸ェチルで抽出した後、酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をクロ口ホルム—メタノール系のシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより、表題の化合物を得た（1. 58 g、収率 99%) 。

Ή-NMR (CDC 13, 400 MHz) : 62. 47 ( s , 3 Η) , 4. 63 (s, 2H) ， 5. 93 (s , 2H) ， 6. 80 (d, J = 8. 0Hz， 1 H) 6. 89 (d, J = 7. 6Hz, 1 H) 、 7. 06 - 7. 09 (m， 2 H) , 7 2 5 - 7. 29 (m， 3 H) , 7. 36 (m, 1 H) ， 7. 80 (d, J = 8. 0Hz, 2H) ；質量分析値（ES I— MS， mZ z ) ： 386 (M+ 1) + 化合物 3 ：

1一 [2— (6, 7—ジメトキシキノリン _ 4一ィルォキシ）一4, 5—ジメチルフエニル] 一 1—エタノン

4—クロロー 6, 7 _ジメトキシキノリン（ 1 0 Omg) 、 4, 5—ジメチル一 2—ヒドロキシァセトフエノン（220mg) 、 4ージメチルァミノピリジン ( 164mg) を o—ジクロロベンゼン（6m l ) に懸濁し、 120°〇にて24 時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をアセトン—へキサン系のカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、表題の化合物を得た（34mg、収率 22 %) 。

^JH-NMR (CD C 13 , 400MHz) ： δ 2. 22 (s， 3 H) , 2. 2 6 ( s , 3 H) , 2. 40 ( s , 3 H) , 3. 97 ( s , 3 H) , 3. 98 ( s， 3 H) , 6. 3 3 (d, J 5. 4H z , 1 H) , 6. 8 5 ( s , 1 H) , 7. 37 ( s , 1 H) , 7. 48 (s , 1 H) , 7. 65 (s, 1 H) , 8. 41 (d, J = 5. 4H z , 1 H) ；質量分析値（ E S I - M S , m/ z ) : 352 (M+ 1) ⁺ 化合物 4 ：

4一 [ (2—ョード— 6—メチル— 3—ピリジル）ォキシ] 一 6, 7—ジメトキシキノリン

4一クロロー 6, 7—ジメトキシキノリン（229mg) 、 3—ヒドロキシ一 2—ョードー 6—メチルピリジン（486mg) 、 4ージメチルァミノピリジン

( 39 Omg) を o—ジクロロベンゼン（5m l ) に懸濁し、 140°Cにてー晚撹拌した。室温に冷却後、アセトン一クロ口ホルム系のカラムクロマトグラフィ —で精製することにより、表題の化合物を'得た（47mg、収率 1 1 %) 。

^-NMR (CDC 1₃, 400 MHz) : 62. 62 ( s , 3 H) , 4. 06

( s , 3H) ， 4. 07 (s, 3 H) , 6. 35 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 7. 1 9 (d， J = 8. l'H z , 1 H) , 7. 3 1 (d, J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 46 ( s , 1 H) , 7. 58 ( s , 1 H) , 8. 5 1 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) ；質量分析値（ES I _MS， mZ z ) : 423 (M+ 1) + 化合物 5 ：

1 - {2- [7 (2—イミダゾールイルエトキシ) 一 6—メトキシキクリンー 4—ィルォキシ] -4,—5——ジメチルフエ二ル} エタノン

7—ベンジルォキシ一 4—クロ口 _ 6—メトキシキノリン（1· 50 g) 、 2 ーヒドロキシ一 4, 5—ジメチルァセトフエノン（3. 63 g) 、 4—ジメチルアミノピリジン（2. 7 1 g) を 0—ジクロ口ベンゼン（30m l ) に懸濁し、 1 20°Cにてー晚撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、クロ口ホルム層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をアセトン一へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 1— [2_ (7—べンジルォキシ— 6—メトキシキノリン— 4 _ィルォキシ) -4, 5—ジメチルフエ二ル] エタノンを得た（1. 108、収率37 %) 。

1 - [2 - (7—ベンジルォキシー 6—メトキシキノリン一 4—ィルォキシ）一 4, 5—ジメチルフエニル] エタノン（1. 1 0 g) をメタンスルホン酸 (0. 85m l) とトリフルォロ酢酸（10m l ) の混合溶液に懸濁し、 70°Cにて 1. 0時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、炭酸水素ナトリウム粉末で中和した後、クロ口ホルムで抽出した。次いで、クロ口ホルム層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をアセトン一へキサン系のカラムクロマトダラフィ一で精製することにより、 1一 [2— （7—ヒドロキシ一 6—メトキシキノリン— 4—ィルォキシ）一4， 5ージメチルフエニル] エタノン（1 5 Omg) および 1—ブロモ— 2 _クロロェタン（70 Omg) を得た（収率 83 %) 。

1一 [2 - (7—ヒドロキシ一 6—メトキシキノリン _4一ィルォキシ）一 4, 5—ジメチルフエニル] エタノン（1 5 Omg) 、 1—ブロモ _ 2—クロ口エタン（1 91mg) 、炭酸カリウム（ 307mg) を N， N—ジメチルホルムアミ H (6m l ) に懸濁し、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をアセトン—へキサン系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 1一 {2— [7— (2 - クロ口エトキシ）一 6—メトキシキノリン一 4—ィルォキシ] —4, 5—ジメチルフエ二ル} エタノンを得た（122mg、収率 68 %) 。

1 - { 2― [7 - (2—クロ口エトキシ) 一 6—メトキシキノリン一 4ーィル才キシ] — 4, 5ージメチルフエ二ル} エタノン ( 52 mg) 、イミダゾール (49mg) 、炭酸カリウム（90mg) を N, N—ジメチルホルムアミド（2 m l) に懸濁し、 80°Cにて一晩撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をメタノ一ルークロロホルム系の薄層クロマトグラフィーで精製することにより、表題の化合物を得た（29mg、収率 52%) 。

^XH-NMR (CD C 13 - d 1 , 40 OMH z ) : <52. 22 (s， 3 H) , 2.

2 5 ( s , 3 H) , 2. 3 9 (s， 3 H) , 3. 9 5 ( s , 3 H) , 4. 3 5 ( t , J = 6. 2H z , 2 H) ， 4. 44 ( t , J = 6. 2 H z , 2 H) , 6.

32 (d, J = 5. 6Hz, 1H) ， 6. 8 5 ( s , 1 H) , 7. 00 (s， 1 H) ， 7. 07 (s， 1 H) , 7. 29 ( s , 1 H) , 7. 49 (s， 1 H) , 7. 63 (m， 2H) , 8. 40 (d， J = 5. 6 H z , 1 H) ；質量分析値

(ES I— MS, m/z) ： 432 (M + + 1) 例 2 ：化合物 1〜5の TGF j3阻害活性

J. Boil. Chem. , 273, 21145-21152 (1998)に記載の方法に準じて、化合物 1 〜5の TGF i3シグナル抑制作用を評価した。

具体的には、ルシフェラ一ゼ遺伝子の上流に、プロモーターとして TGF i3シグナル伝達因子である S m a dの結合配列を夕ンデムに 4個繋げたものをレポ一ター遺伝子（（SBE)4 - Luc) として用いた。このレポーター遺伝子を、ヒト肺ガン上皮細胞（A549) (ATCCより入手可能）に導入して、安定的に発現可能な細胞株を構築した。

この細胞に、被験化合物と、 TGF iS— 1 (2 n g/m 1 ) とを添加して 4時間培養した。なおここで被験化合物としては、前記例で合成した本発明による化合物をそれぞれ使用した。培養後、細胞のルシフェラーゼ活性を化学発光法（St eady Glo (商標） Luciferase assay system, プロメガ）により測定した。

同様にして、 TGF /3のみを添加して細胞を培養した場合と、 TGF /3.および被験化合物のいずれも添加しないで培養した場合（コントロール）とについてもルシフェラーゼ活性を測定した。これらの測定結果に基づいて、下記の式に従って TGF /3阻害率（％) を算出した。

TGF iS阻害率（％) = (A-B) / (A-C) X 1 00

[式中、 A、 Bおよび Cはそれぞれ下記を意味する：

A： T.GF iS 1を添加し、かつ被験化合物は添加しない場合におけるルシフエラーゼ活' I '王 (Relative Luci ferase unit)

B ： TGF β 1および被験化合物の両方を添加した場合におけるルシフエラーゼ活性 (Relative Luci ferase unit)

C ： TGF /31および被験化合物を共に添加しない場合におけるルシフエラーゼ活性 (Relative Luci ferase unit) J

試験は、被験化合物の濃度 3 zMおよび 10 Mの場合についてそれぞれ行つた。

結果は、表 1に示されるとおりであった。結果に示されるように、本発明による化合物が T GF i3の作用に拮抗する活性を有することが明らかとなつた。

表 1 ：化合物 1〜 5の T G F 阻害活性化合物番号阻害 (%) .

10 .M 3 M

化合物 1 100 100

化合物 2 100 100

化合物 3 100 98

化合物 4 100 99

化合物 5 100 99. 9

例 3 ：血管内皮細胞の細胞増殖に対する TGF /3阻害化合物の促進作用

ES細胞から分化した F 1 k— 1陽性細胞を内皮細胞に分化させる過程において TGF ]3阻害化合物を作用させ、血管内皮細胞の細胞増殖に対する TGF 阻害化合物の効果を検討した。実験方法及び培養は、前述の Yamashitaらの方法（N ature 408: 92-96, 2000) に従った。

すなわち、 1X10⁴個の E S細胞（クローン名： CCE細胞）を E S細胞分化用' 培地（aMEM (GIBC0)、 50 M 2—メルカプトエタノール（GIBC0) 、 5 0 U/m 1 ペニシリン /ストレプトマイシン（GIBC0)、 1 0 %牛胎児血清（F C S) ) に懸濁後、 10cm collagen IV- coated plate (IWAKI)上に播種し、 5 %C 0₂存在下、 3 7°Cにて 4日間培養を行った。 4日後、分化した F 1 k— 1陽性細胞を含む細胞集団より、 PE-con]'ugatedマウス抗 F 1 k— 1抗体（Pharminge n) を結合させた後、 MAC Sカラムを用いて F 1 k— 1陽性細胞を分取した。こうして得た 1X10⁴個の F 1 k— 1陽性細胞を、被験物質として化合物 1 ( 1 M) 、化合物 4 (5 M) または化合物 3 (5 M) を含む血管分化用培地（ α ΜΕΜ、 5 0 Μ 2一メルカプトエタノール、 50 U/m 1 ペニシリンノストレプトマイシン、 1 0 %F C S、 3 0 n g/m 1 VEGF—A (R&D) ) に懸濁して、フイブロネクチンコートを行った 24穴組織培養用プレート（IWAKI) 上に播種し、 3 7°Cで 3日間培養することにより内皮細胞へと分化させ、被験物質の効果を検討した。

3日後、細胞の特徴付けのために以下の方法に従って免疫染色を実施した。細胞をプレートに固定化させるため、上清を吸引後、 4 %パラホルムアルデヒド (P FA) を加え、室温で 5〜 1 0分間静置した。細胞固定化後、 PB Sで 2回洗浄し、 0. 3 %H₂〇₂Zメタノールを加え、室温で 20〜30分間静置し、脱色させた。脱色後、 PBSで 2回洗浄し、その後 2 %スキムミルク ZPB Sを加え、室温で 3 0分間静置し、ブロッキングを施した。その後、 1次抗体として 2^_ %スキムミルクで 20 0倍に希釈したラット抗 PECAM1抗体（Mecl3.3: Pharminge n) 及び 3 0 0倍希釈したマウス抗平滑筋ァクチン— o; (SMA- ) 抗体（1A4 ： Sigma) を加え、室温で 2時間インキュベートした。 2時間のインキュベート後、 PB S— T (0. 0 5 %Twe e n 2 0を含む P B S) で 3回洗浄し、さらに 2次抗体として 2 %スキムミルクでそれぞれ 200倍希釈したャギ抗マウス Ig G-HRP (Zymed) とャギ抗ラット IgG- Alkal i Phosphatase (AP) (Zymed) を加え、室温で 2時間インキュベートした。 2時間のインキュベート後、 PB S— T (0. 0 5 %Twe e n 20を含む P B S) で 3回洗浄し、その後 0. 025 %DAB を含む PB S— Tを加え、室温で 10〜 20分間静置した。 SMA— α染色用の HRP発色は、 0. 1 5 %H₂〇₂ZPB S— Τを加えることによって行い、適当な発色（茶色）が得られたところで PB S— Tで 2回洗浄し、反応を停止させた。さらに、 NBT/BCIP stock solution (Roche) を含む AP液 (lOOmM Tris (pH9.5)、 lOOmM NaCl、 50mM MgCh, 5mM Levamisole) を加えることにより、 AP染色（P EC AMI用）を施した。適当な発色（紫色）が得られたところで、 PBS— T で 2'回洗浄し、反応を停止させた。検体は、 4%パラホルムアルデヒド（P F A) を用いて再度固定化させた後、保存した。

その結果、 VEGF単独で培養したものと比較し、 TGF )3阻害化合物の共存群では、いずれの化合物においても明確な細胞数の増加が認められた。骨格の異なる化合物で同じ結果が得られたことより、本作用は TGF ;3阻害化合物に共通の現象であることが示唆された。以上のことより、 TGF i3阻害化合物は、血管内皮細胞の細胞増殖に対して促進的に働くことが明らかとなった。例 4 ： TGF ;3阻害化合物のもつ血管内皮細胞分化促進作用

ES細胞から分化した F 1 k一 1陽性細胞を内皮細胞に分化させる過程に TG F 3阻害化合物を作用させ、 TGF 阻害化合物の血管内皮細胞分化に対する効果を検討した。実験方法及び培養は例 3の方法に従って行ったが、ただし、後半の培養（血管分化用培地での培養）に供した F 1 k— 1陽性細胞の細胞数は 1X1 0³個とした。被験物質としては化合物 1を用い、後半の培養より終濃度 1 Mで添加した。

まず、例 3によって得られた免疫染色データにより、 VEGF単独で培養したものと比較し、 TGF iS阻害化合物共存下で培養したものは、紫で染色された内皮細胞コ口ニーが顕著に増加し、さらにそのコロニーも大きいことが分かる。次に、下記の表 2は、本例における培養により出現したコロニ一を、 '免疫染色データおよび形態に基づいて、 3つの集団（シート状にコロニーを形成した血管内皮細胞群、分散してコロニーを形成した血管内皮細胞群、平滑筋コロニー群）に分類し、コロニーの内訳をまとめたものである。表 2 : F 1 k— 1陽性細胞からの血管内皮細胞分化および平滑筋細胞分化に対する TGF 3阻害化合物の効果

表 2から明らかなように、 VEGF単独で培養したものと比較し、 TGF i3阻害化合物共存下で培養したものでは、シート状の血管内皮細胞のコロニー形成率が増加し、反対に分散型の血管内皮細胞コロニーおよび平滑筋コロニーの形成率が減少していた。この結果より、 TGF 3阻害化合物には、平滑筋細胞への分化に比較し、血管内皮細胞への分化を促進させる作用があることが明らかとなった。例 5 ： T G F ;3阻害化合物の細胞間接着性亢進作用

例 3により得られた培養細胞の写真を高倍率で拡大したところ、 VEGFのみで培養した血管内皮細胞シートでは、細胞と細胞の境界線が不鮮明であつたのに対し、 TGF 3阻害化合物を含む条件で培養した血管内皮細胞シートでは、細胞と細胞の境界線が明瞭であつ—た。 VEGF単独で培養した細胞での結果は、 VE GF投与により形成された血管は脆弱で、血管透過性が高い（細胞間接着性が弱い）という in vivoでの知見と一致するものであった。一方で、 TGF /3阻害化合物共存下における結果は、 TGF 3阻害化合物が脆弱な（細胞間接着性が弱い）血管を正常化させることを示唆するものであった。例 6 ： TGF iS阻害化合物添加による Claudin5蛋白質の発現宂進 TGF iS阻害化合物として化合物 1を用い、例 3の実験条件に従って形成された 4日目の内皮細胞シートに対し、抗 Claudin5染色を実施した。免疫染色は例 3 の方法に従って行った。抗 Claudin5抗体は Zymedより入手したものを使用した。その結果、 VEGFのみで培養した内皮細胞シートの染色に比し、 TGF 3阻害化合物添加により形成されたシートは強く染色され、顕著に Claudin5蛋白質が発現亢進していることが明らかとなった。このことより、例 5で観察された血管内皮シート内の細胞間接着性亢進は、 Claudin5の発現亢進を介したものであることが示唆された。例 7 ：血管内皮前駆細胞培養に対する TGF /3阻害化合物の効果

ヒト末梢血単核球を血管内皮前駆細胞へ分化 ·増幅させる培養を行い、そこへ TGF iS阻害化合物を添加することにより、 TGF 3阻害化合物の血管内皮前駆細胞の分化 ·增幅培養に対する効果を検討した。被験物質としては、化合物 1、 2、 4および 5を用いた。培養は Kalkaらの方法（Proc. Natl. Acd. Sci. USA 9 7: 3422-3427, 2000) に従い、培養 3日目から被験物質を添加した。

すなわち、健常人ポランティァの末梢血 2 0 Om 1をリン酸緩衝生理食塩水で 2倍に希釈した後、リンホプレップ（d=l.077；第一化学薬品社より購入）に重層して、密度勾配比重遠心（40 0 X g、 2 5分間）を行い、単核球画分を得た。この画分をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄後、混入した赤血球を除くために溶血し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。こうして得た単核球を 5 %の F C Sを添加した EGM— 2培地（購入時に添付されてきた VEGF、 EGF、 b FGF、 I G F— 1、ァスコルビン酸、および GA— 1 0 0 0を添加。 Clonetics社製）に懸濁して、あらかじめフィブロネクチンコートを行った 2 4穴組織培養用プレート (Falcon社製）に、 5 0 0 0個/ mm²、総培地量 5 0 0 ^ 1となるように播種し、 5 %C〇₂存在下、 3 7 °Cにて培養を開始した。被験物質は、ジメチルスルホキシド（DMS O；和光純薬社製）に溶解し、 3日目に添加した（被験物質終濃度 1 0 fiM, DMS O終濃度 0. 0 5 %) 。 4日目に、接着していない細胞と培養上清を静かに除き、被験物質をそれぞれ 1 0 の濃度となるように懸濁した新しい EGM— 2培地 5 0 0 1を添加した。さらに、 5 %C0₂存在下、 3 7 °C にて 3日間培養（計 7日間培養）した後、培養上清を除き、 D i I標識ァセチル LDL ( 1 0 1 g/m 1 ) (Molecular Probes社製）を溶解した新しい EGM— 2培地を添加し、 3 7 °Cで 2時間培養を行い、 D i I標識ァセチル LDLを取り込ませた。その後、上清を除去し、洗浄および固定化を行なった後、 1 0 0倍希釈した F I TC標識化 UE A— 1 (Sigma社製）を添加し、室温で 1時間反応させ、洗浄した。その後、それぞれのゥエルを蛍光顕微鏡で観察した。陽性対照にはヒト臍帯静脈内皮細胞（Clonetics社より入手）を用い、陰性対照に Balb/c 3T 3細胞（アメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC) より入手）を用いた。顕微鏡観察において、倍率 2 0 0倍で 5視野観察し、 D i I標識ァセチル LDL の取り込みおよび F I丁(3標識化11£八ー 1染色の二重染色像が確認された紡錘形細胞を血管皮前駆細胞として、その細胞数を数えた。

結果を図 1に示した。図 1から明らかなように、被験物質はいずれも、 1 0 Mの濃度で血管内皮前駆細胞数を増加させた。例 8 ： TGF )8阻害活性を有する化合物の in vivo血管新生促進作用

TGF ]3阻害化合物の血管新生に対する作用を評価するため、マトリゲル ·プラグ ·アツセィを実施した。 1 m 1のマトリゲル（BD Biosciences Bedford, M A) に 400 n gの human basic FGF (R&D) 、 5 0 x gの heparin (ァヴェンティス ·ファーマ株式会社）および被験物質としての化合物 1 (終濃度 1 M) (もしくは DM SO) を氷上で加え、調製されたゲルを BL/6マウスの下腹部皮下に 0. 2m lずつ注射した。 6〜8日後、マトリゲル中に陥入した血管を実体顕微鏡で観察した。

その結果、 bFGF単独の対照と比較し、 TGF ]3阻害化合物を含むマトリゲル内において、顕著な血管数の増加が認められ、 TGF 阻害化合物に血管新生促進作用があることが明らかとなった。

Claims

求の範囲

1. 細胞または細胞画分を、 TGF ;3阻害活性を有する化合物を含んでなる培地において培養することを含んでなる、血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞の製造方法。

2. 細胞または細胞画分が F 1 k一 1⁺細胞である、請求項 1に記載の方法。

3. F 1 k— 1⁺細胞が胚幹細胞から得られたものである、請求項 2に記載の方法。

4. 細胞または細胞画分が単核球画分である、請求項 1に記載の方法。

5. 単核球画分が末梢血または臍帯血から得られたものである、請求項 4に記載の方法。

6. 末梢血が G— C S Fまたは GM— C S Fを投与したヒ卜から得られたものである、請求項 5に記載の方法。

7. 細胞または細胞画分が CD 34+細胞である、請求項 1に記載の方法。

" 8. CD 34+細胞が末梢血または臍帯血由来の単核球画分から得られたものである、請求項 7に記載の方法。

9. 末梢血が G— C S Fまたは GM— CS Fを投与したヒトから得られたものである、請求項 8に記載の方法。

1 0. 細胞または細胞画分が AC 1 33+細胞である、請求項 1に記載の方法。

1 1. AC 1 33 ⁺細胞が末梢血または臍帯血由来の単核球画分から得られたものである、請求項 10に記載の方法。

12. 末梢血が G— CS Fまたは GM— CS Fを投与したヒトから得られたものである、請求項 1 1に記載の方法。

1 3. 培地が、 VEGF_A、 VEGF-C, VEGF— E、 aFGF、 b FGF、 EGF、 TGF o!、 PD - ECGF、 PDGF、 TNF a HGF、および I GF_ 1からなる群より選択される少なくとも一種のサイトカインをさらに含んでなるものである、請求項 1に記載の方法。

14. 培地が、 VEGF— A、 VEGF— C、および V E G F— Eからなる群より選択される少なくとも一種のサイトカインを含んでなるものである、請求項 13に記載の方法。

1 5. 培地が、 VEGF_A、 VEGF— C、および V E G F— Eからなる群より選択される少なくとも一種のサイト力イン、ならびに bFGF、 I GF— 1および EG Fを含んでなるものである、請求項 14に記載の方法。

16. TGF /3阻害活性を有する化合物が、式（ I) の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項 1に記載の方法：

[上記式（ I) 中、

Xは、 CHまたは Nを表し、 Zは、一 O—、一 NH—、一 S—または一 C (=〇）_を表し、

R¹および R²は、同一または異なっていてもよく、水素原子、一（CH₂)m— R^aで表し {ここで R^aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、飽和もしくは不飽和の 3〜 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、または一 NR^bR^e (R^bおよび R^cは、同一または異なっていてもよく、水素原子、または水酸基により置換されていてもよい ₆アルキル基を表し、 R^bと R^eとは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d-4アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）を表し、 mは 1〜5の整数を表し、かつ、この基におけるアルキル鎖部分一（CH ₂)m—は、水酸基、酸素原子、または _OR^d基（ここで R^dは〇ぃ ₄アルキル基または d-4アルキル力ルポ二ル基を表す）により置換されていてもよい } 、 Aは、下式（al)〜（a4)からなる群より選択されるいずれかの基を表す：

(1) 式（al)の基：

(上記式（al)において、

R³〜R⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

C i - ₆アルキル基、

ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい d. アルコキシ基、 '

C 2 - 6アルケニルカルポニルォキシ基、 Cぃアルキルカルボニル基、または

R³と R⁴、 R⁴と R⁵、および R⁵と R⁶とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、

R⁷は、

水素原子、

フエニル基により置換されていてもよい C 2- 6アルケニル基、

(この炭素環式基または複素環式基は d- 4アルキル基により置換されていてもよい）、または

下記式（a卜 i)または（a卜 ii)、のいずれかの基を ¾し：

R⁸ \,

R¹⁰

(^a1_i) (a1-ii)

(上記式において、

R⁸は、

フエニル基により置換されていてもよい C '。アルキル基、 C 2-8アルケニル基、または

R⁹および R^1Qは、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

d- ₆アルキル基、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい）、またはハロゲン原子により置換されていてもよいナフチルを表し、 9と1^ °とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d - ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(2) 式（a2)の基：

(上記式（a2)において、

R ³〜R ⁶は、上記式（al)と同じであり、

R ^{1 1}および R ^{1 2}は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

d - 6アルキル基、

ハロゲン原子により置換されていてもよいナフチル ¾表し、

R ^{1 1}と R ^{1 2}とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよいアルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(3) 式（a3)の基： '

(上記式（a3)において、

R¹³ R¹⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

C ₆アルキル基、

(：ぃ 8アルコキシ基、

C 4アルキルカルボニル基、または

フエニルカルボ二ル基を表し、

R¹³と R¹⁴、および R¹⁴と R¹⁵とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよい）、および

(4) 式（a4)の基：

(上記式（a4)において、

R¹⁷ R²¹は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

八ロゲン原子、

水酸基もしくはフエニル基により置換されていてもよい C — ₆アルキル基、

C 8アルコキシ基、

d- 4アルキル基、 Ci- 4アルコキシ基、酸素原子もしくはフエニル基により置換されていてもよい C 2-6アルケニル基、

d- 4アルキル基により置換されていてもよいフエ二ルカルポニル基、フエニル基により置換されていてもよいアミノ基、

ニトロ基、または

(この炭素環式基または複素環式基はアルキル基により置換されていてもよい）を表し、

R¹⁷と R¹⁸、または、 R²°と R²¹とは、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、

R¹⁸と R¹⁹、または、 R¹⁹と R^2Qとは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、 d- ₄アルキル基、 C !-₄アルキルカルボニル基、 C 6アルコキシ力ルポニル基または酸素原子により置換されていてもよい、飽和も.しくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もじくは複素環式基を形成してもよく、この炭素環式基もしくは複素環式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して、式（a4)の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい） ] 。

17. TGF )3阻害活性を有する化合物が、式（ I I) の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項 1に記載の方法：

{式中、 R_Lは、ハロ、 —〇一 Ci- ₆アルキル、一 S— d- ₆アルキル、 ₆アルキル、 d- ₆ハロアルキル、 —0— (CH₂) _n— P h、一 S— (CH₂) _n— Ph シァノ、フエニルおよび C〇₂R (ここで、 Rは水素または C ₆アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である）からなる群から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフエニルであるか、あるいは Riは 5〜 7員の芳香環または非芳香環（ここで、該環は N、 Oおよび Sから独立に選択されるヘテロ原子を 3個まで含んでいてもよい）と縮合したフエニルであり；

R₂は H、〇ぃ ₆アルキル、 d- ₆アルコキシ、フエニル、 NH (CH₂) n- P h、 NH— d- 6アルキル、八口、またはアルコキシであり；

R₃は COOH、テトラゾール、 CN、 N0₂、〇H、一 S— d- ₆アルキル、一 SO—（ぃ ₆アルキル、 — O— d- ₆アルキル、 SONH₂、 CHO、 CH₂OH、

(CH₂) _nNH₂、 CONHOR' 、 O (CH₂) _nC0₂R' 、 O (CH₂) nCO NHR' 、 CONHR ' 、 (CH₂) _nC0₂R，、または（CH₂) _n- CONH R' (ここで、 R' は水素または d— ₆アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である ) であり；かつ、

Xiおよび X₂の一方は Nまたは C R" であり、他方は NR" または CHR"

(ここで R" は水素、 Ci- ₆アルキル、または C₃- ₇シクロアルキルである）であるか、あるいはおよび X₂の一方が Nまたは CR" であるとき、他方は Sまたは 0であってもよい } 。

18. 請求項 1〜1 7のいずれか一項に記載の方法により製造された血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞を含んでなる、虚血性疾患を治療するための医薬組成物。

19. 虚血性疾患が、外傷、移植時の拒絶反応、虚血性脳血管障害、虚血性腎疾患、虚血性肺疾患、感染症に関連する虚血性疾患、四肢の虚血性疾患、および虚血性心疾患からなる群より選択されるものである、請求項 18に記載の医薬組成物。

20. TGF 阻害活性を有する化合物を含んでなる、虚血性疾患を治療するための医薬組成物。

2 1. 虚血性疾患が、外傷、移植時の拒絶反応、虚血性脳血管障害、虚血性腎疾患、虚血性肺疾患、感染症に関連する虚血性疾患、四肢の虚血性疾患、および虚血性心疾患からなる群より選択されるものである、請求項 2 0に記載の医薬組成物。

22. VEGF - A、 VEGF-C, VEGF— E、 aFGF、 b F GF, EGF、 TGF o;、 PD_ECGF、 PDGF、 TNF , HGF、および I G F— 1からなる群より選択される少なくとも一種のサイトカインをさらに含んでなる、請求項 20に記載の医薬組成物。

23. VEGF— A、 VEGF— C、および V E G F— Eからなる群より選択される少なくとも一種のサイトカインを含んでなる、請求項 22に記載の医薬組成物。

24. VEGF— A、 VEGF—（：、および V E G F— Eからなる群より選択される少なくとも一種のサイト力イン、ならびに b FGF、 I GF— 1および EGFを含んでなる、請求項 2 3に記載の医薬組成物。

2 5. TG.F 3阻害活性を有する化合物が、式（ I ) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項 2 0に記載の医薬組成物：

[上記式（I ) 中、

Xは、 CHまたは Nを表し、

Zは、一 0—、一 NH—、一 S—または一 C (=0)—を表し、

R¹および R²は、同一または異なっていてもよく、水素原子、 (CH₂)m R^aで表し {ここで R^aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、飽和もしくは不飽和の 3〜 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、または一 NR^bR^e (R^bおよび R^eは、同一または異なっていてもよく、水素原子、または水酸基により置換されていてもよい Cぃ₆アルキル基を表し、 R^bと R^eとは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d- ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）を表し、 mは 1〜5の整数を表し、かつ、この基におけるアルキル鎖部分一（CH ₂)m—は、水酸基、酸素原子、または一 OR^d基（ここで R^dは d- ₄アルキル基または Ci- ₄アルキル力ルポ二ル基を表す）により置換されていてもよい } 、 Aは、下式（al)〜（a4)からなる群より選択されるいずれかの基を表す：

(1) 式（al)の基：

(上記式（al)において、

R³〜R⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、 '

ハロゲン原子、

. d- 6アルキル基、

ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい C i— i。アルコキシ基、

C 2 -6アルケニルカルポニルォキシ基、

d- 4アルキルカルポニル基、または

ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、 R³と R⁴、 R⁴と R⁵、および R⁵と R⁶とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、

R⁷は、

水素原子、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (この炭素環式基または複素環式基は C ₄アルキル基により置換されていてもよい）、または

下記式（al- i)または（al- ii)、のいずれかの基を表し：

\ N

R¹⁰

(a") (a1-ii)

(上記式において、

R⁸は、

フエニル基により置換されていてもよい d- i。アルキル基、

C 2 -8アルケニル基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基は Λ ロゲン原子により置換されていてもよい）を表し、

R⁹および R¹。は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

d- ₆アルキル基、

R⁹と R^1Qとは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に '置換されていてもよいアルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(2) 式（a2)の基：

(上記式（a2)において、 .

R ³〜R ⁶は、上記式（al)と同じであり、

R ^{1 1}および R ^{1 2}は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

d - 6アルキル基、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい'）、または

ハロゲン原子により置換されていてもよいナフチルを表し、 R ^{1 1}と R ^{1 2}とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（の.複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(3) 式（a3)の基：

(上記式（a3)において、

R¹³〜R¹⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

d - 6アルキル基、

d - 8アルコキシ基、

d - 4アルキルカルボ二ル基、または

フエ二ルカルポ二ル基を表し、

(4) 式（a4)の基：

(上記式（a4)において、

R¹⁷〜R²¹は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

水酸基もしくはフエニル基により置換されていてもよい Cぃ₆アルキル基、 d - 8アルコキシ基、

Ci- 4アルキル基、 d- 4アルコキシ基、酸素原子もしくはフエニル基により置換されていてもよい C 2- 6アルケニル基、

ニトロ基、または

(この炭素環式基または複素環式基は d- 6アルキル基により置換されていてもよい）を表し、

R¹⁷と R¹⁸、または、 R²°と R²¹とは、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、

R¹⁸と R¹⁹、または、 R¹⁹と R^2Qとは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、 Ci- 4アルキル基、 d-4アルキルカルポニル基、 C アルコキシ力ルポニル基または酸素原子により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式基を形成してもよく、この炭素環式基もしくは複素環式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して、式（a4)の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい） ] 。

26. TGF /3阻害活性を有する化合物が、式（ I I) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項 20に記載の医薬組成物

{式中、は、ハロ、一 0— d- ₆アルキル、 - S - C ₆アルキル、 Cト ₆アルキル、 d- ₆ハロアルキル、一 O— (CH₂) Ph、一 S— (CH₂) _n— Ph、シァノ、フエニルおよび〇₂R (ここで、 Rは水素または d- ₆アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である）からなる群から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフエニルであるか、あるいはは 5〜 7員の芳香環または非芳香環（ここで、該環は N、 Oおよび Sから独立に選択されるヘテロ原子を 3個まで含んでいてもよい）と縮合したフエニルであり；

R₂は H、 d- ₆アルキル、 Ci- ₆アルコキシ、フエニル、 NH (CH₂) n - P h、 NH— d- 6アルキル、ハロ、またはアルコキシであり；

R₃は COOH、テトラゾ一ル、 CN、 N0₂、 OH、一 S— d- ₆アルキル、 — S 0— d- ₆アルキル、 — O— d- _sアルキル、 SONH₂、 CHO、 CH₂OH、 (CH₂) _nNH₂、 CONHOR' 、 O (CH₂) _nC0₂R' 、 O (CH₂) _nCO NHR' 、 CONHR' 、 (CH₂) _nC〇₂R' 、または（CH₂) _n— CONH R' (ここで、 R' は水素または Cぃ6アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である）であり；かつ、

Xiおよび X₂の一方.は Nまたは C R" であり、他方は NR" または CHR" (ここで R" は水素、 Ci-6アルキル、または C₃-₇シクロアルキルである）であるか、あるいはおよび X₂の一方が Nまたは CR" であるとき、他方は Sまたは〇であってもよい } 。

2 7. TGF j3阻害活性を有する化合物を含んでなる、血管透過性の亢進を伴う疾患において血管透過性を改善するための医薬組成物。

2 8. 血管透過性の亢進を伴う疾患が、糖尿病性細小血管症、糖尿病性大血管症、血管性脳浮腫、細胞毒性脳浮腫、全身浮腫、網膜浮腫、肺水腫、および糖尿病からなる群より選択されるものである、請求項 2 7に記載の医薬組成物。

2 9. TGF iS阻害活性を有する化合物が、式（ I ) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項 27に記載の医薬組成物：

[上記式（ I) 中、

Xは、 CHまたは Nを表し、

Zは、 _0_、一 NH―、一 S—または一 C (=0)—を表し、

R¹および R²は、同一または異なっていてもよく、水素原子、 _(CH₂)m— R^aで表し {ここで R^aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、飽和もしくは不飽和の 3〜 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、または一 NR^bR^c (R^bおよび Rcは、同一または異なっていてもよく、水素原子、または水酸基により置換されていてもよい Cい ₆アルキル基を表し、 R^bと R^eとは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d- ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）を表し、 mは 1〜5の整数を表し、かつ、この基におけるアルキル鎖部分—（CH ₂)m—は、水酸基、酸素原子、または— 0 ⁽³基（ここで R^dは d- ₄アルキル基または d- ₄アルキルカルボ二ル基を表す）により置換されていてもよい } 、 Aは、下式（al)〜（a4)からなる群より選択されるいずれかの基を表す：

(1) 式（al)の基：

(上記式（al)において、 R³ R⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

d-6アルキル基、

ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい Ci- L。アルコキシ基、

C 2- 6アルケニルカルポニルォキシ基、

d- 4アルキルカルボ二ル基、または

R³と R⁴ R⁴と R⁵、および R ⁵と R⁶とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、

R⁷は、 ·

水素原子、

下記式（al-i)または（a卜 ii)、のいずれかの基を表し：

(a1-i) (ai-n )

(上記式において、

R⁸は、

フエニル基により置換されていてもよい C t。アルキル基、

C 2- 8アルケニル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい）を表し、

R ⁹および R ¹。は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

C i - ₆アルキル基、

R ⁹と R ¹ °とは、それらが結合している窒素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい Cぃ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(2) 式（a2)の基：

(上記式（a2)において、

R ³〜R ⁶は、上記式（al)と同じであり、

R ^{1 1}および R ^{1 2}は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

d - ₆アルキル基、

ハロゲン原子により置換されていてもよいナフチルを表し、 R ¹¹と R ¹²とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d-4アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(3) 式（a3)の基：

(上記式（a3)において、

R¹³〜R¹⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

八ロゲン原子、

d-6アルキル基、

d- _sアルコキシ基、

C i - 4アルキルカルボ二ル基、または

フエニルカルボ二ル基を表し、

R¹³と R¹⁴、および R¹⁴と R¹⁵とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよい）、および -

(4) 式（a4)の基：

(上記式（a4)において、 R¹⁷〜R²¹は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

八ロゲン原子、

水酸基もしくはフエニル基により置換されていてもよい Cぃ₆アルキル基、

Ci- 8アルコキシ基、

Ci- 4アルキル基、 Ci- 4アルコキシ基、酸素原子もしくはフエニル基により置換されていてもよい C 2 - ₆アルケニル基、

Cぃ4アルキル基により置換されていてもよいフエ二ルカルポニル基、フエニル基により置換されていてもよいアミノ基、

ニトロ基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (この炭素環式基または複素環式基は d- ₆アルキル基により置換されていてもよい）を表し、

R¹⁷と R¹⁸、または、 R²°と R²¹とは、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形.成してもよく、

R¹⁸と R¹⁹、または、 R¹⁹と R²°とは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、 d- ₄アルキル基、 C ₄アルキルカルボニル基、 C i一 ₆アルコキシ力ルポニル基または酸素原子により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式基を形成してもよく、この炭素環式基もしくは複素環式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して、式（a4)の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい） ] 。

30. TGF ]3阻害活性を有する化合物が、式（I I) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項 27に記載の医薬組成物

{式中、は、ハロ、一 O— Ci- 6アルキル、一 S— d- 6アルキル、 Ci- 6アルキル、 ₆ハロアルキル、 — O— (CH₂) _n— Ph、 — S— (CH₂) _n— P h、シァノ、フエニルおよび C〇₂R (ここで、 Rは水素または d- 6アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である）からなる群から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフエニルであるか、あるいは R は 5〜 7員の芳香環または非芳香環（ここで、該環は N、 0および Sから独立に選択されるヘテロ原子を 3個まで含んでいてもよい）と縮合したフエニルであり；

R₂は H、 Cい ₆アルキル、 Cい ₆アルコキシ、フエニル、 NH (CH₂) n - P h、 NH— d- 6アルキル、八口、またはアルコキシであり；

R₃は COOH、テトラゾ一ル、 CN、 N0₂、 OH、一 S— d- _sアルキル、一 S 0_ Cい ₆アルキル、一 0— (：ぃ 6アルキル、 SONH₂、 CHO、 CH₂OH、 (CH₂) _nNH₂、 CONHOR' 、 O (CH₂) _nC0₂R' 、 O (CH₂) _nCO NHR' 、 CONHR' 、 (CH₂) _nC0₂R' 、または（CH₂) _n— C〇NH R' (ここで、 R' は水素または d- ₆アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である；）であり；かつ、

一 Xiおよび X₂の一方は Nまたは C R" であり、他方は NR" または CHR" (ここで R" は水素、 Cい ₆アルキル、または C₃-₇シクロアルキルである）であるか、あるいはおよび X₂の一方が Nまたは CR" であるとき、他方は Sまたは〇であってもよい } 。

3 1. 請求項 1〜17のいずれか一項に記載の方法により製造された血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞を、治療上有効な量で被験者に投与することを含んでなる、虚血性疾患の治療方法。

32. 虚血性疾患が、外傷、移植時の拒絶反応、虚血性脳血管障害、虚血性腎疾患、虚血性肺疾患、感染症に関連する虚血性疾患、四肢の虚血性疾患、および虚血性心疾患からなる群より選択されるものである、請求項 3 1に記載の方法。

33. 治療上有効な量の TGF i3阻害活性を有する化合物を被験者に投与することを含んでなる、虚血性疾患の治療方法。

34. 虚血性疾患が、外傷、移植時の拒絶反応、虚血性脳血管障害、虚血性腎疾患、虚血性肺疾患、感染症に関連する虚血性疾患、四肢の虚血性疾患、および虚血性心疾患からなる群より選択されるものである、請求項 33に記載の方法。

35. TGF i3阻害活性を有する化合物が、 VEGF— A、 VEGF-C, VEGF_E、 aFGF、。 bFGF、 EGF、 TGFひ、 PD - ECGF、 PD GF、 TNF oi、 HGF、および I G F _ 1からなる群より選択される少なくとも一種のサイトカインとともに投与される、請求項 33に記載の方法。

36. TGF ;3阻害活性を有する化合物が、 VEGF— A、 VEGF-C, および V EG F— Eからなる群より選択される少なくとも一種のサイトカインとともに投与される、請求項 35に記載の方法。

37. TGF i3阻害活性を有する化合物が、 VEGF— A、 VEGF— C、および VEGF _Eからなる群より選択される少なくとも一種のサイトカイン、ならびに bFGF、 I GF— 1および EGFとともに投与される、請求項 36に記載の方法。

38. TGF ]3阻害活性を有する化合物が、式（ I ) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項 33に記載の方法：

[上記式（I) 中、

Xは、 CHまたは Nを表し、

Zは、一 O—、一 NH—、一 S—または一 C(=C —を表し、

R¹および R²は、同一または異なっていてもよく、水素原子、 —（CH₂)m— R^aで表し {ここで R^aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、飽和もしくは不飽和の 3 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、または— NR^bR^e (R^bおよび R^cは、同一または異なっていてもよく、水素原子、または水酸基により置換されていてもよい Ci-₆アルキル基を表し、 R^bと R^eとは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい C ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5°もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）を表し、 mは 1〜5の整数を表し、かつ、この基におけるアルキル鎖部分一（CH ₂)m—は、水酸基、酸素原子、または一 OR^d基（ここで R^dは d- ₄アルキル基または（：ぃ ₄アルキル力ルポ二ル基を表す）により置換されていてもよい } 、 Aは、下式（al)〜（a4)からなる群より選択されるいずれかの基を表す：

' (1) 式（al)の基：

(上記式（al)において、 R³〜R⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

d- ₆アルキル基、

ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい Cい。アルコキシ基、

C 2 - 6アルケニルカルポニルォキシ基、

d-4アルキルカルポニル基、または

R⁷は、

水素原子、

フエニル基により置換されていてもよい C 2-6アルケニル基、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (この炭素環式基または複素環式基は Ci- ₄アルキル基により置換されていてもよい）、または

下記式（a卜 i)または（a卜 ii)、のいずれかの基を表し：

、 R⁸ \,

ゝ、0 . ^

R¹⁰

(a1-ii)

(上記式において、

R⁸は、

フエニル基により置換されていてもよい。アルキル基、

C 2- 8アルケニル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基はハロゲン原子により.置換されていてもよい）を表し、

R ⁹および R ¹ °は、同一または異なつていてもよく、

水素原子、 .

d - ₆アルキル基、

R ⁹と R ^{1 ()}とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d - ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(2) 式（a2)の基：

(上記式（a2)において、

R ³ R ⁶は、上記式（al)と同じであり、

R ^{1 1}および R ^{1 2}は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

C ₆アルキル基、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基は八ロゲン原子により置換されていてもよい）、または

ハロゲン原子により置換されていてもよいナフチルを表し、 R ¹¹と R ¹²とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい Cぃ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(3) 式（a3)の基：

(上記式 3)において、

R¹³〜R¹⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

d- 6アルキル基、

Ci- 8アルコキシ基、

Ci- 4アルキルカルポニル基、または

フエ二ルカルポ二ル基を表し、

(4) 式（a4)の基：

(上記式（a4)において、 R¹⁷ R²¹は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

水酸基もしくはフエニル基により置換されていてもよい Ci- 6アルキル基、 d-8アルコキシ基、

Ci- 4アルキル基、 Ci- 4アルコキシ基、酸素原子もしくはフエニル基により置換されていてもよい C₂ _6アルケニル基、

Ci- 4アルキル基により置換されていてもよいフエ二ルカルポニル基、フエニル基により置換されていてもよいアミノ基、

ニトロ基、または .

R¹⁷と R¹⁸、または、 R²°と R²¹とは、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基 ¾形成してもよく、 .

R¹⁸と R¹⁹、または、 R¹⁹と R^2Qとは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、 C !-₄アルキル基、 C ₄アルキルカルポニル基、 C 6アルコキシ力ルポニル基または酸素原子により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式基を形成してもよく、この炭素環式基もしくは複素環式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して、式（a4)の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい） ] 。

39. TGF i3阻害活性を有する化合物が、式（I I) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項 33に記載の方法：

{式中、は、ハロ、 — O— Ci- ₆アルキル、一 S— d - ₆アルキル、 Ci- ₆アルキル、 C i- ₆ハロアルキル、一 0— (CH₂) _n— Ph、 - S - (CH₂) _n— P h、シァノ、フエニルおよび C0₂R (ここで、 Rは水素または Cぃ6アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である）からなる群から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフエニルであるか、あるいは Riは 5〜 7員の芳香環または非芳香環（ここで、該環は N、〇および Sから独立に選択されるヘテロ原子を 3個まで含んでいてもよい）と縮合したフエニルであり；

R₂は H、 C - ₆アルキル、 Cい ₆アルコキシ、フエニル、 NH (CH₂) n - P h、 NH— Cい 6アルキル、ハロ、またはアルコキシであり；

R₃は CO〇H、テトラゾール、 CN、 N0₂、 OH、一 S— C ₆アルキル、 — SO— d - ₆アルキル、 — O— d - ₆アルキル、 SONH₂、 CHO、 CH₂〇H、 (CH₂) _nNH₂、 CONHOR' 、 O (CH₂) _nC〇₂R' 、 O (CH₂) _nC〇 NHR' 、 CONHR' 、 (CH₂) _nC0₂R' 、または（CH₂) _n— C〇NH R' (ここで、 R' は水素または d - ₆アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である）であり；かつ、

X— iおよび X₂の一方は Nまたは C R" であり—、他方は N— R" または CHR"

(ここで R" は水素、 d - 6アルキル、または C 3 - 7シクロアルキルである) である力、、あるいはおよび X₂の一方が Nまたは CR" であるとき、他方は Sまたは〇であってもよい } 。

40. 治療上有効な量の TGF 3阻害活性を有する化合物を被験者に投与することを含んでなる、血管透過性の亢進を伴う疾患において血管透過性を改善する方法。

41. 血管透過性の宂進を伴う疾患が、糖尿病性細小血管症、糖尿病性大血管症、血管性脳浮腫、細胞毒性脳浮腫、全身浮腫、網膜浮腫、肺水腫、および糖尿病からなる群より選択されるものである、請求項 40に記載の方法。

42. TGF 3阻害活性を有する化合物が、式（ I) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項 40に記載の方法：

[上記式（ I) 中、

Xは、 CHまたは Nを表し、

Zは、 — O—、 — NH—、 —S—または一 C (=〇）—を表し、

R¹および R²は、同一または異なっていてもよく、水素原子、 —（CH₂)m— R^aで表し {ここで R^aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、飽和もしくは不飽和の 3〜 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、または一 NR^bR^e (R^bおよび Rcは、同一または異なっていてもよく、水素原子、または水酸基により置換されていてもよい C ₆アルキル基を表し、 R^bと R^eとは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、- この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい Ci- ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）を表し、 mは 1〜5の整数を表し、かつ、この基におけるアルキル鎖部分一（CH ₂)m—は、水酸基、酸素原子、または一 OR^d基（ここで： ^dは d- ₄アルキル基または d- ₄アルキルカルボ二ル基を表す）により置換されていてもよい } 、 Aは、下式（al)〜（a4)からなる群より選択されるいずれかの基を表す：

(1) 式（al)の基：

(上記式（al)において、

R³〜R⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

八ロゲン原子、

d- 6アルキル基、

ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい d- i。アルコキシ基、

C 2 -6アルケニルカルポニルォキシ基、

d-4アルキルカルポニル基、または

ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ二ル基を表し、 .

R³と R⁴、 R⁴と R⁵、および R⁵と R⁶とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒 (こなつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、

R⁷は、

水素原子、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環 ¾基により置換されていてもよい C i - ₈アルキル基、

フエニル基により置換されていてもよい C 2 - ₆アルケニル基、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (この炭素環式基または複素環式基は d- ₄アルキル基により置換されていてもよい）、または

下記式（al- i)または（al-ii)、のいずれかの基を表し： \

\ ヽ N

Ό

R 10

(a1-i) (a1-ii

(上記式において、

R⁸は、

フエニル基により置換されていてもよい C 'アルキル基、

C 2- 8アルケニル基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい）を表し、'

R⁹および R¹¹⁵は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

d-6アルキル基、 · 飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基 (この炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい）、または

R⁹と R^{1 Q}とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい Ci-4アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

- (2) 式（a2)の基：

(上記式（a2)において、 R³〜R⁶は、上記式（al)と同じであり、

R ¹¹および R ¹²は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

アルキル基、

R ¹¹と R ¹²とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d- ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(3) 式（a3)の基：

(上記式（a3)において、

R¹³〜R¹⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

d ₆アルキル基、

C i- 8アルコキシ基、

d- 4アルキルカルボ二ル基、または

フエ二ルカルポ二ル基を表し、

R¹³と R¹⁴、および R¹⁴と R¹⁵とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよい）、および (4) 式（a4)の基：

(上記式（a4)において、

R¹⁷〜R²¹は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

水酸基もしくはフエニル基により置換されていてもよい Cぃ6アルキル基、 d- 8アルコキシ基、

二卜口基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (この炭素環式基または複素環式基は d- 6アルキル基により置換されていてもよい）を表し、

R¹⁷と; R¹⁸、または、 R²°と R²¹とは、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和または不飽和の ·5または 6-員炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、

R¹⁸と R¹⁹、または、 R¹⁹と R^2Qとは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、 d- ₄アルキル基、 d- ₄アルキルカルボ二ル基、 C i— 6アルコキシ力ルポニル基または酸素原子により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式基を形成してもよく、この炭素環式基もしくは複素環式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して、式（a4)の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい） ] 。

43. TGF iS阻害活性を有する化合物が、式（I I) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項 40に記載の方法：

{式中、は、ハロ、一〇一 C卜 ₆アルキル、一 S— C ₆アルキル、 Cト ₆アルキル、 d- ₆ハロアルキル、一 O— (CH₂) _n— P h — S— (CH₂) _n— P h シァノ、フエニルおよび Cひ ₂R (ここで、 Rは水素または d- ₆アルキルであり、 nは 0 1 2または 3である）からなる群から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフエニルであるか、あるいはは 5 7員の芳香環または非芳香環（ここで、該環は N、〇および Sから独立に選択されるヘテロ原子を 3個まで含んでいてもよい）と縮合したフエニルであり；

R₂は H C i— ₆アルキル、 d- ₆アルコキシ、フエニル、 NH (CH₂) n - P h NH— d- 6アルキル、ハロ、またはアルコキシであり；

R₃は COOH、テトラゾール、 CN N〇₂ OH — S— d- ₆アルキル、 — S O— d- ₆アルキル、 _0— d— ₆アルキル、 S〇NH₂ CHO CH₂OH

(CH _nNH₂ CONHOR' O (CH₂) _n— C0₂R' ；〇 (CH₂) _nCO NHR' CONHR' (CH₂) _nC〇₂R' 、または（CH₂) _n— C〇NH R' (ここで、 R' は水素または C ₆アルキルであり、 nは 0 1 2または 3である）であり；かつ、

および X₂の一方は Nまたは C R" であり、他方は NR" または CHR"

(ここで " は水素、 d- ₆アルキル、または C₃- ₇シクロアルキルである）であるか、あるいはおよび X₂の一方が Nまたは CR" であるとき、他方は Sまたは Οであってもよい } 。

44. 虚血性疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項 1〜 1 7のいずれか一項に記載の方法により製造された血管内皮前駆細胞または血管内皮細胞の使用。

45. 虚血性疾患が、外傷、移植時の拒絶反応、虚血性脳血管障害、虚血性腎疾患、虚血性肺疾患、感染症に関連する虚血性疾患、四肢の虚血性疾患、および虚血性心疾患からなる群より選択されるものである、請求項 44に記載の使用。

46. 虚血性疾患を治療するための医薬の製造のための、 TGF ^S阻害活性を有する化合物の使用。

47. 虚血性疾患が、外傷、移植時の拒絶反応、虚血性脳血管障害、虚血性腎疾患、虚血性肺疾患、感染症に関連する虚血性疾患、四肢の虚血性疾患、および虚血性心疾患からなる群より選択されるものである、請求項 46に記載の使用。

48. TGF i3阻害活性を有する化合物が、 VEG„F— A、 VEGF— C、 VEGF— E、 a FGF、 b FGF、 EGF、 TGF a, PD— ECGF、 PD GF、 TNF a、 HGF、および I G F— 1からなる群より選択される少なくとも一種のサイトカインとともに用いられる、請求項 46に記載の使用。

49. TGF /3阻害活性を有する化合物が、 VEGF— A、 VEGF-C, および VEGF— Eからなる群より選択される少なくとも一種のサイトカインとともに用いられる、請求項 48に記載の使用。

50. TGF /3阻害活性を有する化合物が、 VEGF_A、 VEGF— C、および VEGF— Eからなる群より選択される少なくとも一種のサイトカイン、ならびに b FGF、 I GF— 1および EGFとともに用いられる、請求項 49に記載の使用。

5 1. TGF |3阻害活性を有する化合物が、式（ I) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項 46に記載の使用：

[上記式（ I ) 中、

Xは、 CHまたは Nを表し、

Zは、一〇一、 — NH—、 — S—または一 C (=0)—を表し、

R¹および R²は、同一または異なっていてもよく、水素原子、一（CH₂)m— R^aで表し {ここで R^aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、飽和もしくは不飽和の 3〜 6員の炭素環式基もしくは複素環式基、または一 NR^bR^e (R^bおよび R^cは、同一または異なっていてもよく、水素原子、または水酸基により置換されていてもよい d- ₆アルキル基を表し、 R^bと R^eとは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d-4アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）を表し、 mは 1〜5の整数を表し、かつ、この基におけるアルキル鎖部分一（CH ₂)- m—は、水酸基、酸素原子、または— OR ^d基 (ここ-で R^Dは C L - ₄アルキル基または d- ₄アルキルカルボ二ル基を表す）により置換されていてもよい } 、 Aは、下式（al)〜（a4)からなる群より選択されるいずれかの基を表す：

(1) 式（al)の基：

(上記式（al)において、

R³〜R⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

d- ₆アルキル基、

ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい C L 。アルコ干シ基、

C 2- 6アルケニルカルポニルォキシ基、

d-4アルキルカルポニル基、または

R⁷は、

水素原子、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基により置換されていてもよい Cい ₈アルキル基、

フエニル基により置換されていてもよい C 2- ₆アルケニル基、

下記式（a卜 i)または（a卜 ii)、のいずれかの基を表し： 8

\

、〇 10

(a1-i) (a1-ii)

(上記式において、

R⁸は、

フエニル基により置換されていてもよい Ci 。アルキル基、

C アルケニル基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（この炭素環式基は八ロゲン原子により置換されていてもよい）を表し、

R⁹および R^1Qは、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

d- アルキル基、

R⁹と R ¹⁽⁵とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d- ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(2) 式（a2)の基：

(上記式（a2)において、 R³ R⁶は、上記式（al)と同じであり、

R ¹¹および R ¹²は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

Ci- ₆アルキル基、

ととは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい C ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(3) 式（a3)の基：

(上記式（a3)において、

R¹³ R¹⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

C ⁶アルキル基、

d- 8アルコキシ基、

C i-4アルキルカルボニル基、または

フエ二ルカルポ二ル基を表し、

R¹³と R¹⁴、および R¹⁴と R¹⁵とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよい）、および (4) 式（a 4)の基：

(上記式（a4)において、

R¹⁷〜R²¹は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

水酸基もしくはフエニル基により置換されていてもよい Ci- 6アルキル基、 Ci- 8アルコキシ基、

Ci- 4アルキル基、 Ci- 4アルコキシ基、酸素原子もしくはフエニル基により置換されていてもよい C 2-6アルケニル基、

ニトロ基、または

R¹⁷と R¹⁸、または、 R^2Qと R²¹とは、それらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式墓たは複素環式基を形成してもよく、

R¹⁸と R¹⁹、または、 R¹⁹と R^2Dとは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、 d- ₄アルキル基、 d- ₄アルキルカルボニル基、 C i一 ₆アルコキシ力ルポニル基または酸素原子により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式基を形成してもよく、この炭素環式基もしくは複素環式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して、式（a4)の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい） ] 。

52. TGF ]3阻害活性を有する化合物が、式（ I I) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項 46に記載の使用：

{式中、 Riは、ハロ、一〇一 d— ₆アルキル、 - S - C ₆アルキル、 Cト ₆アルキル、 d- ₆ハロアルキル、 — O— (CH _n— Ph — S— (CH₂) _n_Ph シァノ、フエニルおよび C0₂R (ここで、 Rは水素または d- ₆アルキルであり、 nは 0 1 2または 3である）からなる群から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフエニルであるか、あるいはは 5 7員の芳香環または非芳香環（ここで、該環は N 0および Sから独立に選択されるヘテロ原子を 3個まで含んでいてもよい）と縮合したフエニルであり；

R₂は H d- ₆アルキル、 d- ₆アルコキシ、フエニル、 NH (CH₂) n - P h NH— Ci- 6アルキル、八口、またはアルコキシであり；

R₃は COOH、テトラゾール、 CN N0₂ OH — S— d- ₆アルキル、 - S 0- C ₆アルキル、一 O— C i-₆アルキル、 SONH₂ CH〇、 CH₂〇H (CH₂) _nNH₂ CONHOR' ； Ό (CH₂) _nC0₂R O (CH₂) _nCO NHR' CONHR' (CH₂) _nC0₂R' 、または（CH₂) _n— C〇NH R' (ここで、 R' は水素または C ₆アルキルであり、 nは 0 1 2または 3である）であり；かつ、

Xiおよび X₂の一方は Nまたは CR" であり、他方は NR" または CHR" (ここで R" は水素、 d-6アルキル、または C₃_₇シクロアルキルである）であるか、あるいはおよび X₂の一方が Nまたは CR" であるとき、他方は Sまたは Οであってもよい } 。

53. 血管透過性の宂進を伴う疾患において血管透過性を改善するための医薬の製造のための、 TGF |3阻害活性を有する化合物の使用。

54. 血管透過性の亢進を伴う疾患が、糖尿病性細小血管症、糖尿病性大血管症、血管性脳浮腫、細胞毒性脳浮腫、全身浮腫、網膜浮腫、.肺水腫、および糖尿病からなる群より選択されるものである、請求項 53に記載の使用。

55. TGF ^S阻害活性を有する化合物が、式（ I) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項 53に記載の使用：

[上記式（ I) 中、

Xは、 CHまたは Nを表し、

Zは、 —〇_、 — NH—、一 S—または一 C (=0)—を表し、

R¹および R²は、同一または異なっていてもよく、水素原子、一（CH₂)m— R^aで表し {ここで R^aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、飽和もしくは不飽和の 3〜6員の炭素環式基もしくは複素環式基、または一 NRbRe (R^bおよび R^cは、同一または異なっていてもよ-く Γ水素原子-、または水酸基により置換されていてもよい d- 6アルキル基を表し、 R^bととは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または不飽和の 5または 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい Ci- ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）を表し、 mは 1〜5の整数を表し、かつ、この'基におけるアルキル鎖部分—（CH ₂)m—は、水酸基、酸素原子、または一 OR^d基（ここで R^dは d-4アルキル基または Ci- 4アルキル力ルポ二ル基を表す）により置換されていてもよい }

Aは、下式（al)〜（a4)からなる群より選択されるいずれかの基を表す：

(1) 式（al)の基：

(上記式（al)において、

R³〜R⁶は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、 '

d - 6アルキル基、

ハロゲン原子またはフエニル基により置換されていてもよい d - アルコキシ基、

C 2- 6アルケニルカルボニルォキシ基、

d 4アルキルカルポニル基、または

R³と R⁴、 R⁴と R⁵、および R⁵と R⁶とはそれぞれ、それらが結合している炭素原子とー緖になつて飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成してもよく—、

R⁷は、

水素原子、

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基により置換されていてもよい Ci- ₈アルキル基、

フエニル基により置換されていてもよい C₂_₆アルケニル基、

下記式（al- i)または（al- ii)、のいずれかの基を表レ：

_R8

\。 R

(^a") (a1-ii)

(上記式において、

R⁸は、

フエニル基により置換されていてもよい C 。アルキル基、

C 2- 8アルケニル基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基（'この炭素環式基はハロゲン原子により置換されていてもよい）を表し、

R⁹および R^1Qは、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

Ci- 6アルキル基、

R⁹と R^1Qとは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい Cい ₄アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5-もしぐは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(2) 式（a2)の基：

(上記式（a2)において、

R³〜R⁶は、上記式（al)と同じであり、

R ¹¹および R ¹²は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

d- ₆アルキル基、

と！^ とは、それらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基を形成していてもよく（この複素環式基は 1以上の異種原子をさらに含んでいてもよい）、この複素環式基は、水酸基に置換されていてもよい d-4アルキル基、または飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員複素環式基により置換されていてもよい）、

(3) 式（a3)の基：

(上記式（a3)において、

R¹³〜R¹⁶は、同一または異なっていてもよく

水素原子、 .

八ロゲン原子、アルキル基、

アルコキシ基、

Ci- 4アルキルカルポニル基、または

フエ二ルカルポ二ル基を表し、

(4) 式（a4)の基：

(上記式（a4)において、

R¹⁷〜R²¹は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

ハロゲン原子、

水酸基もしくはフエニル基により置換されていてもよい C i- 6アルキル基、 d- 8アルコキシ基、

C L- 4アルキル基、 C!- 4アルコキシ基、酸素原子もしくはフエニル基により置換されていてもよい C 2-6アルケニル基、

Ci- 4アルキル基により置換されていてもよいフエ二ルカ.ルポ二ル棊、 . ― フエニル基により置換されていてもよいアミノ基、

ニトロ基、または

飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員の炭素環式基もしくは複素環式基 (この炭素環式基または複素環式基はアルキル基により置換されていてもよい）を表し、

R¹⁷と R¹⁸、または、 R²°と R²¹とは、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を形成 R¹⁸と R¹⁹、または、 R¹⁹と R^2Qとは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、 d— ₄アルキル基、 d- ₄アルキルカルボ二ル基、 C ぃ₆アルコキシカルボニル基または酸素原子により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の 5もしくは 6員炭素環式基もしくは複素環式基を形成してもよく、この炭素環式基もしくは複素環式基はさらに他の飽和または不飽和の 5または 6員の炭素環式基または複素環式基と縮合して、式（a4)の 6員炭素環と共に三環式基を形成してもよい） ] 。

5 6. TGF i3阻害活性を有する化合物が、式（ I I ) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項 5 3に記載の使用：

{式中、は、ハロ、 — 0— Ci— 6アルキル、 — S— d- 6アルキル、 Ci- 6アルキル、 d- ₆ハロアルキル、ー0— （CH₂) _n— P h、 - S - (CH₂) _n—P h、シァノ、フエニルおよび C0₂R (ここで、 Rは水素または d- ₆アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である）からなる群から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよぃナフチルまたはフェニルであるか； -あるいは R 1は 5 ^ 7員の芳香環または非芳香環（ここで、該環は N、 0および Sから独立に選択されるヘテロ原子を 3個まで含んでいてもよい）と縮合したフエニルであり；

R₂は H、 C卜 ₆アルキル、 d- ₆アルコキシ、フエニル、 NH (CH₂) n - P h、 NH— d- ₆アルキル、ハロ、またはアルコキシであり；

R₃は COOH、テトラゾール、 CN、 N0₂、〇H、一 S— d- ₆アルキル、一 SO— d- ₆アルキル、一 0— d- ₆アルキル、 S〇NH₂、 CHO、 CH₂〇H、 (CH₂) _nNH₂、 CONHOR' 、 O (CH₂) _nC0₂R' 、 O (CH₂) _nC〇 NHR' 、 CONHR' 、 (CH₂) _nC0₂R' 、または（CH₂) _n— C〇NH R' (ここで、 R' は水素または C i - ₆アルキルであり、 nは 0、 1、 2または 3である）であり；かつ、

および X₂の一方は Nまたは C R" であり、他方は NR" または CHR" (ここで R" は水素、アルキル、または C₃- ₇シクロアルキルである）であるか、あるいはおよび X₂の一方が Nまたは CR" であるとき、他方は Sまたは Οであってもよい } 。