JPH10509697A - アルツハイマー症におけるアミロイドベータa4生成を減少させるための[r−(z)]−アルファ−(メトキシイミノ)−アルファ−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アセトニトリルの使用 - Google Patents
アルツハイマー症におけるアミロイドベータa4生成を減少させるための[r−(z)]−アルファ−(メトキシイミノ)−アルファ−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アセトニトリルの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
患者に有効かつ無毒の量のアセトニトリル化合物を投与することを含む、アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者における非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングの促進方法およびアルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者におけるβA4生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療または予防方法、該方法に使用するための医薬および該方法に使用するための組成物の製造における該化合物の使用。
Description
【発明の詳細な説明】
アルツハイマー症におけるアミロイドベータA4生成を減少させるための[R−
(Z)]−アルファ−(メトキシイミノ)−アルファ−(1−アザビシクロ[2
.2.2]オクト−3−イル)アセトニトリルの使用
本発明は、非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシ
ングの促進方法およびかかる方法に使用する化合物に関する。
アミロイド前駆体蛋白(APP)は、いくつかの経路によりプロセッシングさ
れうる膜内在性糖蛋白である。βおよびγセクレターゼによる開裂は、最終的に
βアミロイド蛋白(βA4)の遊離を誘導し、これはアルツハイマー病(AD)
の個体の脳に沈着する。αセクレターゼによる別の開裂は、非−アミロイド生成
APPフラグメントの遊離を誘導する。ムスカリンアゴニストであるカルバコー
ル、ベタンコール、AF−102Bおよびキサノメリンは、m1および/または
m3受容体サブタイプを活性化することにより非−アミロイド生成APPフラグ
メントの生成を促進することが示されている(Nitsch et al 1992、Buxbaum et
al 1992,1994、Haring et al 1994、Growdon 1994)。
EP−A−0392803(Beecham Group p.l.c.)には、中枢神経系中のム
スカリン性受容体における作用によりアセチルコリン機能を促進するある種のア
ザ二環式化合物であって[R−(Z)]−α−(メトキシイミノ)−α−(1−
アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アセトニトリル(化合物(I))
および医薬上許容される塩を包含する化合物、ならびにかかる化合物を製造する
ことのできる方法が開示されている。
WO−93/17018には、化合物(I)を製造することのできる別法が開
示されている。
化合物(I)が、非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロ
セッシングを促進し、それゆえ、βA4生成を抑制することによるアルツハイマ
ー病の治療において潜在的に有用であることが今回見いだされた。
本発明によれば、アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性の
ある患者における非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセ
ッシングを促進するための医薬の製造における化合物(I)またはその医薬上許
容される塩の使用が提供される。さらに本発明は、βA4生成を抑制することに
よるアルツハイマー病の治療または予防における化合物(I)またはその医薬上
許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効かつ無毒の量の化合物(I)またはそ
の医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、アルツハイマー病にかかっ
ている、あるいは発症の危険性のある患者における非−アミロイド生成経路に沿
ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングの促進方法を提供する。さらに本発明
は、有効かつ無毒の量の化合物(I)またはその医薬上許容される塩を患者に投
与することを含む、アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性の
ある患者においてβA4生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療また
は予防方法を提供する。
化合物(I)は、強酸とともに酸付加塩を形成しうる。用語「医薬上許容され
る塩」は溶媒和物および水和物を包含する。
好ましくは、化合物(I)は、化合物(I)またはその医薬上許容される塩、
および医薬上許容される担体を含む医薬組成物として提供される。
組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、坐薬、復元可能粉末、
あるいは経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のごとき液体調合物の形態で
あってよい。
投与の一貫性を得るために、組成物が1回分の形態であることが好ましい。
経口投与で1回分を提供する形態は錠剤およびカプセルであってよく、結合剤
、例えば糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくは
ポリビニルピロリドンのごとき慣用的賦形剤;例えば、ラクトース、砂糖、トウ
モロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシンのような充填剤;例
えばステアリン酸マグネシウムのような錠剤化滑沢剤、例えば澱粉、ポリビニル
ピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウムもしくは微細結晶セルロースのような
崩
壊剤;またはラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される湿潤剤を含有し
ていてもよい。
混合、充填、錠剤化等の慣用的方法により固体経口組成物を製造することがで
きる。大量の充填剤を用いる繰り返し混合操作を用いて活性成分を組成物全体に
分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。通
常の製薬慣習においてよく知られた方法により、詳細には腸溶コーティングを用
いて錠剤をコーティングしてもよい。
経口液体調合物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態
であってよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥製品
として提供されてもよい。かかる液体調合物は、例えばソルビトール、糖蜜、メ
チルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油のような懸濁化
剤;例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳
化剤;例えばアーモンド油、分別ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールも
しくはエチルアルコールのエステルごとき油性エステルのような非水担体(食用
油を包含しうる);例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはエチル、また
はソルビン酸のような保存料;そして所望ならば慣用的な香料または着色料のご
とき慣用的添加物を含有していてもよい。
非経口投与には、化合物および滅菌担体を用いて液体の1回分の形態を調製す
るのであるが、使用濃度に応じて化合物を担体に懸濁または溶解することができ
る。溶液の製造に際し、化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌してから適
当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。有利には、局
所麻酔剤、保存料および緩衝剤のごときアジュバントを担体に溶解することがで
きる。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填後、凍結して減圧
下で水分を除去することができる。化合物を溶解せずに懸濁し、滅菌をフィルタ
ーによっては行うことができないことを除いては実質的に同じ方法で非経口懸濁
液を製造する。滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキサイドに化合物を曝露する
ことにより化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤
を組成物に含有させて化合物の均一な分散を容易にする。
投与方法にもよるが、組成物は0.1ないし99重量%、好ましくは10〜6
0重量%の活性物質を含有していてもよい。
さらに本発明は、アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性の
ある患者における非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセ
ッシングの促進に使用する上記医薬組成物を提供する。さらに本発明は、βA4
生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療および/または予防に使用す
る上記医薬組成物を提供する。
疾患の重さ、患者の体重および化合物の相対的有効性によって化合物の用量は
通常どおり変更されるであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な1回
分の用量は5ないし300μg、例えば10ないし200μgであってもよく、
かかる1回分の用量を1日1回よりも多く、例えば1日2または3回投与して1
日の合計用量が約30ないし600μgの範囲となるようにしてもよく、かかる
療法を多年にわたり行ってもよい。
上記用量範囲内において許容できない毒物学的効果は化合物(I)について示
されない。
以下の薬理学的データは本発明を説明する。
薬理学的データ
アミロイド前駆体蛋白プロセッシングCHO細胞
ヒト・ムスカリン性受容体(hm)でトランスフェクションされたチャイニー
ズハムスター卵巣(CHO)における細胞APPプロセッシングに対する試験化
合物の有効性を、ウェスタンブロッティング法を用いて調べた。レーザーデンシ
トメーターを用いて免疫反応バンドをスキャンすることによりブロットを定量し
た。
材料
ヒト・ムスカリン性受容体で安定にトランスフェクションされたCHO細胞(
Bonner 1988)をN.I.M.H.(アメリカ合衆国メリーランド州)から得た。組織培
養培地および試薬をGibco BRL(スコットランド)から得た。一般的な研究用試
薬をSigma Chemical Co.(Dorest)から得た。[R−(Z)]−α−(メトキシ
イミノ)−α−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アセトニト
リル一塩酸塩はEP−A−0392803に蓚酸塩として記載されている。
下記の一次抗体を用いた:APPのアミノ末端エピトープ(Weidemann et al,
1989)を認識する22C11マウス・モノクローナル抗体(Boehringer Mannhei
m、英国Sussex);ラット・βA4 1−25に対して生成された抗βA4 1−
25ウサギ・ポリクローナル抗体;APPのカルボキシ末端エピトープ(APP
770のアミノ酸751〜770)に対して生成されたAb54ウサギ・ポリク
ローナル抗体。
二次抗体は、ウサギまたはマウス・ペルオキシダーゼ抗ペルオキシダーゼ(P
AP)が後から添加される抗ウサギまたは抗マウス・IgG(Sigma Chem.Co.、
英国Dorset)であった。使用した基質はエンハンスト・ケミルミネッセンス・キ
ット(ECL)(RPN2106、Amersham、英国Bucks)であり、Hyperfilm-ECL(Ame
rsham、英国Bucks)を用いて免疫反応バンドを検出した。
方法
細胞培養
ヒト・ムスカリン性受容体サブタイプhm1、hm2、hm3およびhm4で
トランスフェクションされたCHO細胞を、リボヌクレオシドおよびデオキシリ
ボヌクレオシド、10%ウシ・胎児血清、ペニシリン100ユニット/mlおよ
びストレプトマイシン100μg/mlを補足したα−最小必須培地(αMEM
)中で組織培養ディッシュ(直径10cm)上で集密になるまで増殖させた。
試験化合物での細胞処理
細胞を上記のごとく集密になるまで増殖させ、次いで、血清含有培地を除去し
、ついで、5mlの無血清培地で細胞を2回洗浄した。ついで、細胞を適当濃度
の試験化合物を含有する5mlの無血清培地で処理し、37℃で3時間インキュ
ベーションした。
ならし培地を集め、氷上に置き、プロテアーゼ阻害剤(1mMフッ化フェニル
メチルスルホニル(PMSF)、5mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、
1μg/mlロイペプチン)を添加した。ついで、培地を4℃において3000
Gで15分遠心分離して細胞残渣を除去した。上清を取り、Centricon 10濃縮器
(Amicon、英国Gloucestershire)を用いて4℃において3000Gで90分遠
心分離することにより100倍濃縮した。保持液を集め、電気泳動の準備ができ
るまでいくつかの部分に分けて−20℃で保存した。
細胞を無血清培地で2回洗浄し、掻き取って4℃において3000Gで5分遠
心分離して細胞ペレットを得た。上清を除去し、細胞ペレットを6倍体積の溶解
バッファー(1% Triton X100、5mM EDTA、1mM PMSF、1μg/mlロイ
ペプチンを含有する0.1M Tris pH7.5)に再懸濁した。時々ボルテックス
撹拌しながら溶解物を氷上に30分保ち、ついで、4℃において10000Gで
5分遠心分離して細胞残渣を除去した。上清を集め、電気泳動の準備ができるま
でいくつかの部分に分けて−20℃で保存した。
蛋白アッセイ
ゲルへの蛋白負荷量が処理ごとに等しくするために、ゲル電気泳動の前に細胞
溶解物および濃縮培地試料を蛋白に関してアッセイした。Bio-Rad(英国Herts)
色素試薬濃縮物を用いるブラッドフォード色素結合法(Bradford,1976)により
蛋白を測定した。アッセイをマイクロタイタープレート中で行い、結果分析のた
めのソフトウェアを装備したTitertek Multiskan Plus MKIIプレートリーダーを
用いて590nmの吸光度を読んだ。種々の試薬、特に界面活性剤はブラッドフ
ォードアッセイを妨害するので、適当な試料担体においてキャリブレーションを
行った。
SDS−PAGE
Novexミニゲルシステム(R & D Systems Europe Ltd、英国Oxon)を用いて蛋
白を分画した。等量の蛋白を負荷して同じゲル上で処理ごとの相違を比較した。
0.1M Tris pH6.8、10%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、グ
リセロール中0.1%ブロモフェノールブルーおよび50% β−メルカプトエタ
ノールを含有する2x還元性試料バッファー中に試料を希釈した。SDSを含有
する6%Tris−グリシンポリアクリルアミドゲル(Laemmli,1970)で蛋白を
100ボルトで90分間分離した。既知分子量の蛋白標準物質も含めた。
ウェスタンブロット分析
SDS−PAGE後、2.5mM Tris、19.2mM グリシン、20%
メタノールを含有するpH8.3のトランスファーバッファー中でゲルを20分
洗浄した。Bio-radセミ−ドライシステムを用いて0.8mA/cm2で2時間、
蛋白をゲルからImmobilon Pポリビニリデンジフルオライド(PVDF)膜(Mil
lipore、英国Herts)上に移した。移行後、Ponceau S(Sigma)の10%溶液で
2分間染色することにより蛋白を膜上で可視化した。蒸留水ですすぐことにより
これを脱色した。
0.1% Tween20および5%乾燥乳粉末を含有するリン酸緩衝化セイライン(
PBS)中で、室温において少なくとも1時間、膜をブロッキングした。その後
、PBS中0.1% Tween20(PBST)中で30秒間2回洗浄し、ついで、一
次抗体を4℃において一晩インキュベーションした。すべての抗体を2%ウシ・
血清アルブミン(Sigma)を含有するPBST中に調製した。PBST中で1分
間、ついで、5分間2回、膜を洗浄した。二次抗体である抗−マウスまたは抗−
ウサギ・IgG(Sigma)をそれぞれ1/3000または1/5000希釈とな
るように室温で1時間添加した。上記のごとく膜を洗浄し、マウスまたはウサギ
・ペルオキシダーゼ抗ペルオキシダーゼ(Sigma)を1/3000希釈となるよ
う室温で1時間添加した。最終洗浄工程はPBSのみで行い、ついで、膜をきれ
いな
ディッシュに移してECL基質(Amersham)を添加した。自動プロセッサ(Koda
k)を用いて現像するHyperfilm-ECL(Amersham)により免疫反応バンドを検出し
た。
デンシトメトリー分析
レーザーデンシトメーターを用いてAPPレベルの変化を測定した。データプ
ロセッシング用Gelscan XLソフトウェアを装備したコンピューターに接続された
Pharmacia LKB Ultrascan XLを用いて免疫反応APPバンドをスキャンした。レ
ーザービームに試料を通過させ、透過光の量をフォトダイオードにより測定し、
そのことにより吸光度を測定した。吸光度の読みを積分して曲線下の面積値を得
た。担体および試験化合物に関する結果を、3系の実験の平均値±標準偏差(S
EM)として表す。
インビトロにおけるリガンド結合研究
オスのHooded Listerラット(英国Olac)から大脳皮質を切除し、2.5倍体積
(湿重量で比較)の氷冷50mM Tris pH7.7中に入れた。これをホモジナ
イズし、ついで、4℃において24000gで15分遠心分離した。ペレットを
2.5倍体積中に再懸濁し、必要になるまでホモジネート物を1mlの部分試料
として−20℃で保存した。
[3H]−OXO−Mの結合のためのインキュベーション物を、2mM塩化マ
グネシウム含有氷冷50mM Tris中に全体積2mlとして調製した。[3H]−
OXO−Mアセテート(New England Nuclear、比活性87Ci/mmol)を
濃度1.88nMとなるよう添加した。皮質ホモジネート物は元の湿重量基準で
300倍体積の最終濃度となった(0.145mg蛋白/mlに相当)。10マ
イクロモラー(μM)のオキソトレモリンセスキフマレートを用いて非特異的結
合を測定した。37℃において平衡に達するまで30ないし45分間インキュベ
ーションを行った。[3H]−OXO−Mのガラス線維への吸着を防止するため
に0.05%ポリエチレンイミン水溶液中で30分間プレソーキングしたWhatman
GF/Bフィルターにより試料を濾過した。
塩化マグネシウムを省略し、ホモジネート物の希釈率を1500倍体積(7.
8μg蛋白/ml)にまで増加させることを除き、[3H]−QNB(比活性4
4Ci/mmol、最終濃度0.27nM)の結合を同様に行った。非特異的結
合を1μMの硫酸アトロピンを用いて測定した。
研究における化合物の結合データを表5に示す。
結果
上記方法を用いて、試験化合物である化合物(I)の一塩酸塩のアミロイド前
駆体蛋白プロセッシングに対する効果を調べた。
分子量108kDの全長のAPPおよび分子量108kDおよび118kDの
分泌APPの2本のバンドがすべてのトランスフェクションされたCHO細胞に
おいて検出された。
CHOhm1
細胞膜中の全長のAPPは、10-6〜10-4Mの用量範囲の化合物(I)の一
塩酸塩で3時間処理後、減少した。試験化合物は該濃度範囲において培地中の分
泌APPを6〜10倍増加させた(表1)。
CHOhm2
1x10-4Mの化合物(I)の一塩酸塩で3時間処理後、細胞膜中の全長のA
PPには変化がなかったが、分泌APPは培地中で2倍になった(表2)。
CHOhm3
10-6〜10-4Mの用量範囲の化合物(I)の一塩酸塩で3時間処理後、細胞
膜中の全長のAPPは減少した。該濃度範囲の試験化合物は培地中の分泌APP
を約20倍増加させた(表3)。
CHOhm4
1x10-4Mの化合物(I)の一塩酸塩で3時間処理後、細胞膜中の全長の
APPまたは培地中の分泌APPに変化はなかった(表4)。
リガンド結合研究
リガンド結合データ(表5)は、化合物(I)の一塩酸塩のQNB/OXO−
M比は22であり、不完全なアゴニスト特性(Brown et al.1988)を示すことを
示す。
結論
化合物(I)の一塩酸塩は、m1およびm3受容体サブタイプに対する刺激に
よりAPPプロセッシングを変化させる。特に抗β−A4 1−25抗体(βセ
クレターゼにより開裂されたAPPを認識しない)を用いて検出される促進され
た分泌APPの遊離は、このことが非−アミロイド生成経路に沿ったものである
ことを強く示唆する。
よって、化合物(I)の一塩酸塩は、促進された非−アミロイド生成APPプ
ロセッシングの結果としての脳中βA4生成抑制によるアルツハイマー病の治療
に潜在的に有用である。
表の説明:
表1−CHOhm1の用量応答
結果は3系の実験の平均値であり、対照APPレベルからの変化として表す(
分泌APPの1倍の増加=基底値からの変化なし)。使用抗体は、細胞溶解物中
の全長のAPPを検出するAb54および分泌APPを検出する22C11であ
った。
表2−CHOhm2の応答
表1と同じ抗体を用いた。結果は3系の実験の平均値であり、対照APPレベ
ルからの変化として表す(分泌APPの1倍の増加=基底値からの変化なし)。
表3−CHOhm3の用量応答
使用抗体は、細胞溶解物中の全長のAPPを検出するAb54および分泌AP
Pを検出する抗βA4 1−25であった。実験を3系で行った。結果は3系の
実験の平均値であり、対照APPレベルからの変化として表す(分泌APPの1
倍の増加=基底値からの変化なし)。
表4−CHOhm4の応答
使用抗体は表3と同じであった。
結果は3系の実験の平均値であり、対照APPレベルからの変化として表す(
分泌APPの1倍の増加=基底値からの変化なし)。
表5:化合物(I)についてのリガンド結合データ
[3H]−OXO−M [3H]−QNB QNB/OXO−M
IC50 IC50
化合物(I)* 14 309 22
*一塩酸塩
OXO−M=オキソトレモリン−M,アゴニストリガンド
QNB=キヌクリジニルベンジレート,アンタゴニストリガンド
QNB/OXO−M比は化合物の機能的有効性に対する規準てある。100より
大きい比は完全なアゴニストに関連しており、アンタゴニストは1に近い比を示
し、中間の値は不完全なアゴニストを示す。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ,UG),
AL,AM,AT,AU,BB,BG,BR,BY,C
A,CH,CN,CZ,DE,DK,EE,ES,FI
,GB,GE,HU,IS,JP,KE,KG,KP,
KR,KZ,LK,LR,LT,LU,LV,MD,M
G,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT
,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,TJ,
TM,TT,UA,UG,US,UZ,VN
(72)発明者 ホーキンス,ジュリー
イギリス、シーエム19・5エイディ、エセ
ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー
ルドハーバー・ロード、スミスクライン・
ビーチャム・ファーマシューティカルズ
(72)発明者 グレイ,キャロル・ウェンディ
イギリス、シーエム19・5エイディ、エセ
ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー
ルドハーバー・ロード、スミスクライン・
ビーチャム・ファーマシューティカルズ
(54)【発明の名称】 アルツハイマー症におけるアミロイドベータA4生成を減少させるための[R−(Z)]−アル
ファ−(メトキシイミノ)−アルファ−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)
アセトニトリルの使用
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者にお ける非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングを促 進するための医薬の製造における[R−(Z)]−α−(メトキシイミノ)−α −(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アセトニトリルまたはそ の医薬上許容される塩の使用。 2.βA4生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療または予防にお ける[R−(Z)]−α−(メトキシイミノ)−α−(1−アザビシクロ[2. 2.2]オクト−3−イル)アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩の使 用。 3.アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者にお ける非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングの促 進方法であって、有効かつ無毒の量の[R−(Z)]−α−(メトキシイミノ) −α−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アセトニトリルまた はその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む方法。 4.アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者にお けるβA4生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療または予防方法で あって、有効かつ無毒の量の[R−(Z)]−α−(メトキシイミノ)−α−( 1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アセトニトリルまたはその医 薬上許容される塩を患者に投与することを含む方法。 5.アルツハイマー病にかかっている、あるいは発症の危険性のある患者にお ける非−アミロイド生成経路に沿ったアミロイド前駆体蛋白プロセッシングの促 進に使用するための、[R−(Z)]−α−(メトキシイミノ)−α−(1−ア ザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アセトニトリルまたはその医薬上許 容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 6.βA4生成を抑制することによるアルツハイマー病の治療または予防に使 用するための、[R−(Z)]−α−(メトキシイミノ)−α−(1−アザビシ クロ[2.2.2]オクト−3−イル)アセトニトリルまたはその医薬上許容され る塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 7.医薬上許容される塩が一塩酸塩である上記請求項のいずれかに記載の使用 、方法または組成物。
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