JPH11124369A - 新規キナゾリン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａ−Ｂは、Ｎ＝ＣＨまたはＮＨ−ＣＯを示し、
Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または相異なって水素原子、アルコキ
シまたはハロゲンを示し、Ｒ³ はヒドロキシアルキル、
ヒドロキシシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルシ
クロアルキルを示す。但し、Ｒ¹ 、Ｒ² が共に臭素原子
であってこれらが環の６位および８位で置換している場
合、Ｒ³ は２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシシク
ロアルキルおよび４−ヒドロキシシクロアルキルを示さ
ない。）で表されるキナゾリン誘導体またはその医薬上
許容される塩、およびこれと医薬上許容される担体を含
有する医薬組成物。 【効果】 上記キナゾリン誘導体またはその医薬上許容
される塩は、肺表面活性物質（サーファクタント）即ち
気道液の強い分泌促進作用を有し、去痰薬として有用な
ものとなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規キナゾリン誘
導体およびその医薬用途に関し、より詳しくは去痰作用
を有する新規キナゾリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】現在市販
されている去痰薬としては、塩酸アンブロキソール等が
知られている。これらの化合物は、ベンジルアミンにア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはヒドロキシシ
クロアルキル基が置換した化合物であるが、その作用は
極めて弱く、臨床的に問題となっている。従って、去痰
作用が強い薬剤が望まれているのが現状である。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、３，４−
ジヒドロキナゾリン誘導体または３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリノン誘導体の３位にヒドロキシアル
キル基、ヒドロキシシクロアルキル基またはヒドロキシ
アルキルシクロアルキル基を導入した化合物が、肺表面
活性物質（サーファクタント）即ち気道液の強い分泌促
進作用を有することが判明し、本発明を完成するに至っ
た。

【０００４】即ち、本発明は以下の通りである。 (1) 一般式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ａ−Ｂは、Ｎ＝ＣＨまたはＮＨ−
ＣＯを示し、Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または相異なって水素原
子、アルコキシまたはハロゲンを示し、Ｒ³ はヒドロキ
シアルキル、ヒドロキシシクロアルキルまたはヒドロキ
シアルキルシクロアルキルを示す。但し、Ｒ¹ 、Ｒ² が
共に臭素原子であってこれらが環の６位および８位で置
換している場合、Ｒ³ は２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシシクロアルキルおよび４−ヒドロキシシクロア
ルキルを示さない。）で表されるキナゾリン誘導体また
はその医薬上許容される塩。

【０００７】(2) 一般式（Ｉ）において、Ｒ³ が４−ヒ
ドロキシブチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル、トリス（ヒドロキシメチル）
メチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキ
シシクロヘキシルまたは１−ヒドロキシメチルシクロペ
ンチルである上記(1) に記載のキナゾリン誘導体または
その医薬上許容される塩。

【０００８】(3) 一般式（Ｉ）において、Ｒ³ が２−ヒ
ドロキシプロピルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシル
である上記(1) に記載のキナゾリン誘導体またはその医
薬上許容される塩。

【０００９】(4) 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² が
ともに水素原子、メトキシまたはハロゲンである上記
(1) に記載のキナゾリン誘導体またはその医薬上許容さ
れる塩。

【００１０】(5) 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² が
ともに水素原子であるか、環の６位および８位に置換さ
れた臭素であるか、または環の６位および７位に置換さ
れたメトキシである上記(1) に記載のキナゾリン誘導体
またはその医薬上許容される塩。

【００１１】(6) 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² が
共に水素原子であるか、または環の６位および８位で置
換された臭素であり、かつＲ³ が２−ヒドロキシプロピ
ルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシルである上記(1)
に記載のキナゾリン誘導体またはその医薬上許容される
塩。

【００１２】(7) 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（±）−１−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
ニル）−２−プロパノール、（±）−１−（６’，８’
−ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニ
ル）−２−プロパノール、（±）−３，４−ジヒドロ−
３−（２’−ヒドロキシプロピル）−２（１Ｈ）−キナ
ゾリノン、（±）−６，８−ジブロモ−３，４−ジヒド
ロ−３−（２’−ヒドロキシプロピル）−２（１Ｈ）−
キナゾリノン、（±）−trans −２−（６’，８’−ジ
ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）
シクロヘキサノールおよび（±）−３，４−ジヒドロ−
３−（trans −２’−ヒドロキシシクロヘキシル）−２
（１Ｈ）−キナゾリノンのいずれかである上記(1) に記
載のキナゾリン誘導体またはその医薬上許容される塩。

【００１３】(8) 一般式（Ｉ）

【００１４】

【化４】

【００１５】（式中、Ａ−Ｂは、Ｎ＝ＣＨまたはＮＨ−
ＣＯを示し、Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または相異なって水素原
子、アルコキシまたはハロゲンを示し、Ｒ³ はヒドロキ
シアルキル、ヒドロキシシクロアルキルまたはヒドロキ
シアルキルシクロアルキルを示す。）で表されるキナゾ
リン誘導体またはその医薬上許容される塩と、医薬上許
容される担体を含有する医薬組成物。

【００１６】(9) 一般式（Ｉ）において、Ｒ³ が４−ヒ
ドロキシブチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル、トリス（ヒドロキシメチル）
メチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキ
シシクロヘキシルまたは１−ヒドロキシメチルシクロペ
ンチルである上記(8) に記載の医薬組成物。

【００１７】(10)一般式（Ｉ）において、Ｒ³ が２−ヒ
ドロキシプロピルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシル
である上記(8) に記載の医薬組成物。

【００１８】(11)一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² が
ともに水素原子、メトキシまたはハロゲンである上記
(8) に記載の医薬組成物。

【００１９】(12)一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² が
ともに水素原子であるか、環の６位および８位に置換さ
れた臭素であるか、または環の６位および７位に置換さ
れたメトキシである上記(8) に記載の医薬組成物。

【００２０】(13)一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² が
共に水素原子であるか、または環の６位および８位で置
換された臭素であり、かつＲ³ が２−ヒドロキシプロピ
ルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシルである上記(8)
に記載の医薬組成物。

【００２１】(14)一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（±）−１−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
ニル）−２−プロパノール、（±）−１−（６’，８’
−ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニ
ル）−２−プロパノール、（±）−３，４−ジヒドロ−
３−（２’−ヒドロキシプロピル）−２（１Ｈ）−キナ
ゾリノン、（±）−６，８−ジブロモ−３，４−ジヒド
ロ−３−（２’−ヒドロキシプロピル）−２（１Ｈ）−
キナゾリノン、（±）−trans −２−（６’，８’−ジ
ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）
シクロヘキサノールおよび（±）−３，４−ジヒドロ−
３−（trans −２’−ヒドロキシシクロヘキシル）−２
（１Ｈ）−キナゾリノンのいずれかである上記(8) に記
載の医薬組成物。

【００２２】(15)去痰薬である上記(8) に記載の医薬組
成物。

【００２３】

【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明す
る。一般式（Ｉ）における各基の説明は以下の通りであ
る。

【００２４】Ｒ¹ 、Ｒ² におけるアルコキシとは、直鎖
状または分枝状のいずれでもよく、好ましくは炭素数が
１〜６である。このようなアルコキシとしては、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、
イソヘキシルオキシ等が例示される。

【００２５】Ｒ¹ 、Ｒ² におけるハロゲンとは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。

【００２６】Ｒ¹ 、Ｒ² の環上の置換位置は、特に限定
されないが、Ｒ¹ 、Ｒ² がともにハロゲンである場合は
６位と８位、Ｒ¹ 、Ｒ² がともにアルコキシである場合
は６位と７位が例示される。

【００２７】Ｒ³ におけるヒドロキシアルキルとは、１
個またはそれ以上のヒドロキシルで置換されたアルキル
であり、そのアルキル部としては、直鎖状または分枝状
のいずれでもよく、好ましくは炭素数が１〜６である。
このようなヒドロキシアルキルとしては、１個のヒドロ
キシで置換されたアルキルとして、ヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒ
ドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒド
ロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル等が、２個以上のヒドロキシで置
換されたアルキルとして、トリス（ヒドロキシメチル）
メチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒ
ドロキシ−２−メチルプロピル等が例示される。

【００２８】Ｒ³ におけるヒドロキシシクロアルキルと
は、１個またはそれ以上のヒドロキシルで置換されたシ
クロアルキルであり、そのシクロアルキル部としては、
好ましくは炭素数が３〜６である。このようなヒドロキ
シアルキルとしては、１個のヒドロキシで置換されたシ
クロアルキルとして、１−ヒドロキシシクロプロピル、
２−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロ
ブチル、２−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシ
シクロブチル、１−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒ
ドロキシシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチ
ル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシ
クロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル等が、２個以上のヒドロキシで
置換されたシクロアルキルとして、２，３−ジヒドロキ
シシクロプロピル、１，２−ジヒドロキシシクロブチ
ル、２，４−ジヒドロキシシクロヘキシル等が例示され
る。

【００２９】Ｒ³ におけるヒドロキシアルキルシクロア
ルキルとは、１個またはそれ以上のヒドロキシルで置換
されたアルキルシクロアルキルであり、そのシクロアル
キル部としては、好ましくは炭素数が３〜６であり、そ
のアルキル部としては、直鎖状または分枝状のいずれで
もよく、好ましくは炭素数が１〜６である。このような
ヒドロキシアルキルシクロアルキルとしては、１個のヒ
ドロキシで置換されたアルキルシクロアルキルとして、
１−ヒドロキシメチルシクロプロピル、１−ヒドロキシ
メチルシクロブチル、１−ヒドロキシメチルシクロペン
チル、１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル、１−ヒド
ロキシエチルシクロヘキシル等が、２個以上のヒドロキ
シで置換されたアルキルシクロアルキルとして、１，３
−ジヒドロキシメチルシクロペンチル、１−ヒドロキシ
メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル等が例示され
る。

【００３０】本発明において、好ましい化合物として
は、一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ ² が共に水素原子
であるか、または環の６位および８位で置換された臭素
であり、かつＲ³ が２−ヒドロキシプロピルまたは２−
ヒドロキシシクロヘキシルである化合物またはその医薬
上許容される塩である。

【００３１】本発明において、最も好ましい化合物とし
ては、以下の化合物が挙げられる。 （±）−１−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
ニル）−２−プロパノール （±）−１−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジ
ヒドロ−３’−キナゾリニル）−２−プロパノール （±）−３，４−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシプ
ロピル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン （±）−６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−
（２’−ヒドロキシプロピル）−２（１Ｈ）−キナゾリ
ノン （±）−trans −２−（６’，８’−ジブロモ−３’，
４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）シクロヘキサノ
ール （±）−３，４−ジヒドロ−３−（trans −２’−ヒド
ロキシシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン また、これらの医薬上許容される塩も挙げられる。

【００３２】本発明においては、一般式（Ｉ）で表され
る化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）の立体異性体
や、化合物（Ｉ）が有する不斉炭素に基づく全ての光学
活性体およびジアステレオマー混合物も含む。これらは
自体公知の方法により個々に分離される。また、化合物
（Ｉ）は、溶媒和物（例えば水和物等）として存在する
こともできる。

【００３３】本発明化合物（Ｉ）は、医薬上許容される
塩を形成していてもよい。化合物（Ｉ）が、塩基性を示
す場合は酸付加塩を形成することができるが、かかる酸
付加塩を形成するための酸としては、塩基性部分と塩を
形成し得、かつ医薬上許容される酸であれば特に制限は
ない。かかる酸としては塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の
無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有
機酸が挙げられる。また、化合物（Ｉ）が酸性を示す場
合は、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カ
リウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等）、有機塩基塩（例えばトリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩
等）等を形成することができる。

【００３４】本発明化合物（Ｉ）およびその医薬上許容
される塩は、一般式（Ｉ）において Ａ−ＢがＮ＝ＣＨである場合（キナゾリン誘導体）は
スキーム１の方法により、Ａ−ＢがＮＨ−ＣＯである
場合（キナゾリノン誘導体）はスキーム２の方法によ
り、それぞれ製造される。

【００３５】

【化５】

【００３６】

【化６】

【００３７】上記各式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記
と同義であり、Ｒ^1a、Ｒ^2aは同一または相異なって水素
原子またはアルコキシを示し、Ｒ^1b、Ｒ^2bは同一または
相異なって水素原子またはハロゲンを示し、Ｘはヒドロ
キシル基の保護基を示す。

【００３８】Ａ−ＢがＮ＝ＣＨである場合（キナゾリ
ン誘導体）工程１ 不活性ガス気流下、化合物（１）のアルデヒドと化合物
（２）のアミンとを反応させた後、還元剤（水素化ホウ
素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等）により
還元するか、あるいはパラジウムや白金触媒等の存在下
で水素添加によって還元することにより、化合物（３）
のニトロ化合物が得られる。当該反応は、アルコール、
エーテル、ＴＨＦ等の溶媒中で行われ、反応温度は０〜
６０℃、反応時間は２〜４８時間程度である。

【００３９】工程２ 化合物（３）のニトロ化合物を、濃塩酸中、還元剤（塩
化スズ、亜鉛、鉄等）と反応させるか、あるいはパラジ
ウムや白金触媒等の存在下で水素添加することにより、
化合物（４）のアミンが得られる。当該反応は、アルコ
ール、酢酸エチル等の溶媒中で行われ、反応温度は０〜
６０℃、反応時間は１〜２４時間程度である。

【００４０】工程３ 化合物（４）のアミンとホルムアミジンを塩基（トリエ
チルアミン、水酸化ナトリウム等）の存在下で反応させ
るか、あるいは化合物（４）のアミンとオルトギ酸トリ
アルキルを塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の存
在下で反応させることにより、本発明化合物（Ｉ−ａ）
（Ｒ¹ 、Ｒ² が同一または相異なって水素原子、アルコ
キシである場合）が得られる。当該反応は、アセトニト
リル、ＤＭＦ等の溶媒中で行われ、反応温度は８０〜１
５０℃、反応時間は１〜１０時間程度である。

【００４１】本発明化合物のＲ¹ 、Ｒ² が共にハロゲン
であるか、一方がハロゲンで他方が水素原子である場合
は、以下の方法によって得られる。

【００４２】工程４ Ｒ¹ 、Ｒ² が共に水素原子である化合物（４）のアミン
をハロゲン化（例えば、塩素化の場合は塩酸の存在下で
塩素と反応させ、臭素化の場合は酢酸の存在下で臭素と
反応させる）することにより、化合物（５）が得られ
る。当該反応は、例えば、臭素化の場合、アルコール、
アセトニトリル等の溶媒中で行われ、反応温度は０〜３
０℃、反応時間は５分〜１０時間程度である。

【００４３】工程５ 化合物（５）のアミンを工程３と同様に処理することに
より、本発明化合物（Ｉ−ｂ）（Ｒ¹ 、Ｒ² が共にハロ
ゲンであるか、一方がハロゲンで他方が水素原子である
場合）が得られる。

【００４４】Ａ−ＢがＮＨ−ＣＯである場合（キナゾ
リノン誘導体）工程６ 化合物（４）のアミンのヒドロキシル基を、塩基の存在
下、従来公知のヒドロキシル基保護試薬（例えば、tert
- ブチルジメチルシリルクロライド、トリメチルシリル
クロライド、メトキシメチルクロライド等）により保護
することにより、化合物（６）が得られる。当該反応
は、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、
ジオキサン等の溶媒中で行われ、反応温度は０〜５０
℃、反応時間は３０分〜２４時間程度である。塩基とし
ては、トリエチルアミン、イミダゾール、４−ジメチル
アミノピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等が使用され得る。

【００４５】工程７ 化合物（６）のアミンを、塩基の存在下、１，１−カル
ボニルジイミダゾールと反応させることにより、化合物
（７）が得られる。当該反応は、アセトニトリル、ＤＭ
Ｆ、ジオキサン等の溶媒中で行われ、反応温度は５０〜
１２０℃、反応時間は１〜１０時間程度である。塩基と
しては、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等が使用
され得る。

【００４６】あるいは、化合物（６）のアミンを、塩基
の存在下、トリホスゲンと反応させることによっても化
合物（７）が得られる。当該反応は、四塩化炭素、塩化
メチレン等の溶媒中で行われ、反応温度は−２０〜３０
℃、反応時間は１〜５時間程度である。塩基としては、
ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等が使
用され得る。

【００４７】工程８ 化合物（７）と、当該化合物のヒドロキシル基保護基
の、従来公知の脱保護剤（例えば、保護基がtert- ブチ
ルジメチルシリルやトリメチルシリルの場合は、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素等、保護
基がメトキシメチルの場合は塩酸等）と反応させること
により、本発明化合物（Ｉ−ｃ）（Ｒ¹ 、Ｒ² が同一ま
たは相異なって水素原子またはアルコキシである場合）
が得られる。当該反応は、ＴＨＦ、水等の溶媒中で行わ
れ、反応温度は０〜６０℃、反応時間は２〜２４時間程
度である。

【００４８】工程９ また、Ｒ³ がヒドロキシシクロヘキシルである場合は、
本発明化合物（Ｉ−ｃ）は、化合物（４）を工程７と同
様に処理することにより得られる。

【００４９】本発明化合物のＲ¹ 、Ｒ² が共にハロゲン
であるか、一方がハロゲンで他方が水素原子である場合
は、以下の方法によって得られる。

【００５０】工程１０ 化合物（５）のアミンのヒドロキシル基を、工程６と同
様に処理することにより化合物（８）が得られる。

【００５１】工程１１ 化合物（８）のアミンを、工程７と同様に処理すること
により化合物（９）が得られる。

【００５２】工程１２ 化合物（９）を、工程８と同様に処理することにより本
発明化合物（Ｉ−ｄ）（Ｒ¹ 、Ｒ² が共にハロゲンであ
るか、一方がハロゲンで他方が水素原子である場合）が
得られる。

【００５３】工程１３ また、Ｒ³ がヒドロキシシクロヘキシルである場合は、
本発明化合物（Ｉ−ｄ）は、化合物（５）を工程９と同
様に処理することにより得られる。

【００５４】上記の方法にて得られた本発明化合物
（Ｉ）は、従来公知の方法（例えばクロマトグラフィ
ー、再結晶等）にて、精製することができる。

【００５５】また、当該化合物（Ｉ）は、自体公知の方
法にて、医薬上許容される塩にすることができる。

【００５６】本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬上許
容される塩を含有してなる医薬組成物には、さらに添加
剤等を配合することができる。添加剤としては、例えば
賦形剤（例えばデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えばデンプン、
アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊
剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、タ
ルク等）等が挙げられる。

【００５７】上記成分等を混合した後、混合物を自体公
知の手段に従い、例えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤、シロップ剤等の経口投与用、
または注射剤、坐剤等の非経口投与用の製剤とすること
ができる。

【００５８】本発明化合物（Ｉ）またはその医薬上許容
される塩の投与量は、投与対象、症状、その他によって
異なるが、例えば、成人に経口投与する場合、１回量
０．２ｍｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ体重を１日１〜４回程度
投与すればよい。本発明化合物（Ｉ）またはその医薬上
許容される塩は、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、
ネコ、ウサギ、ラット、マウス、ハムスター等）に対し
て、優れた去痰作用を示すので、去痰薬として非常に有
用なものとなる。

【００５９】

【実施例】以下、本発明を実施例を挙げて説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

【００６０】原料調製例１４−［（２’−ニトロベンジル）アミノ］−１−ブタノ
ールの合成 アルゴン気流下、２−ニトロベンズアルデヒド25g(165m
mol)を乾燥メタノール490ml に溶解し、そこに４−アミ
ノ−１−ブタノール18.3ml (198mmol)を滴下し、室温で
２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこ
に水素化ホウ素ナトリウム18.8g (495mmol) を加え、同
条件で１．５時間攪拌後、次いで室温で２時間反応させ
た。その後反応混合物から溶媒を留去し、得られた固体
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥させて溶媒を留去した。
得られたオイルをシリカゲルカラム（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝９：１）で精製し、２番目に溶出
する成分を集め、溶媒を留去して黄色粘状物の標記化合
物を32.1g （収率87％）得た。¹ H-NMR（CDCl₃ ，300MHz),δ(ppm) ；1.55〜1.69(4H,
m),2.70(2H, t, 5.8Hz), 3.30 〜3.55(1H, br), 3.57(2
H, t, 5.8Hz),3.97(2H, s), 7.38〜7.44(1H, m), 7.53
〜7.61(2H, m), 7.94(1H, d, 9.0Hz)

【００６１】原料調製例２４−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−１−ブタノ
ールの合成 ４−［（２’−ニトロベンジル）アミノ］−１−ブタノ
ール32.1g (143mmol)をエタノール71mlに溶解し、そこ
に濃塩酸142ml を加え、ついで塩化スズ二水和物109.8g
(487mmol)のエタノール142ml 溶液を滴下した。室温で
１．５時間反応させた後、反応液を濃縮し、水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾
燥させて溶媒を留去して褐色粘状物の標記化合物を19.1
g （収率67％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.41〜1.48(4H,
m),1.70〜2.15(1H, br), 2.43 〜2.48(2H, m), 3.38(2
H, t, 6.0Hz),3.59(2H, s), 4.20 〜4.70(1H, br), 5.2
1(2H, brs),6.48(1H, dd, 7.4Hz, 6.3Hz), 6.59(1H, d,
7.4Hz), 6.93〜6.96(2H, m)

【００６２】実施例１４−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）−
１−ブタノールの合成 ４−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−１−ブタノ
ール811mg(4.17mmol)をアセトニトリル 18.2ml に溶解
し、そこにトリエチルアミン2.3ml (16.70mmol) とホル
ムアミジン酢酸塩652mg(6.26mmol) を加え、１時間加熱
還流した。反応混合物を熱時濾過後、溶媒を留去した。
得られた固体をシリカゲルカラム（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝６：４）で精製し、２番目に溶出す
る成分を集め、溶媒を留去して白色粘状物の標記化合物
を665mg （収率78％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.41(2H, quin,
6.9Hz),1.58(2H, quin, 6.9Hz), 3.18(2H, t, 6.9Hz),
3.42(2H, t, 6.3Hz),3.70〜4.70(1H, br), 4.47(2H,
s), 6.82(1H, d, 8.0Hz), 6.88 〜6.97(2H, m),7.05〜
7.12(2H, m) MS(DI, m/z) ；204(M+), 44(BP)

【００６３】実施例２４−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）−
１−ブタノール・シュウ酸塩の合成 ４−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）−
１−ブタノール400mg(1.96mmol) を乾燥メタノール25ml
に溶解し、そこにシュウ酸265mg(2.94mmol) を加えて攪
拌した。２．５時間後、溶媒を留去した。得られた固体
を再結晶（エタノール−エーテル）して白色固体の標記
化合物を243mg （収率42％）得た。融点 104.0〜107.0
℃ IR (ν, KBr, cm^-1) ；3700〜2500, 1678¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.45(2H, quin,
6.8Hz) _,1.73(2H, quin, 7.4Hz), 3.44(2H, t, 6.3H
z), 3.54(2H, t, 7.4Hz),4.80(2H, s), 7.10(1H, d, 7.
1Hz), 7.16 〜7.35(3H, m), 8.39(1H, s)

【００６４】原料調製例３４−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモベンジ
ル）アミノ］−１−ブタノールの合成 ４−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−１−ブタノ
ール120mg(0.62mmol)を酢酸 0.8mlに溶解し、そこに４
Ｍ臭素酢酸溶液0.33ml(1.30mmol)を滴下した。室温で２
時間反応後、反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液
を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、飽
和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去して、黄色粘状
物の標記化合物を122mg （収率56％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz) ,δ(ppm) ；1.40〜1.48(4H,
m),2.10〜2.40(1H, br), 2.42〜2.45(2H, m), 3.38(2
H, t, 6.1Hz), 3.64(2H, s),4.20〜4.55(1H, br), 5.67
(2H, brs), 7.22(1H, d, 2.3Hz),7.47(1H, d, 2.3Hz)

【００６５】実施例３４−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−
３’−キナゾリニル）−１−ブタノールの合成 ４−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモベンジ
ル）アミノ］−１−ブタノール1.5g(4.26mmol)を用いて
実施例１と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合
物を1.23g （収率74％）得た。融点 115.0〜118.0 ℃
（再結；酢酸エチル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2500, 2934, 1610, 154
7, 1471, 1448, 1390,1175, 1032, 954, 862, 670¹ H-NMR (CDCl₃, 300MHz), δ(ppm) ；1.54〜1.78(4H,
m),3.23(2H, t, 6.8Hz),3.70(2H, t, 6.0Hz), 4.50(2H,
s), 6.93(1H, d, 2.1Hz),7.11(1H, s), 7.55(1H, d,
2.1Hz) MS(DI, m/z) ；362(M+), 44(BP)

【００６６】実施例４４−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−
３’−キナゾリニル）−１−ブタノール・塩酸塩の合成 ４−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−
３’−キナゾリニル）−１−ブタノール 1.05g(2.9mmo
l) に10％塩酸−メタノール40mlを加え、３時間攪拌し
た。反応混合物から溶媒を留去し、得られた固体を再結
晶（アセトニトリル−エーテル）して、白色固体の標記
化合物を749mg （収率66％）得た。融点 165.0〜171.0
℃（分解） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3327, 3200〜2500, 1678, 157
0, 1533, 1403, 1292,1188, 1062, 1039, 863, 818, 70
9, 612¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz) ,δ(ppm) ；1.45(2H, quin,
6.3Hz),1.71(2H, quin, 7.2Hz), 3.44(2H, t, 6.2Hz),
3.65(2H, t, 7.4Hz),4.83(2H, s), 7.47(1H, d, 2.1H
z), 7.90(1H, d, 2.1Hz), 8.32(1H, s)

【００６７】原料調製例４２−アミノ−Ｎ−［４’−［（１”，１”−ジメチルエ
チル）ジメチルシリルオキシ］ブチル］ベンジルアミン
の合成 ４−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−１−ブタノ
ール15g(77mmol) を乾燥ＤＭＦ60mlに溶解し、そこにイ
ミダゾール 5.52g(81mmol)とtert- ブチルジメチルシリ
ルクロライド12.21g(81mmol)を加え、室温下30分間反応
させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、
溶媒を留去した。得られた褐色オイルをシリカゲルカラ
ム（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）で
精製し、２番目に溶出する成分を集め溶媒を留去して、
無色粘状物の標記化合物を18.43g（収率78％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz) ,δ(ppm) ；0.02(6H, s),
0.86(9H, s),1.42〜1.49(4H, m), 2.50 〜2.54(2H, m),
3.53 〜3.58(2H, m), 3.62(2H, s),6.48(1H, t, 7.8H
z), 6.59(1H, d, 7.8Hz), 6.92〜6.98(2H, m)

【００６８】原料調製例５３，４−ジヒドロ−３−［４’−［（１”，１”−ジメ
チルエチル）ジメチルシリルオキシ］ブチル］−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの合成 ２−アミノ−Ｎ−［４’−［（１”，１”−ジメチルエ
チル）ジメチルシリルオキシ］ブチル］ベンジルアミン
1.5g (4.86mmol) をアセトニトリル50mlに溶解し、そこ
にトリエチルアミン2.71ml(19.45mmol) と１，１−カル
ボニルジイミダゾール1.18g(7.29mmol) を加え、１．５
時間加熱還流した。反応混合物から溶媒を留去し、水を
加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。得られた固体をシ
リカゲルカラム（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝９：１）で精製した。最初に溶出する成分を集め、溶
媒を留去して白色固体の標記化合物を873mg （収率54
％）得た。融点72.0〜74.0℃ ¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz) ,δ(ppm) ；0.02(6H, s),
0.85(9H, s),1.39〜1.62(4H, m), 3.28 〜3.34(2H, m),
3.60(2H, t, 6.2Hz), 4.38(2H, s),6.76(1H, d, 8.0H
z), 6.85(1H, t, 8.0Hz), 7.06〜7.13(2H, m), 9.12(1
H, s)

【００６９】実施例５３，４−ジヒドロ−３−（４’−ヒドロキシブチル）−
２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３，４−ジヒドロ−３−［４’−［（１”，１”−ジメ
チルエチル）ジメチルシリルオキシ］ブチル］−２（１
Ｈ）−キナゾリノン950mg(2.84mmol) を乾燥ＴＨＦ30ml
に溶解し、そこに１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドＴＨＦ溶液3.7ml (3.7mmol) を加え、室温で終夜
反応させた。反応混合物から溶媒を留去した後、固体を
クロロホルムに溶解させた。次いで水、飽和食塩水で洗
浄後、乾燥し、溶媒を留去した。得られた固体をシリカ
ゲルカラム（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
９：１）で精製し、最初に溶出する成分を集め、溶媒を
留去した。得られた固体を再結晶（酢酸エチル−ヘキサ
ン）して白色固体の標記化合物を263mg （収率42％）得
た。融点121.0 〜123.0 ℃ IR (ν, KBr, cm^-1) ；3800〜2600, 1672, 1607, 148
3, 1304, 1067, 753¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz) ,δ(ppm) ；1.40(2H, quin,
6.3Hz),1.56(2H, quin, 7.2Hz), 3.31(2H, t, 7.4Hz),
3.40(2H, q, 6.3Hz),4.39(1H, t, 5.3Hz), 4.39(2H,
s), 6.76(1H, d, 7.8Hz),6.85(1H, td, 7.4Hz, 1.1Hz),
7.07〜7.13(2H, m), 9.11(1H, s) MS(DI, m/z) ；220(M+), 147(BP)

【００７０】原料調製例６２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｎ−［４’−
［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］ブチル］ベンジルアミンの合成 ４−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモベンジ
ル）アミノ］−１−ブタノール3.0g(8.52mmol)を用いて
原料調製例４と同様の方法で反応させ、無色粘状物の標
記化合物を3.3g（収率83％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz) ,δ(ppm) ；0.01(6H, s),
0.85(9H, s),1.42〜1.48(4H, m), 2.17 〜2.22(1H, b
r), 2.42〜2.45(2H, m),3.55(2H, t, 5.8Hz), 3.63(2H,
s), 5.66(2H, brs), 7.20(1H, d, 2.3Hz),7.46(1H, d,
2.3Hz)

【００７１】原料調製例７６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−［４’−
［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］ブチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｎ−［４’−
［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］ブチル］ベンジルアミン4.0g(8.58mmol)を用いて原
料調製例５と同様の方法で反応後、エーテルで結晶化し
て白色固体の標記化合物を3.78g （収率89％）得た。融
点78.0〜79.0℃¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz) ,δ(ppm) ；0.01(6H, s),
0.85(9H, s),1.38〜1.62(4H, m), 3.32(2H, t, 7.1Hz),
3.59(2H, t, 6.1Hz), 4.43(2H, s),7.39(1H, d, 1.6H
z), 7.67(1H, d, 2.1Hz), 8.22(1H, s)

【００７２】実施例６６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−（４’−ヒ
ドロキシブチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−［４’−
［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］ブチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン3.0g(6.09mmo
l)を用いて実施例５と同様の方法で反応させ、白色固体
の標記化合物を2.09g （収率91％）得た。融点114.0 〜
115.0 ℃（再結；酢酸エチル−ヘキサン） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3394, 1679, 1475, 1281, 105
5, 744¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz) ,δ(ppm) ；1.40(2H, quin,
7.5Hz),1.55(2H, quin, 8.1Hz), 3.31(2H, t, 7.4Hz),
3.40(2H, dt, 5.2Hz, 6.3Hz),4.40(1H, t, 5.2Hz), 4.
44(2H, s), 7.40(1H, d, 1.6Hz), 7.67(1H, d, 2.2Hz),
8.21(1H, s) MS(DI, m/z) ；378(M+), 44(BP)

【００７３】原料調製例８４−［（４’，５’−ジメトキシ−２’−ニトロベンジ
ル）アミノ］−１−ブタノールの合成 ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド6.0g
(28mmol)と４−アミノ−１−ブタノール3.15ml(34mmol)
を用いて原料調製例１と同様の方法で反応させ、黄色粘
状物の標記化合物を6.84g （収率86％）得た。¹ H-NMR (CDCl_3, 300MHz), δ(ppm) ；1.68〜1.76(4H,
m),2.80(2H, t, 5.7Hz),3.60(2H, t, 5.2Hz), 3.94(3H,
s), 4.00(3H, s),4.05(2H, s), 7.08(1H, s), 7.63(1
H, s)

【００７４】原料調製例９４−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシベンジ
ル）アミノ］−１−ブタノールの合成 ４−［（４’，５’−ジメトキシ−２’−ニトロベンジ
ル）アミノ］−１−ブタノール6.62g(23mmol) を用いて
原料調製例２と同様の方法で反応させ、褐色粘状物の標
記化合物を5.53g （収率93％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.40〜1.48(4H,
m),2.42〜2.50(2H, m), 3.34 〜3.38(2H, m), 3.51(2
H, s), 3.61(3H, s),3.66(3H, s), 4.20 〜4.68(1H, b
r), 4.70〜5.05(2H, br), 6.31(1H, s),6.63(1H, s)

【００７５】実施例７４−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−３’−キナゾリニル）−１−ブタノールの合成 ４−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシベンジ
ル）アミノ］−１−ブタノール 2.5g(9.83mmol) を用い
て実施例１と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化
合物を2.0g（収率78％）得た。融点105.0 〜107.0 ℃
（再結；酢酸エチル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜3000, 2932, 1608, 158
2, 1509, 1456, 1426,1400, 1341, 1268, 1225, 1175,
1094, 1062, 995, 857¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.36〜1.59(4H,
m),3.15(2H, t, 6.8Hz), 3.42(2H, dt, 5.2Hz, 6.8H
z), 3.682(3H, s),3.688(3H, s), 4.39(2H, s), 4.45(1
H, t, 5.2Hz), 6.46(1H, s), 6.52(1H, s),6.96(1H, s) MS(DI, m/z) ；264(M+), 263(BP)

【００７６】実施例８４−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−３’−キナゾリニル）−１−ブタノール・塩酸塩の合
成 ４−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−３’−キナゾリニル）−１−ブタノール1.35g(5.11mm
ol) を用いて実施例４と同様の方法で反応させ、白色固
体の標記化合物を900mg （収率59％）得た。融点196.0
〜203.0 ℃（再結；アセトニトリル−エタノール−エー
テル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3319, 3200〜2500, 1686, 152
5, 1455, 1335, 1268,1112, 1056¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.44(2H, quin,
6.8Hz),1.71(2H, quin, 6.9Hz), 3.44(2H, t, 6.2Hz),
3.54(2H, t, 7.2Hz),3.74(6H, s), 4.70(2H, s), 6.80
(1H, s), 6.81(1H, s), 8.45(1H, s),12.50(1H, brs)

【００７７】原料調製例１０２−アミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ−［４’−
［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］ブチル］ベンジルアミンの合成 ４−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシベンジ
ル）アミノ］−１−ブタノール2.5g(9.83mmol)を用いて
原料調製例４と同様の方法で反応させ、黄色オイルの標
記化合物を2.07g （収率57％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.02(6H, s),
0.86(9H, s),1.42〜1.49(4H, m), 2.48 〜2.52(2H, m),
3.52 〜3.58(4H, m), 3.61(3H, s),3.66(3H, s), 6.32
(1H, s), 6.64(1H, s)

【００７８】原料調製例１１３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−［４’−
［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］ブチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ２−アミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ−［４’−
［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］ブチル］ベンジルアミン2.07g(5.62mmol) を用いて
原料調製例５と同様の方法で反応させ、白色粘状物の標
記化合物を1.97g （収率89％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.02(6H, s),
0.85(9H, s),1.38〜1.59(4H, m), 3.30(2H, t, 7.1Hz),
3.59(2H, t, 6.3Hz), 3.67(6H, s),4.30(2H, s), 6.42
(1H, s), 6.71(1H, s), 8.84(1H, s)

【００７９】実施例９３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−（４’−
ヒドロキシブチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−［４’−
［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］ブチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン700mg(1.77mm
ol) を用いて実施例５と同様の方法で反応させ、白色固
体の標記化合物を320mg （収率64％）得た。融点163.0
〜166.5 ℃（再結；クロロホルム） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3382, 2936, 1625, 1512, 139
1, 1316, 1263, 1237,1133, 1086, 1066, 1002, 825, 6
11¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.42(2H, quin,
8.5Hz),1.54(2H, quin, 7.4Hz), 3.29(2H, t, 7.4Hz),
3.40(2H, dt, 5.4Hz, 6.4Hz),3.67(6H, s), 4.31(2H,
s), 4.38(1H, t, 5.2Hz), 6.42(1H, s), 6.72(1H, s),
8.83(1H, s) MS(DI, m/z) ；280(M+), 44(BP)

【００８０】原料調製例１２（±）−１−［（２’−ニトロベンジル）アミノ］−２
−プロパノールの合成 ２−ニトロベンズアルデヒド25g(165.4mmol)と（±）−
１−アミノ−２−プロパノール13.7g(182.0mmol, d=0.9
73) を用いて原料調製例１と同様の方法で反応させ、オ
レンジ色粘状物の標記化合物を34.77g（収率 100％）得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.01(3H, d, 6.
2Hz),2.10〜2.25(1H, br), 2.38(2H, d, 6.0Hz), 3.60
〜3.69(1H, m), 3.95(2H, s),4.44(1H, d, 4.5Hz), 7.4
7〜7.53(1H, m), 7.65 〜7.72(2H, m),7.91(1H, d, 7.8
Hz)

【００８１】原料調製例１３（±）−１−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−２
−プロパノールの合成 （±）−１−［（２’−ニトロベンジル）アミノ］−２
−プロパノール34.77g(165.4mmol) を用いて原料調製例
２と同様の方法で反応させ、赤色粘状物の標記化合物を
26.85g（収率90.1％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.02(3H, d, 6.
2Hz),2.41(2H, d, 5.9Hz), 3.62(2H, s), 3.65 〜3.75
(1H, m), 4.49(1H, d, 5.0Hz),4.60〜5.70(2H, br), 6.
48(1H, dt, 1.2Hz, 7.3Hz) 6.60(1H, d, 7.8Hz),6.91
〜6.97(2H, m)

【００８２】実施例１０（±）−１−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
ニル）−２−プロパノールの合成 （±）−１−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−２
−プロパノール3.0g(16.64mmol) をＤＭＦ50mlに溶解
し、そこにｐ−トルエンスルホン酸・１水和物 633mg
(3.33mmol)とオルトギ酸トリメチル 2.64g(24.9mmol, d
=0.970) を加え、110 ℃で１時間反応させた。反応混合
物を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水で
洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。得られた固体をシリ
カゲルカラム（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
９５：５）で精製し、３番目に溶出する成分を集め、溶
媒を留去した。得られた固体を再結晶（クロロホルム−
ヘキサン）して白色固体の標記化合物を1.07g （収率3
3.8％）得た。融点96.5〜97.5℃ IR (ν, KBr, cm^-1) ；3500〜2500, 3131, 1622, 159
8, 1574, 1492, 1456,1390, 1347, 1324, 1193, 1142,
1112, 1077, 952, 842, 760, 721¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.06(3H, d, 6.
3Hz),3.04(2H, d, 6.0Hz), 3.89(1H, q, 6.3Hz), 4.55
(2H, q, 14.0Hz, 27.5Hz),4.80〜5.00(1H, br), 6.80〜
7.10(4H, m), 6.98(1H, s) MS(DI, m/z) ；190(M+), 145(BP)

【００８３】実施例１１（±）−１−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
ニル）−２−プロパノール・シュウ酸塩の合成 （±）−１−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
ニル）−２−プロパノール700mg(3.68mmol) を用いて実
施例２と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物
を912mg （収率88.4％）得た。融点119.0 〜121.0 ℃
（再結；メタノール−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2200, 3363, 2969, 168
1, 1503, 1405, 1280,767, 721¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.11(3H, d, 6.
2Hz),3.32〜3.48(2H, m), 3.95 〜4.08(1H, m), 4.84(2
H, q, 15.3Hz, 27.2Hz),7.12〜7.34(4H, m), 8.26(1H,
s), 8.50〜9.80(2H, br)

【００８４】原料調製例１４（±）−１−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモ
ベンジル）アミノ］−２−プロパノールの合成 （±）−１−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−２
−プロパノール9.48g(52.54mmol)を用いて原料調製例３
と同様の方法で反応させ、褐色粘状物の標記化合物を1
4.12g（収率79.5％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.03(3H, d, 6.
2Hz),2.10〜2.20(1H, br), 2.38(2H, d, 6.0Hz), 3.67
(2H, s), 3.62 〜3.75(1H, m),4.51(1H, d, 4.5Hz), 5.
64(2H, brs), 7.22(1H, d, 2.2Hz),7.47(1H, d, 2.3Hz)

【００８５】実施例１２（±）−１−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジ
ヒドロ−３’−キナゾリニル）−２−プロパノールの合
成 （±）−１−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモ
ベンジル）アミノ］−２−プロパノール1.0g(2.96mmol)
を用いて実施例１０と同様の方法で反応させ、白色固体
の標記化合物を583mg （収率52.4％）得た。融点173.5
〜175.5 ℃（再結；クロロホルム−ヘキサン） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2500, 3259, 1696, 161
4, 1549, 1476, 1453,1397, 1186, 1075, 865, 676¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.06(3H, d, 6.
2Hz),3.06〜3.08(2H, m), 3.82 〜3.95(1H, m), 4.57(2
H, q, 14.8Hz, 25.2Hz),4.93(1H, d, 5.0Hz), 7.10(1H,
s), 7.12(1H, d, 2.2Hz), 7.55(1H, d, 2.2Hz)MS(GC,
m/z) ；348(M+), 303(BP)

【００８６】実施例１３（±）−１−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジ
ヒドロ−３’−キナゾリニル）−２−プロパノール・塩
酸塩の合成 （±）−１−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジ
ヒドロ−３’−キナゾリニル）−２−プロパノール 700
mg (2.01mmol) を用いて実施例４と同様の方法で反応さ
せ、白色固体の標記化合物を515mg （収率66.6％）得
た。融点214.0 〜217.5 ℃（再結；エタノール−エーテ
ル） IR (ν, KBr , cm^-1) ；3600〜2500, 3296, 2974, 170
1, 1601, 1535, 1403,1132, 860, 814, 706¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.11(3H, d, 6.
2Hz),3.52〜3.55(2H, m), 3.95 〜4.08(1H, m), 4.90(2
H, q, 16.5Hz, 33.7Hz),5.20〜5.65(1H, br), 7.47(1H,
d, 2.0Hz), 7.90(1H, d, 2.0Hz), 8.22(1H, s),11.70
(1H, brs)

【００８７】実施例１４（±）−３，４−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシプ
ロピル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 （±）−１−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−２
−プロパノール 500mg(2.77mmol)をアセトニトリル10ml
に溶解し、そこにトリエチルアミン1.54ml(11.08mmol)
と１，１−カルボニルジイミダゾール 450mgを加え、１
時間加熱還流した。反応混合物から溶媒を留去し、水を
加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食
塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。得られた固体
をシリカゲルカラム（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝９５：５）で精製し、４番目に溶出する成分を集
め、溶媒を留去した。得られた固体を再結晶（クロロホ
ルム−ヘキサン）して白色固体の標記化合物を250mg
（収率43.8％）得た。融点145.0 〜146.5 ℃ IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2700, 1668, 1607, 130
4, 1057, 749¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.04(3H, d, 6.
2Hz),3.10(1H, dd, 7.6Hz, 13.8Hz), 3.33(1H, dd, 4.5
Hz, 10.5Hz),3.82〜3.95(1H, m), 4.51(2H, q, 14.8Hz,
28.0Hz), 4.74(1H, d, 4.8Hz),6.76(1H, d, 7.9Hz),
6.85(1H, t, 6.4Hz), 7.05〜7.13(2H, m), 9.12(1H, s)
MS(GC, m/z) ；206(M+), 132(BP)

【００８８】原料調製例１５（±）−２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｎ−［２’−
［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］プロピル］ベンジルアミンの合成 （±）−１−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモ
ベンジル）アミノ］−２−プロパノール6.1g(18.05mmo
l) を乾燥ジクロロメタン60mlに溶解し、そこに４−ジ
メチルアミノピリジン2.6g(21.66mmol) とtert- ブチル
ジメチルシリルクロライド3.3g(21.65mmol) を加え、終
夜加熱還流した。反応混合物に水を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄
後、乾燥し、溶媒を留去した。得られた褐色オイルをシ
リカゲルカラム（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝
９：１）で精製し、２番目に溶出する成分を集め溶媒を
留去して、無色オイルの標記化合物を7.36g （収率90.2
％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.03(6H, s),
0.85(9H, s),1.08(3H, d, 6.1Hz), 2.00〜2.15(1H, b
r), 2.35〜2.50(2H, br),3.64(2H, brs), 3.86(1H, q,
6.0Hz), 5.60(2H, brs),7.22(1H, d, 2.3Hz), 7.47(1H,
d, 2.3Hz)

【００８９】原料調製例１６（±）−６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−
［２’−［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］プロピル］−２（１Ｈ）−キナゾリノンの
合成 （±）−２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｎ−［２’−
［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］プロピル］ベンジルアミン7.26g (16.05mmol) を用
いて原料調製例５と同様の方法で反応させ、白色固体の
標記化合物を6.72g （収率87.6％）得た。融点135.5 〜
137.5 ℃（再結；アセトン−水）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；-0.10(3H, s),
0.00(3H, s),0.80(9H, s), 1.07(3H, d, 6.2Hz), 3.11
〜3.40(2H, m), 4.05 〜4.15(1H, m),4.48〜4.61(2H,
m), 7.36(1H, d, 1.6Hz), 7.67(1H, d, 2.1Hz), 8.24(1
H, s)

【００９０】実施例１５（±）−６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−
（２’−ヒドロキシプロピル）−２（１Ｈ）−キナゾリ
ノンの合成 （±）−６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−
［２’−［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］プロピル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン5.
0g(10.46mmol) を乾燥ＴＨＦ 5mlに溶解し、そこに１Ｍ
テトラブチルアンモニウムフルオライドＴＨＦ溶液11.5
ml (11.50mmol)を加え、室温で終夜反応させた。反応混
合物から溶媒を留去し、固体をクロロホルムで溶解し、
水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。得
られた固体をシリカゲルカラム（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝９５：５）で精製し、最初に溶出する
成分を集め、溶媒を留去した。得られた固体を再結晶
（酢酸エチル−ヘキサン）して白色固体の標記化合物を
3.20g （収率84.0％）得た。融点116.0 〜117.5 ℃ IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2600, 1661, 1485, 138
6, 1283, 1201, 1067,859¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.04(3H, d, 6.
2Hz),3.07〜3.36(2H, d, 5.9Hz), 3.82〜3.97(1H, m),
4.55(2H, q, 15.3Hz, 24.7Hz), 4.78(1H, d, 4.9Hz),
7.39(1H, d, 1.4Hz),7.67(1H, d, 1.8Hz), 8.20(1H, s) MS(GC, m/z) ；364(M+), 290(BP)

【００９１】原料調製例１７（±）−１−［（４’，５’−ジメトキシ−２’−ニト
ロベンジル）アミノ］−２−プロパノールの合成 ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド 7.0
g(33.15mmol)と（±）−１−アミノ−２−プロパノール
3.1ml(39.78mmol, d=0.973)を用いて原料調製例１と同
様の方法で反応させ、黄色粘状物の標記化合物を8.47g
（収率94.5％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.04(3H, d, 6.
3Hz),2.20〜2.30(1H, br), 2.41(2H, d, 5.8Hz), 3.64
〜3.73(1H, m), 3.84(3H, s),3.88(3H, s), 3.97(2H,
s), 4.49(1H, d, 4.4Hz), 7.34(1H, s), 7.59(1H, s)

【００９２】原料調製例１８（±）−１−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキ
シベンジル）アミノ］−２−プロパノールの合成 （±）−１−［（４’，５’−ジメトキシ−２’−ニト
ロベンジル）アミノ］−２−プロパノール8.24g(30.49m
mol)を用いて原料調製例２と同様の方法で反応させ、黄
色粘状物の標記化合物を6.63g （収率90.5％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.03(3H, d, 6.
2Hz),2.39(2H, d, 5.8Hz), 3.53(2H, s), 3.61(3H, s),
3.68(3H, s),3.60〜3.75(1H, m), 4.47(1H, d, 4.6H
z), 4.70 〜5.20(2H, br), 6.32(1H, s),6.64(1H, s)

【００９３】実施例１６（±）−１−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−３’−キナゾリニル）−２−プロパノールの
合成 （±）−１−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキ
シベンジル）アミノ］−２−プロパノール1.3g(5.41mmo
l)を用いて実施例１０と同様の方法で反応させ、白色固
体の標記化合物を644mg （収率47.6％）得た。融点166.
0 〜168.0 ℃（再結；クロロホルム−ヘキサン） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2500, 1620, 1509, 144
4, 1394, 1342, 1268,1228, 1187, 1134, 1114, 1072,
996, 853¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.06(3H, d, 6.
2Hz),3.02(2H, d, 5.8Hz), 3.68(3H, s), 3.69(3H, s),
3.82〜3.95(1H, m),4.47(2H, q, 13.8Hz, 26.9Hz), 4.
84(1H, d, 5.0Hz), 6.46(1H, s),6.50(1H, s), 6.90(1
H, s) MS(DI, m/z) ；250(M+), 249(BP)

【００９４】実施例１７（±）−１−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−３’−キナゾリニル）−２−プロパノール・
塩酸塩の合成 （±）−１−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−３’−キナゾリニル）−２−プロパノール70
0mg (2.01mmol)を用いて実施例４と同様の方法で反応さ
せ、白色固体の標記化合物を515mg （収率66.6％）得
た。融点225.0 〜226.0 ℃（分解）（再結；エタノール
−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3243, 3100〜2500, 1681, 160
9, 1561, 1524, 1470,1407, 1296, 1269, 1237, 1197,
1166, 1141, 1117, 1085, 990, 868¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.11(3H, d, 6.
2Hz),3.30〜3.55(2H, m), 3.75(6H, s), 3.95〜4.08(1
H, m),4.76(2H, q, 14.0Hz, 25.1Hz), 5.25 〜5.40(1H,
br), 6.76(1H, s),6.80(1H, s), 8.30(1H, s), 12.25
(1H, br)

【００９５】原料調製例１９（±）−２−アミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ−［２’
−［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオ
キシ］プロピル］ベンジルアミンの合成 （±）−１−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキ
シベンジル）アミノ］−２−プロパノール5.34g(22.34m
mol)を用いて原料調製例１５と同様の方法で反応させ、
褐色オイルの標記化合物を5.67g （収率71.9％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.04(6H, s),
0.85(9H, s),1.08(3H, d, 6.0Hz), 1.50〜2.00(1H, b
r), 2.40〜2.55(2H, m), 3.55(2H, s),3.61(3H, s), 3.
66(3H, s), 3.82〜3.95(1H, m), 4.60 〜5.10(2H, br),
6.33(1H, s), 6.63(1H, s)

【００９６】原料調製例２０（±）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−
［２’−［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］プロピル］−２（１Ｈ）−キナゾリノンの
合成 （±）−２−アミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ−［２’
−［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオ
キシ］プロピル］ベンジルアミン5.58g(15.9mmol) を用
いて原料調製例５と同様の方法で反応させ、白色固体の
標記化合物を3.5g（収率57.8％）得た。融点109.5 〜11
1.5 ℃（再結；メタノール−水）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；-0.08(3H, s),
0.01(3H, s),0.82(9H, s), 1.07(3H, d, 6.2Hz), 3.00
〜3.10(1H, m), 3.30 〜3.40(1H, m),3.66(3H, s), 3.6
7(3H, s), 4.05〜4.15(1H, m), 4.43(2H, s),6.42(1H,
d, 1.6Hz), 6.65(1H, d, 2.1Hz), 8.85(1H, s)

【００９７】実施例１８（±）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−
（２’−ヒドロキシプロピル）−２（１Ｈ）−キナゾリ
ノンの合成 （±）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−
［２’−［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］プロピル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン3.
4g(8.93mmol)を用いて実施例５と同様の方法で反応さ
せ、淡黄色固体の標記化合物を1.53g （収率64.3％）得
た。融点144.5 〜146.5 ℃（再結；クロロホルム−ヘキ
サン） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2500, 1660, 1626, 151
3, 1387, 1239, 1130,1066, 1004, 848, 753, 610¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.04(3H, d, 6.
2Hz),3.05〜3.15(1H, m), 3.30 〜3.38(1H, m), 3.67(6
H, s), 3.80〜3.95(1H, m),4.43(2H, q, 14.3Hz, 28.8H
z), 4.50 〜4.90(1H, m), 6.42(1H, s),6.70(1H, s),
8.84(1H, s) MS(GC, m/z) ；266(M+), 192(BP)

【００９８】原料調製例２１（±）−２−［（２’−ニトロベンジル）アミノ］−１
−プロパノールの合成 ２−ニトロベンズアルデヒド 20g(132.35mmol)と（±）
−２−アミノ−１−プロパノール 10.94g(145.6mmol, d
=0.943) を用いて原料調製例１と同様の方法で反応さ
せ、オレンジ色粘状物の標記化合物を25.2g （収率90.6
％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.90(3H, d, 6.
4Hz),2.10〜2.20(1H, br), 2.56(1H, q, 6.0Hz, 12.1H
z),3.23(2H, dd, 5.9Hz, 5.4Hz), 3.97(2H, q, 4.6Hz,
18.3Hz),4.51(1H, t, 5.4Hz), 7.49(1H, t, 7.6Hz), 7.
64〜7.74(2H, m),7.90(1H, d, 8.0Hz)

【００９９】原料調製例２２（±）−２−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−１
−プロパノールの合成 （±）−２−［（２’−ニトロベンジル）アミノ］−１
−プロパノール25.2g(119.9mmol)を用いて原料調製例２
と同様の方法で反応させ、赤色粘状物の標記化合物を1
1.9g （収率55.1％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.97(3H, d, 6.
3Hz),1.68〜1.85(1H, br), 2.60〜2.68(1H, m), 3.20
〜3.35(2H, m),3.68(2H, q, 12.0Hz, 36.9Hz), 4.53(1
H, t, 5.5Hz), 5.15 〜5.28(2H, br),6.48(1H, dt, 1.1
Hz ,7.4Hz), 6.60(1H, dd, 1.0Hz, 6.8Hz),6.91〜6.99
(2H, m)

【０１００】実施例１９（±）−２−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
ニル）−１−プロパノールの合成 （±）−２−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−１
−プロパノール 1.0g(5.55mmol) を用いて実施例１０と
同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物を660mg
（収率62.5％）得た。融点105.0 〜107.0 ℃（再結；ク
ロロホルム−ヘキサン） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3500〜2500, 3132, 1625, 159
7, 1573, 1490, 1455,1402, 1180, 1096, 1073, 946, 8
46, 766, 721, 538¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.13(3H, d, 6.
4Hz),3.40〜3.50(1H, m), 3.50 〜3.58(2H, m), 4.49(2
H, d, 3.3Hz),4.70〜5.30(1H, br), 6.82〜7.12(4H,
m), 7.18(1H, s) MS(DI, m/z) ；190(M+), 159(BP)

【０１０１】実施例２０（±）−２−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
ニル）−１−プロパノール・シュウ酸塩の合成 （±）−２−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
ニル）−１−プロパノール 646mg(3.40mmol)を用いて実
施例２と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物
を697mg （収率73.1％）得た。融点135.5 〜137.0 ℃
（再結；メタノール−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3700〜2700, 1674, 1504, 140
4, 1280, 1194, 763, 721 ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz),
δ(ppm) ；1.26(3H, d, 6.8Hz),3.50〜3.63(2H, m), 3.
80 〜3.92(1H, m), 4.78(2H, d, 4.1Hz),7.10〜7.34(4
H, m), 8.31(1H, s)

【０１０２】原料調製例２３（±）−２−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモ
ベンジル）アミノ］−１−プロパノールの合成 （±）−２−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−１
−プロパノール7.6g(42.2mmol)を用いて原料調製例３と
同様の方法で反応させ、褐色粘状物の標記化合物を11.0
9g（収率77.7％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.96(3H, d, 6.
4Hz),1.95〜2.10(1H, br), 2.58(1H, q, 6.0Hz, 12.1H
z), 3.29(2H, t, 5.5Hz),3.68(2H, q, 13.7Hz, 22.5H
z), 4.56(1H, t, 5.4Hz), 5.64(2H, brs),7.25(1H, d,
2.3Hz), 7.47(1H, d, 2.3Hz)

【０１０３】実施例２１（±）−２−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジ
ヒドロ−３’−キナゾリニル）−１−プロパノールの合
成 （±）−２−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモ
ベンジル）アミノ］−１−プロパノール4.38g(12.94mmo
l)を用いて実施例１０と同様の方法で反応させ、白色固
体の標記化合物を2.78g （収率61.7％）得た。融点164.
0 〜165.0 ℃（再結；クロロホルム−ヘキサン） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2600, 1603, 1552, 145
1, 1400, 1180, 1065,953, 849, 732¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.11(3H, d, 6.
4Hz),3.35〜3.50(2H, m), 3.48 〜3.57(1H, m), 4.48(2
H, q, 14.9Hz, 21.0Hz),4.96(1H, t, 5.4Hz), 7.14(1H,
d, 2.2Hz), 7.17(1H, s), 7.55(1H, d, 2.2Hz)MS(DI,
m/z) ；348(M+),317(BP)

【０１０４】実施例２２（±）−２−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジ
ヒドロ−３’−キナゾリニル）−１−プロパノール・塩
酸塩の合成 （±）−２−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジ
ヒドロ−３’−キナゾリニル）−１−プロパノール2.0g
(5.75mmol)を用いて実施例４と同様の方法で反応させ、
白色固体の標記化合物を1.76g （収率66.6％）得た。融
点144.5 〜146.5 ℃（分解) （再結；エタノール−エー
テル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3700〜2500, 3241, 1687, 157
1, 1539, 1402, 1063,813, 706¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.23(3H, d, 6.
8Hz),3.52〜3.60(2H, m), 4.05 〜4.18(1H, m), 4.83(2
H, s), 5.25〜5.55(1H, br),7.46(1H, d, 2.0Hz), 7.91
(1H, d, 2.0Hz), 8.26(1H, s), 11.64(1H, brs)

【０１０５】原料調製例２４（±）−２−アミノ−Ｎ−［２’−［（１”，１”−ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−１’−メチル
エチル］ベンジルアミンの合成 （±）−２−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−１
−プロパノール1.0g(5.55mmol)を用いて原料調製例１５
と同様の方法で反応させ、無色オイルの標記化合物を1.
50g （収率91.8％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.02(3H, s),
0.03(3H, s),0.86(9H, s), 0.98(3H, d, 6.3Hz), 1.65
〜1.75(1H, br), 2.50〜2.60(1H, m),3.60〜3.65(2H,
m), 5.19(2H, br), 6.48(1H, t, 7.5Hz), 6.60(1H, d,
7.7Hz),6.90〜6.98(2H, m)

【０１０６】原料調製例２５（±）−３，４−ジヒドロ−３−［２’−［（１”，
１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−１’
−メチルエチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 （±）−２−アミノ−Ｎ−［２’−［（１”，１”−ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−１’−メチル
エチル］ベンジルアミン1.50g (5.09mmol)を用いて原料
調製例５と同様の方法で反応させ、無色粘状物の標記化
合物を1.54g （収率94.4％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；-0.01(3H, s),
0.01(3H, s),0.82(9H, s), 1.11(3H, d, 7.0Hz), 3.58
〜3.70(2H, m), 4.31(2H, d, 4.1Hz),4.35〜4.48(1H,
m), 6.77(1H, d, 7.1Hz), 6.84(1H, t, 7.5Hz),7.06〜
7.12(2H, m), 9.11(1H, s)

【０１０７】実施例２３（±）−３，４−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシ−
１’−メチルエチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合
成 （±）−３，４−ジヒドロ−３−［２’−［（１”，
１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−１’
−メチルエチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン1.54g(5.
06mmol) を用いて実施例５と同様の方法で反応させ、無
色粘状物の標記化合物を581mg （収率55.5％）得た。 IR (ν, KBr, cm^-1) ；3700〜2500, 1660, 1606, 147
7, 1301, 1217, 1056,751¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.07(3H, d, 6.
9Hz),3.40〜3.55(2H, m), 4.31(2H, s), 4.30〜4.42(1
H, m), 4.71(1H, t, 5.5Hz),6.70(1H, d, 8.0Hz), 6.85
(1H, dt, 1.1Hz, 7.7 Hz), 7.08 〜7.13(2H, m),9.09(1
H, s) MS(DI, m/z) ；206(M+), 132(BP)

【０１０８】実施例２４（±）−３，４−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシ−
１’−メチルエチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン・ナ
トリウム塩の合成 （±）−３，４−ジヒドロ−３−（２’−ヒドロキシ−
１’−メチルエチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン581m
g (2.81mmol)を乾燥メタノール 10ml に溶解し、そこに
ナトリウムメチラート 147mg(2.81mmol)を加え、２時間
攪拌した。反応混合物から溶媒を留去し、エ−テルで結
晶化して白色固体の標記化合物を475mg（収率74.0％）
得た。融点111.0 〜116.0 ℃ IR (ν, KBr, cm^-1) ；3700〜2500, 1659, 1477, 130
1, 1217, 1083, 750¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.08(3H, d, 6.
9Hz),3.35〜3.52(2H, m), 4.27(2H, s), 4.27〜4.37(1
H, m), 6.67(1H, d, 7.8Hz),6.73(1H, dt, 1.1Hz, 7.4H
z), 6.98〜7.08(2H, m)

【０１０９】原料調製例２６（±）−２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｎ−［２’−
［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］−１’−メチルエチル］ベンジルアミンの合成 （±）−２−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモ
ベンジル）アミノ］−１−プロパノール6.0g(17.7mmol)
を用いて原料調製例１５と同様の方法で反応させ、無色
オイルの標記化合物を7.70g （収率96.2％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.03(6H, s),
0.86(9H, s),0.98(3H, d, 6.4Hz), 1.95〜2.05(1H, b
r), 2.54〜2.67(1H, m),3.37〜3.52(2H, m), 3.60 〜3.
78(2H, m), 5.60(2H, brs),7.23(1H, d, 2.4Hz), 7.47
(1H, d, 2.3Hz)

【０１１０】原料調製例２７（±）−６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−
［２’−［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］−１’−メチルエチル］−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノンの合成 （±）−２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｎ−［２’−
［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］−１’−メチルエチル］ベンジルアミン6.66g(14.7
2mmol)を用いて原料調製例５と同様の方法で反応させ、
無色粘状物の標記化合物を6.34g （収率90.1％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；-0.02(3H, s),
0.00(3H, s),0.79(9H, s), 1.10(3H, d, 7.0Hz), 3.55
〜3.68(2H, m), 4.35 〜4.45(1H, m),4.36(2H, d, 6.1H
z), 7.41(1H, d, 1.9Hz), 7,67(1H, d, 2.1Hz), 8.22(1
H, s)

【０１１１】実施例２５（±）−６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−
（２’−ヒドロキシ−１’−メチルエチル］−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの合成 （±）−６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−
［２’−［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］−１’−メチルエチル］−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノン6.74g(14.09mmol)を用いて実施例５と同様の
方法で反応させ、白色固体の標記化合物を4.14g （収率
84.0％）得た。融点153.5 〜154.5 ℃（再結；酢酸エチ
ル−ヘキサン） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3192, 1659, 1492, 1392, 131
5, 1204, 1071, 686¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.07(3H, d, 7.
0Hz),3.38〜3.52(2H, m), 4.27 〜4.40(1H, m), 4.36(2
H, s), 4.78(1H, t, 4.9Hz),7.43(1H, d, 2.0Hz), 7.67
(1H, d, 2.2Hz), 8.20(1H, s) MS(DI, m/z) ；363(M+), 73(BP)

【０１１２】原料調製例２８（±）−２−［（４’，５’−ジメトキシ−２’−ニト
ロベンジル）アミノ］−１−プロパノールの合成 ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド4.5g
(21.31mmol) と（±）−２−アミノ−１−プロパノール
1.92g(25.57mmol, d=0.943)を用いて原料調製例１と同
様の方法で反応させ、黄色固体の標記化合物を4.25g
（収率73.8％）得た。融点119.0 〜120.0 ℃（再結；ク
ロロホルム−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.93(3H, d, 6.
3Hz),2.15〜2.30(1H, br), 2.50〜2.62(1H, m), 3.20
〜3.30(2H, m), 3.84(3H, s),3.89(3H, s), 3.97(2H,
q, 15.4Hz, 27.8Hz), 4.54(1H, t, 5.4Hz),7.36(1H,
s), 7.59(1H, s)

【０１１３】原料調製例２９（±）−２−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキ
シベンジル）アミノ］−１−プロパノールの合成 （±）−２−［（４’，５’−ジメトキシ−２’−ニト
ロベンジル）アミノ］−１−プロパノール 4.50g(16.6m
mol)を用いて原料調製例２と同様の方法で反応させ、白
色固体の標記化合物を2.78g （収率69.7％）得た。融点
110.5 〜111.0 ℃（再結；クロロホルム−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.96(3H, d, 6.
3Hz),1.63〜1.75(1H, br), 2.55〜2.65(1H, m), 3.20
〜3.35(2H, m),3.45〜3.70(2H, m), 3.61(3H, s), 3.66
(3H, s), 4.53(1H, t, 5.4Hz),4.86(2H, br), 6.32(1H,
s), 6.65(1H, s)

【０１１４】実施例２６（±）−２−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−３’−キナゾリニル）−１−プロパノールの
合成 （±）−２−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキ
シベンジル）アミノ］−１−プロパノール1.0g(4.16mmo
l)を用いて実施例１０と同様の方法で反応させ、白色固
体の標記化合物を514mg （収率49.4％）得た。融点159.
0 〜160.5 ℃（再結；クロロホルム−ヘキサン） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2500, 1610, 1510, 144
7, 1340, 1267, 1226,1176, 1097, 1031, 994, 954, 85
3, 750¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.11(3H, d, 6.
3Hz),3.35〜3.52(3H, m), 3.68(3H, s), 3.69(3H, s),
4.38(2H, d, 2.7Hz),4.87(1H, t, 5.5Hz), 6.45(1H,
s), 6.52(1H, s), 6.95(1H, s) MS(GC, m/z) ；250(M+), 249(BP)

【０１１５】実施例２７（±）−２−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−３’−キナゾリニル）−１−プロパノール・
塩酸塩の合成 （±）−２−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−３’−キナゾリニル）−１−プロパノール50
0mg (2.00mmol)を用いて実施例４と同様の方法で反応さ
せ、白色固体の標記化合物を417mg （収率72.7％）得
た。融点184.0 〜186.0 ℃（再結；エタノール−イソプ
ロピルエーテル） IR (ν, KBr, cm ^-1) ；3700〜2300, 3474, 1667, 156
7, 1527, 1451, 1412,1277, 1240, 1172, 1114, 1091,
1047, 985, 871¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.25(3H, d, 6.
9Hz),3.52〜3.60(2H, m), 3.75(6H, s), 3.80〜3.92(1
H, m), 4.70(2H, d, 3.0Hz),5.30(1H, br), 6.74(1H,
s), 6.81(1H, s), 8.34(1H, s), 12.10(1H, brs),

【０１１６】原料調製例３０（±）−２−アミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ−［２’
−［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオ
キシ］−１’−メチルエチル］ベンジルアミンの合成 （±）−２−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキ
シベンジル）アミノ］−１−プロパノール2.0g(8.32mmo
l)を用いて原料調製例１５と同様の方法で反応させ、黄
色オイルの標記化合物を2.94g （収率 99.7 ％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.02(3H, s),
0.03(3H, s),0.86(9H, s), 0.98(3H, d, 6.4Hz), 1.58
〜1.75(1H, br), 2.60〜2.68(1H, m),3.40〜3.52(2H,
m), 3.45 〜3.66(2H, m), 3.61(3H, s), 3.66(3H, s),
4.80〜4.95(2H, br), 6.33(1H, s), 6.63(1H, s)

【０１１７】原料調製例３１（±）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−
［２’−［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］−１’−メチルエチル］−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノンの合成 （±）−２−アミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ−［２’
−［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオ
キシ］−１’−メチルエチル］ベンジルアミン3.0g(8.4
6mmol)を用いて原料調製例５と同様の方法で反応させ、
白色固体の標記化合物を2.32g （収率 72.1 ％）得た。
融点126.0 〜128.0 ℃（再結；酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.01(3H, s),
0.02(3H, s),0.83(9H, s), 1.09(3H, d, 7.0Hz), 3.58
〜3.68(2H, m), 3.666(3H, s),3.671(3H, s), 4.18〜4.
32(2H, m), 4.37 〜4.47(1H, m), 6.43(1H, s),6.72(1
H, s), 8.84(1H, s)

【０１１８】実施例２８（±）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−
（２’−ヒドロキシ−１’−メチルエチル）−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの合成 （±）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−
［２’−［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］−１’−メチルエチル］−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノン1.29g(5.75mmol) を用いて実施例５と同様の
方法で反応させ、白色固体の標記化合物を250mg （収率
16.3 ％）得た。融点128.5 〜130.0 ℃（再結；酢酸エ
チル−ヘキサン） IR (ν, KBr, cm ^-1) ；3700〜2700, 1663, 1622, 152
6, 1498, 1383, 1240,1207, 1137, 1005, 854, 752, 60
4¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.06(3H, d, 6.
9Hz)，3.38〜3.52(2H, m), 3.67(6H, s), 4.24(2H, s),
4.32 〜4.43(1H, m),4.55〜4.80(1H, br), 6.43(1H,
s), 6.75(1H, s), 8.81(1H, s) MS(DI, m/z) ；266(M+), 192(BP)

【０１１９】原料調製例３２１−［（２’−ニトロベンジル）アミノ］−１−シクロ
ペンタンメタノールの合成 ２−ニトロベンズアルデヒド6.0g(40mmol)と１−アミノ
−１−シクロペンタンメタノール5.4g(47mmol)を用いて
原料調製例１と同様の方法で反応させ、黄色粘状物の標
記化合物を9.4g（収率94％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.32〜1.63(8H,
m),1.90〜2.20(1H, br), 3.30(2H, d, 5.3Hz), 3.85(2
H, brs),4.55(1H, t, 5.3Hz), 7.48(1H, t, 7.3Hz), 7.
65(1H, t, 7.3Hz),7.74(1H, d, 7.7Hz), 7.86(1H, d,
7.9Hz)

【０１２０】原料調製例３３１−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−１−シクロ
ペンタンメタノールの合成 １−［（２’−ニトロベンジル）アミノ］−１−シクロ
ペンタンメタノール 9.3g(37mmol) を用いて原料調製例
２と同様の方法で反応させ、淡黄色固体の標記化合物を
5.91g （収率 73 ％）得た。融点105.0 〜109.0 ℃（再
結；酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.40〜1.68(8H,
m),3.37(2H, d, 5.2Hz), 3.52(2H, brs), 4.65(2H, t,
5.2Hz), 5.22(2H, brs),6.48(1H, t, 7.9Hz), 6.58(1
H, d, 7.9Hz), 6.90〜6.98(2H, m),

【０１２１】実施例２９１−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）−
１−シクロペンタンメタノールの合成 １−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−１−シクロ
ペンタンメタノール 1.0g(4.54mmol) を用いて実施例１
と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物を1.0g
（収率96％）得た。融点100.0 〜104.0 ℃（再結；酢酸
エチル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3650〜3000, 2947, 1666, 159
0, 1504, 1332, 1076,765, 656¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.56〜1.92(8H,
m), 3.41(2H, s),4.48(2H, s), 6.85(1H, d, 7.5Hz),
6.92 〜6.97(2H, m), 7.07 〜7.10(1H, m),7.22(1H, s) MS(DI, m/z) ；230(M+), 199(BP)

【０１２２】実施例３０１−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）−
１−シクロペンタンメタノール・塩酸塩の合成 １−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）−
１−シクロペンタンメタノール1.08g(4.69mmol) を用い
て実施例４と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化
合物を743mg （収率59％）得た。融点237.0 〜240.0 ℃
（再結；エタノール−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜3300, 3255, 2767, 166
9, 1597, 1560, 1504,1450, 1400, 1325, 1068, 765¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.58〜2.01(8H,
m),3.46(2H, d, 6.0Hz), 4.85(2H, s), 5.53(1H, t,
6.0Hz), 7.18 〜7.35(4H, m),8.15(1H, s), 12.20(1H,
brs)

【０１２３】原料調製例３４１−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモベンジ
ル）アミノ］−１−シクロペンタンメタノールの合成 １−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−１−シクロ
ペンタンメタノール4.0g(18mmol)を用いて原料調製例３
と同様の方法で反応後、エーテルで結晶化して白色固体
の標記化合物を4.92g （収率72％）得た。融点67.2〜6
9.4℃¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.40〜1.68(8H,
m),1.82〜1.91(1H, brs), 3.36(2H, d, 5.2Hz), 3.55
〜3.58(2H, m),4.66(1H, t, 5.3Hz), 5.64(2H, brs),
7.24(1H, d, 2.4Hz),7.45(1H, d, 2.3Hz)

【０１２４】実施例３１１−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−
３’−キナゾリニル）−１−シクロペンタンメタノール
の合成 １−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモベンジ
ル）アミノ］−１−シクロペンタンメタノール2.0g(5.2
9mmol)を用いて実施例１０と同様の方法で反応させ、白
色固体の標記化合物を1.0g（収率49％）得た。融点210.
0 〜214.0 ℃（再結；メタノール−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3650〜2700, 1598, 1552, 146
7, 1398, 1322, 1266,1171, 1080, 948, 848, 678¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.60〜1.89(8H,
m),3.36(2H, d, 5.7Hz), 4.48(2H, s), 5.10(1H, t,
5.6Hz), 7.16(1H, d, 2.2Hz),7.22(1H, s), 7.54(1H,
d, 2.2Hz) MS(DI, m/z) ；388(M+), 357(BP)

【０１２５】実施例３２１−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−
３’−キナゾリニル）−１−シクロペンタンメタノール
・塩酸塩の合成 １−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−
３’−キナゾリニル）−１−シクロペンタンメタノール
645mg(1.67mmol)を用いて実施例４と同様の方法で反応
させ、白色固体の標記化合物を443mg （収率62％）得
た。融点246.0 〜251.0 ℃（再結；メタノール−エーテ
ル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2800, 1676, 1574, 153
3, 1081, 668¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.58〜1.83(4H,
m),1.84〜1.92(4H, m), 3.46(2H, brs), 4.92(2H, s),
5.55 〜5.68(1H, br),7.48(1H, d, 2.1Hz), 7.73(1H,
s), 7.92(1H, d, 2.1Hz), 11.50(1H, brs)

【０１２６】原料調製例３５２−アミノ−Ｎ−［１’−［［（１”，１”−ジメチル
エチル）ジメチルシリルオキシ］メチル］シクロペンチ
ル］ベンジルアミンの合成 １−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−１−シクロ
ペンタンメタノール 1.5g(6.81mmol) を用いて原料調製
例４と同様の方法で反応させ、無色オイルの標記化合物
を1.43g （収率63％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.07(6H, s),
0.88(9H, s),1.42〜1.71(8H, m), 3.52 〜3.54(2H, m),
3.54(2H, s), 5.20(2H, brs),6.48(1H, t, 7.6Hz), 6.
60(1H, d, 7.6Hz), 6.92〜6.98(2H, m),

【０１２７】原料調製例３６３，４−ジヒドロ−３−［１’−［［（１”，１”−ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシ］メチル］シクロ
ペンチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ２−アミノ−Ｎ−［１’−［［（１”，１”−ジメチル
エチル）ジメチルシリルオキシ］メチル］シクロペンチ
ル］ベンジルアミン 1.35g (4.03mmol) を用いて原料調
製例５と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物
を1.30g （収率89％）得た。融点107.0 〜108.0 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.01(6H, s),
0.84(9H, s),1.46〜1.67(4H, m), 1.72 〜1.85(2H, m),
2.02 〜2.11(2H, m), 3.82(2H, s),4.43(2H, s), 6.74
〜6.85(2H, m), 7.07 〜7.12(2H, m), 9.04(1H, s)

【０１２８】実施例３３３，４−ジヒドロ−３−［（１’−ヒドロキシメチル）
シクロペンチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ３，４−ジヒドロ−３−［１’−［［（１”，１”−ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシ］メチル］シクロ
ペンチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン1.29g(3.58mmo
l) を用いて実施例５と同様の方法で反応させ、白色固
体の標記化合物を575mg （収率65％）得た。融点218.0
〜221.0 ℃（再結；酢酸エチル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3500〜2800, 1663, 1427, 129
5, 752¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.44〜1.68(4H,
m),1.68〜1.80(2H, m), 2.04 〜2.12(2H, m), 3.65(2
H, d, 5.6Hz), 4.43(2H, s),4.85(1H, t, 5.6Hz), 6.74
〜6.85(2H, m), 7.07 〜7.12(2H, m), 9.04(1H, s)MS(D
I, m/z) ；246(M+), 215(BP)

【０１２９】原料調製例３７２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｎ−［１’−
［［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオ
キシ］メチル］シクロペンチル］ベンジルアミンの合成 １−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモベンジ
ル）アミノ］−１−シクロペンタンメタノール 2.53g
(6.69mmol) を用いて原料調製例４と同様の方法で反応
させ、無色粘状物の標記化合物を3.13g （収率95％）得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.06(6H, s),
0.88(9H, s),1.44〜1.68(8H, m), 1.86 〜1.91(1H, m),
3.52(2H, s), 3.58(2H, d, 6.9Hz),5.60(2H, brs), 7.
21(1H, d, 2.4Hz), 7.46(1H, d, 2.4Hz)

【０１３０】原料調製例３８６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−［１’−
［［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオ
キシ］メチル］シクロペンチル］−２（１Ｈ）−キナゾ
リノンの合成 ２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｎ−［１’−
［［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオ
キシ］メチル］シクロペンチル］ベンジルアミン2.89g
(5.87mmol) を用いて原料調製例５と同様の方法で反応
させ、無色粘状物の標記化合物を1.39g （収率46％）得
た。¹ H-NMR (CDCl₃, 300MHz), δ(ppm) ；0.03(6H, s), 0.8
7(9H, s),1.52〜1.85(6H, m), 2.15 〜2.24(2H, m), 3.
83(2H, s), 4.47(2H, s),6.83(1H, brs), 7.15(1H, d,
1.3Hz), 7.52(1H, d, 2.0Hz)

【０１３１】実施例３４６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−［（１’−
ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノンの合成 ６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−［１’−
［［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリルオ
キシ］メチル］シクロペンチル］−２（１Ｈ）−キナゾ
リノン1.16g(2.24mmol) を用いて実施例５と同様の方法
で反応させ、白色固体の標記化合物を817mg （収率90
％）得た。融点148.0 〜152.0 ℃（再結；酢酸エチル−
ヘキサン） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜3300, 1660, 1474¹ H-NMR (CDCl₃, 300MHz), δ(ppm) ；1.62〜1.88(6H,
m),2.19 〜2.28(2H, m),2.55〜2.85(1H, br), 3.79(2H,
s), 4.42(2H, s),7.01(1H, brs), 7.17(1H, d, 2.0H
z), 7.55(1H, d, 2.0Hz) MS(DI, m/z) ；404(M+), 44(BP)

【０１３２】原料調製例３９１−［（４’，５’−ジメトキシ−２’−ニトロベンジ
ル）アミノ］−１−シクロペンタンメタノールの合成 ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド 4.9
5g(23mmol)と１−アミノ−１−シクロペンタンメタノー
ル3.24g(28mmol) を用いて原料調製例１と同様の方法で
反応後、エーテルで結晶化して黄色固体の標記化合物を
6.78g （収率78％）得た。融点77.0〜81.0℃¹ H-NMR (CDCl₃, 300MHz), δ(ppm) ；1.58〜1.81(8H,
m),2.25〜2.70(1H, br), 3.50(2H, s), 3.92(2H, s),
3.94(3H, s), 3.99(3H, s),7.09(1H, s), 7.60(1H, s)

【０１３３】原料調製例４０１−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシベンジ
ル）アミノ］−１−シクロペンタンメタノールの合成 １−［（４’，５’−ジメトキシ−２’−ニトロベンジ
ル）アミノ］−１−シクロペンタンメタノール 7.0g(23
mmol) を用いて原料調製例２と同様の方法で反応させ、
白色固体の標記化合物を5.11g （収率80％）得た。融点
107.0 〜109.0 ℃（再結；酢酸エチル−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.35〜1.68(8H,
m),3.36(2H, d, 5.2Hz), 3.42〜3.45(2H, m), 3.61(3
H, s), 3.66(3H, s),4.63(1H, t, 5.2Hz), 4.88(2H, br
s), 6.31(1H, s), 6.64(1H, s)

【０１３４】実施例３５１−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−３’−キナゾリニル）−１−シクロペンタンメタノー
ルの合成 １−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシベンジ
ル）アミノ］−１−シクロペンタンメタノール2.3g
(8.20mmol)を用いて実施例１と同様の方法で反応させ、
白色固体の標記化合物を1.8g（収率76％）得た。融点20
6.0 〜208.0 ℃（再結；酢酸エチル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2500, 2962, 1605, 157
9, 1510, 1452, 1382,1332, 1272, 1226, 1105, 1074,
997, 944, 857¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.57〜1.95(8H,
m),3.38〜3.41(2H, brs), 3.680(3H, s), 3.686(3H,
s), 4.38(2H, s),5.00〜5.10(1H, br), 6.47(1H, s),
6.55(1H, m), 7.06(1H, s) MS(DI, m/z) ；290(M+), 44(BP)

【０１３５】実施例３６１−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−３’−キナゾリニル）−１−シクロペンタンメタノー
ル・塩酸塩の合成 １−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−３’−キナゾリニル）−１−シクロペンタンメタノー
ル900mg (3.10mmol)を用いて実施例４と同様の方法で反
応させ、黄色固体の標記化合物を795mg （収率79％）得
た。融点222.0 〜225.0 ℃（再結；エタノール−エーテ
ル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3650〜2850, 3195, 2815, 167
4, 1608, 1570, 1527,1394, 1276, 1235, 1142, 1106,
1073¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.60〜1.83(4H,
m),1.83〜2.04(4H, m), 3.45(2H, s), 3.74(6H, s),
4.76(2H, s), 6.82(1H, s),6.89(1H, s), 8.11(1H, d,
5.5Hz), 12.11(1H, brs)

【０１３６】実施例３７３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−［（１’
−ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−２（１Ｈ）−
キナゾリノンの合成 １−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシベンジ
ル）アミノ］−１−シクロペンタンメタノール2.5g(8.9
2mmol)を乾燥ＤＭＦ 10ml に溶解し、そこにイミダゾー
ル 638mg(9.36mmol)とtert- ブチルジメチルシリルクロ
ライド1.42g(9.36mmol) を加え、室温下７時間反応させ
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を
留去した。得られた褐色オイル（２−アミノ−４，５−
ジメトキシ−Ｎ−［１’−［［（１”，１”−ジメチル
エチル）ジメチルシリルオキシ］メチル］シクロペンチ
ル］ベンジルアミン）をアセトニトリル44mlに溶解し、
そこにトリエチルアミン7.45ml(53.5mmol)と１，１−カ
ルボニルジイミダゾール 2.16g(13.4mmol)を加え、５時
間加熱還流した。反応混合物から溶媒を留去し、水を加
え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。得られた粘状物
（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−［１’
−［［（１”，１”−ジメチルエチル）ジメチルシリル
オキシ］メチル］シクロペンチル］−２（１Ｈ）−キナ
ゾリノン）を乾燥ＴＨＦ45mlに溶解し、そこに１Ｍテト
ラブチルアンモニウムフルオライドＴＨＦ溶液8.8ml
(8.80mmol)を加え、室温で７時間反応させた。反応混合
物から溶媒を留去し、固体を酢酸エチルで溶解し、水、
飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。得られ
た固体をシリカゲルカラム（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝９４：６）で精製し、最初に溶出する成分
を集め、溶媒を留去した。得られた固体を再結晶（クロ
ロホルム−ヘキサン）して白色固体の標記化合物を808m
g （収率30％）得た。融点183.0 〜187.0 ℃ IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜3050, 2961, 1660, 152
3, 1435, 1377, 1256,1139, 1103, 1026, 755¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.50〜1.68(4H,
m),1.68〜1.78(2H, m), 2.03 〜2.12(2H, m), 3.63(2
H, d, 5.5Hz), 3.67(6H, s),4.36(2H, s), 4.82(1H, t,
5.5Hz), 6.43(1H, s), 6.78(1H, s), 8.76(1H, s) MS(DI, m/z) ；306(M+), 275(BP)

【０１３７】原料調製例４１（±）−trans −２−［（２’−ニトロベンジル）アミ
ノ］シクロヘキサノールの合成 ２−ニトロベンズアルデヒド 32.9g(217mmol) と（±）
−trans −２−アミノシクロヘキサノール25g(217mmol)
を用いて原料調製例１と同様の方法で反応させ、白色固
体の標記化合物を50.57g（収率93％）得た。融点119.0
〜120.0 ℃（再結；クロロホルム−ヘキサン）¹ H-NMR (CDCl₃, 300MHz), δ(ppm) ；0.95〜1.40(4H,
m),1.68 〜1.78(2H, m), 2.00〜2.18(2H, m), 2.26 〜
2.38(1H, m),3.18 〜3.28(1H, m), 3.92(1H, d, 13.8H
z), 4.23(1H, d, 13.8Hz),7.40〜7.45(1H, m), 7.57〜
7.65(2H, m), 7.2(1H, d, 8.3Hz)

【０１３８】原料調製例４２（±）−trans −２−［（２’−アミノベンジル）アミ
ノ］シクロヘキサノールの合成 （±）−trans −２−［（２’−ニトロベンジル）アミ
ノ］シクロヘキサノール 50g(200mmol) を用いて原料調
製例２と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物
を39.6g （収率90％）得た。融点124.0 〜126.0 ℃（再
結；クロロホルム−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.90〜1.26(4H,
m),1.53〜1.67(2H, m), 1.77 〜1.85(1H, m), 1.92 〜
2.05(1H, m),2.18〜2.29(1H, m), 3.09 〜3.21(1H, m),
3.49(1H, d, 12.3Hz),3.72(1H, d, 12.8Hz), 4.64(1H,
d, 4.9Hz), 5.10 〜5.25(2H, br),6.48(1H, ddd, 1.2H
z, 7.3Hz), 6.60(1H, dd, 2.0Hz, 7.9Hz),6.91〜6.99(2
H, m)

【０１３９】実施例３８（±）−trans −２−（３’，４’−ジヒドロ−３’−
キナゾリニル）シクロヘキサノールの合成 （±）−trans −２−［（２’−アミノベンジル）アミ
ノ］シクロヘキサノール2.0g(9.08mmol)を用いて実施例
１と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物を2.
0g（収率96％）得た。融点150.0 〜155.0 ℃（再結；メ
タノール−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2950, 2928, 2855, 162
6, 1598, 1575, 1492,1456, 1078, 765, 722¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.12〜1.30(3H,
m),1.52〜1.73(4H, m), 1.89 〜1.98(1H, m), 2.92 〜
3.02(1H, m),3.47〜3.58(1H, m), 4.48(2H, s), 4.91(1
H, d, 5.4Hz), 6.77〜6.82(1H, m),6.86〜6.95(2H, m),
6.99(1H, s), 7.02〜7.09(1H, m) MS(DI, m/z) ；230(M+), 131(BP)

【０１４０】実施例３９（±）−trans −２−（３’，４’−ジヒドロ−３’−
キナゾリニル）シクロヘキサノール・シュウ酸塩の合成 （±）−trans −２−（３’，４’−ジヒドロ−３’−
キナゾリニル）シクロヘキサノール500mg(2.17mmol) を
用いて実施例２と同様の方法で反応後、エーテルで結晶
化して白色固体の標記化合物を900mg （収率72％）得
た。融点142.0 〜145.0 ℃ IR (ν, KBr, cm^-1) ；3403, 3400〜2700, 1673, 120
5, 764, 702¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.16〜1.36(3H,
m),1.60〜1.80(3H, m), 1.84 〜2.05(2H, m), 3.35 〜
3.46(1H, m),3.62〜3.72(1H, m), 4.75 〜4.88(2H, m),
7.10 〜7.35(4H, m), 8.36(1H, s)

【０１４１】原料調製例４３（±）−trans −２−［（２’−アミノ−３’，５’−
ジブロモベンジル）アミノ］シクロヘキサノールの合成 （±）−trans −２−［（２’−アミノベンジル）アミ
ノ］シクロヘキサノール10g(45.4mmol) を用いて原料調
製例３と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物
を14.64g（収率85％）得た。融点122.5 〜124.0 ℃（再
結；アセトニトリル）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.92〜1.27(4H,
m),1.55〜1.68(2H, m), 1.76 〜1.87(1H, m), 1.90 〜
2.00(1H, m),2.14〜2.24(1H, m), 3.10 〜3.20(1H, m),
3.60 〜3.80(2H, m),4.68(1H, d, 4.9Hz), 5.61(2H, b
rs), 7.25(1H, d, 2.3Hz),7.47(1H, d, 2.4Hz)

【０１４２】実施例４０（±）−trans −２−（６’，８’−ジブロモ−３’，
４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）シクロヘキサノ
ールの合成 （±）−trans −２−［（２’−アミノ−３’，５’−
ジブロモベンジル）アミノ］シクロヘキサノール3.0g
(7.93mmol)を用いて実施例１と同様の方法で反応させ、
白色固体の標記化合物を2.0g（収率65％）得た。融点23
2.0 〜235.0 ℃（再結；クロロホルム−ヘキサン） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3650〜2970, 2935, 2860, 160
3, 1551, 1473, 1451,1399, 1174, 1129, 1085, 955, 8
49, 680¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.15〜1.32(3H,
m),1.52〜1.74(4H, m), 1.92 〜1.99(1H, m), 2.97 〜
3.06(1H, m),3.44〜3.54(1H, m), 4.45 〜4.58(2H, m),
5.01(1H, br), 7.12(1H, d, 2.1Hz),7.13(1H, s), 7.5
4(1H, d, 2.1Hz) MS(DI, m/z) ；388(M+), 289(BP)

【０１４３】実施例４１（±）−trans −２−（６’，８’−ジブロモ−３’，
４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）シクロヘキサノ
ール・シュウ酸塩の合成 （±）−trans −２−（６’，８’−ジブロモ−３’，
４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）シクロヘキサノ
ール1.0g (2.58mmol) を用いて実施例２と同様の方法で
反応させ、白色固体の標記化合物を1.0g（収率81％）得
た。融点230.0〜231.5 ℃（再結；メタノール−エーテ
ル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2500, 1771, 1690, 154
0, 1301, 1184, 1079,704¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.15〜1.32(3H,
m),1.53〜1.84(4H, m), 1.94 〜2.01(1H, m), 3.26 〜
3.37(1H, m),3.51〜3.61(1H, m), 4.60 〜4.75(2H, m),
7.27(1H, d, 2.1Hz), 7.67(1H, s),7.72(1H, d, 2.1H
z)

【０１４４】実施例４２（±）−３，４−ジヒドロ−３−（trans −２’−ヒド
ロキシシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンの
合成 （±）−trans −２−［（２’−アミノベンジル）アミ
ノ］シクロヘキサノール 300mg(1.36mmol)をアセトニト
リル10mlに溶解し、そこにトリエチルアミン0.76ml(5.4
4mmol)と１，１−カルボニルジイミダゾール 265mg(1.6
3mmol)を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物か
ら溶媒を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた固体をシリカゲルカラム（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：７）で精製し、２番目に溶出す
る成分を集め、溶媒を留去した。得られた固体を再結晶
（クロロホルム−ヘキサン）して白色固体の標記化合物
を193mg （収率58％）得た。融点198.0 〜205.0 ℃ IR (ν, KBr, cm^-1) ；3398, 2931, 1661, 1605, 147
9, 1320, 1298, 1068,751¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.15〜1.32(3H,
m),1.46〜1.73(4H, m), 1.91 〜2.02(1H, m), 3.50 〜
3.62(1H, m),3.89〜4.02(1H, m), 4.30 〜4.42(2H, m),
4.59(1H, d, 5.5Hz),6.75(1H, d, 7.3Hz), 6.81〜6.88
(1H, m), 7.06 〜7.13(2H, m),9.05(1H, br) MS(DI, m/z) ；246(M+), 44(BP)

【０１４５】実施例４３（±）−６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−
（trans −２’−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの合成 （±）−trans −２−［（２’−アミノ−３’，５’−
ジブロモベンジル）アミノ］シクロヘキサノール5.0g(1
3.2mmol)とトリホスゲン3.8g(12.8mmol)を四塩化炭素50
mlに溶解し、−２０℃に冷却した。そこにピリジン0.12
ml(1.49mmol)を加え、０℃で１時間、次いで室温で１時
間反応させた。反応混合物を水にあけ、水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出し
た。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、
溶媒を留去した。得られた固体をシリカゲルカラム（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製
し、最初に溶出する成分を集め、溶媒を留去した。得ら
れた固体を再結晶（アセトニトリル）して白色固体の標
記化合物を3.1g（収率58％）得た。融点207.0 〜212.0
℃（分解） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3394, 1644, 1485¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.15〜1.32(3H,
m),1.45〜1.72(4H, m), 1.91 〜1.98(1H, m), 3.47 〜
3.58(1H, m),3.84〜3.95(1H, m), 4.39(2H, s), 4.65〜
4.73(1H, m), 7.40(1H, d, 1.4Hz),7.66(1H, d, 2.2H
z), 8.11(1H, s) MS(DI, m/z) ；404(M+), 44(BP)

【０１４６】原料調製例４４（±）−trans −２−［（４’，５’−ジメトキシ−
２’−ニトロベンジル）アミノ］シクロヘキサノールの
合成 ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド 5.0
g(23.7mmol) と（±）−trans −２−アミノシクロヘキ
サノール3.0g(26.0mmol)を用いて原料調製例１と同様の
方法で反応させ、淡黄色固体の標記化合物を7.3g（収率
99％）得た。融点122.0 〜124.0 ℃（再結；クロロホル
ム−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.86〜1.22(4H,
m),1.53〜1.65(2H, m), 1.76 〜1.83(1H, m), 1.87 〜
1.95(1H, m),2.12 〜2.21(1H, m), 2.40 〜2.50(1H, b
r), 3.08〜3.19(1H, m),3.85(3H, s), 3.89(3H, s),4.0
1(2H, q, 15.7Hz), 4.62(1H, d, 5.7Hz),7.37(1H, s),
7.59(1H, s)

【０１４７】原料調製例４５（±）−trans −２−［（２’−アミノ−４’，５’−
ジメトキシベンジル）アミノ］シクロヘキサノールの合
成 （±）−trans −２−［（４’，５’−ジメトキシ−
２’−ニトロベンジル）アミノ］シクロヘキサノール6.
0g(19.3mmol)を用いて原料調製例２と同様の方法で反応
させ、白色固体の標記化合物を4.1g（収率76％）得た。
融点124.5 〜125.5 ℃（再結；メタノール−エーテル）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；0.89〜1.27(4H,
m),1.55〜1.65(2H, m), 1.76 〜1.85(1H, m), 1.96 〜
2.05(1H, m),2.17〜2.26(1H, m), 3.07 〜3.17(1H, m),
3.40 〜3.70(2H, m), 3.61(3H, s),3.66(3H, s), 4.66
(1H, d, 5.7Hz), 4.50 〜5.10(2H, br), 6.32(1H, s),
6.65(1H, s)

【０１４８】実施例４４（±）−trans −２−（３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−３’−キナゾリニル）シクロヘキサ
ノールの合成 （±）−trans −２−［（２’−アミノ−４’，５’−
ジメトキシベンジル）アミノ］シクロヘキサノール1.5g
(5.35mmol)を用いて実施例１と同様の方法で反応させ、
白色固体の標記化合物を1.4g（収率90％）得た。融点18
4.0 〜187.0 ℃（再結；メタノール−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3700〜3000, 2936, 1605, 158
1, 1508, 1466, 1268,1164, 1102, 996, 873¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.13〜1.32(3H,
m),1.52〜1.74(4H, m), 1.90 〜1.98(1H, m), 2.88 〜
2.99(1H, m),3.44〜3.55(1H, m), 3.677(3H, s), 3.683
(3H, s), 4.42(2H, s),4.88(1H, d, 5.7Hz), 6.44(1H,
s), 6.50(1H, s), 6.92(1H, s) MS(DI, m/z) ；290(M+), 289(BP)

【０１４９】実施例４５（±）−trans −２−（３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−３’−キナゾリニル）シクロヘキサ
ノール・塩酸塩の合成 （±）−trans −２−（３’，４’−ジヒドロ−６’，
７’−ジメトキシ−３’−キナゾリニル）シクロヘキサ
ノール1.0g (3.44mmol) を用いて実施例４と同様の方法
で反応させ、白色固体の標記化合物を950mg （収率85
％）得た。 融点198.0 〜205.0 ℃（分解）（再結；メタノール−エ
ーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3214, 2935, 1686, 1608, 155
9, 1526, 1453, 1412,1274, 1228, 1200, 1160, 994, 8
28¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.21〜1.35(3H,
m),1.59〜1.82(3H, m), 1.87 〜2.05(2H, m), 3.35 〜
3.46(1H, m),3.58〜3.70(1H, m), 3.74(6H, s), 4.72(2
H, s), 5.42(1H, d, 5.4Hz),6.76(1H, s), 6.79(1H,
s), 8.35(1H, s), 12.25(1H, brs)

【０１５０】実施例４６（±）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−
（trans −２’−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（１
Ｈ）−キナゾリノンの合成 （±）−trans −２−［（２’−アミノ−４’，５’−
ジメトキシベンジル）アミノ］−シクロヘキサノール1.
5g(5.35mmol)を用いて実施例１４と同様の方法で反応さ
せ、白色固体の標記化合物を1.02g （収率62％）得た。
融点111.0 〜114.0 ℃（分解）（再結；メタノール−エ
ーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜3000, 2936, 1662, 148
3, 1392, 1242, 1137,1098, 1005, 826, 753, 604¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.15〜1.32(3H,
m),1.48〜1.57(2H, m), 1.57 〜1.71(2H, m), 1.91 〜
1.99(1H, m),3.46〜3.58(1H, m), 3.67(6H, s), 3.89〜
4.00(1H, m), 4.23 〜4.35(2H, m),4.57(1H, d, 5.7H
z), 6.41(1H, s), 6.73(1H, s), 8.77(1H, s) MS(DI, m/z) ；306(M+), 207(BP)

【０１５１】原料調製例４６trans −４−［（２’−ニトロベンジル）アミノ］シク
ロヘキサノールの合成 ２−ニトロベンズアルデヒド 500mg(3.3mmol) とtrans
−４−アミノシクロヘキサノール 380mg(3.3mmol) を用
いて原料調製例１と同様の方法で反応させ、淡黄色固体
の標記化合物を790mg （収率95％）得た。融点75.5〜7
6.5℃（再結；クロロホルム−ヘキサン）¹ H-NMR (CDCl₃, 300MHz), δ(ppm) ；1.17〜1.33(4H,
m),1.95 〜2.00(4H, m),2.46〜2.54(1H, m), 3.58 〜3.
66(1H, m),4.03(1H, s), 7.38〜7.43(1H, m), 7.55〜7.
62(2H, m), 7.92 〜7.95(1H, m)

【０１５２】原料調製例４７trans −４−［（２’−アミノベンジル）アミノ］シク
ロヘキサノールの合成 trans −４−［（２’−ニトロベンジル）アミノ］シク
ロヘキサノール 5.5g(22mmol) を用いて原料調製例２と
同様の方法で反応させ、淡黄色固体の標記化合物を3.83
g （収率79％）得た。融点89〜89.5℃（再結；酢酸エチ
ル−ヘキサン）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.04〜1.18(4H,
m),1.77〜1.91(4H, m), 2.32 〜2.36(1H, m), 3.33 〜
3.36(1H, m), 3.63(2H, s),4.47(1H, d, 4.2Hz), 4.60
〜5.70(2H, br),6.48(1H, ddd, 1.2Hz, 7.2Hz, 7.5Hz),
6.59(1H, dd, 1.2Hz, 7.8Hz),6.91〜6.98(2H, m)

【０１５３】実施例４７trans −４−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
ニル）シクロヘキサノールの合成 trans −４−［（２’−アミノベンジル）アミノ］シク
ロヘキサノール3.0g(13.6mmol)を用いて実施例１と同様
の方法で反応させ、白色固体の標記化合物を1.68g （収
率54％）得た。融点167.0 〜170.0 ℃（再結；アセトニ
トリル−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3500〜3000, 2933, 1596, 157
0, 1489, 1436, 1397,1358, 1293, 1162, 1075, 766¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.22〜1.31(2H,
m),1.60〜1.68(4H, m), 1.86 〜1.90(2H, m), 3.16 〜
3.20(1H, m),3.34〜3.41(1H, m), 4.45(2H, s), 4.40〜
4.80(1H, br),6.75〜6.82(1H, m), 6.86 〜6.94(2H,
m), 7.03 〜7.12(1H, m), 7.09(1H, s) MS(DI, m/z) ；230(M+), 131(BP)

【０１５４】実施例４８trans −４−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
ニル）シクロヘキサノール・塩酸塩の合成 trans −４−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
ニル）シクロヘキサノール500mg(2.17mmol) を用いて実
施例４と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物
を480mg （収率83％）得た。融点234.0 〜238.0 ℃（再
結；アセトニトリル−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3355, 3200〜2400, 1664, 159
8, 1544, 1502, 1442,1368, 1152, 1067, 760¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.17〜1.31(2H,
m),1.66〜1.80(2H, m), 1.83 〜1.95(4H, m), 3.34 〜
3.45(1H, m),3.58〜3.68(1H, m), 4.75(2H, s), 4.55〜
4.90(1H, br), 7.12〜7.34(4H, m),8.42(1H, brs)

【０１５５】実施例４９３，４−ジヒドロ−３−（trans −４’−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 trans −４−［（２’−アミノベンジル）アミノ］シク
ロヘキサノール1.0g(4.54mmol)を用いて実施例１４と同
様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物を1.03g
（収率95％）得た。融点188.0 〜191.0 ℃（再結；酢酸
エチル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3700〜3000, 2935, 1653, 160
6, 1478, 1301, 1217,1175, 1060, 750¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.19〜1.32(2H,
m),1.49〜1.72(4H, m), 1.85 〜1.89(2H, m), 3.31 〜
3.47(1H, m),4.04〜4.16(1H, m), 4.26(2H, s), 4.57(1
H, d, 4.5Hz), 6.73〜6.76(1H, m),6.81〜6.87(1H, m),
7.07 〜7.12(2H, m), 9.14(1H, brs) MS(DI, m/z) ；246(M+), 147(BP)

【０１５６】原料調製例４８trans −４−［（４’，５’−ジメトキシ−２’−ニト
ロベンジル）アミノ］シクロヘキサノールの合成 ４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド 8.2
g(45.8mmol) とtrans−４−アミノシクロヘキサノール
5.3g(45.8mmol)を用いて原料調製例１と同様の方法で反
応させ、淡黄色固体の標記化合物を10.46g（収率74％）
得た。融点65.0〜70.0℃（再結；メタノール−エーテ
ル）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.06〜1.22(4H,
m),1.75〜1.96(4H, m), 2.35 〜2.54(1H, m), 3.25 〜
3.42(1H, m), 3.84(3H, s),3.89(3H, s), 4.02 〜4.12
(2H, br), 4.52(1H, d, 3.0Hz), 7.34(1H, s),7.62(1H,
s)

【０１５７】原料調製例４９trans −４−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキ
シベンジル）アミノ］シクロヘキサノールの合成 trans −４−［（４’，５’−ジメトキシ−２’−ニト
ロベンジル）アミノ］シクロヘキサノール4.0g(12.9mmo
l)をメタノール100ml に溶解し、そこに10％パラジウム
炭素1.2gを加え、１．５時間水素添加して反応させた。
反応混合物からパラジウム炭素を濾過し、濾液の溶媒を
留去した。得られた固体をシリカゲルカラム（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝８：２）で精製し、２
番目に溶出する成分を集め溶媒を留去した。得られた固
体を再結晶（クロロホルム−ヘキサン）して白色固体の
標記化合物を3.2g（収率89％）得た。融点119.0 〜120.
0 ℃ ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.05〜1.35
(4H, m),1.79〜1.87(2H, m), 1.96 〜2.06(2H, m), 2.6
0 〜2.76(1H, m),3.26〜3.41(1H, m), 3.63(3H, s), 3.
67(3H, s), 3.76(2H, brs),4.57(1H, d, 4.5Hz), 5.00
〜6.00(2H, br), 6.36(1H, s), 6.80(1H, s)

【０１５８】実施例５０trans −４−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−３’−キナゾリニル）シクロヘキサノールの
合成 trans −４−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキ
シベンジル）アミノ］シクロヘキサノール500mg (1.78m
mol)を用いて実施例１と同様の方法で反応させ、淡黄色
固体の標記化合物を600mg （収率 100％）得た。融点10
9.0 〜111.0 ℃（再結；アセトニトリル−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3700〜2400, 1676, 1572, 152
7, 1460, 1350, 1270,1153, 1075, 993, 860, 652¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.17〜1.33(2H,
m),1.56〜1.74(4H, m), 1.84 〜1.95(2H, m), 3.27 〜
3.28(1H, m),3.32〜3.44(1H, m), 3.69(6H, s), 4.43(2
H, s), 4.55 〜4.70(1H, br),6.48(1H, s), 6.55(1H,
s), 7.23(1H, s),MS(DI, m/z) ；290(M+), 191(BP)

【０１５９】実施例５１trans −４−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−３’−キナゾリニル）シクロヘキサノール・
塩酸塩の合成 trans −４−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジ
メトキシ−３’−キナゾリニル）シクロヘキサノール60
0mg (2.07mmol)を用いて実施例４と同様の方法で反応さ
せ、白色固体の標記化合物を440mg （収率65％）得た。
融点151.0 〜154.0 ℃（再結；メタノール−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3100〜2600, 1668, 1603, 156
0, 1520, 1456, 1407,1372, 1270, 1237, 1146, 1101,
1071, 991, 858¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.16〜1.32(2H,
m),1.61〜1.80(2H, m), 1.80 〜1.97(4H, m), 3.33 〜
3.46(1H, m),3.54〜3.66(1H, m), 3.73(6H, s), 4.71(2
H, s), 4.71 〜4.73(1H, m),6.77(2H, s), 8.38(1H, s)

【０１６０】実施例５２３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−（trans
−４’−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノンの合成 trans −４−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキ
シベンジル）アミノ］シクロヘキサノール500mg(1.78mm
ol) を用いて実施例１４と同様の方法で反応させ、白色
固体の標記化合物を200mg （収率37％）得た。181.0 〜
184.0 ℃（再結；メタノール−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3700〜3050, 2936, 1664, 152
6, 1390, 1235, 1136,1073¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.17〜1.32(2H,
m),1.47〜1.71(4H, m), 1.85 〜1.94(2H, m), 3.29 〜
3.43(1H, m), 3.66(6H, s),4.03〜4.15(1H, m), 4.19(2
H, s), 4.56(1H, d, 4.8Hz), 6.41(1H, s),6.74(1H,
s), 8.86(1H, brs) MS(DI, m/z) ；306(M+), 44(BP)

【０１６１】原料調製例５０２−ヒドロキシメチル−２−［（２’−ニトロベンジ
ル）アミノ］−１，３−プロパンジオールの合成 アルゴン気流下、２−ニトロベンズアルデヒド 25g(165
mmol) を乾燥メタノール250ml に溶解し、そこにトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン 21g(173mmol) を加
え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却
し、そこに水素化ホウ素ナトリウム12.5g(330mmol)を加
え、同条件で２時間攪拌後、ついで室温で２時間反応さ
せた。反応混合物から溶媒を留去した。得られた固体に
氷冷下で塩酸を加えた後、水酸化ナトリウム水溶液で弱
アルカリ性とし、溶媒を留去した。得られた固体をクロ
ロホルム：メタノール＝８：２で抽出した。有機層から
溶媒を留去した。得られた固体を再結晶（メタノール−
エーテル）して淡黄色固体の標記化合物を17.5g （収率
41％）得た。融点116.0 〜117.0 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.88〜2.00(1H,
br),3.38(6H, d, 5.4Hz), 4.02(2H, s), 4.26(3H, t,
5.4Hz),7.48(1H, ddd, 1.5Hz, 8.0Hz), 7.67(1H, ddd,
1.3Hz, 7.4Hz),7.81(1H, dd, 1.1Hz, 8.0Hz), 7.88(1H,
dd, 1.2Hz, 8.1Hz)

【０１６２】原料調製例５１２−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−２−ヒドロ
キシメチル−１，３−プロパンジオールの合成 ２−ヒドロキシメチル−２−［（２’−ニトロベンジ
ル）アミノ］−１，３−プロパンジオール 17.0g (66.
3mmol)をエタノール35mlに溶解し、そこに濃塩酸70mlを
加え、ついで塩化スズ二水和物45 g(199mmol) のエタノ
ール70ml溶液を滴下した。室温で２時間反応させ、反応
液を水酸化ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とした後、
溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム：メタノ
ール＝８：２で抽出し、溶媒を留去した。固体をシリカ
ゲルカラム（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
７：３）で精製し、２番目に溶出する成分を集め溶媒を
留去した。得られた固体を再結晶（メタノール−エーテ
ル）して白色固体の標記化合物を11.3g （収率75％）得
た。融点140.0 〜142.0 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；3.66(6H, d, 5.
3Hz),4.13(2H, brs), 5.48(3H, t, 5.0Hz), 6.60(1H, d
dd, 1.0Hz, 6.4Hz),6.74(1H, dd, 0.8Hz, 7.1Hz), 6.70
〜6.95(2H, br),7.09(1H, ddd, 1.4Hz, 7.0Hz) 7.22(1
H, dd, 1.4Hz, 7.5Hz)

【０１６３】実施例５３２−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）−
２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールの合
成 ２−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−２−ヒドロ
キシメチル−１，３−プロパンジオール1.0g(4.42mmol)
を用いて実施例１と同様の方法で反応後、エーテルで結
晶化して白色固体の標記化合物を977mg （収率96％）得
た。融点109.0℃ IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2000, 1655, 1603, 157
7, 1499, 1408, 1339,1265, 1193, 1081, 1029, 767¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；3.66(6H, s),
4.69(2H, s),4.85〜5.25(3H, br), 6.90(1H, d, 7.6),
6.95〜7.06(2H, m),7.12〜7.18(1H, m), 7.55(1H, s) MS(DI, m/z) ；236(M+), 44(BP)

【０１６４】原料調製例５２２−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモベンジ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオールの合成 ２−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−２−ヒドロ
キシメチル−１，３−プロパンジオール6.5g (28.7mmo
l) を酢酸 30ml に溶解し、そこに４Ｍ臭素酢酸溶液15m
l(60mmol)を滴下した。室温で５分間反応後、反応混合
物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性とし、析出固体を濾取し
た。得られた固体をシリカゲルカラム（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝８：２）で精製し、最初に溶出
する成分を集め溶媒を留去し、黄色粘状物の標記化合物
を6.87g （収率62％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.45〜1.62(1H,
br),3.39(6H, d, 5.0Hz), 3.66(2H, s), 4.46(3H, t,
5.2Hz), 5.68(2H, brs),7.19(1H, d, 2.3Hz), 7.45(1H,
d, 2.3Hz)

【０１６５】実施例５４２−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−
３’−キナゾリニル）−２−ヒドロキシメチル−１，３
−プロパンジオールの合成 ２−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモベンジ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオール1.0g(2.6mmol) を用いて実施例１と同様の方
法で反応させ、白色固体の標記化合物を800mg （収率78
％）得た。融点231.0 〜238.0 ℃（再結；メタノール−
エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3650〜2500, 1601, 1558, 146
3, 1397, 1297, 1155,1067, 944, 857, 732, 629¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；3.61(6H, d, 5.
3Hz), 4.58(2H, s),4.89(3H, t, 5.4Hz), 7.13(1H, d,
2.2Hz), 7.33(1H, s), 7.54(1H, d, 2.2Hz),MS(DI, m/
z) ；394(M+), 44(BP)

【０１６６】実施例５５２−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−
３’−キナゾリニル）−２−ヒドロキシメチル−１，３
−プロパンジオール・塩酸塩の合成 ２−（６’，８’−ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−
３’−キナゾリニル）−２−ヒドロキシメチル−１，３
−プロパンジオール700mg (1.78mmol)を用いて実施例４
と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物を600m
g （収率78％）得た。融点204.0 〜207.0 ℃（再結；メ
タノール−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3390, 3304, 3192, 1675, 160
8, 1552, 1404, 1344,1190, 1072, 1026¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；3.74(6H, s),
5.01(2H, s),5.35〜5.55(3H, br), 7.50(1H, d, 1.9H
z), 7.91(1H, d, 2.1Hz),8.13(1H, s), 11.56(1H, brs)

【０１６７】実施例５６３，４−ジヒドロ−３−トリス（ヒドロキシメチル）メ
チル−２（１Ｈ）−キナゾリノンの合成 ２−［（２’−アミノベンジル）アミノ］−２−ヒドロ
キシメチル−１，３−プロパンジオール 1.2g (5.3mmo
l) を１，４−ジオキサン6ml とアセトニトリル6ml に
溶解し、そこにトリエチルアミン9.6ml(68.9mmol) とト
リメチルシリルクロライド2.4ml(17.5mmol) を加え、室
温下３０分間攪拌した。反応混合物に１，１−カルボニ
ルジイミダゾール 950mg(5.9mmol) を加え、１時間加熱
還流して反応させた。反応混合物を室温まで放冷し、そ
こに１ＭテトラブチルアンモニウムフルオライドＴＨＦ
溶液17.5ml (17.5mmol) を滴下し、３０分間反応させ
た。反応混合物から溶媒を留去し、得られた粘状物をシ
リカゲルカラム（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝８：２）で精製し、２番目に溶出する成分を集め、溶
媒を留去した。得られた固体を再結晶（メタノール−エ
ーテル）して白色固体の標記化合物を600mg （収率45
％）得た。融点183.5 〜184.5 ℃ IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2500, 1646, 1605, 146
4, 1333, 1063, 1026,749¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；3.84(6H, d, 5.
5Hz), 4.55(2H, s),4.71(3H, t, 5.5Hz), 6.76(1H, d,
7.4Hz), 6.83(1H, t, 7.6Hz),7.02〜7.13(2H, m), 9.07
(1H, s) MS(DI, m/z) ；252(M+), 147(BP)

【０１６８】実施例５７６，８−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−３−トリス（ヒ
ドロキシメチル）メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンの
合成 ２−［（２’−アミノ−３’，５’−ジブロモベンジ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオール5.0g(13.0mmol)を用いて実施例５６と同様の
方法で反応させ、白色固体の標記化合物を2.0g（収率37
％）得た。融点177.5 〜178.5 ℃（再結；酢酸エチル−
ヘキサン） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3500〜2500, 1703, 1625, 146
2, 1073, 1004, 866,766¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；3.30〜3.50(4H,
m), 4.19(2H, s),4.23(2H, s), 5.09(2H, t, 5.0Hz),
5.42(2H, s), 7.37(1H, d, 2.3Hz),7.49(1H, d, 2.3Hz) MS(DI, m/z) ；410(M+), 264(BP)

【０１６９】原料調製例５３２−［（４’，５’−ジメトキシ−２’−ニトロベンジ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオールの合成 アルゴン気流下、４，５−ジメトキシ−２−ニトロベン
ズアルデヒド15.0g(71.0mmol) を用いて原料調製例５０
と同様の方法で反応させ、淡緑色固体の標記化合物を1
1.7g （収率52％）得た。融点149.0 〜152.0 ℃（再
結；メタノール−エーテル）¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；1.95〜2.05(1H,
br),3.39(6H, d, 5.3Hz), 3.83(3H, s), 3.89(3H, s),
4.03(2H, s),4.27(3H, t, 5.4Hz), 7.46(1H, s), 7.55
(1H, s)

【０１７０】原料調製例５４２−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシベンジ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオールの合成 ２−［（４’，５’−ジメトキシ−２’−ニトロベンジ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオール10.0g (31.6mmol)を用いて原料調製例５１と
同様の方法で反応させ、褐色粘状物の標記化合物を2.0g
（収率22％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；3.40(6H, brs),
3.53(2H, s),3.62(3H, s), 3.67(3H, s), 4.30〜4.45
(3H, br), 4.70〜5.10(2H, br),6.30(1H, s), 6.62(1H,
s)

【０１７１】実施例５８２−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−３’−キナゾリニル）−２−ヒドロキシメチル−１，
３−プロパンジオールの合成 ２−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシベンジ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオール800mg (2.79mmol)を用いて実施例１と同様の
方法で反応させ、白色固体の標記化合物を620mg （収率
75％）得た。融点211.5 〜212.5 ℃（再結；メタノール
−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3700〜3100, 1608, 1582, 151
0, 1470, 1402, 1343,1269, 1225, 1194, 1107, 1037,
998, 854¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；3.61(6H, d, 5.
0Hz), 3.676(3H, s),3.682(3H, s), 4.50(2H, s), 4.82
(3H, t, 5.2Hz), 6.44(1H, s), 6.49(1H, s),7.15(1H,
s) MS(DI, m/z) ；296(M+), 191(BP)

【０１７２】実施例５９２−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−３’−キナゾリニル）−２−ヒドロキシメチル−１，
３−プロパンジオール・塩酸塩の合成 ２−（３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ
−３’−キナゾリニル）−２−ヒドロキシメチル−１，
３−プロパンジオール500mg (1.78mmol)を用いて実施例
４と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物を50
0mg （収率89％）得た。融点186.0 〜189.0 ℃（再結；
メタノール−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3700〜2500, 1657, 1526, 145
0, 1396, 1284, 1231,1112, 1031, 860¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；3.70(6H, d, 5.
7Hz), 3.74(6H, s),4.85(2H, s), 5.33(3H, t, 5.5Hz),
6.82(2H, s), 8.18(1H, s),12.00(1H, br)

【０１７３】実施例６０３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−トリス
（ヒドロキシメチル）メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ンの合成 ２−［（２’−アミノ−４’，５’−ジメトキシベンジ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオール1.0g (3.49mmol) を用いて実施例５６と同様
の方法で反応させ、白色固体の標記化合物を1.0g（収率
92％）得た。融点155.0 〜156.0 ℃（再結；メタノール
−エーテル） IR (ν, KBr, cm^-1) ；3600〜2700, 1657, 1623, 152
5, 1448, 1380, 1322,1262, 1204, 1137, 1106, 1030,
815, 758, 611¹ H-NMR (DMSO-d₆, 300MHz), δ(ppm) ；3.669(3H, s),
3.673(3H, s),3.83(6H, d, 5.5Hz), 4.49(2H, s), 4.71
(3H, t, 5.5Hz), 6.43(1H, s),6.69(1H, s), 8.80(1H,
s) MS(DI, m/z) ；312(M+), 207(BP)

【０１７４】 製剤例１（錠剤） １錠中 (1) 有効成分 １５ｍｇ (2) 乳糖 ５８ｍｇ (3) 微結晶セルロース ４０ｍｇ (4) カルメロースカルシウム ４ｍｇ (5) ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ (6) ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 全量 １２０ｍｇ (1) から(4) を均一に混合し、これに(5) の水溶液を加
え練合した後、乾燥、整粒し、これに(6) を加えて混合
した後、圧縮成形して１錠１２０ｍｇの錠剤を製する。

【０１７５】 製剤例２（硬カプセル剤） １カプセル中 (1) 有効成分 ５０ｍｇ (2) 乳糖 ２７ｍｇ (3) 微結晶セルロース １０ｍｇ (4) トウモロコシデンプン １０ｍｇ (5) ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ (6) ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 全量 １００ｍｇ (1) から(4) を均一に混合し、これに(5) の水溶液を加
え練合した後、乾燥、整粒し、これに(6) を加えて混合
した後、硬カプセルに本品を１００ｍｇ充填し、硬カプ
セル剤を製する。

【０１７６】 製剤例３（シロップ剤） １００ｍｌ中 (1) 有効成分 ０．３ｇ (2) D-ソルビトール液（７０％） ７０ｇ (3) クエン酸 ０．３ｇ (4) パラオキシ安息香酸メチル ０．０２８ｇ (5) パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１２ｇ (6) プロピレングリコール １０ｇ (7) 精製水 適量 全量 １００ｍｌ (1),(4),(5) を(6) に溶解し、さらに(2) と(3) を加
え、均一になるまで攪拌した後、(7) を加えて全量を１
００ｍｌとしシロップ剤とする。

【０１７７】実験例：気道液分泌促進作用を指標とした
去痰作用の薬理試験 (1) 実験動物 ddY 系雄性マウス、６週令を用いた。 (2) 被検物質及び試料 被検物質として、実施例１１、１３〜１５、４１〜４２
の化合物および塩酸アンブロキソール（対照薬剤）を使
用し、当該化合物を0.5%カルボキシメチルセルロースナ
トリウム塩(CMC-Na)に懸濁して用いた。 (3) 方法 0.5 ％CMC-Naに懸濁した被検物質（300mg ／kg）を一晩
絶食したマウスに経口投与し(0.2ml/10g) 、30分後に50
mg/ml （生理食塩水に懸濁）のフェノールレッドを腹腔
内投与した(0.1ml/10g) 。さらに30分後にマウスをペン
トバルビタールナトリウム麻酔下で腹部大動脈および大
静脈より脱血致死を行った。直ちに気管を摘出し、生理
食塩水1ml 中で30分間振とう抽出後、溶液を3000r.p.m.
で5 分間遠心分離した。得られた上清500 μl に0.01N
水酸化ナトリウム水溶液50μl を加え、550nm での吸光
度を求め、検量線よりフェノールレッド濃度を測定し
た。なおコントロール群には0.5 ％CMC-Naのみを投与し
た。 (4) 結果 薬理試験の結果は、下記の表１に示す。数値はコントロ
ール群の気道液分泌量を100 ％とした時の被検物質を投
与したときの気道液分泌量の％を示す。

【０１７８】

【表１】

【０１７９】表１より、本発明化合物は、塩酸アンブロ
キソールよりも気道液分泌量が多いことがわかる。従っ
て、本発明化合物は、有用な去痰薬であると考えられ
る。

【０１８０】

【発明の効果】以上の説明で明らかなように、本発明の
キナゾリン誘導体またはその医薬上許容される塩は、肺
表面活性物質（サーファクタント）即ち気道液の強い分
泌促進作用を有し、去痰薬として有用なものとなる。

フロントページの続き (72)発明者 原田 恭子 大阪市旭区赤川１丁目４−25 沢井製薬株 式会社内 (72)発明者 宮澤 果奈 大阪市旭区赤川１丁目４−25 沢井製薬株 式会社内 (72)発明者 大坪 義和 大阪市旭区赤川１丁目４−25 沢井製薬株 式会社内 (72)発明者 八島 ツヤ子 大阪市旭区赤川１丁目４−25 沢井製薬株 式会社内 (72)発明者 田中 千津 大阪市旭区赤川１丁目４−25 沢井製薬株 式会社内

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａ−Ｂは、Ｎ＝ＣＨまたはＮＨ−ＣＯを示し、
   Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または相異なって水素原子、アルコキ
   シまたはハロゲンを示し、Ｒ³ はヒドロキシアルキル、
   ヒドロキシシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルシ
   クロアルキルを示す。但し、Ｒ¹ 、Ｒ² が共に臭素原子
   であってこれらが環の６位および８位で置換している場
   合、Ｒ³ は２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシシク
   ロアルキルおよび４−ヒドロキシシクロアルキルを示さ
   ない。）で表されるキナゾリン誘導体またはその医薬上
   許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、Ｒ³ が４−ヒド
   ロキシブチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキ
   シ−１−メチルエチル、トリス（ヒドロキシメチル）メ
   チル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシ
   シクロヘキシルまたは１−ヒドロキシメチルシクロペン
   チルである請求項１に記載のキナゾリン誘導体またはそ
   の医薬上許容される塩。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）において、Ｒ³ が２−ヒド
   ロキシプロピルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシルで
   ある請求項１に記載のキナゾリン誘導体またはその医薬
   上許容される塩。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² がと
   もに水素原子、メトキシまたはハロゲンである請求項１
   に記載のキナゾリン誘導体またはその医薬上許容される
   塩。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² がと
   もに水素原子であるか、環の６位および８位に置換され
   た臭素であるか、または環の６位および７位に置換され
   たメトキシである請求項１に記載のキナゾリン誘導体ま
   たはその医薬上許容される塩。
6. 【請求項６】 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² が共
   に水素原子であるか、または環の６位および８位で置換
   された臭素であり、かつＲ³ が２−ヒドロキシプロピル
   または２−ヒドロキシシクロヘキシルである請求項１に
   記載のキナゾリン誘導体またはその医薬上許容される
   塩。
7. 【請求項７】 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
   （±）−１−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
   ニル）−２−プロパノール、（±）−１−（６’，８’
   −ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニ
   ル）−２−プロパノール、（±）−３，４−ジヒドロ−
   ３−（２’−ヒドロキシプロピル）−２（１Ｈ）−キナ
   ゾリノン、（±）−６，８−ジブロモ−３，４−ジヒド
   ロ−３−（２’−ヒドロキシプロピル）−２（１Ｈ）−
   キナゾリノン、（±）−trans −２−（６’，８’−ジ
   ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）
   シクロヘキサノールおよび（±）−３，４−ジヒドロ−
   ３−（trans −２’−ヒドロキシシクロヘキシル）−２
   （１Ｈ）−キナゾリノンのいずれかである請求項１に記
   載のキナゾリン誘導体またはその医薬上許容される塩。
8. 【請求項８】 一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ａ−Ｂは、Ｎ＝ＣＨまたはＮＨ−ＣＯを示し、
   Ｒ¹ 、Ｒ² は同一または相異なって水素原子、アルコキ
   シまたはハロゲンを示し、Ｒ³ はヒドロキシアルキル、
   ヒドロキシシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルシ
   クロアルキルを示す。）で表されるキナゾリン誘導体ま
   たはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体
   を含有する医薬組成物。
9. 【請求項９】 一般式（Ｉ）において、Ｒ³ が４−ヒド
   ロキシブチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキ
   シ−１−メチルエチル、トリス（ヒドロキシメチル）メ
   チル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシ
   シクロヘキシルまたは１−ヒドロキシメチルシクロペン
   チルである請求項８に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 一般式（Ｉ）において、Ｒ³ が２−ヒ
    ドロキシプロピルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシル
    である請求項８に記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² が
    ともに水素原子、メトキシまたはハロゲンである請求項
    ８に記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² が
    ともに水素原子であるか、環の６位および８位に置換さ
    れた臭素であるか、または環の６位および７位に置換さ
    れたメトキシである請求項８に記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² が
    共に水素原子であるか、または環の６位および８位で置
    換された臭素であり、かつＲ³ が２−ヒドロキシプロピ
    ルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシルである請求項８
    に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    （±）−１−（３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリ
    ニル）−２−プロパノール、（±）−１−（６’，８’
    −ジブロモ−３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニ
    ル）−２−プロパノール、（±）−３，４−ジヒドロ−
    ３−（２’−ヒドロキシプロピル）−２（１Ｈ）−キナ
    ゾリノン、（±）−６，８−ジブロモ−３，４−ジヒド
    ロ−３−（２’−ヒドロキシプロピル）−２（１Ｈ）−
    キナゾリノン、（±）−trans −２−（６’，８’−ジ
    ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−３’−キナゾリニル）
    シクロヘキサノールおよび（±）−３，４−ジヒドロ−
    ３−（trans −２’−ヒドロキシシクロヘキシル）−２
    （１Ｈ）−キナゾリノンのいずれかである請求項８に記
    載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 去痰薬である請求項８に記載の医薬組
    成物。