JPH10502385A - 抗ヘリコバクターである、アゾロンのアシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式中、Ｙが、ＣＨまたはＮであり、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³が、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁴及びＲ⁵が、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、またはジフルオロメチルオキシであり、Ｒ⁶が、水素であり、あるいは、Ｒ⁶が、場合によってはハロで置換してもよいフェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、３−クロロ−ベンゾ［ブ］チエン−２−イル、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、ジハロフェニルシクロプロパニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アダマンチル、場合によってはハロフェニルで置換してもよいＣ_2-6アルケニル、または、場合によってはハロ、フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、フェニルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ_1-4アルキルピペラジニル、Ｃ_1-4アルキル−カルボニルピペラジニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルピペラジニル、フタルイミノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-20）アルキルアミノ、もしくはＣ_3-6シクロアルキルアミノで置換してもよいＣ_1-4アルキルであり、Ｚが、Ｃ＝０またはＣＨＯＨであり、（１）が、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）（ａ−５）、（ａ−６）、または（ａ−７）の基である、式（Ｉ）で示されるこれらの化合物、これらの製剤上許容される付加塩、及びこれらの立体化学的異性体に関する。該化合物を含んでなる成分、これを調製するための方法、及びこれらの化合物の医薬としての使用（に関する）。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ヘリコバクターである、アゾロンのアシル誘導体 本発明は、有効な抗ヘリコバクター(Helicobacter)剤である、置換されたアゾ ロン誘導体に関する。 米国特許第４，７９１，１１１号は、本発明の化合物の構造と類似した構造を 有し、［［４−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）フェノキシメチル］ −１，３−ジオキソラン−２−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール及び−１Ｈ −１，２，４−トリアゾールの調製における中間体である、アゾロン類を開示す る。 米国特許第４，９３１，４４４号において、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を 有する、置換されたアゾロン誘導体が記述されている。本発明の化合物は、これ らの有用な抗ヘリコバクター活性により、それらから区別される。 ヘリコバクターの根絶において、２つの抗生物質剤を別々に投与することを含 んでなる二重治療は、以下の理由、すなわち、低根絶率、多数の副作用、及びヘ リコバクターによる耐性の発達、の１つまたはそれ以上の理由のために、満足の いくものではなかった。２種の抗生物質と一種のビスマス化合物を投与すること を含んでなる三重治療は、有効であることが示されてきているが、患者の努力が 非常に必要とされ、また副作用により信用が落ちている。本発明の化合物は、ヘ リコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）及び近縁種の 根絶における、単一治療に用いることができるという利点を示す。 本発明は、式、 式中、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、各々独立して、水素 またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフル オロメチルオキシ、またはジフルオロメチルオキシであり、Ｒ⁶は、水素であり 、あるいは、Ｒ⁶は、場合によってはハロで置換されてもよいフェニル、ピリジ ニル、フラニル、チエニル、３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、トリフ ルオロメチル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、ジハロフェニルシクロプロパ ニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アダマンチル、場合によってはハロフェニルで置 換されてもよいＣ_2-6アルケニル、または、場合によってはハロ、フェニル、ハ ロフェニル、ジハロフェニル、フェニルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、 ピペラジニル、Ｃ_1-4アルキルピペラジニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルピペラジ ニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルピペラジニル、フタルイミノ、アミノ、 モノもしくはジ（Ｃ_1-20）アルキルアミノ、もしくはＣ_3-6シクロアルキルアミ 式、 の基である、で示される化合物、その製剤上許容される付加塩、及びこれらの立 体化学的異性体に関する。 先行の定義に用いられるようなハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨー ドを意味し、Ｃ_1-4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチ ルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、及び１，１−ジ メチルエチルのような１から４までの炭素原子を有する直鎖及び分枝飽和炭化水 素基を意味し、Ｃ_1-6アルキルは、以上に定義されたようなＣ_1-4アルキル基、並 びに、例えば、ペンチル及びヘキシルのような５から６までの炭素原子を有する それらの高級同族体を意味し、Ｃ_1-20アルキルは、以上に定義されたようなＣ_{1- 4} アルキル基、及び、５から２０までの炭素原子を有するそれらの高級同族体を 意味し、Ｃ_3-6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、及びシクロヘキシルに対する総称であり、Ｃ_2-6アルケニルは、１つまた は２つの二重結合を含み、２から６までの炭素原子を有する直鎖及び分枝炭化水 素基を意味する。 上記定義で用いられたような製剤上許容される付加塩という用語は、式（Ｉ） の化合物が形成することのできる、無毒で治療上活性のある付加塩の形態を意味 する。塩基性を示す式（Ｉ）の化合物は、常法に従っ て、その遊離塩基の形態を適量の適当な酸で処理することにより、対応する治療 上活性のある無毒の酸付加塩の形態に転化することができる。適当な酸は、例え ば、塩酸もしくは臭化水素酸を例とするハロ化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ） 、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、または、例えば、酢酸、プロパン酸 、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイ ン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスル ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン（ｃｙｃｌ ａｍｉｃ）酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイック（ｐａｍｏｉｃ ）酸などのような有機酸を含んでなる。以上に用いられたような付加塩という用 語はまた、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が形成することのできる、溶媒和 物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラートなどで ある。 以上に用いたような立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物がとる ことのできる、異なった異性体並びに立体配座体を示す。別に記載または示さな いかぎり、化合物の化学名称は、全ての可能な立体化学的及び立体配座的異性体 の混合物を表し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマー、鏡像異 性体、及び／または配座異性体を含む。純粋な形態または互いの混合物の両方に おける、式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含 されるものである。 各キラル中心の絶対配置は、立体化学的表示のＲ及びＳにより示すことができ る。２つのキラル中心を有する化合物に対しては、ケミカルアブストラクツ（Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）規則（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａ ｎｃｅ Ｎａｍｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｍ ａｎｕａｌ（ＣＡ）、１９８２年版、第III巻、第２０章）に従って、相対的な 立体表示のＲ*及びＳ*を用いる。 本発明のいくつかの化合物は、異なった互変異性体として存在することができ 、全てのそのような互変異性体は、本発明の範囲内に含まれるものである。 目的の化合物の第１群は、式中、Ｒ⁴がハロであり、Ｒ⁵が水素である、式（Ｉ ）のこれらの化合物である。 （ａ−２）の基である、式（Ｉ）のこれらの化合物である。 目的の化合物の第３群は、式中、ＹがＮであり、Ｒ¹が水素である、式（Ｉ） のこれらの化合物である。 目的の化合物の第４群は、式中、Ｒ²がＣ_1-4アルキルであり、Ｒ³が水素であ る、式（Ｉ）のこれらの化合物である。 目的の化合物の第５群は、式中、Ｒ⁶がピリジニル、フェニル、ハロフェニル 、ベンジル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、メチル、 またはトリフルオロメチルである、式（Ｉ）のこれらの化合物である。 好ましい化合物は、式中、Ｒ¹、Ｒ³，及びＲ⁵が水素であり、Ｒ²がＣ_1-4アル キルであり、Ｒ⁴がハロであり、そしてＹがＮである、式（Ｉ）のこれらの化合 物である。 より好ましい化合物は、式中、Ｒ¹、Ｒ³，及びＲ⁵が水素であり、Ｒ²がエチル であり、Ｒ⁴がハロであり、ＹがＮであり、Ｒ⁶がピリジニル、フェニル、ハロフ ェニル、ベンジル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、メ チル、またはトリフルオロメチルであり、そ （Ｉ）のこれらの化合物である。 最も好ましい化合物は、１−［４−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プ ロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ４−イル］フェニル］−４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン、１−（ ４−クロロベンゾイル）−４−［５−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プ ロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ４−イル］−２−ピリジニル］ピペラジン、１−ベンゾイル−４−［４−［２− ［１−（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒド ロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］ピペ ラジン、１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−［２−［１−［（４−クロ ロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］ピペラジン、ならびに これらの製剤上許容される付加塩、及びこれらの立体化学的異性体である。 本発明の式（Ｉ）の化合物のような化合物を調製するための類似した方法は、 米国特許第４，７９１，１１１号及び米国特許第４，９３１，４４４号に記述さ れている。 式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｌが例えばハロゲン、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミ ノなどのような反応性脱離基である式（III）の試薬で、式（II）の中間体をＮ −アシル化することにより調製することができる。 上記のＮ−アシル化は、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で、簡便に行うこ とができる。適当な溶媒は、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２− イミダゾリジノン、芳香族の溶媒、例えば、ベンゼン、メチルベンゼン、エーテ ル、例えば、１，１’−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１−メトキシ −２−プロパノール、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロ ロメタン、または、このような溶媒の混合物である。適当な塩基は、例えば、ナ トリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水酸化ナトリウム、アルカリ金属及 びアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、例えば、炭酸ナトリウムもしく は炭酸カリウム、または有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどの 塩基である。 式中、Ｒ⁶がメチルまたはトリフルオロメチルで、該Ｒ⁶がＲ^6-aで表され、該 化合物が式（Ｉ−ａ）で表される、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ジクロロメタ ン、トルエンなどのような反応不活性溶媒中で、場合によっては、例えば、アル カリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウ ムもしくは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、式（II）の中間体を、無水酢 酸（III−ａ）または無水ト リフルオロ酢酸（III−ｂ）と反応させることにより調製することができる。 式（Ｉ）の化合物はまた、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下で、式（VI）の 中間体を式（VII）の試薬でＮ−アルキル化することにより、調製することがで きる。 式（Ｉ）の化合物はまた、当該技術分野で知られている官能基転化の方法に従 って、互いに転化することができる。 例えば、式中、Ｒ⁶がピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ_1-4アル キルピペラジニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルピペラジニリル、Ｃ_1-4アルキルオ キシカルボニルピペラジニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-20）アルキルアミ ノまたはＣ_3-6シクロアルキルアミノで置換されたＣ_1-4アルキルで、該置換基が Ｒ⁷で表され、該化合物が式（Ｉ− ｂ）で表される、式（Ｉ）の化合物は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの ような反応不活性溶媒中で、式（Ｉ−ｃ）の化合物を式（IV）の試薬と反応させ ることにより調製することができる。 さらに、当該技術分野で知られている還元により、式中、ＺがＣ＝Ｏを表す式 （Ｉ）の化合物を、式中、ＺがＣＨＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に転化すること ができる。例えば、該還元は、水、１−メチル−ピロリジノン、アセトニトリル 、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール媒質、または例えばテトラ ヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル中で、あるいは、そのよう な溶媒の混合液中で、金属水素化物または複合金属水素化物、例えば水素化ホウ 素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどとの反応により、簡便に行う ことができる。 他の方法として、該還元は、例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミドのような反応不活性溶媒中で、ヒドロホウ素化トリス（１−メ チルエトキシ）カリウム、ヒドロホウ素化トリス（１−メチルプロピル）ナトリ ウム、またはヒドロホウ素化トリス（１−メチルプロピル）カリウムとの反応に より、行うことができる。 場合によっては、式（Ｉ−ｃ）の化合物と式（IV）の試薬との反応、 及び上記の還元を、単一の反応容器中で行うこともできる。 最後に、式（Ｉ）の化合物の純粋な異性体は、常用されている分離方法により 、混合物から分離することができる。特に、鏡像異性体は、適当に誘導されたセ ルロース、例えば、トリ（ジメチルカルバモイル）セルロース（キラルセル（Ｃ ｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ（商標））のようなキラル固定相及び類似したキラル固 定相を用いたカラムクロマトグラフィーにより、分離することができる。 前述の及び以下の全ての調製において、反応生成物は、反応混合物から単離す ることができ、もし必要であれば、当該技術分野において一般的に知られている 方法論に従って、さらに精製することができる。 式（II）の中間体は、式（Ｖ）の化合物と例えば臭化水素酸などのような酸と の反応により、調製することができる。 式（VI）の中間体は、式（II）の中間体から式（Ｉ）の化合物を調製するため に以上に述べたような方法に従って、調製することができる。 式（Ｉ）のこれらの化合物、これらの製剤上許容される付加塩、及びこれらの 立体化学的異性体は、ヘリコバクター種、例えば、ヘリコバクターピロリ、ヘリ コバクタームステラエ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｍｕｓｔｅｌａｅ）、ヘリ コバクターフェリス（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔ ｅｒ ｆｅｌｉｓ）など、特にヘリコバクターピロリに対する有用な薬理活性を 示す。 この関連において特に重要なのは、本発明の化合物が、ヘリコバクターの生育 に対する阻止活性、並びに、該細菌に対する殺菌活性を示すという発見である。 ヘリコバクターへの殺菌効果は、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅ ｍｏｔｈｅｒ．、１９９１年、第３５巻、８６９−８７２頁に記述された方法に より、浮遊培養を用いて測定した。 本発明の化合物の関心のある特徴は、それらのヘリコバクターに対する非常に 特異的な活性に関する。式（Ｉ）の化合物は、１０^-5Ｍまでの濃度で試験された 、以下の種、すなわちカンピロバクタージェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｏ ｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｏｒ ｃｏｌｉ ）、カンピロバクター フェタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｏｒ ｆｅ ｔｕｓ ）、カンピロバクタースプトラム（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｏｒ ｓｐｕ ｔｏｒｕｍ ）、ビブリオ種（Ｖｉｂｒｉｏ ｓｐｐ．）、スタヒロコッカスアウ レウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、及びエシュリキアコ リ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）のいずれに対しても阻害活性を示さな いことが見いだされた。 本発明の化合物の重要な価値は、中性ｐＨより低いｐＨで、ヘリコバクターピ ロリに対して持続する活性である。インビトロの低ｐＨでの活性は、インビボの 胃の酸性環境が化合物に悪影響しないことを示すことができる。 従って、本発明の化合物は、ヘリコバクターが関係する疾患または苦悩に苦し んでいる温血動物、特に、ヒトを治療するための貴重な治療薬 であると考えられる。該疾患または苦悩の例は、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、 及び胃ガンである。 本発明の化合物は、それらの有用な抗ヘリコバクター特性の観点から、投与目 的のために様々な製剤形態に処方することができる。本発明の製剤成分を調製す るために、塩基または付加塩の形態にある有効量の特定の化合物を活性成分とし て、製剤上許容される担体と共に緊密混合状態で合同し、この緊密混合物は、投 与のために望ましい調製物の形態により、多種多様な形態をとることができる。 これらの製剤成分は、好ましくは、経口投与、直腸投与、または非経口注射によ る投与に適した、望ましくは、単一の剤形にある。例えば、経口剤形の成分の調 製においては、いかなる通常の製剤媒質も用いることができ、例えば、懸濁剤、 シロップ剤、エリキシル剤、及び溶液のような経口液状調製物の場合には、水、 グリコール、油、アルコールなどを用いることができ、または、散剤、丸剤、カ プセル剤、及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩 壊剤などのような固体担体を用いることができる。非経口の成分には、例えば、 溶解性を助けるための他の成分を含むことができるけれども、担体は、通常、少 なくとも大部分には滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース 溶液、または食塩及びグルコース溶液の混合液を含んでなる、注射可能な溶液を 調製することができる。適当な液状担体、懸濁剤などを用いることができる、注 射可能な懸濁液もまた調製できる。 製剤成分が水溶液の形態をとる時、低溶解性を示す式（Ｉ）のこれらの化合物 は、塩形態として処方することができ、あるいは、例えばジメチルスルホキシド などのような水混和性で生理的に許容される共溶媒を 加えることができ、あるいは、適当な担体、例えば、シクロデキストリン（ＣＤ ）または特に米国特許第３，４５９，７３１号、欧州特許出願公開第１４９，１ ９７号（１９８５年７月２４日）、欧州特許出願公開第１９７，５７１号（１９ ８６年１０月１５日）、米国特許第４，５３５，１５２号もしくは国際公開第９ ０／１２０３５号（１９９０年１０月１８日）に記述されているシクロデキスト リン誘導体のようなシクロデキストリン誘導体で、式（Ｉ）の化合物を可溶化で きる。適当なシクロデキストリン誘導体は、α−，β−，γ−シクロデキストリ ン、または、シクロデキストリンの無水グルコース単位の一つもしくはそれ以上 の水酸基が、Ｃ_1-6アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル、ヒド ロキシＣ_1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、もしくは ヒドロキシブチル、カルボキシＣ_1-6アルキル、特にカルボキシメチルもしくは カルボキシエチル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、特にアセチル、Ｃ_1-6アルキル オキシカルボニルＣ_1-6アルキルもしくはカルボキシＣ_1-6アルキル−オキシＣ_{1- 6} アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロ ピル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル、特に２−アセチルオキシ プロピルで置換される、それらのエーテル及び混合エーテルである。特に、複合 体形成剤及び／または可溶化剤として注目に値するのは、β−ＣＤ、２，６−ジ メチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル− γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤ、及び（２−カルボキシメトキシ ）プロピル−β−ＣＤであり、特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤである。 混合エーテルという用語は、シクロデキストリンの少なくとも２つの 水酸基が、例えばヒドロキシプロピル及びヒドロキシエチルのような異なった基 でエーテル化される、シクロデキストリン誘導体を表す。 平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、無水グルコースのモル当たりのアルコキシ単位 の平均モル数の量として用いる。Ｍ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分 析法（ＭＳ）、及び赤外分光法（ＩＲ）のような様々な分析技術により測定する ことができる。用いる技術により、１つの与えられたシクロデキストリン誘導体 に対して、わずかに異なった値が得られるかもしれない。本発明の成分に使用す るためのシクロデキストリンヒドロキシアルキル誘導体において、質量分析法に より測定されたＭ．Ｓ．は、０．１２５ないし１０の範囲にあり、特に０．３な いし３の、または０．３から１．５までの範囲にある。好ましくは、Ｍ．Ｓ．は 、約０．３から約０．８までの範囲にあり、特に約０．３５から約０．５までの 範囲にあり、最も特別には約０．４である。ＮＭＲまたはＩＲにより測定された Ｍ．Ｓ．値は、好ましくは、０．３から１までの範囲にあり、特に０．５５から ０．７５までの範囲にある。 平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、無水グルコース単位当たりの置換された水酸基の 平均数をいう。Ｄ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）、及 び赤外分光法（ＩＲ）のような様々な分析技術により測定することができる。用 いる技術により、１つの与えられたシクロデキストリン誘導体に対して、わずか に異なった値が得られるかもしれない。本発明の成分に使用するためのシクロデ キストリン誘導体において、ＭＳにより測定されたＤ．Ｓ．は、０．１２５ない し３の範囲にあり、特に０．２ないし２の、または０．２から１．５までの範囲 にある。好ましくは、Ｄ．Ｓ．は、約０．２から約０．７までの範囲にあり、特 に 約０．３５から約０．５までの範囲にあり、最も特別には約０．４である。ＮＭ ＲまたはＩＲにより測定されたＤ．Ｓ．値は、好ましくは、０．３から１までの 範囲にあり、特に０．５５から０．７５までの範囲にある。 本発明の成分に用いるためのより特別なβ−及びγ−シクロデキストリンヒド ロキシアルキル誘導体は、無水グルコース単位の異なる位置の水酸基での平均ア ルキル化度が、３位に対しては約０％ないし２０％であり、２位に対しては２％ ないし７０％であり、６位に対しては約５％ないし９０％である、部分的に置換 されたシクロデキストリン誘導体である。好ましくは、置換されないβ−または γ−シクロデキストリンの量は、総シクロデキストリン量の５％未満であり、特 に１．５％未満である。他の特に関心のあるシクロデキストリン誘導体は、無作 為にメチル化されたβ−シクロデキストリンである。 本発明に用いるための最も好ましいシクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシ プロピル、ヒドロキシエチル、並びに、特に２−ヒドロキシプロピル及び／また は２−（１−ヒドロキシプロピル）置換基を有する、これらの部分的に置換され たβ−シクロデキストリンエーテル、または混合エーテルである。 本発明の成分に用いるための最も好ましいシクロデキストリン誘導体は、０． ３５から０．５０までの範囲にあるＭ．Ｓ．を有し、１．５％未満の置換されな いβ−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ ンである。ＮＭＲまたはＩＲにより測定されたＭ．Ｓ．値は、好ましくは、０． ５５から０．７５までの範囲にある。 投与を簡便にし、また一回の投薬量を一定にするために、前述の製剤 成分を剤形単位に処方することは、特に有益である。本発明の明細書及び請求に おいて用いられる剤形単位は、単一の投薬量として適した、物理的に独立した単 位をいい、各単位は、要求される製剤担体と結合して望ましい治療効果を産むよ うに計算された活性成分の前もって決定された量を含む。そのような剤形単位の 例は、錠剤（刻み目のついた錠剤、またはおおわれた錠剤を含む）、カプセル剤 、丸薬、散剤小包、オブラート、注射可能な溶液または懸濁液など、並びにこれ らの分離した複合である。 ヘリコバクターが関係する疾患の治療における本発明の化合物の有用性のゆえ に、本発明が、ヘリコバクターが関係する疾患にかかっている温血動物、特にヒ トを治療する方法を提供することは明らかであり、該方法は、式（Ｉ）の化合物 、その製剤上許容される付加塩、またはその立体化学的異性体の製剤上有効な量 を、製剤担体との混合物において、系統投与することを含んでなる。本発明のさ らなる方向において、該化合物は、医薬としての使用に投与される。 一般的に、有効な日量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重ま でであり、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ体重から３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、 より好ましくは、０．５ｍｇ／ｋｇ体重から１０ｍｇ／ｋｇ体重であることが期 待される。 治療された被験者の反応により、及び／または本発明の化合物を処方している 医師の評価により、該日量を、減少または増加できることは明らかである。以上 に述べた有効な範囲は、それゆえ、ただガイドラインであり、本発明の範囲また は用途をいかなる程度にも制限する意図はない。 場合によっては、ヘリコバクターの根絶のために用いられる他の活性化合物を 、本発明の化合物と組み合わせて投与することもできる。この投与は、別々に（ すなわち、同時に、併発して、または続いて）することができ、あるいは、異な る薬剤を一つの剤形で組み合せることができる。複合治療に適した化合物は、ビ スマス化合物、例えば次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマスなど、抗生物 質、例えばアンピシリン、アモキシシリン、クラリスロマイシンなど、Ｈ₂−受 容体拮抗剤、例えばシメチジン、ラニチジンなど、及び、特にプロトンポンプ阻 害剤、例えばオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールなどである 。式（Ｉ）の化合物との複合治療のために有用であると引用された化合物に対し て、有効な日量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重までである 。 実施例 以下、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」 はジメチルスルホキシドを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する 。実施例１ ａ）４８％臭化水素酸水溶液（１５０ｍｌ）中、（±）−エチル４−［４−［２ −［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−１−ピペラジンカ ルボキシレート（１５ｇ）の混合物を６時間攪拌、還流し、次いで一晩攪拌した 。この混合液を蒸発し、その残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＮａＨＣＯ₃／Ｈ₂Ｏで 洗浄した。この有機層を乾燥、ろ過し、その溶媒を蒸発した。この残渣を２−プ ロパノールに溶解し、 ２−プロパノール中、塩酸塩（１：２）に結晶化した。この沈澱物をろ過して除 き、ＣＨ₃ＣＮから再結晶化し、７．９ｇ（２．２％）の（±）−２−［１−（ ４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，４−ジヒドロ−４［４−（１−ピペラ ジニル）フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−１．ニ塩酸塩．一 水和物、融点１７５．９℃（中間体１）得た。 ｂ）水（２０ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（４ｇ）を、中間体（１）（６ ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１８０ｍｌ）混合液に加え、この混合物を３０分間攪拌した 。塩化ベンゼンアセチル（２．３ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２０ｍｌ）を 滴下し て加え、この混合液を２０℃で２時間攪拌した。水を加え、これらの層を分離し た。この有機層を乾燥、ろ過し、その溶媒を蒸発した。この残渣を２−プロパノ ールから結晶化した。この沈澱物をろ過して除き、乾燥し、４．７ｇ（５９％） の（±）−１−［４−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２， ３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４イル］フェニ ル］−４（フェニルアセチル）ピペラジン、融点１７２℃（化合物１）を得た。実施例２ トルエン（２００ｍｌ）中、無水酢酸（１０．２ｇ）、中間体（１）（１０ｇ ）、及び炭酸ナトリウム（１０．６ｇ）の混合液を、一晩攪拌、還流した。この 混合液を冷却し、水を加え、これらの層を分離した。この有機層を乾燥、ろ過し 、その溶媒を蒸発した。この残渣を２−プロパノールから結晶化し、乾燥し、８ ｇ（８９％）の（±）−１−アセチル−４−［４−［２−［１−（４−クロロベ ンゾイル）プロピル］−２， ３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４イル］フェニ ル］ピペラジン、融点１２５℃（化合物２）を得た。実施例３ 化合物（２７）（２ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）混合液を−４０℃で攪拌した 。ＴＨＦ（１１ｍｌ）中１ＭのＫ［ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂］₃ＢＨを滴下して加え、 この混合液を一晩攪拌した。この混合液を水中に注ぎ、２時間攪拌した。この沈 澱物をろ過して除き、シリカゲル（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２ ）中、カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを集め、蒸 発した。この残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル中で粉末化し、１ｇ（ ５１％）の（±）−（Ｒ*，Ｒ*）−１−［５−［２−［１−［（４−クロロフェ ニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ− １，２，４−トリアゾール−４イル］２−ピリジニル］−４−（２−ピリジニル カルボニル）ピペラジン、融点２１０℃（化合物３）を得た。実施例４ 化合物（１６）（０．３５ｇ）の１−プロパンアミン（０．５ｍｌ）及びＤＭ Ｆ（２ｍｌ）混合液を室温で一晩攪拌した。この混合液をシリカゲル（溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂ １００からＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９０／１０までを１２０ｍｌ ／分で２０分間、及び２０分後ＣＨ₃ＯＨ１００まで）中ＨＰＬＣにより精製し た。所望のフラクションを集め、蒸発し、０．２２ｇの（±）−４−［５−［２ −［１−［（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキ ソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４イル］２−ピリジニル］−１−［（プ ロピルアミノ）アセチル］ピペラジンのＤＭＳＯ（２１ｍｌ）（６０．６％） 溶液（化合物４）を得た。実施例５ 化合物（１６）（０．２５ｇ）の１−プロパンアミン（０．２５ｍｌ）及びＤ ＭＦ（１．５ｍｌ）混合液を１時間攪拌した。ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中１ＭのＫ ［ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂］₃ＢＨを加え、この混合液を１時間攪拌した。ＮＨ₄Ｃｌ溶 液（０．２５ｍｌ）を加え、この混合液を１時間攪拌し、次いでシリカゲル（溶 離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９０／１０からＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ７０／ ３０までを１２０ｍｌ／分で２０分間）中、ＨＰＬＣにより精製した。所望のフ ラクションを集め、蒸発し、０．０９ｇの（±）−（Ｒ*，Ｒ*）４−［５−［２ −［１−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジ ヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４イル］２−ピリジニ ル］−１−［（プロピルアミノ）アセチル］ピペラジンのＤＭＳＯ（８．５ｍｌ ）（３２．２％）溶液（化合物５）を得た。 以下の表に挙げる化合物を、上記の方法の一つに従って調製した。 薬理実施例 本発明の化合物の抗ヘリコバクター活性を以下のインビトロ試験方法により評 価した。実施例６：試験化合物のヘリコバクターに対する活性 試験化合物のヘリコバクターピロリに対する活性を、臨床材料から得た５ヘリ コバクターピロリ菌株の標準組に対して測定した。最小阻止濃度（ＭＩＣｓ）を 、抗細菌剤で細菌の生育培養を処理後、ヘリコバクターピロリのウレアーゼ活性 を測定することにより決定した。 試験化合物を、１０^-3Ｍの濃度でＤＭＳＯに溶解した。ＤＭＳＯ中、１０^-4Ｍ までの希釈もまた調製した。これらの溶液の１０μｌ量をＲｅｐｌｉ−Ｄｉｓｈ ｅｓ（^RＳｔｅｒｉｌｉｎ）（商標）のウェルにピペットで入れた。ＤＭＳＯの みを含むウェルを、各Ｒｅｐｌｉ−Ｄｉｓｈｅｓのコントロールとして含んだ。 アンピシリン（（＋）−６−［（２−アミノ−２−フェニルアセチル）アミノ］ −３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ ヘプタン−２−カルボン酸．３水和物）及びメトロニダゾール（２−メチル−５ −ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール）を各試験バッチの対照化合物 と して含んだ（これらの化合物は、１０^-5、１０^-6、１０^-7、及び１０^-8Ｍの最終 濃度で試験した）。使用するまで、試験プレートを４℃で保管した。１０％血液 寒天上で、２日または３日毎の継代培養により、ヘリコバクターピロリの５単離 株を維持した。この細菌を、５％酸素、１０％ＣＯ₂、及び８５％窒素を含む大 気中、３７℃で生育した。接種材料用のヘリコバクターピロリの懸濁液を、ブレ ーン・ハート・インフュージョン培地中に調製し、５３０ｎＭで１．５±０．３ の吸光度に調整した。 ４５℃で保持した、新しく調製した１０％血液寒天を、１ｍｌ量、試験プレー トのウェルに加え、このようにして、試験化合物を１０^-5及び１０^-6Ｍに希釈し た。この培地を冷却し、次いで、１０μｌ量の細菌懸濁液を寒天面上にピペット で入れた。このプレートを、上記の微好気性大気中、３７℃で４８時間インキュ ベートした。プレートの読み取りを促進し、また、培地上のいかなる生育もが真 にヘリコバクターピロリであることを保証するために、この種に特異的な非常に 強いウレアーゼ活性を利用した。４８時間のインキュベーションの後、１ｍｌ量 のウレアーゼ培地を各Ｒｅｐｌｉ−Ｄｉｓｈのウェルに、静かに加え、これらの プレートを３７℃で２時間インキュベートした。各ウェルからの液状の１００μ ｌサンプルを、次に、９６穴微量希釈プレートのウェルにピペットで入れた。紫 色の着色をヘリコバクターピロリの生育として、黄色−ダイダイ色の着色を非生 育として解釈した。この方法により、明確な終点を得、この終点から阻止効果を 測定できた。試験された２つの濃度のいずれかで活性を示した全ての化合物を、 ＭＩＣを定めるために含まれるさらなる希釈、及び標的微生物としてより広いス ペクトルの細菌種で 再試験した。ここまでで、化合物１、３、７−９、１１、１４、１７−２０、２ ７、２８、３０、３３、３５−３７、４０、１０２、１０５、及び１０６のＭＩ Ｃ値が、１μＭに等しいまたはそれ未満であることを見いだした。成分実施例 これらの実施例を通して用いられるような「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（ Ｉ）の化合物、その製剤上許容される酸付加塩、またはその立体化学的異性体に 関する。実施例７：経ロドロップ剤 ５００ｇのＡ．Ｉ．を、６０−８０℃で、０．５１の２−ヒドロキシプロパン 酸及び１．５１のポリエチレングリコールに溶解した。３０−４０℃まで冷却し た後、３５１のポリエチレングリコールを加え、この混合液をよく攪拌した。次 に、２．５１の精製水中１７５０グラムのサッカリンナトリウム塩を加えた。攪 拌しながら、２．５１のココアフレーバー及びポリエチレングリコールｑ．ｓ． （残余）を５０１の量まで加え、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる経口ド ロップ剤溶液を得た。この得られた溶液を適当な容器に詰めた。実施例８：カプセル剤 ２０グラムのＡ．Ｉ．、６グラムのラウリル硫酸ナトリウム、５６グラムのデ ンプン、５６グラムのラクトース、０．８グラムのコロイド二酸化ケイ素、及び １．２グラムのステアリン酸マグネシウムを共に激しく攪拌した。得られた混合 物を、次に、各２０ｍｇの活性成分を含んでなる、１０００個の適当な硬化ゼラ チンカプセルに詰めた。実施例９：フィルムで被覆された錠剤 錠剤コアの調製 １００グラムのＡ．Ｉ．、５７０グラムのラクトース、及び２００グラムのデ ンプンの混合物をよく混合し、その後、２００ｍｌの水中５グラムのドデシル硫 酸ナトリウム及び１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせた。この湿 った粉末混合物をふるいに掛け、乾燥し、再びふるいに掛けた。１００グラムの 微小結晶セルロース及び１５グラムの水素化した植物油を加えた。この全てをよ く攪拌し、錠剤に圧縮し、各々、１０ｍｇの活性成分を含む、１０，０００個の 錠剤を得た。コーティング ７５ｍｌの変性エタノール中１０グラムのメチルセルロース溶液に、１５０ｍ ｌのジクロロメタン中５グラムのエチルセルロース溶液を加えた。次に、７５ｍ ｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた 。１０グラムのポリエチレングリコールを溶かし、７５ｍｌのジクロロメタンに 溶解した。後者の溶液を前者に加え、次に、２．５グラムのオクタデカン酸マグ ネシウム、５グラムのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃縮色懸濁液を加え 、この全てをホモジネートした。コーティング装置中、このようにして得られた 混合物で錠剤コアを被覆した。実施例１０：坐剤 ３グラムのＡ．Ｉ．を２５ｍｌポリエチレングリコール４００中３グラムの２ ，３−ジヒドロキシブタン二酸の溶液に溶解した。１２グラムの界面活性剤及び トリグリセリドｑ．ｓ．（残余）ａｄ３００グラムを共に溶かした。後者の混合 液を前者の溶液とよく混合した。このようにして得られた混合液を、各々、３０ ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む、１０ ０個の坐剤を作るために、３７−３８℃の温度で、鋳型に注いだ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 233/70 9551−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/70 401/04 ２４９ 9159−4Ｃ 401/04 ２４９ 401/12 ２４９ 9159−4Ｃ 401/12 ２４９ 401/14 ２４９ 9159−4Ｃ 401/14 ２４９ 403/12 ２０９ 9159−4Ｃ 403/12 ２０９ 405/12 ２４９ 9053−4Ｃ 405/12 ２４９ 409/12 ２４９ 9053−4Ｃ 409/12 ２４９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 モストマン， ジヨゼフ・エクトール ベルギー・ビー−2018アントワーペン・ブ ロイグヘルストラート28ブス３ (72)発明者 バン・デル・ベケン， ルイ・ジヨゼフ・ エリザベート ベルギー・ビー−2350フオセラール・ウー デバーン48 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式、 式中、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、各々独立して、水素 またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフル オロメチルオキシまたはジフルオロメチルオキシであり、Ｒ⁶は、水素であるか 、あるいは、Ｒ⁶は、場合によってはハロで置換されてもよいフェニル、ピリジ ニル、フラニル、チエニル、３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、トリフ ルオロメチル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、ジハロフェニルシクロプロパ ニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アダマンチル、場合によってはハロフェニルで置 換されてもよいＣ_2-6アルケニル、または、場合によってはハロ、フェニル、ハ ロフェニル、ジハロフェニル、フェニルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、 ピペラジニル、Ｃ_1-4アルキルピペラジニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルピペラジ ニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルピペラジニル、フタルイミノ、アミノ、 モノもしくはジ（Ｃ_1-20）アルキルアミノ、もしくはＣ_3-6シクロアルキルアミ ノで置換されてもよいＣ_1-4アルキルであり、 Ｚは、Ｃ＝０またはＣＨＯＨであり、 の基である、で示される化合物、その製剤上許容される付加塩、またはその立体 化学的異性体。 ２．式中、Ｒ⁶が、場合によってはハロで置換されてもよいフェニル、ピリジ ニル、フラニル、チエニル、３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、トリフ ルオロメチル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、ジハロフェニルシクロプロパ ニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アダマンチル、場合によってはハロフェニルで置 換されてもよいＣ_2-6アルケニル、または、場合によってはハロ、フェニル、ハ ロフェニル、ジハロフェニル、フェニルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、 ピペラジニル、Ｃ_1-4アルキルピペラジニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルピペラジ ニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルピペラジニル、フタルイミノ、アミノ、 モノもしくはジ（Ｃ_1-20）アルキルアミノ、もしくはＣ_3-6シクロアルキルアミ ノで置換されてもよいＣ_1-4アルキルである、請求の範囲１に記載の化合物。 ３．式中、Ｒ¹、Ｒ³，及びＲ⁵が水素であり、Ｒ²がＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁴ がハロであり、ＹがＮである、請求の範囲２に記載の化合物。 ４．式中、Ｒ²がエチルであり、Ｒ⁶がピリジニル、フェニル、ハロフェ ニル、ベンジル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニ （ａ−１）または（ａ−２）の基である、請求の範囲３に記載の化合物。 ５．該化合物が、１−［４−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル ］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イ ル］フェニル］−４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン、１−（４−ク ロロベンゾイル）−４−［５−［２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル ］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イ ル］−２−ピリジニル］ピペラジン、１−ベンゾイル−４−［４−［２−［１− （４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３ −オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］ピペラジン 、１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−［２−［１−（４−クロロフェニ ル）ヒドロキシメチル］プロピル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１ ，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］ピペラジン、その調剤上許容さ れる付加塩、またはその立体化学的異性体である、請求の範囲１に記載の化合物 。 ６．請求の範囲１ないし５のいずれかにおいても記載される化合物の治療上有 効な量、及び製剤上許容される担体を含んでなる製剤成分。 ７．請求の範囲１ないし５のいずれかにおいても記載される化合物の治療上有 効な量を、製剤上許容される担体と緊密に混合することを特徴とする、請求の範 囲６に記載される製剤成分を調製する方法。 ８．医薬として用いるための、請求の範囲１ないし５のいずれかにおいても記 述される化合物。 ９．請求の範囲１ないし５のいずれかにおいて記載される化合物、製剤上許容 されるビスマス化合物、及び／またはプロトンポンプ阻害剤を含んでなる、治療 の組み合わせ。 １０．式、 求の範囲１に特定されるような基である、の化合物を調製するための方法であっ て、 ａ）適当な溶媒中、適当な塩基の存在下で、式中、Ｌが反応脱離基である、式（ III）の試薬で、式（II）の中間体をＮ−アシル化すること、 ｂ）適当な溶媒中、適当な塩基の存在下で、式（VII）の試薬で、式（VI）の中 間体をＮ−アルキル化すること、 ｃ）場合によっては塩基の存在下で、反応不活性溶媒中、式（II）の中間体を無 水酢酸（III−ａ）または無水トリフルオロ酢酸（III−ｂ）と反応させ、このよ うにして、式中、Ｒ^6-aがメチルまたはトリフルオロメチルである、式（Ｉ−ａ ）の化合物を調製すること、 さらに、もし望まれるなら、式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で知られている 官能基転化の方法に従って互いに転化すること、式（Ｉ）の化合物を製剤上許容 される酸と処置することにより、酸付加塩の形態に転化すること、もしくは、逆 に、アルカリと処理することにより、塩形態を遊離塩基に転化すること、及び／ または、それらの立体化学的異性体を調製すること、を特徴とする調製方法。