JPH10512521A - パッケージ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水蒸気透過性であるが液体の水に対しては不透過性であり、水蒸気に対してより透過性でない外部容器中に封入された、穿刺可能シール（２）を有するバイアル（１）、またはシリンジもしくはシリンジ筒、および内部容器と外部容器との間にある乾燥剤（１０）を含む中間スペースからなるパッケージ。

Description

【発明の詳細な説明】 パッケージ 本発明は、パッケージ、詳細には、水分感受性医薬物質用パッケージに関する 。 水分の侵入を最小にし、製品の安定性を維持するためにゴム栓のついたガラス バイアル中に詰めることが、非経口用とされる水分感受性医薬物質に関して通常 の慣習である。時々、プラスチック材料のバイアルは、高ｐＨの復元溶液がガラ スを攻撃しうる場合に必要とされるが、最良のものでも水蒸気をある程度透過さ せ、在庫寿命を短縮するので、一般的には、それらの事態は回避されるであろう 。製造および加工条件の注意深い管理により製品の水分含量を許容レベルに低下 させることができるが、ある種の形態の乾燥が必要であろう。経口剤型に関して は、包装容器に乾燥剤を入れる等しておけば、かなり簡単にこのことを行うこと ができるが、非経口製品における無菌状態に対する要求は、このアプローチを用 いることができないことを意味する。 水分感受性医薬物質の例は、β−ラクタマーゼ阻害剤クラブラン酸の医薬上許 容される誘導体、例えば、クラブラン酸カリウムである。クラブラン酸カリウム は吸湿性で水によって容易に分解されるため、クラブラン酸カリウムの取り扱い および長期保存については、環境を即時に乾燥状態に保つこと、例えば、相対湿 度（「ＲＨ」）３０％またはそれ未満、好ましくは、１０％ＲＨまたはそれ未満 に保つことが必要である。 クラブラン酸カリウムはβ−ラクタマーゼ阻害剤であり、しばしば、相手方で あるβ−ラクタム抗生物質と組み合わせた処方に用いられる。注射可能処方にし ばしば使用される相手方は、アミキシシリンナトリウムの形態のアモキシシリン である。アモキシシリンナトリウムは、かかる処方において、しばしば、強力な 乾燥剤である噴霧乾燥されたアモキシシリンナトリウムの形態で用いられ、クラ ブラン酸ナトリウムと一緒に密封バイアル中に入れられた場合、かかる形態のア モキシシリンナトリウムは脱水効果を発揮し、クラブラン酸カリウムの保存に役 立つ。他の形態のアモキシシリンナトリウム、例えば、ＥＰ０１３１１４７に開 示された無水結晶形態はあまり脱水効果がなく、それは、結晶形態の本来的純度 が非常に高いため、かかる形態でクラブラン酸カリウムと一緒に処方中に使用す ることが望ましいとしても、これらの形態がクラブラン酸カリウムを乾燥させて 保護するには不十分でありうる。 患者によって飲まれる錠剤およびカプセルを乾燥させることのできるパッケー ジのシステムが知られている。例えば、ＦＲ２６６０６３４Ａには、２個の隆起 が並んで配置され相互に通じている経路がある錠剤用隆起パックが開示されてい る。一方の隆起には錠剤が入っており、他方には錠剤を乾燥させるための乾燥剤 が入っている。ＥＰ０４６６０６８Ａには、カプセルが乾燥される同様の配列が 開示されている。 とりわけ、水分感受性医薬物質との使用に適し、乾燥剤による汚染の問題のな い非経口投与のための無菌の溶出を可能にする乾燥パッケージを提供することが 本発明の１の目的である。本発明の他の目的および利点は以下の説明から明らか であろう。 本発明は、実質的に内部容器よりも水蒸気を透過しにくい外部容器中に封入さ れた、医薬処方を入れるのに適した内部容器、内部容器と外部容器との間にある 乾燥剤の入った中間スペースからなり、該内部容器が、穿刺可能なシールを有す るバイアル、または処方の経皮注射への使用に適するシリンジもしくはシリンジ 筒であって、水蒸気を透過するが液体の水を透過しないものであることを特徴と するパッケージを提供する。 本発明パッケージ中では、乾燥剤の作用により水分は徐々に内部容器から抽出 される。水蒸気に対して実質的に不透過性の外部容器はパッケージ外部からの水 蒸気の侵入を防止し、そのうえ、中間スペースは、パッケージの外部容器の外部 から内部容器中への水蒸気の通過を防止する乾燥バリヤーとして作用する。 内部容器は、穿刺可能なシールを有するバイアル、または処方の経皮注射への 使用に適するシリンジもしくはシリンジ筒であってもよく、一般的には、従来か ら知られているバイアルまたはシリンジと同様の全体構造であってもよい。しか しながら、従来のバイアル、シリンジおよびシリンジ筒の場合には、一般的には 、材料は、壁、栓、プランジャー等について選択され、ガラスおよび特殊プラス チックならびにゴムのごとき大気中の水蒸気に対して非常に不透過性のものであ るが、本発明においては、少なくともバイアルのかかる部分のいくつかは水蒸気 透過性材料からできている。このことにより、他の点では医薬上許容されるもの であり、さもなくば優れた品質を有しているかもしれない材料であるが、バイア ルまたはシリンジが周囲大気にさらされる従来のバイアルまたはシリンジ中の水 分感受性医薬製品を入れるには水蒸気透過性すぎると通常は考えられる材料の使 用を可能にする。 適当には、内部容器は、穿刺可能なゴム製クロージュア（closure）を有する 医薬上許容される水蒸気透過性プラスチック材料から作られる。 用語「医薬上許容される」は、相対的に不活性であることまたは不透過性であ ることによって、医薬物質、詳細には、非経口投与用物質を入れるのに適するこ とが知られているプラスチック材料を包含する。また、該用語は、外部容器がな い場合にはかかる用途には水蒸気透過性すぎると通常考えられるという点を除き 、医薬物質を入れるのに適しているプラスチック材料を包含する。 多くのかかるプラスチックが知られており、これらの例は、アクリル、セルロ ース、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン 、ポリスチレンおよびポリビニルを包含する。使用されるプラスチック材料の好 ましい他の特性は強度、視覚的に透明であること（着色または不透明プラスチッ ク材料がいくつかの光感受性医薬物質については望ましいが）、および例えばオ ートクレーブまたは乾熱による滅菌可能性であろう。 さらに、あるいはこれとは別に、内部容器の水蒸気透過性は、容器の開口のた めの水蒸気透過性クロージュアを介するものであってもよい。例えば、クロージ ュアは、非経口投与用処方のための上記タイプのバイアルの開口のための水蒸気 透過性かつ穿刺可能な弾性体シールであってもよい。これとは別に、内部容器が シリンジまたはシリンジ筒である場合には、この形態の内部容器の水蒸気透過性 は、ノズル用の水蒸気透過性クロージュアを介するものであってもよく、あるい はシ リンジ筒用の水蒸気透過性弾性体プランジャーを介するものであってもよい。知 られているシールおよびプランジャーは十分に水蒸気透過性であってもよく、あ るいは天然もしくは合成ゴムまたは他の弾性体のごときかかる水蒸気透過性材料 から特別に作られてもよい。適当な弾性体材料は、天然ゴム、合成ポリイソプレ ン、ブチル、ハロブチル、ニトリル、ネオプレン、シリコンゴム等を包含する。 容器の開口のためのかかる水蒸気透過性クロージュアの使用により、医薬上許 容されるガラス、例えばボロシリケートもしくはソーダライムガラス、医薬バイ アルに頻繁に用いられる材料、および滅菌容易性および光学的透明度（着色また は不透明プラスチック材料がいくつかの光感受性医薬物質についは望ましいが） という利点を有する材料から内部容器の壁を作ることが可能となる（それらが水 蒸気不透過性であっても）。 この場合、本発明は、通常は水分感受性製品への使用を妨げているプラスチッ ク材料の特性、すなわち透過性を利用して、長期乾燥および安定性の向上を可能 にする。 同様に、通常には、ガラスバイアルを水分不透過性弾性体の栓でシールするが 、透過性円盤状シールにより、製品の無菌性を害することなく外部乾燥剤により 水分をバイアル内容物から除去することが可能になる。 「標準的な」プラスチック材料のバイアルの使用は、通常の製造プロセスおよ び装置を使用できることを意味する。 内部容器の水蒸気に対する相対的な透過性は、とりわけ、容器およびクロージ ュアの性質、表面積および厚さに依存するであろう。内部容器が作られる材料に 適した厚さを、いずれの意図される内容物についても比較的簡単な実験により決 定することができる。例えば、本発明パッケージの内部容器中の水分感受性内容 物の分解の程度を測定することができ、パッケージのパラメーター、例えば、材 料、壁の厚さ等を適宜調節することができる。内部容器は外部容器により提供さ れる保護の恩恵をこうむる可能性があり、比較的薄い内壁の内部容器を用いるこ とができることに留意すべきである。 外部容器は、内部容器よりも実質的に水蒸気不透過性である、いずれの知られ ている包装材料からできていてもよい。好ましくは、外部容器は完全に水蒸気不 透過性である。適当な包装材料は、金属、詳細にはアルミニウムおよびその合金 のごとき薄い箔形態の金属、または不透過性プラスチック材料、またはプラスチ ック材料／金属ラミネートを包含する。外部容器は、例えば隆起パックの形態で あってもよく、すなわち、包装材料の第１のシートに形成され、包装材料の第２ のシートにより空洞の開いた面を閉じられた隆起空洞であって、内部容器が空洞 中に存在する。隆起を押さえることによりバイアルを第２のシートから押し出す ことができるように、第１のシートは延ばすことができ、第２のシートは容易に 裂くことができるものである。 これとは別に、外部容器は、縁を閉じられているかまたは他の適当な方法で閉 じられており、縁と箱またはトレーとの間に実質的に水蒸気不透過性シールが形 成されたトレーまたは箱の形態であってもよい。これとは別に、外部容器は、金 属箔または箔／プラスチック材料ラミネート外套の形態であってもよい。これと は別に、外部容器は、スクリューキャップのごときクロージュアまたは他の形態 の慣用的なクロージュアにより閉じられた容器の形態であってもよい。他の形態 の外部容器は当業者に明らかであろう。 外部容器壁の性質および外部容器中の内部容器の配置は、内部容器が上記のよ うな皮下注射針挿入用の穿刺可能シールを有するバイアルである場合には、外部 容器壁、例えばその穿刺可能とされる領域、そして当該シールを通して皮下注射 針が挿入され、内部容器を外部容器から取り出す必要を回避するものであっても よい。 外部容器の形態がどのようなものであっても、外部容器の形態は内部容器の解 体にぴったりと一致して内部容器の形態をなし、その結果、内部容器と外部容器 との間の中間スペースが比較的小体積となるが、空気が内部容器周囲で自由に循 環し乾燥剤と接触しうるに十分な体積であるようにする。 本発明内部容器と外部容器との中間スペースに使用される乾燥剤の性質および 量は、内部容器の壁および／またはクロージュアの性質、内部容器の内容物の性 質、および外部容器の性質により変更されるであろう。許容できる低レベルの分 解が起こらないように長期保存できる程度にまで、水分感受性材料、例えば水分 感受性医薬物質を加水分解から保護するようなレベルの内部容器中のＲＨを維持 することを目的として、上記のように比較的簡単な実験により、あるいは計算に より、乾燥剤の性質および量を容易に決定することができる。 クラブラン酸カリウムおよびそのアモキシシリン、例えば結晶性無水アモキシ シリンナトリウムとの混合物の場合、分子篩が適当な乾燥剤である。適当には、 乾燥剤をペレット状態に圧縮してもよく、あるいは透過性壁の袋、カプセルまた は他の容器に入れて乾燥剤が中間スペース中の特定の位置にあるようにしてもよ い。乾燥剤からなるかかる圧縮物を形成する方法は知られており、例えば、圧縮 、焼結、バインダー等による。適当には、乾燥剤を保持するための外部容器にお ける適当なホルダーまたは空洞を形成することによって、またはＥＰ０４６６０ ６８Ａのような連絡したコンパートメントを備えることによって乾燥剤を中間ス ペースに保持することができる。適当には、かかるホルダーまたは空洞は、注射 可能な処方の入ったバイアルの穿刺可能なシールから離れたところに乾燥剤を保 持して中間スペース中の乾燥剤によるバイアルの内容物の汚染の危険性を回避し てもよい。 本発明容器は、クラブラン酸カリウムおよびアモキシシリンナトリウム、特に ＥＰ０１３１１４７に開示された無水結晶アモキシシリンナトリウムの処方に特 に適する。 アルミニウム箔／プラスチック材料ラミネート被覆のごとき典型的な外部容器 壁材料を通っての水分の侵入は、典型的には、３０℃／１００ＲＨにおいて０. ０４ｍｇ／日、すなわち、１４.６ｍｇ／年である。それゆえ、３年間の在庫寿 命の間、この量の水分を吸収するための乾燥剤の適当な水分容量は４４ｍｇであ る。クラブラン酸カリウムおよび結晶アモキシシリンナトリウムの混合物７００ ｍｇの典型的なバッチは、２５℃／２５％ＲＨに置かれた場合、約０.３％の遊 離水分、すなわち２.１ｍｇの水を取り込む。分子篩は約１０％の水分容量を有 し、それゆえ、約５００ｍｇの分子篩によって４４＋２.１ｍｇの水が吸収され うる。 典型的な２０ｍｌ用ポリエチレンバイアルの水蒸気透過速度は、２５℃／１０ ０％ＲＨにおいて０.４ｍｇ／日であると測定されている。よって、バイアル内 部の初期値が２５％ＲＨであり（例えば、かかるＲＨ条件においてバイアルを充 填することにより得られる値）、外部容器の内部が実際上は０％ＲＨである場合 には、初期乾燥速度は０.１ｍｇ／日であり、バイアル内容物が乾燥し、バイア ル内外の水蒸気圧差が低下するにつれて低下するであろう。２５℃において１９ 日でバイアル内容物は１０％ＲＨに到達すると計算できる。 すべて慣用的な操作により、適当には無菌乾燥条件下で、内部容器の内容物を 内部容器中に入れ、次いで、再び慣用的な方法により内部容器をシールしてもよ く、その後、シールされた内部容器および乾燥剤を外部容器によりシールしても よい。内部容器の形成および充填のための別法を用いてもよい。例えば、ブロウ −フィル−シールプロセス（blow-fill-seal process）を用いて熱せられた溶解 プラスチック材料からバイアルを形成し、それに充填し、次いで、それをシール してもよく、連続的な操作において熱せられた溶解プラスチック材料の温度によ り無菌性が保証される。 さらに本発明は、クラブラン酸カリウムおよびアモキシシリンナトリウムから なる混合物を入れた上記パッケージを提供する。 また本発明は、水分感受性医薬物質、詳細には、非経口投与用医薬処方の保存 方法であって、本発明パッケージの内部容器に該物質を入れることからなる方法 を提供する。 一例として、本発明を説明するためだけのものであって、限定するものでない 添付図面を参照することのみにより本発明を説明する。 図１は、隆起パックの形態の本発明パッケージの部分斜断面図を示す。 図２は、図１のパッケージを図１のＡ−Ａ線付近で切った断面図を示す。 図１および図２を参照すると、パッケージは、水蒸気を透過するが大気中の水 蒸気に対しては不透過性であるプラスチック材料からできている慣用的な形態の 約３５ｍｌ容量のバイアルの形態の内部容器（１）からなっている。バイアル( １)は、その中央部に薄くなった穿刺可能領域（３）を有する一般的に知られた タイ プのゴム製シール（２）により密封されている。シール（３）は、小型の折り目 のついた金属保持リング（４）によって決まった位置に保持されている。バイア ル（１）には、非経口投与のために水とともに調製されうる水分感受性医薬処方 （５）が入っている。 適当な医薬処方（５）は、同時処方される５００ｍｇのアモキシシリンナトリ ウム、例えば、ＥＰ０１３１１４７Ａに開示された結晶無水アモキシシリンナト リウム、および１００ｍｇのクラブラン酸カリウムからなっている。 形を崩すことのできるアルミニウム合金箔／プラスチック材料ラミネートのシ ート（６）からなっていてその中に隆起空洞（７）が形成されている隆起パック 中にバイアル（１〜４）が置かれており、該隆起はアルミニウム合金箔の薄い裏 張りシート（８）により閉じられており、付着手段（示さず）によりシート（６ ）がシールされている。シート（６）および箔（８）およびそれらのシーリング はともに水蒸気に対して不透過性である。 外部容器（６、７、８）の形態はバイアル（１）の形態にぴったり対応して、 それら２つの間の中間スペース（９）は比較的小体積であるがバイアル（１）周 囲の空気の自由な循環が可能となっている。 中間スペース（９）中には圧縮された乾燥剤のペレット（１０）があり、それ は分子篩である。ペレット（１０）は、隆起（７）中の位置であってバイアル(１ )のシール（２）から離れた位置に置かれている。 さらに、隆起空洞（７Ａ）はシート（６）において隣接した位置に形成され、 それらを包含するシート（６）の領域は、この領域に描かれていて穴のあいた線 （１１）において使用のために引き裂くことができる。 使用に際して、乾燥剤（１０）は中間スペース（９）を乾燥し、バイアル（１ ）の内部からその水蒸気透過性壁を通して水蒸気を除去してバイアル内部を乾燥 し、内容物（５）の加水分解を減少または防止する。乾燥された中間スペース（ ９）は、水蒸気が外部容器（６、７、８）を透過する場合に乾燥バリヤーとして も役立つ。 使用に際して、隆起（７）を押しつぶし、そのことによりバイアル（１）が箔 （８）から押し出される。次いで、皮下注射針（示さず）を薄くなった領域（３ ）に挿入し、水または適当な水性媒体を導入することにより、バイアルを通常ど おり使用することができる。別法として、隆起（７）から最初にバイアル（１） を取り出さずに、ポイント（１２）において隆起（７）に皮下注射針を挿入し、 次いで、薄くなった領域（３）に通して挿入してもよい。このようなパッケージ の使用を容易にするために、くぼみのごとき並んだガイド（示さず）を隆起（７ ）の壁につけてバイアル（１）をしっかりと保持するようにしてもよく、指定ポ イント（１２）の印を、例えば針の挿入用くぼみによってつけてもよい。 別の具体例（図示せず）において、バイアル（１）を、水蒸気透過性プラスチ ック材料からできている皮下注射用シリンジ筒に置き換えてもよい。 もう１つの別の具体例（図示せず）において、隆起（７）を、大気中の水蒸気 に対して不透過性である薄い金属箔または金属箔／プラスチック材料ラミネート 外套で置き換えてもよい。 実験の実施例： 結晶アモキシシリンナトリウムおよびクラブラン酸カリウム混合物（５：１の 重量比のアモキシシリンナトリウムおよびクラブラン酸カリウム（遊離酸として 表す））６００ｍｇを、ＣＺ樹脂と呼ばれる炭化水素ポリマーからできているダ イキョー（Daikyo）^TMにより作られている１０ｍｌまたは２０ｍｌのプラスチッ クバイアル中に充填した。かかる混合物は注射可能処方としての使用に適する。 バイアルを４群に分け、乾燥剤カプセルを有する水分不透過性アルミニウム箔ラ ミネートパウチ中にシールし、管理された温度にて保存した。 群： 内容 Ａ １.２５ｇの分子篩とともに詰められた１０ｍｌバイアル Ｂ ２.５ｇの分子篩とともに詰められた１０ｍｌバイアル Ｃ １０ｍｌバイアル、乾燥剤なし Ｄ １.２５ｇの分子篩とともに詰められた２０ｍｌバイアル 粉末の色を測定することによりバイアル内容物の分解を評価したが、この方法 は非常に高感度の方法であることが示されている。外観の黄色成分の増加は分解 産物の生成および活性物質の能力の低下に直接関連している。結果を以下に示す ： バイアル４０℃保存 バイアル２５℃保存 引用した値は、Ｌ、ａ、ｂ色スペースの「ｂ」値であり、黄色の測定値である 。 １カ月におけるすべての群の初期分解は、おそらく、バイアル内容物に対して 乾燥を開始する前に乾燥剤により除去されなくてはならない、バイアルのプラス チック中の少量であるが有意量の水が原因であろう。成分の前乾燥および注意深 い取り扱いによりこれらのロスが最小にされるであろう。 添付データからわかるように、ゴム栓のついたガラスバイアルの水蒸気透過速 度は非常に低いが、ダイキョー^TMバイアルのそれは典型的なポリエチレン製品と 同様である。典型的な水蒸気透過速度は： 標準的な栓およびアルミニウムシールでシールした５ｍｌガラスバイアル＝０ .０１ｍｇ／日（３０℃／１００％ＲＨ） 標準的な栓およびアルミニウムシールでシールした２０ｍｌのダイキョー^TMバ イアル＝０.４６ｍｇ／日（３０℃／１００％ＲＨ） 標準的な栓およびアルミニウムシールでシールした２０ｍｌのポリエチレンバ イアル＝０.４０ｍｇ／日（３０℃／１００％ＲＨ） である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホワットモア，ポール・ジョン イギリス、ビーエヌ14・８キューエイチ、 ウエスト・サセックス、ワーシング、クラ レンドン・ロード（番地の表示なし） ス ミスクライン・ビーチャム・ファーマシュ ーティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．実質的に内部容器（１）よりも水蒸気を透過しにくい外部容器（７）中に 封入された、医薬処方を入れるのに適した内部容器（１）、内部容器と外部容器 との間にある乾燥剤の入った中間スペースからなり、該内部容器が、穿刺可能な シール（３）を有するバイアル（１）、または処方の経皮注射への使用に適する シリンジもしくはシリンジ筒であって、水蒸気を透過するが液体の水を透過しな いものであることを特徴とする、医薬処方（５）を入れるのに適したパッケージ 。 ２．内部容器が、穿刺可能なゴム製クロージュア（３）を有する、医薬上許容 される水蒸気透過性プラスチック材料からできているバイアル（１）であること を特徴とする請求項１記載のパッケージ。 ３．内部容器が、処方の経皮注射への使用に適するシリンジまたはシリンジ筒 であることを特徴とする請求項１記載のパッケージ。 ４．内部容器（１）の水蒸気透過性が、容器の開口のための水蒸気透過性クロ ージュアを介することを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載のパ ッケージ。 ５．外部容器が隆起パック（７）の形態であることを特徴とする請求項１ない し４のいずれか１項に記載のパッケージ。 ６．隆起パック（７）が、隆起パック（７）壁を通し、次いでバイアル（１） のクロージュア（３）の穿刺可能領域（３）を通す皮下注射針の挿入のための指 定されたポイント（１２）の印を有し、それを介するバイアルの内容物（５）の 溶解、およびそのようにして得られた溶液のその後の引き出しのためにバイアル （１）中に水または水性媒体を注入することができることを特徴とする請求項５ 記載のパッケージ。 ７．外部容器が、縁を閉じられたトレーまたは箱の形態であって、トレーまた は箱および縁がともに包装材料からできており、実質的に水蒸気不透過性シール が縁と箱またはトレーとの間に形成されているものであるか、あるいは金属箔ま たは箔／プラスチック材料ラミネート外套からできているものである、請求項１ ないし４のいずれか１項に記載のパッケージ。 ８．クラブラン酸カリウムおよびアモキシシリンナトリウムからなる混合物の 入っている請求項１ないし７のいずれか１項に記載のパッケージ。 ９．アモキシシリンナトリウムが無水結晶アモキシシリンナトリウムの形態で ある請求項８記載のパッケージ。 １０．水分感受性医薬物質の保存方法であって、請求項１ないし７のいずれか １項に記載のパッケージに内部容器に該物質を入れることからなる方法。