JPH1082790A - 液体中の試料体での光学走査近接鏡検のための方法及び装置 - Google Patents
液体中の試料体での光学走査近接鏡検のための方法及び装置Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ほぼ任意の液体中での任意の表面性質を有す
る試料の場合に可能である、液体中の試料体での光学走
査近接鏡検のための方法及び装置。 【解決手段】 光源の光線を試料表面での反射なしに、
装入された試料及び液体を含有する容器に導通し、この
場合、該光線は、光ファイバ先端部に集束されているこ
と及び、該先端部の振動を光線の回折像に基づいて、該
先端部の後方で光検出器を用いて検出し、この場合、装
入された液体及び溶液は、使用される光源の波長の光に
対して透過性であること。 【効果】 本発明は、液体中の測定によって、試料への
種々の液体の性質、例えば温度、ｐＨ値、液体の組成、
流動挙動等の影響の検査を走査近接鏡検の場合に達成し
うる高い分解能で可能にする。
る試料の場合に可能である、液体中の試料体での光学走
査近接鏡検のための方法及び装置。 【解決手段】 光源の光線を試料表面での反射なしに、
装入された試料及び液体を含有する容器に導通し、この
場合、該光線は、光ファイバ先端部に集束されているこ
と及び、該先端部の振動を光線の回折像に基づいて、該
先端部の後方で光検出器を用いて検出し、この場合、装
入された液体及び溶液は、使用される光源の波長の光に
対して透過性であること。 【効果】 本発明は、液体中の測定によって、試料への
種々の液体の性質、例えば温度、ｐＨ値、液体の組成、
流動挙動等の影響の検査を走査近接鏡検の場合に達成し
うる高い分解能で可能にする。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ほぼ任意の液体中
の試料、例えば固体表面、有機薄層もしくは生物学的種
を検査することができる、光学走査近接鏡検(optische
Rasternahfeldmikroskopie)の場合の振動運動の検出の
ための方法に関する。この場合には検査すべき試料は、
局所的に光で照射され、試料の反射−、透過−、蛍光−
もしくは吸収特性が、分析され、かつ走査によって画像
が生成される。本発明による方法を用いて光学走査近接
鏡検の場合には、液体に接した試料のトポグラフィーの
他にさらに、トポグラフィーもしくは反射、透過、蛍光
ないしは吸収の変化という結果を生ずる、試料界面で推
移する過程を原位置(in situ)で追跡することもでき
る。
の試料、例えば固体表面、有機薄層もしくは生物学的種
を検査することができる、光学走査近接鏡検(optische
Rasternahfeldmikroskopie)の場合の振動運動の検出の
ための方法に関する。この場合には検査すべき試料は、
局所的に光で照射され、試料の反射−、透過−、蛍光−
もしくは吸収特性が、分析され、かつ走査によって画像
が生成される。本発明による方法を用いて光学走査近接
鏡検の場合には、液体に接した試料のトポグラフィーの
他にさらに、トポグラフィーもしくは反射、透過、蛍光
ないしは吸収の変化という結果を生ずる、試料界面で推
移する過程を原位置(in situ)で追跡することもでき
る。
【０００２】
【従来の技術】走査近接鏡検は、著しく小さな採光窓(L
ichtoeffung)をプローブとして近接した状態で、即ち数
ナノメートルの距離で検査すべき試料に導き近づける原
理に基づいている。この小さな窓は、ガラスからなる光
ファイバによって実施され、この光ファイバは、米国特
許第５４８５５３６号明細書に記載されているようにし
て、極細の先端に延伸しかつ通常不透過性の金属が蒸着
される。この先端部は、ファイバのもう一方の末端で光
が該ファイバ内部に結合されることによって著しく小さ
な光源としても利用されるし、試料からの光が上記の小
さな窓を介してファイバ内部に結合導入(einkoppeln)さ
れかつもう一方の末端で検出されることによって検出器
としても利用される。試料表面上のプローブの走査によ
って、透過並びに反射における試料の結像を得ることが
できる。このことによって常用の光学顕微鏡の回折限度
は、回避されかつ分解能は、著しく改善される。
ichtoeffung)をプローブとして近接した状態で、即ち数
ナノメートルの距離で検査すべき試料に導き近づける原
理に基づいている。この小さな窓は、ガラスからなる光
ファイバによって実施され、この光ファイバは、米国特
許第５４８５５３６号明細書に記載されているようにし
て、極細の先端に延伸しかつ通常不透過性の金属が蒸着
される。この先端部は、ファイバのもう一方の末端で光
が該ファイバ内部に結合されることによって著しく小さ
な光源としても利用されるし、試料からの光が上記の小
さな窓を介してファイバ内部に結合導入(einkoppeln)さ
れかつもう一方の末端で検出されることによって検出器
としても利用される。試料表面上のプローブの走査によ
って、透過並びに反射における試料の結像を得ることが
できる。このことによって常用の光学顕微鏡の回折限度
は、回避されかつ分解能は、著しく改善される。
【０００３】記載された方法によって、常用のコントラ
スト法、例えば偏光−もしくは蛍光コントラストを含む
光学鏡検及びこれと同時の、５０ｎｍ以下の分解能での
トポグラフィー測定は、可能となる。このことによっ
て、例えばタンパク質及び他の細胞組織は高分解能で結
像されることができ、この場合、試料から放射された蛍
光は、米国特許第５４７９０２４号明細書に記載されて
いるとおり、画像を生ずる情報である。
スト法、例えば偏光−もしくは蛍光コントラストを含む
光学鏡検及びこれと同時の、５０ｎｍ以下の分解能での
トポグラフィー測定は、可能となる。このことによっ
て、例えばタンパク質及び他の細胞組織は高分解能で結
像されることができ、この場合、試料から放射された蛍
光は、米国特許第５４７９０２４号明細書に記載されて
いるとおり、画像を生ずる情報である。
【０００４】試料の定義された局所的な照明のために、
上記先端部と試料との距離が走査中に一定に維持される
ことが必要である。このために通常光ファイバの先端部
は、表面に対して平行に、該表面の共振周波数近くで、
振動しながら移動され、この場合、試料への先端部の接
近の際に相互作用によって、一方では振幅が先端部と試
料の間の距離に依存して減衰されかつ他方では相転移が
惹起されることが利用される。振動信号の先行する問合
せによって、再生を介して相互作用の一定の強さは、調
整することができかつ従って試料に対する先端部の一定
の距離は、補償することができ、このようなことはベツ
ィッヒ(E. Betzig)他によってAppl. Phys. Lett. 60(2
0), 2484〜2486頁, 1992に記載されている。国際公開番
号ＷＯ９５／１５４８０には、このことに適当な、空気
中の任意の測定プローブの振動の検出のための方法が記
載されている。
上記先端部と試料との距離が走査中に一定に維持される
ことが必要である。このために通常光ファイバの先端部
は、表面に対して平行に、該表面の共振周波数近くで、
振動しながら移動され、この場合、試料への先端部の接
近の際に相互作用によって、一方では振幅が先端部と試
料の間の距離に依存して減衰されかつ他方では相転移が
惹起されることが利用される。振動信号の先行する問合
せによって、再生を介して相互作用の一定の強さは、調
整することができかつ従って試料に対する先端部の一定
の距離は、補償することができ、このようなことはベツ
ィッヒ(E. Betzig)他によってAppl. Phys. Lett. 60(2
0), 2484〜2486頁, 1992に記載されている。国際公開番
号ＷＯ９５／１５４８０には、このことに適当な、空気
中の任意の測定プローブの振動の検出のための方法が記
載されている。
【０００５】液体中での試料体の検査は、例えば試料界
面で推移する過程の観察を可能にするために、経済的、
しかしなおかつ商業的に特に重要である。
面で推移する過程の観察を可能にするために、経済的、
しかしなおかつ商業的に特に重要である。
【０００６】液体中の走査近接鏡検を操作しかつ従って
生物試料の変性を回避する可能性は、欧州特許出願公開
第０７０１１０２号明細書（Ａ１）に記載されている。
この文献には、先端部の構造が記載されており、この構
造は、曲げられておりかつ、例えば走査型鏡検(Rasterk
raftmikroskopie)に使用されるカンチレバーに類似して
いる。この先端部は、側面で測定セル中に導入され、こ
の測定セルは、試料保持器及び透明カバープレートから
なり、この場合、試料保持器及び透明カバープレートの
両方は、液体の表面張力によって結合が維持される。該
顕微鏡は、走査型顕微鏡(Rasterkraftmikroskop)と同様
にして操作される。
生物試料の変性を回避する可能性は、欧州特許出願公開
第０７０１１０２号明細書（Ａ１）に記載されている。
この文献には、先端部の構造が記載されており、この構
造は、曲げられておりかつ、例えば走査型鏡検(Rasterk
raftmikroskopie)に使用されるカンチレバーに類似して
いる。この先端部は、側面で測定セル中に導入され、こ
の測定セルは、試料保持器及び透明カバープレートから
なり、この場合、試料保持器及び透明カバープレートの
両方は、液体の表面張力によって結合が維持される。該
顕微鏡は、走査型顕微鏡(Rasterkraftmikroskop)と同様
にして操作される。
【０００７】欧州特許出願公開第０７０１１０２号明細
書（Ａ１）に記載された、液体中の走査近接鏡検のため
の方法は、液体がその表面張力によってのみ試料上に保
持されることを前提とする。このことは、例えば水性系
の場合には該当し； このような保持には表面張力が小
さすぎる液体、例えば界面活性剤溶液の場合には上記方
法は、使用不可能である。
書（Ａ１）に記載された、液体中の走査近接鏡検のため
の方法は、液体がその表面張力によってのみ試料上に保
持されることを前提とする。このことは、例えば水性系
の場合には該当し； このような保持には表面張力が小
さすぎる液体、例えば界面活性剤溶液の場合には上記方
法は、使用不可能である。
【０００８】液体中の走査近接鏡検を操作するためのも
う１つの可能性は、モイエル(Moyer)他によってAppl. P
hys. Lett. 68(24), 1996, 2484〜2486頁に記載されて
いる。この場合には検査すべき試料は、特別に造形され
たガラス容器の底部に置かれる。測定のために、先端部
並びに試料は、完全に液体中に沈められる。この方法
で、この場合にも距離に依存した先端部の振動信号の変
化が試料に接近した際に観察可能であり、この場合、先
端部の動きは、後に記載するとおり検出される。レーザ
ー光線は、斜めの入射角で液体を通して試料に照射さ
れ、かつ該試料で反射する。先端部は、光路内に存在し
ており、その結果、先端部の振幅は、検出器で測定する
ことができる。この構造の場合には、向き合う多角形の
ガラス容器の壁は、上記の光路を妨げない特定の角度で
配置されていなければならない。
う１つの可能性は、モイエル(Moyer)他によってAppl. P
hys. Lett. 68(24), 1996, 2484〜2486頁に記載されて
いる。この場合には検査すべき試料は、特別に造形され
たガラス容器の底部に置かれる。測定のために、先端部
並びに試料は、完全に液体中に沈められる。この方法
で、この場合にも距離に依存した先端部の振動信号の変
化が試料に接近した際に観察可能であり、この場合、先
端部の動きは、後に記載するとおり検出される。レーザ
ー光線は、斜めの入射角で液体を通して試料に照射さ
れ、かつ該試料で反射する。先端部は、光路内に存在し
ており、その結果、先端部の振幅は、検出器で測定する
ことができる。この構造の場合には、向き合う多角形の
ガラス容器の壁は、上記の光路を妨げない特定の角度で
配置されていなければならない。
【０００９】しかしとりわけ、上記検出方法が著しく平
滑な反射表面の存在を前提とすることがわかり、それと
いうのも、信号検出は、反射した光線の過度に強い散乱
の場合には不可能であるからである。このような理由か
ら、粗面の試料及び、トポグラフィーが液体の作用によ
って測定中に変化する試料は、モイエル他による方法を
使用しうるものではない。
滑な反射表面の存在を前提とすることがわかり、それと
いうのも、信号検出は、反射した光線の過度に強い散乱
の場合には不可能であるからである。このような理由か
ら、粗面の試料及び、トポグラフィーが液体の作用によ
って測定中に変化する試料は、モイエル他による方法を
使用しうるものではない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、できるだけ任意の液体中での任意の表面性質を有す
る試料の光学走査近接鏡検を可能にすることである。
は、できるだけ任意の液体中での任意の表面性質を有す
る試料の光学走査近接鏡検を可能にすることである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】上記課題は、本発明によ
れば、請求項１から８までのいずれか１項によれば、検
査すべき試料表面からの距離が光ファイバ先端部の振動
の検出によって調整される、横振動する、液体中に沈む
光ファイバ先端部の使用下での液体中の試料体の光学走
査近接鏡検のための方法において、光源の光線を試料表
面での反射なしに、装入された試料及び液体を含有する
容器に導通し、この場合、該光線は、光ファイバ先端部
に集束されていること及び、該先端部の振動を光線の回
折像に基づいて、該先端部の後方で光検出器を用いて検
出し、この場合、装入された液体及び溶液は、使用され
る光源の波長の光に対して透過性であることを特徴とす
る方法によって解決される。さらに本発明の対象は、請
求項９から１３までのいずれか１項によれば、先端部と
試料表面の間の距離が先端部の振動の検出によって調整
される、横振動する、液体中に沈む光ファイバ先端部の
使用下での容器中の液体中の試料体の光学走査近接鏡検
のための装置において、光が試料表面での反射なしに容
器を導通されかつこの場合に光ファイバの先端部に集束
されている光源並びに、振動する先端部の後方で生ずる
回折像を検出する光検出器を有しており、この場合、液
体及び容器が使用される光源の波長の光に対して透過性
であることを特徴とする装置である。
れば、請求項１から８までのいずれか１項によれば、検
査すべき試料表面からの距離が光ファイバ先端部の振動
の検出によって調整される、横振動する、液体中に沈む
光ファイバ先端部の使用下での液体中の試料体の光学走
査近接鏡検のための方法において、光源の光線を試料表
面での反射なしに、装入された試料及び液体を含有する
容器に導通し、この場合、該光線は、光ファイバ先端部
に集束されていること及び、該先端部の振動を光線の回
折像に基づいて、該先端部の後方で光検出器を用いて検
出し、この場合、装入された液体及び溶液は、使用され
る光源の波長の光に対して透過性であることを特徴とす
る方法によって解決される。さらに本発明の対象は、請
求項９から１３までのいずれか１項によれば、先端部と
試料表面の間の距離が先端部の振動の検出によって調整
される、横振動する、液体中に沈む光ファイバ先端部の
使用下での容器中の液体中の試料体の光学走査近接鏡検
のための装置において、光が試料表面での反射なしに容
器を導通されかつこの場合に光ファイバの先端部に集束
されている光源並びに、振動する先端部の後方で生ずる
回折像を検出する光検出器を有しており、この場合、液
体及び容器が使用される光源の波長の光に対して透過性
であることを特徴とする装置である。
【００１２】意外にも、本発明による、検査すべき試料
表面からの、振動を検出する光線の減結合及び本発明に
よる測定セルの構造によって、走査近接鏡検が液体中の
平滑ではない、反射しない試料表面に対しても使用可能
にすることができ、かつ従って様々な新たな使用可能性
を開示することができる。この場合には振動の検出に使
用すべき光線は、場合によっては転向（しかしながら試
料での反射はない）によって、有利に、静止している光
ファイバ軸に対して垂直に、ひいては巨視的な試料表面
に対して十分に平行に、試料容器及び液体を通して導か
れ、この場合、該光線は、光ファイバの先端部に集束さ
れている。液体中の光ファイバ先端部の動きによって回
折像が得られ、この回折像は、有利に容器からの排出後
及び場合によっては有利に容器外部での新たな転向後
に、光検出器を用いて常法で検出することができ、この
ことによって先端部の動きは、追跡することができる。
光透過性液体によって、該液体の他の物理的性質に関係
なく振動の検出可能性が得られることが見いだされた。
捕捉された信号から、有利に相転移ではなく光ファイバ
先端部の振幅が測定され、この振幅は、従って有利に先
端部と試料表面の間の距離調整のための制御量として使
用される。冒頭で既述したとおり、この場合にも液体中
で光ファイバ先端部の一定して励起される振動の幅が、
相互作用のため、先端部と試料の間の距離に依存して減
衰される。検出された振幅信号を用いて、このようにし
て、試料と先端部の間の一定の距離調整は、測定すべき
試料表面の走査の際に可能である。この場合には該距離
は、先端部及び／又は試料の位置変化によって調整する
ことができる。
表面からの、振動を検出する光線の減結合及び本発明に
よる測定セルの構造によって、走査近接鏡検が液体中の
平滑ではない、反射しない試料表面に対しても使用可能
にすることができ、かつ従って様々な新たな使用可能性
を開示することができる。この場合には振動の検出に使
用すべき光線は、場合によっては転向（しかしながら試
料での反射はない）によって、有利に、静止している光
ファイバ軸に対して垂直に、ひいては巨視的な試料表面
に対して十分に平行に、試料容器及び液体を通して導か
れ、この場合、該光線は、光ファイバの先端部に集束さ
れている。液体中の光ファイバ先端部の動きによって回
折像が得られ、この回折像は、有利に容器からの排出後
及び場合によっては有利に容器外部での新たな転向後
に、光検出器を用いて常法で検出することができ、この
ことによって先端部の動きは、追跡することができる。
光透過性液体によって、該液体の他の物理的性質に関係
なく振動の検出可能性が得られることが見いだされた。
捕捉された信号から、有利に相転移ではなく光ファイバ
先端部の振幅が測定され、この振幅は、従って有利に先
端部と試料表面の間の距離調整のための制御量として使
用される。冒頭で既述したとおり、この場合にも液体中
で光ファイバ先端部の一定して励起される振動の幅が、
相互作用のため、先端部と試料の間の距離に依存して減
衰される。検出された振幅信号を用いて、このようにし
て、試料と先端部の間の一定の距離調整は、測定すべき
試料表面の走査の際に可能である。この場合には該距離
は、先端部及び／又は試料の位置変化によって調整する
ことができる。
【００１３】有利に先端部と試料の間の距離は、走査近
接鏡検の場合には約５〜１０ｎｍであり、この場合、光
ファイバの先端部は、直径１０〜１００ｎｍを有してい
る。先端部の振幅の大きさは、通常５ｎｍまでである。
振動は、所望の幅で有利に、光ファイバの先端部が固定
されている圧電水晶を用いて得られる。光ファイバは、
光源、有利にレーザーの光を試料表面に導くか、及び／
又は試料からの光を検出器へと導き、その結果、試料
は、走査近接鏡検によって透過−もしくは反射幾何にお
いて検査することができる。試料表面の結像は、当業者
に公知の方法で、例えば偏極−、屈折率−もしくは蛍光
コントラスト方法によって行なうことができる。
接鏡検の場合には約５〜１０ｎｍであり、この場合、光
ファイバの先端部は、直径１０〜１００ｎｍを有してい
る。先端部の振幅の大きさは、通常５ｎｍまでである。
振動は、所望の幅で有利に、光ファイバの先端部が固定
されている圧電水晶を用いて得られる。光ファイバは、
光源、有利にレーザーの光を試料表面に導くか、及び／
又は試料からの光を検出器へと導き、その結果、試料
は、走査近接鏡検によって透過−もしくは反射幾何にお
いて検査することができる。試料表面の結像は、当業者
に公知の方法で、例えば偏極−、屈折率−もしくは蛍光
コントラスト方法によって行なうことができる。
【００１４】光ファイバ先端部の振動を本発明による検
出を可能にするために、装入された液体並びに容器が使
用された光源の波長の光に対して透過性であることが必
要である。
出を可能にするために、装入された液体並びに容器が使
用された光源の波長の光に対して透過性であることが必
要である。
【００１５】ガラス、透明なポリマーもしくは他の透明
な材料から製造されていることができるからなる容器
は、有利に、振動の検出のための光線ができるだけ垂直
に容器の壁に進入するように構成される。光線が静止し
ている光ファイバ先端部の軸に対して垂直に導かれる有
利な実施態様の場合には、例えばガラスからなる常用の
容器は、使用することもできる。特別に形成された測定
セルは、必要ではない。測定セルは、向き合う２つの容
器の壁が光り透過性でありかつ検出光線に対して垂直で
あるように構成されているべきである。検出光線のため
の光源としてホトダイオードは、好適である。有利な実
施態様の場合に試料表面に対して平行である光線の方向
調整は、照射過程において光ファイバの前及び／又は後
で有利に液体容器の外部に配置されている適当な光学的
転向装置、例えばプリズムによって実施することができ
る。
な材料から製造されていることができるからなる容器
は、有利に、振動の検出のための光線ができるだけ垂直
に容器の壁に進入するように構成される。光線が静止し
ている光ファイバ先端部の軸に対して垂直に導かれる有
利な実施態様の場合には、例えばガラスからなる常用の
容器は、使用することもできる。特別に形成された測定
セルは、必要ではない。測定セルは、向き合う２つの容
器の壁が光り透過性でありかつ検出光線に対して垂直で
あるように構成されているべきである。検出光線のため
の光源としてホトダイオードは、好適である。有利な実
施態様の場合に試料表面に対して平行である光線の方向
調整は、照射過程において光ファイバの前及び／又は後
で有利に液体容器の外部に配置されている適当な光学的
転向装置、例えばプリズムによって実施することができ
る。
【００１６】試料及び装入された液体を含有している容
器は、試料表面領域の走査を可能にするために該容器を
光ファイバの軸に対して垂直に移動させることができる
ように配置されていることができる。しかし元来の顕微
鏡の配置を光ファイバ先端部とともに移動させることも
できる。
器は、試料表面領域の走査を可能にするために該容器を
光ファイバの軸に対して垂直に移動させることができる
ように配置されていることができる。しかし元来の顕微
鏡の配置を光ファイバ先端部とともに移動させることも
できる。
【００１７】従って本発明は、次の利点を提供する：走
査近接鏡検の場合の公知技術水準で記載されている例と
は異なり、本発明によれば、液体中での試料への接近の
場合の先端部の振動信号の、距離に依存する変化は、試
料表面が平滑ではなくかつ反射性ではない場合にも、検
出されることができる。このために先端部並びに試料
は、完全に液体中に沈められる。このことに適当であ
る、顕微鏡構造内に取り付けられる液体容器の上記の簡
単な構造によって、振幅ないしは相転移の検出、ひいて
は先端部と任意の試料の間の距離の調整は、ほぼ任意の
各液体中で可能となる。従って多くの液体中での任意の
試料体の近接光学的な検査は、実施可能となる。
査近接鏡検の場合の公知技術水準で記載されている例と
は異なり、本発明によれば、液体中での試料への接近の
場合の先端部の振動信号の、距離に依存する変化は、試
料表面が平滑ではなくかつ反射性ではない場合にも、検
出されることができる。このために先端部並びに試料
は、完全に液体中に沈められる。このことに適当であ
る、顕微鏡構造内に取り付けられる液体容器の上記の簡
単な構造によって、振幅ないしは相転移の検出、ひいて
は先端部と任意の試料の間の距離の調整は、ほぼ任意の
各液体中で可能となる。従って多くの液体中での任意の
試料体の近接光学的な検査は、実施可能となる。
【００１８】このことによって達成されうる利点は、光
ファイバの振動の検出に使用される光の波長に対して十
分に透明でありかつ部材を攻撃しないあらゆる液体中で
の任意の試料の近接光学的な観察が可能であることにあ
る。公知技術水準と比較して利点は殊に、本発明によれ
ば試料選択に関して制限がないことにある。
ファイバの振動の検出に使用される光の波長に対して十
分に透明でありかつ部材を攻撃しないあらゆる液体中で
の任意の試料の近接光学的な観察が可能であることにあ
る。公知技術水準と比較して利点は殊に、本発明によれ
ば試料選択に関して制限がないことにある。
【００１９】本発明は、液体中の測定によって、試料へ
の種々の液体の性質、例えば温度、ｐＨ値、液体の組
成、流動挙動等の影響の検査を走査近接鏡検の場合に達
成しうる高い分解能で可能にする。この方法で、例えば
腐食過程又は膨潤性表面、例えばヒドロゲルの挙動は、
直接、同時に追跡することができる。
の種々の液体の性質、例えば温度、ｐＨ値、液体の組
成、流動挙動等の影響の検査を走査近接鏡検の場合に達
成しうる高い分解能で可能にする。この方法で、例えば
腐食過程又は膨潤性表面、例えばヒドロゲルの挙動は、
直接、同時に追跡することができる。
【００２０】鏡検の場合の上記の蛍光検出、この場合に
は固有の蛍光であってもよいし、予め結合した蛍光マー
カーであってもよい、との組合せの場合には、このこと
によって液体−／固体−界面で推移する過程は、試料ト
ポグラフィーが変化する場合にも、原位置で結像される
ことができる。本発明による方法を用いて、例えば、そ
の粗い表面のために光を散乱させる、試料へのタンパク
質層の吸着は、観察することができる。水性媒体中の表
面被覆の、最初に可能な、時間に依存した記録によっ
て、タンパク質付加及び非理想的な表面での酵素反応
は、追跡することができ、このことから、センサ技術及
び医療技術のための新規の方法が開示される。
は固有の蛍光であってもよいし、予め結合した蛍光マー
カーであってもよい、との組合せの場合には、このこと
によって液体−／固体−界面で推移する過程は、試料ト
ポグラフィーが変化する場合にも、原位置で結像される
ことができる。本発明による方法を用いて、例えば、そ
の粗い表面のために光を散乱させる、試料へのタンパク
質層の吸着は、観察することができる。水性媒体中の表
面被覆の、最初に可能な、時間に依存した記録によっ
て、タンパク質付加及び非理想的な表面での酵素反応
は、追跡することができ、このことから、センサ技術及
び医療技術のための新規の方法が開示される。
【００２１】このことは、本発明による装置、例えば次
に有利な実施態様で記載される装置を用いて実施するこ
とができる： 図１は、液体容器及び、先端部の振動を
測定しかつ距離を調整するユニットを有する走査近接顕
微鏡(Rasternahfeldmikroskop)の構造を示している。光
ファイバの極細の先端部は、圧電小管(Piezo-Roerchen)
に接着されており（１）、この圧電小管は、先端部を振
動下に移動させるためにに使用される。
に有利な実施態様で記載される装置を用いて実施するこ
とができる： 図１は、液体容器及び、先端部の振動を
測定しかつ距離を調整するユニットを有する走査近接顕
微鏡(Rasternahfeldmikroskop)の構造を示している。光
ファイバの極細の先端部は、圧電小管(Piezo-Roerchen)
に接着されており（１）、この圧電小管は、先端部を振
動下に移動させるためにに使用される。
【００２２】可動性のレーザーダイオード（２）の光
は、プリズム（３）によって先端部に集束され、かつ生
じた回折像は、先端部の背後で再度プリズム（４）によ
って二重のホトダイオード（５）に結像される。２つの
ホトダイオード（５）の差分信号は、直流電圧分及び交
流電圧分を含んでいる。
は、プリズム（３）によって先端部に集束され、かつ生
じた回折像は、先端部の背後で再度プリズム（４）によ
って二重のホトダイオード（５）に結像される。２つの
ホトダイオード（５）の差分信号は、直流電圧分及び交
流電圧分を含んでいる。
【００２３】交流電圧分は、ロックイン増幅器（６）で
検出され、かつ振幅に対する尺度である。この信号は、
制御量として、距離を圧電アクチュエータによって、振
幅を一定に維持する程度に調整する制御ループ（７）に
使用される。走査エレクトロニクス(Rasterelektronik)
（８）は、試料表面の走査及びデータ収集を制御する。
顕微鏡対物レンズ（９）によって、先端部から放出され
る光は、集められ、かつ検出器（図示されていない）に
結像される。この顕微鏡対物レンズは、本発明の場合に
は全体の構造が倒置の顕微鏡内に取り付けられているこ
とを意味している。支持体保持器（１０）上には液体セ
ル（１１）が載置されており、この液体セル中には先端
部が沈められている。セルの壁は、平坦であり、その結
果、先端部へのレーザーダイオードの光の結像は、妨害
されない。
検出され、かつ振幅に対する尺度である。この信号は、
制御量として、距離を圧電アクチュエータによって、振
幅を一定に維持する程度に調整する制御ループ（７）に
使用される。走査エレクトロニクス(Rasterelektronik)
（８）は、試料表面の走査及びデータ収集を制御する。
顕微鏡対物レンズ（９）によって、先端部から放出され
る光は、集められ、かつ検出器（図示されていない）に
結像される。この顕微鏡対物レンズは、本発明の場合に
は全体の構造が倒置の顕微鏡内に取り付けられているこ
とを意味している。支持体保持器（１０）上には液体セ
ル（１１）が載置されており、この液体セル中には先端
部が沈められている。セルの壁は、平坦であり、その結
果、先端部へのレーザーダイオードの光の結像は、妨害
されない。
【００２４】次に、本発明を下記例につき詳説するが、
本発明はこの例に限定されるものではない。
本発明はこの例に限定されるものではない。
【００２５】
例 １ ポリスチレン（ＰＳ）（HUELS社のVestyron(登録商標)
１１６）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解させ
る（１０重量％）。この溶液を、２−プロパノールを用
いて超音波浴中で清浄化した石英ガラスからなる測定セ
ル中に入れ、その結果、底部は、厚さ約２ｍｍの層で被
覆されている。溶剤の完全な蒸発の後に、透明な薄いＰ
Ｓフィルムが測定セルの底部に残留する。該セルを顕微
鏡内に取り付け、かつＰＳフィルムの表面を先ず空気中
で観察する。このために、十分な大きな調整信号を測定
することができることによって、セルの壁での反射がで
きるだけ小さいように測定セルを調整する。この場合に
は先端部を、振幅の減衰が既に前に述べたとおり生ずる
までセルに接近させる。次に外形の記録を試料の走査に
よって、先端部の振幅が一定に維持される程度に行な
う。図２は、空気中の上記ポリスチレンフィルムのトポ
グラフィー写真を示している。フィルムの平滑な表面が
明確に確認され、その粗さは、１ｎｍ未満である。図の
下部分に数百ナノメートルの大きさ及び約４０ｎｍの深
さの凹部が見られる。
１１６）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解させ
る（１０重量％）。この溶液を、２−プロパノールを用
いて超音波浴中で清浄化した石英ガラスからなる測定セ
ル中に入れ、その結果、底部は、厚さ約２ｍｍの層で被
覆されている。溶剤の完全な蒸発の後に、透明な薄いＰ
Ｓフィルムが測定セルの底部に残留する。該セルを顕微
鏡内に取り付け、かつＰＳフィルムの表面を先ず空気中
で観察する。このために、十分な大きな調整信号を測定
することができることによって、セルの壁での反射がで
きるだけ小さいように測定セルを調整する。この場合に
は先端部を、振幅の減衰が既に前に述べたとおり生ずる
までセルに接近させる。次に外形の記録を試料の走査に
よって、先端部の振幅が一定に維持される程度に行な
う。図２は、空気中の上記ポリスチレンフィルムのトポ
グラフィー写真を示している。フィルムの平滑な表面が
明確に確認され、その粗さは、１ｎｍ未満である。図の
下部分に数百ナノメートルの大きさ及び約４０ｎｍの深
さの凹部が見られる。
【００２６】数ミリリットルの水を測定セル中に入れ、
その結果、上記ＰＳフィルムからなる試料並びに先端部
を完全に該液体中に沈められている。先ず水中の先端部
の共振周波数を測定する。水の粘度のため、ファイバ先
端部の共振周波数をより小さい周波数にシフトさせる。
効果は、図３に示されている。この場合には曲線１は、
空気中のファイバ先端部の共振周波数を示し、曲線２
は、水中のファイバ先端部の共振周波数を示す。図４
は、水中のポリスチレンフィルムのトポグラフィー写真
を示している。空気中の場合に類似した表面構造が確認
される。該フィルムは、１ｎｍの範囲内で平滑であり、
かつ百ナノメートルの大きさ及び約十ｎｍの深さの凹部
を有している。
その結果、上記ＰＳフィルムからなる試料並びに先端部
を完全に該液体中に沈められている。先ず水中の先端部
の共振周波数を測定する。水の粘度のため、ファイバ先
端部の共振周波数をより小さい周波数にシフトさせる。
効果は、図３に示されている。この場合には曲線１は、
空気中のファイバ先端部の共振周波数を示し、曲線２
は、水中のファイバ先端部の共振周波数を示す。図４
は、水中のポリスチレンフィルムのトポグラフィー写真
を示している。空気中の場合に類似した表面構造が確認
される。該フィルムは、１ｎｍの範囲内で平滑であり、
かつ百ナノメートルの大きさ及び約十ｎｍの深さの凹部
を有している。
【００２７】上記例から、本発明による構造によって、
間隔をおいた先端部の共振周波数のシフト下に摩擦力の
検出器を用いた液体中でのトポグラフィー測定が、空気
中の場合と同様に可能であることは明らかである。
間隔をおいた先端部の共振周波数のシフト下に摩擦力の
検出器を用いた液体中でのトポグラフィー測定が、空気
中の場合と同様に可能であることは明らかである。
【００２８】例 ２ 測定セルの底部を、例１に記載されているとおり、透明
なＰＳフィルムで被覆した。ホスフェート緩衝液（ｐＨ
＝７．４、SIGMA社のPBS-Tabletten）中のイソチオシア
ン酸フルオレセインにより標識付けされたヒト血清アル
ブミンの数ミリリットルの溶液（SIGMA社、Deisenhofe
n）を測定セル中に入れる。この場合には再度、試料並
びに先端部が完全に液体中に沈められていることに注意
が払われなければならない。
なＰＳフィルムで被覆した。ホスフェート緩衝液（ｐＨ
＝７．４、SIGMA社のPBS-Tabletten）中のイソチオシア
ン酸フルオレセインにより標識付けされたヒト血清アル
ブミンの数ミリリットルの溶液（SIGMA社、Deisenhofe
n）を測定セル中に入れる。この場合には再度、試料並
びに先端部が完全に液体中に沈められていることに注意
が払われなければならない。
【００２９】図５及び図６は、トポグラフィー及び、同
時に測定された、試料に吸着された、蛍光により標識付
けされたタンパク質の蛍光を示している。表面のトポグ
ラフィーと空間的に分解された蛍光(raeumlich aufgelo
esten Fluoreszenz)との顕著な相互関係が確認される。
図７及び図８は、同様に、より後の時点での同じ箇所の
トポグラフィー及び同時に測定された蛍光を示してい
る。この図の下の部分には、コントラストが局所的に分
解された蛍光(ortsaufgeloesten Fluoreszenz)の場合に
減少していることが示されている。このことは、この表
面へのタンパク質の進行性の吸着によって生じ、その結
果、この表面は、より均一に被覆される。
時に測定された、試料に吸着された、蛍光により標識付
けされたタンパク質の蛍光を示している。表面のトポグ
ラフィーと空間的に分解された蛍光(raeumlich aufgelo
esten Fluoreszenz)との顕著な相互関係が確認される。
図７及び図８は、同様に、より後の時点での同じ箇所の
トポグラフィー及び同時に測定された蛍光を示してい
る。この図の下の部分には、コントラストが局所的に分
解された蛍光(ortsaufgeloesten Fluoreszenz)の場合に
減少していることが示されている。このことは、この表
面へのタンパク質の進行性の吸着によって生じ、その結
果、この表面は、より均一に被覆される。
【００３０】上記例は、本発明による構造によって、or
tsaufgeloeste 鏡検が液体中で、約５０ｎｍの範囲内の
分解で可能であることを示している。その上、上記例
は、上記方法を用いて、試料の時間的に生じる変化を観
察することが可能であることを示している。
tsaufgeloeste 鏡検が液体中で、約５０ｎｍの範囲内の
分解で可能であることを示している。その上、上記例
は、上記方法を用いて、試料の時間的に生じる変化を観
察することが可能であることを示している。
【００３１】例 ３ 例２に記載された系を使用し、かつ測定セル中の蛍光に
より標識付けされたタンパク質を含有している緩衝溶液
を純粋な緩衝溶液と交換する。図９及び図１０は、緩衝
溶液中の表面の近接光学的な検査を示している。写真
は、例２からの測定と比較して平滑な表面上のさらに低
い蛍光率(Fluoreszenzrate)をしめしており、このこと
は、タンパク質の一部が洗浄の際に除去されたことを示
している。この試験の場合にも、凹部の場合に、平滑な
表面上の場合より僅かな蛍光が測定された。この例は、
本発明に記載された構造を用いて、液体中で高分解能の
鏡検を行なうことができること証明している。
より標識付けされたタンパク質を含有している緩衝溶液
を純粋な緩衝溶液と交換する。図９及び図１０は、緩衝
溶液中の表面の近接光学的な検査を示している。写真
は、例２からの測定と比較して平滑な表面上のさらに低
い蛍光率(Fluoreszenzrate)をしめしており、このこと
は、タンパク質の一部が洗浄の際に除去されたことを示
している。この試験の場合にも、凹部の場合に、平滑な
表面上の場合より僅かな蛍光が測定された。この例は、
本発明に記載された構造を用いて、液体中で高分解能の
鏡検を行なうことができること証明している。
【図１】液体容器及び、先端部の振動を測定しかつ距離
を調整するユニットを有する走査近接顕微鏡の構造を示
す図である。
を調整するユニットを有する走査近接顕微鏡の構造を示
す図である。
【図２】空気中のポリスチレンフィルムのトポグラフィ
ー写真を示す図である。
ー写真を示す図である。
【図３】光ファイバ先端部の共振周波数を示す線図であ
る。
る。
【図４】水中のポリスチレンフィルムのトポグラフィー
写真を示す図である。
写真を示す図である。
【図５】ホスフェート緩衝液中のイソチオシアン酸フル
オレセインにより標識付けされたヒト血清アルブミンの
溶液中のトポグラフィーを示す図である。
オレセインにより標識付けされたヒト血清アルブミンの
溶液中のトポグラフィーを示す図である。
【図６】図５の場合と同時に測定された、試料に吸着さ
れた、蛍光により標識付けされたタンパク質の蛍光を示
す図である。
れた、蛍光により標識付けされたタンパク質の蛍光を示
す図である。
【図７】図５の場合より後の時点での同じ箇所のトポグ
ラフィーを示す図である。
ラフィーを示す図である。
【図８】図６の場合より後の時点での同じ箇所の図７の
場合と同時に測定された蛍光を示す図である。
場合と同時に測定された蛍光を示す図である。
【図９】緩衝溶液中の表面の近接光学的な検査を示す図
である。
である。
【図１０】緩衝溶液中の表面の近接光学的な検査を示す
図である。
図である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年３月６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 モニカ シェーンホフ スウェーデン国 ルント ヘルクレスガー タン ４ (72)発明者 フラウケ ロール ドイツ連邦共和国 レックリングハウゼン ベルスター ヴェーク ５
Claims (14)
- 【請求項１】 検査すべき試料表面からの距離が光ファ
イバ先端部の振動の検出によって調整される、横振動す
る、液体中に沈む光ファイバ先端部の使用下での液体中
の試料体の光学走査近接鏡検のための方法において、光
源の光線を試料表面での反射なしに、装入された試料及
び液体を含有する容器に導通し、この場合、該光線は、
光ファイバ先端部に集束されていること及び、該先端部
の振動を光線の回折像に基づいて、該先端部の後方で光
検出器を用いて検出し、この場合、装入された液体及び
溶液は、使用される光源の波長の光に対して透過性であ
ることを特徴とする、液体中の試料体での光学走査近接
鏡検のための方法。 - 【請求項２】 光ファイバ先端部の振幅を距離調整のた
めの制御量として使用する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 光ファイバにより光源の光を試料表面に
導くか又は試料からの光を検出器へと導くか或いはその
両方の光を導く、請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 光ファイバを圧電水晶素子によって横振
動が得られるまで励起させる、請求項１から３までのい
ずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 試料を透過もしくは反射で検査する、、
請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 試料表面の結像を偏極−、屈折率−もし
くは蛍光コントラスト方法によって調整する、、請求項
１から５までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 液体によって試料表面に惹起された変化
を原位置で確認する、請求項１から６までのいずれか１
項に記載の方法。 - 【請求項８】 原位置での試料表面における吸着過程を
追跡する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項９】 先端部と試料表面の間の距離が先端部の
振動の検出によって調整される、横振動する、液体中に
沈む光ファイバ先端部の使用下での液体セル中の液体中
の試料体の光学走査近接鏡検のための装置において、光
が試料表面での反射なしに容器を導通されかつこの場合
に光ファイバの先端部に集束されている光源並びに、振
動する先端部の後方で生ずる回折像を検出する光検出器
を有しており、この場合、液体及び容器が使用される光
源の波長の光に対して透過性であることを特徴とする、
液体中の試料体での光学走査近接鏡検のための装置。 - 【請求項１０】 液体中を導かれる光の転向及び／又は
集束又は拡大のための光学装置を有している、請求項９
記載の装置。 - 【請求項１１】 光検出器として単一もしくは二重のホ
トダイオードを有している、請求項９又は１０記載の装
置。 - 【請求項１２】 光源としてレーザーダイオードを有し
ている、請求項から９まで１１のいずれか１項に記載の
装置。 - 【請求項１３】 光ファイバが振動の励起のために圧電
水晶素子に固定されている、請求項から９まで１２のい
ずれか１項に記載の装置。 - 【請求項１４】 原位置での、液体によって試料表面に
惹起された変化又は試料表面における吸着過程を追跡す
るための、請求項から９まで１３のいずれか１項に記載
の装置の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19631498.4 | 1996-08-03 | ||
| DE19631498A DE19631498A1 (de) | 1996-08-03 | 1996-08-03 | Verfahren und Vorrichtung zur optischen Rasternahfeldmikroskopie an Probekörpern in Flüssigkeiten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1082790A true JPH1082790A (ja) | 1998-03-31 |
Family
ID=7801775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9031383A Pending JPH1082790A (ja) | 1996-08-03 | 1997-01-31 | 液体中の試料体での光学走査近接鏡検のための方法及び装置 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5838000A (ja) |
| EP (1) | EP0822435A1 (ja) |
| JP (1) | JPH1082790A (ja) |
| CA (1) | CA2195838A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ19297A3 (ja) |
| DE (1) | DE19631498A1 (ja) |
| HU (1) | HUP9700129A3 (ja) |
| IL (1) | IL120037A0 (ja) |
| NO (1) | NO970171L (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6888135B2 (en) | 2000-10-18 | 2005-05-03 | Nec Corporation | Scanning probe microscope with probe formed by single conductive material |
| WO2014115391A1 (ja) * | 2013-01-25 | 2014-07-31 | 株式会社日立製作所 | 走査プローブ顕微鏡およびこれを用いた試料の観察方法 |
| JP2018032009A (ja) * | 2016-08-18 | 2018-03-01 | オリンパス株式会社 | 顕微鏡 |
| JP2018084582A (ja) * | 2016-11-22 | 2018-05-31 | アントン パール ゲーエムベーハーＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＧｍｂＨ | 実質的に水平な側方視で、走査型プローブ顕微鏡の試料とプローブとの間のギャップを撮像する走査型プローブ顕微鏡及び方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6043485A (en) * | 1997-10-30 | 2000-03-28 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Sample analyzer |
| TW396279B (en) * | 1998-09-09 | 2000-07-01 | Nat Science Council | Shear force feedback structure capable of performing large area scanning, near-field optical microscope using the structure and its scanning method |
| US6621079B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-09-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Apparatus and method for a near field scanning optical microscope in aqueous solution |
| US6479817B1 (en) * | 2000-03-28 | 2002-11-12 | Advanced Micro Devices, Inc. | Cantilever assembly and scanning tip therefor with associated optical sensor |
| US6452161B1 (en) | 2000-03-28 | 2002-09-17 | Advanced Micro Devices, Inc. | Scanning probe microscope having optical fiber spaced from point of hp |
| JP3793430B2 (ja) * | 2001-07-18 | 2006-07-05 | 株式会社日立製作所 | 近接場光を用いた光学装置 |
| DE102006043352A1 (de) | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Einrichtung zum Abtasten einer von einer Flüssigkeit bedeckten Probenoberfläche |
| CN101173885B (zh) * | 2006-10-30 | 2010-05-12 | 中国科学院化学研究所 | 微区稳态/瞬态光电检测与扫描成像的近场光学显微镜系统 |
| US10238369B2 (en) * | 2014-06-10 | 2019-03-26 | The Johns Hopkins University | Real time ultrasound thermal dose monitoring system for tumor ablation therapy |
| WO2016125207A1 (ja) * | 2015-02-06 | 2016-08-11 | オリンパス株式会社 | 光ファイバスキャナ及び走査型内視鏡装置 |
| FR3036050B1 (fr) * | 2015-05-13 | 2017-06-09 | Univ Strasbourg | Dispositif de traitement laser et station de travail comportant un tel dispositif |
| US9418421B1 (en) * | 2015-09-26 | 2016-08-16 | Nastaran Neishaboori | Automation of biopsy specimen handling |
| WO2018122916A1 (ja) * | 2016-12-26 | 2018-07-05 | オリンパス株式会社 | 光ファイバ走査装置および内視鏡 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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