HUT76638A - Acyl derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use as an anti-helicobacter agent - Google Patents

Acyl derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use as an anti-helicobacter agent Download PDF

Info

Publication number
HUT76638A
HUT76638A HU9700076A HU9700076A HUT76638A HU T76638 A HUT76638 A HU T76638A HU 9700076 A HU9700076 A HU 9700076A HU 9700076 A HU9700076 A HU 9700076A HU T76638 A HUT76638 A HU T76638A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
compound
compounds
halo
Prior art date
Application number
HU9700076A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9700076D0 (en
Inventor
Jan Heeres
Joseph Hector Mostmans
Raymond Antoine Stokbroekx
Der Veken Louis Jozef Elis Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU9700076D0 publication Critical patent/HU9700076D0/hu
Publication of HUT76638A publication Critical patent/HUT76638A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Polymerization Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány szubsztituált azolonszármazékokra vonatkozik, amelyek erős Helicobacter-ellenes hatással rendelkeznek.
Az US 4 791 111 számú szabadalmi leírásban a találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű azolonszármazékokat ismertetnek, amelyek a [{4-[4-(4-fenil-l-piperazinil)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolán-2-il}-metil]-lH-imidazolok és -1H-1,2,4-triazolok előállításának köztitermékei.
Az US 4 931 444 számú szabadalmi leírásban 5-lipoxigenáz inhibitor aktivitással rendelkező szubsztituált azolonszármazékokat ismertetnek. A találmány szerinti vegyületek ezektől a vegyületektől hasznos Helicobacter-ellenes aktivitásukban különböznek.
A Helicobacter kiirtására alkalmazott két antibiotikum külön-külön adagolásából álló kettős terápiák nem kielégítőek az alábbi egy vagy több ok miatt: a baktérium pusztulási aránya alacsony, számos mellékhatás lép fel, és a Helicobacterben rezisztencia alakul ki. A két antibiotikum és egy bizmutvegyület adagolásából álló hármas terápiák hatékonynak bizonyultak ugyan, de ezek a beteget nagyon igénybeveszik, és a mellékhatások miatt is kompromisszumokra van szükség. A találmány szerinti vegyületek előnye, hogy monoterápiában is alkalmazhatók a Helicobacter pylori és hasonló fajok kiirtására.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik és sztereokémiái izomer formáik képezik, a képletben
Y jelentése CH vagy N;
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
-3R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metil-oxi-csoport vagy difluor-metil-oxi-csoport;
R6 jelentése hidrogénatom, vagy
R6 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; piridilcsoport; furanilcsoport; tienilcsoport; 3-klór-benzo[b]tien-2-il-csoport; trifluor-metilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; dihalogén-fenil-ciklopropanil-csoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; adamantilcsoport; adott esetben halogén-fenil-csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, fenil-, halogén-fenil-, dihalogén-fenil-, fenil-oxi-, piperidinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, (1-4 szénatomos)alkil-piperazinil-, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-piperazinil-, (1-4 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-piperazinil-, ftálimino-, amino-, mono- vagy di(l-20 szénatomos)alkil-amino- vagy (3-6 szénatomos)cikloalkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése C=O vagy CHOH; és az (a) általános képletű molekularész jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-b) vagy (a-7) képletű csoport.
A fenti definíciókban halogénatom alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk; 1-4 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak, például metil-, etil-,
-4propil-, Ι-metil-etil-, butil-, Ι-metil-propil-, 2-metil-propil- és
1,1-dimetil-etil-csoportot; 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt egy fent megadott 1-4 szénatomos alkilcsoportot és azok nagyobb szénatomszámú, 5-6 szénatomot tartalmazó homológjait értjük, például pentil- és hexilcsoportot; 1-20 szénatomos alkilcsoport alatt egy fent megadott 1-4 szénatomos alkilcsoportot, és azok nagyobb szénatomszámú, 5-20 szénatomot tartalmazó homológjait értjük; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport alatt ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot értünk; 2-6 szénatomos alkenilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk, amely 2-6 szénatomot és egy vagy két kettős kötést tartalmaz.
Gyógyászatilag elfogadható addiciós só alatt a leírásban olyan nem-toxikus, gyógyászatilag hatásos addiciós sókat értünk, amelyek az (I) általános képletű vegyületekből képezhetők. A bázikus tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, gyógyászatilag hatásos nem-toxikus savaddiciós sókká alakíthatjuk oly módon, hogy a szabad bázis formában lévő vegyületet megfelelő mennyiségű megfelelő savval kezeljük szokásos módon. Megfelelő sav alatt például szervetlen savakat, így például hidrogén-halogenideket, például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy hasonló savat; vagy szerves savakat, például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, tejsavat, piroszőlősavat, oxálsavat, malonsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, ciklohexán-szulfaminsavat, szalicilsavat, p-amino-szalicilsavat,
-5pamoasavat vagy hasonló savat értünk. Addiciós só alatt értjük az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik által képzett szolvátokat is. A fenti szolvátokra példaként említhetjük a hidrátokat, alkoholátokat és hasonlókat.
Sztereokémiái izomer formák alatt a leírásban különböző izomer, valamint konformációs formákat értünk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek felvehetnek. Hacsak másképp nem említjük vagy jelezzük, a vegyületek kémiai képlete az összes lehetséges sztereokémiái és konformációs izomer formák elegyét jelenti, amely elegy az alap molekulaszerkezet összes sztereomerj ét, enantiomerjét és/vagy korformerjét tartalmazza. A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek összes sztereokémiái izomer formái mind szabad formában, mind egymással alkotott elegyeik formájában.
Az egyes királis centrumok abszolút konfigurációját a sztereokémiái R és S jelöléssel jelölhetjük. A két királis centrummal rendelkező vegyületekre az R* és S* relatív sztereoszerkezeti jelöléseket alkalmaztuk a Chemical Abstract szabályaival összhangban [Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982-es kiadás, III. kötet, 20. fejezet].
A találmány szerinti vegyületek némelyike különféle tautomer formában is létezhet, a találmány tárgykörébe tartoznak az összes tautomer formák is.
A találmány szerinti érdekes vegyületek első csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 jelentése halogénatom, és
R5 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti érdekes vegyületek második csoportját
-6képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az (a) általános képletű csoport (a-1) vagy (a-2) képletű csoportot jelent.
A találmány szerinti érdekes vegyületek harmadik csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben
Y jelentése N, és
R1 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti érdekes vegyületek negyedik csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti érdekes vegyületek ötödik csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R6 jelentése piridil-, fenil-, halogén-fenil-, benzil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (1-4 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-, metil- vagy trifluor-metil-csoport.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében
R1, R3 és R5 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése halogénatom és
Y jelentése N.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében
R1, R3 és R5 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése etilcsoport;
R4 jelentése halogénatom;
Y jelentése N;
·♦ » ·
-Ί R6 jelentése piridil-, fenil-, halogén-fenil-, benzil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, metil- vagy trifluor-metil-csoport, és az (a) általános képletű molekularész (a-1) vagy (a-2) képletű csoportot jelent.
Legelőnyösebb vegyületek az l-[4-{2-[l-(4-klór-benzoil)-propil]-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il}-fenil]-4-(ciklopropil-karbonil)-piperazin;
-(4-klór-benzoil)-4-[5- {2-[ 1 -(4-klór-benzoil)-propil]-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l ,2,4-triazol-4-il}-2-piridil]-piperazin;
í-benzoil-4-{4-[2-{ l-[(4-klór-fenil)-hidroxi-metil]-propil}-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il]-fenil}-piperazin;
-(4-klór-benzoil)-4- {4-[ 2 - {1 -[(4-klór-fenil)-hidroxi-metil]-propil}-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il]-fenil}-piperazin, és gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik és sztereokémiái izomer formáik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az
US 4 791 111 és US 4 931 444 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű köztiterméket egy (III) általános képletű reagenssel N-acilezünk, az utóbbi képletben L jelentése reakcióképes kilépő csoport, például halogénatom, (1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy hasonló. Az eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük.
A fenti N-acilezést célszerűen megfelelő oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Megfelelő oldószerek « »«· · · ···· · · • · · · * · * »·· · » ··« ··« • ··»· · · »····· · ·· ··
-8például a dipoláros, aprotikus oldószerek, így például az N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, l,3-dimetil-2-imidazolidinon; az aromás oldószerek, például benzol, metil-benzol; az éterek, például Ι,Γ-oxi-biszetán, tetrahidrofurán, l-metoxi-2-propanol; a halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán; vagy a fenti oldószerek elegyei. Megfelelő bázisok például a nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid, nátrium-hidroxid, alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy a szerves bázisok, például trietil-amin, piridin és hasonlók.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R6 jelentése metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, - ezeket a szubsztituenseket R6 a-val és az ilyen (I) általános képletű vegyületeket az (I-a) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű köztiterméket (Ill-a) képletű ecetsavanhidriddel vagy (ΙΙΙ-b) képletű trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például diklór-metánban, toluolban vagy hasonlóban, adott esetben bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, például nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében. A reakciót a 2. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű köztiterméket egy (VII) általános képletű reagenssel N-alkilezünk megfelelő oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében. A reakciót a 3. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket a funkciós csoportok transzformálásával egymásba is átalakíthatjuk szakemberek által
-9»··· · • · · • »·· · » jól ismert eljárásokkal.
így például azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R6 jelentése piperidinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, (1-4 szénatomos)alkil-piperazinil-, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-piperazinil-, (1-4 szénatomos)alkiloxi-karbonil-piperazinil-, amino-, mono- vagy di(l-20 szénatomos)alkil-amino- vagy (3-6 szénatomos)cikloalkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport - ezeket a szubsztituenseket R -tel és az (I) általános képletű vegyületek e csoportját (I-b) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I-c) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű reagenssel reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban. A reakciót a 4. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése C=O, ismert módon végzett redukálással olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben Z jelentése CHOH. így például a redukciót célszerűen egy fémhidriddel vagy komplex fémhidriddel, például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy hasonlóval történő reagáltatással hajthatjuk végre vízben, 1-metil-pirrolidinonban, acetonitrilben vagy alkoholos közegben, például metanolban vagy etanolban, vagy egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban; vagy ilyen oldószerek elegyében.
Alternatív módon a redukálást trisz(l-metil-etoxi)-kálium-hidroboráttal, trisz( 1 -metil-propil)-nátrium-hidroboráttal vagy trisz(l-metil-propil)-kálium-hidroboráttal történő reagáltatással is végrehajthatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban.
• «« »**· ·· « ··« · « «· · • ····· ·· ······ · ··
-10Kívánt esetben az (I-c) általános képletű vegyületek reagáltatását a (IV) általános képletű reagenssel, és a fenti redukciót egyetlen reakcióedényben is lefolytathatjuk.
Végül, az (I) általános képletű vegyületek tiszta izomer formáit a reakcióelegyből szokásos elválasztási eljárásokkal izolálhatjuk. Közelebbről, az entantiomereket oszlopkromatográfiás eljárással választhatjuk szét, királis stacioner fázis, például célszerűen derivatizált cellulóz, például tri(dimetil-karbamoil)-cellulóz (Chiralcel OD®) vagy hasonló királis stacioner fázisok alkalmazásával.
A fent említett és az alább ismertetett eljárásokban is a reakciótermékeket a reakcióelegyből jól ismert eljárásokkal izolálhatjuk, és kívánt esetben tovább tisztíthatjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy savval, például hidrogén-bromiddal vagy hasonlóval reagáltatunk. A reakciót az
5. reakcióvázlattal szemléltetjük.
A (VI) általános képletű köztitermékeket az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű köztitermékekből történő előállítására ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik és sztereokémiái izomer formáik hasznos farmakológiai aktivitást mutatnak Helicobacter fajok, például Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis és hasonlók, különösen Helicobacter pylori ellen.
A találmány szempontjából különös jelentőséggel bír az a felismerés, hogy a találmány szerinti vegyületek egyrészt gátolják a Helicobacter szaporodását, másrészt baktericid aktivitást is ··*► · · • · ··· *»»
-11kifejtenek a fenti baktérium ellen. A baktericid hatást Helicobacteren szuszpenziós tenyészetben határoztuk meg, ismert eljárással [Antimicrob. Agents Chemother. 35, 869-872 (1991)].
A találmány szerinti vegyületek érdekes jellemzője az, hogy igen erősen specifikus aktivitást fejtenek ki Helicobacter ellen. Az (I) általános képletű vegyületek vizsgálataink szerint nem mutattak inhibitor aktivitást 10'5 mol/1 vizsgált koncentrációig a következő fajok ellen: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus és Escherichia coli.
A találmány szerinti vegyületek további fontos tulajdonsága, hogy nyújtott hatást fejtenek ki H. pylori ellen semleges pH alatti pH-értékeken. Az in vitro alacsony pH-η kifejtett aktivitásból arra lehet következtetni, hogy a vegyület hatását nem fogja rontani in vivő a gyomorban uralkodó savas környezet.
Fentiek következtében a találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati szernek tekinthetők Helicobacterrel kapcsolatos betegségekben vagy rendellenességekben szenvedő melegvérű állatok, különösen ember kezelésére. A fenti betegségekre vagy rendellenességekre példaként említjük a gastritist, a gyomorfekélyeket, a duodenális fekélyeket és a gyomorrákot.
Hasznos Helicobacter-ellenes tulajdonságaik következtében a találmány szerinti vegyületeket különféle gyógyászati készítményekké formálhatjuk adagolási célokra. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az adott vegyület hatásos mennyiségét szabad bázis vagy addiciós só formájában mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal alaposan összekeverjük, a hordozóanyagot a kívánt ··« 4 adagolási módra alkalmas készítmény formájától függően választjuk meg. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formában vannak, amelyek előnyösen orálisan, rektálisan vagy parenterális injekcióként adagolhatok. Például orális dózisformák előállítására bármely szokásos gyógyászati közeg alkalmazható, így például víz, glikolok, olajok, alkoholok és hasonlók a folyékony orális készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok előállítására; vagy szilárd hordozóanyagok, például keményítők, cukrok, kaolin, csúsztatóanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek és hasonlók a por, pirula, kapszula és tabletta formájú készítmények előállítására. A parenterális készítmények előállítására a hordozóanyag rendszerint, legalábbis nagy részben steril vízből áll, de egyéb komponensek, például szolubilizálószerek is lehetnek a készítményben. Az injektálható oldatokat például úgy állíthatjuk elő, hogy hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy sóoldat és glükózoldat elegyét alkalmazzuk. Injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk, ezekben megfelelő cseppfolyós hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és hasonlókat alkalmazhatunk.
Ha a gyógyászati készítmény vizes oldat formájában van, azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek oldhatósága kicsi, só formájában formálhatjuk, vagy társoldószert alkalmazhatunk, amely egy vízzel elegyedő és fiziológiásán elfogadható oldószer, ilyen például a dimetil-szulfoxid vagy hasonló, vagy az (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő hordozóval, például egy ciklodextrinnel (CD) vagy különösen egy ciklodextrin-származékkal, például az US 3 459 731, EP-A 149 197 (1985. július 24.), EP-A 197 571 (1986. október 15.), US • · · · • ·
-13• · · · · « • · • · · · · « • · « · ·«
535 152 vagy WO 90/12035 (1990. október 18.) számú szabadalmi leírásokban ismertetett ciklodextrin-származékokkal szolubilizálhatjuk. Megfelelő ciklodextrin-származékok az α-, β- γ-ciklodextrinek vagy ezek éterei vagy vegyes éterei, amelyekben a ciklodextrin anhidroglükóz-egységének hidroxilcsoportjai közül egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, közelebbről metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal; hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal, közelebbről hidroxi-etil-, hidroxi-propil- vagy hidroxi-butil-csoporttal; karboxi-( 1 -6 szénatomos)alkil-csoporttal, különösen karboxi-metil- vagy karboxi-etil-csoporttal; (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoporttal, különösen acetilcsoporttal; (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)alkil- vagy karboxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal, különösen karboxi-metoxi-propil- vagy karboxi-etoxi-propil-csoporttal; (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal, különösen 2-acetoxi-propil-csoporttal lehet szubsztituálva. Komplexálószerként és/vagy szolubilizálószerként különösen említésre méltók a β-CD, a 2,6-dimetil^-CD, 2-(hidroxi-etil)^-CD, 2-(hidroxi-etil)-y-CD, 2-(hidroxi-propil)-y-CD és 2-(karboxi-metoxi-propil)^-CD, különösen a 2-(hidroxi-ρΓορϊ1)-β-00.
Vegyes éter alatt olyan ciklodextrin-származékokat értünk, amelyekben a ciklodextrin legalább két hidroxilcsoportja eltérő csoportokkal, például hidroxi-propil- és hidroxi-etil-csoporttal van éterezve.
Az átlagos moláris szubsztitúciót (M.S.) alkalmaztuk az alkoxi-egységek átlagos mólszámának mértékeként az anhidroglükóz móljára vonatkoztatva. Az M.S. értéket különféle analiti• · · · · • · · kai módszerekkel, például magmágneses rezonancia spektroszkópiával (NMR), tömegspektrometriával (MS) és infravörös spektroszkópiával (IR) határozhatjuk meg. Az alkalmazott módszertől függően kissé eltérő értékeket kaphatunk egy adott ciklodextrin-származékra. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható hidroxi-alkil-ciklodextrin-származékok M.S. értéke tömegspektrometriával meghatározva 0,125 - 10, közelebbről 0,3 - 3 vagy 0,3 - 1,5. Az M.S. érték előnyösen körülbelül 0,3 és körülbelül 0,8, közelebbről körülbelül 0,35 és körülbelül 0,5 között változhat, még közelebbről körülbelül 0,4 lehet. Az NMR vagy IR módszerrel meghatározott M.S. értékek előnyösen 0,3 és 1, közelebbről 0,55 és 0,75 között lehetnek.
Az átlagos szubsztitúciós fok (D.S.) a szubsztituált hidroxilcsoportok átlagos számát jelenti az anhidroglükóz-egységre vonatkoztatva. A D.S. értéket különféle analitikai módszerekkel, például magmágneses rezonancia spektroszkópiával (NMR), tömegspektrometriával (MS) és infravörös spektroszkópiával (IR) határozhatjuk meg. Az alkalmazott módszerektől függően kissé eltérő értékeket kaphatunk egy adott ciklodextrin-származékra. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható ciklodextrin-származékok D.S. értéke MS eljárással meghatározva 0,125 - 3, közelebbről 0,2 - 2 vagy 0,2 - 1,5. A D.S. előnyösen körülbelül 0,2 és körülbelül 0,7, közelebbről körülbelül 0,35 és körülbelül 0,5 között változhat, még közelebbről körülbelül 0,4 lehet. Az NMR vagy IR eljárással meghatározott D.S. értékek 0,3 és 1, közelebbről 0,55 és 0,75 között változhatnak.
A találmány szerinti készítményekben alkalmazható β- és γ-ciklodextrin hidroxi-alkil-származékai közelebbről részlegesen • · · · ·
-15szubsztituált ciklodextrin-származékok, amelyekben az anhidroglükóz-egységek különböző helyzeteiben lévő hidroxilcsoportok átlagos alkilezési foka körülbelül 0% és 20% közötti a 3-as helyzetben, 2% és 70% közötti a 2-es helyzetben, és körülbelül 5% és 90% közötti a 6-os helyzetben. A szubsztituálatlan β- vagy γ-ciklodextrin mennyisége előnyösen 5%-nál kisebb a teljes ciklodextrin-tartalomra vonatkoztatva, közelebbről 1,5%-nál kisebb. Egy másik, különösen érdekes ciklodextrin-származék a véletlenszerűen metilezett β-ciklodextrin.
A találmány szerinti készítményekben alkalmazható legelőnyösebb ciklodextrin-származékok a részlegesen szubsztituált β-ciklodextrin-éterek vagy vegyes éterek, amelyek szubsztituensként hidroxi-propil-, hidroxi-etil- és különösen 2-hidroxi-propil- és/vagy 2-(l-hidroxi-propil)-csoportot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítményekben legelőnyösebben alkalmazható ciklodextrin-származék a hidroxi-propil^-ciklodextrin, amelynek M.S. értéke 0,35 - 0,50, és 1,5%-nál kevesebb szubsztituálatlan β-ciklodextrint tartalmaz. Az NMR vagy IR eljárással meghatározott M.S. értékek előnyösen 0,55 és 0,75 között vannak.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket különösen előnyösen dózisegység formában készítjük ki, amellyel a beadást megkönnyítjük, és az egységes dozírozást biztosítjuk. A leírásban dózisegység forma alatt olyan fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek az egyöntetű dozírozásra alkalmasak, minden egyes egység a kívánt gyógyászati hatás biztosítására szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz a szükséges gyógyászati hordozóanyaggal együtt. A fenti • ·
-16dózisegység formákra példaként említjük a tablettákat (beleértve a barázdált vagy bevonatos tablettákat is), a kapszulákat, pirulákat, tasakos porokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat és hasonlókat, és ezek elkülönített többszöröseit.
A találmány szerinti vegyületek Helicobacterrel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmazhatók melegvérű állatok, különösen ember esetén. A kezelés abból áll, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható addiciós sóját, vagy sztereokémiái izomer formáját egy gyógyászati hordozóanyaggal alkotott elegye formájában gyógyászatilag hatásos mennyiségben szisztémásán adagoljuk a kezelendő alanynak. A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületek, gyógyszerkénti alkalmazásra.
Általában a hatékony napi dózis 0,05 mg/kg - 50 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,1 mg/kg - 30 mg/kg testtömeg, még előnyösebben 0,5 mg/kg - 10 mg/kg testtömeg lehet.
Magától értetődő, hogy a hatékony napi dózis a fent említetteknél alacsonyabb vagy magasabb is lehet a kezelt alany válaszától és/vagy a kezelést előíró orvos értékelésétől függően. A fent említett dózistartományok csupán tájékoztató jellegűek, és semmiképpen nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
Kívánt esetben a Helicobacter kiirtására alkalmas egyéb hatóanyagokat is adagolhatunk a találmány szerinti vegyületekkel kombinálva. Ez az adagolás végbemehet elkülönítetten, azaz egyidejűleg, párhuzamosan vagy egymást követően, vagy a különböző hatóanyagokat egyetlen dózisformában egyesíthetjük. Kombinációs terápiára alkalmas vegyületek a bizmutvegyületek, • · · ·
-17például bizmut-szubcitrát, bizmut-szubszalicilát és hasonlók; az antibiotikumok, például ampicillin, amoxicillin, claritromicin és hasonlók; a H2-receptor antagonisták, például cimetidin, ranitidin és hasonlók, különösen a proton-pumpa inhibitorok, például omeprazol, lansoprazol, pantoprazol és hasonlók. A fent említett vegyületek az (I) általános képletű vegyületekkel együtt kombinációs terápiában 0,05 mg/kg - 50 mg/kg testtömeg hatékony napi dózisban alkalmazhatók.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
1. példa
a) 15 g (±)-etil-4-[4-{2-[l-(4-klór-benzoil)-propil]-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il}-fenil]-l-piperazinkarboxilát és 150 ml 48%-os, vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét keverés közben 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban oldjuk, és 2-propanolból kristályosítjuk a hidroklorid-sót (1:2). A csapadékot leszűrjük, és acetonitrilből átkristályosítjuk. 7,9 g (2,2%) (±)-2-[l-(4-klór-benzoil)-propil]-2,4-dihidro-4-[4-(l-piperazinil)-fenil]-3H-l,2,4-triazol-3-on-dihidroklorid-monohidrátot kapunk, olvadáspontja 175,9 °C (1. köztitermék).
b) 4 g nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készült oldatát 6 g 1. köztitermék és 180 ml diklór-metán elegyéhez adjuk, és a kapott elegyet 30 percen keresztül keverjük. Cseppenként hozzáadunk
2,3 g fenil-acetil-kloridot 20 ml diklór-metánban, és a reakció-18elegyet 20 °C-on 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, és szárítjuk. 4,7 g (59%) (±)-l-[4-{2-[l-(4-klór-benzoil)-propil]-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il}-fenil]-4-(fenil-acetil)-piperazint kapunk, olvadáspontja 172 °C (1. vegyület).
2. példa
10,2 g ecetsavanhidrid, 10 g 1. köztitermék és 10,6 g nátrium-karbonát elegyét 200 ml toluolban, keverés közben egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk, és szárítjuk. 8 g (89%) (±)-l-acetil-4-[4-{2-[l-(4-klór-benzoil)-propil]-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il}-fenil]-piperazint kapunk, olvadáspontja 125 °C (2. vegyület).
3. példa g 27. vegyület és 100 ml dimetil-formamid elegyét -40 °C-on keverjük. Cseppenként hozzáadunk 11 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készült K[OCH(CH3)2]3BH oldatot, és az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és 2 órán keresztül keverjük. A csapadékot leszűrjük, és szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 98/2 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eleggyel eldörzsöljük. 1 g (51%) (±)-(R*,R*)-l-{5-[2-{l-[(4-klór-fenil)-hidroxi-metil]-propil}-2,3-19dihidro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-piridil} -4-(2-piridil-karbonil)-piperazint kapunk, olvadáspontja 210 °C (3. vegyület).
4. példa
0,35 g 16. vegyület, 0,5 ml 1-propánamin és 2 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet szilikagélen, HPLC eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán = 100 -> diklór-metán/metanol = 90/10 grádienssel végezzük 20 percen keresztül, 120 ml/perc sebességgel, és -> metanol = 100 grádienssel 20 perc után. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. 21 ml dimetil-szulfoxidos oldatot kapunk, amely 0,22 g (60,6%) (±)-4-[5-{2-[l-(4-klór-benzoil)-propil]-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il}-2-piridil]-l-[(propil-amino)-acetil]-piperazint tartalmaz (4. vegyület).
5. példa
0,25 g 16. vegyület, 0,25 ml 1-propánamin és 1,5 ml dimetil-formamid elegyét 1 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk
1,5 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készült K[OCH(CH3)2]3BH oldatot, és az elegyet egy órán keresztül keverjük. 0,25 ml ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd HPLC eljárással, szilikagélen tisztítjuk, az eluálást diklór-metán/metanol = 90/10 -> diklór-metán/metanol = 70/30 grádienssel végezzük 20 percen keresztül, 120 ml/perc sebességgel. A kívánt frakciókat összegyűtjük, és bepároljuk. 8,5 ml dimetil-szulfoxidos oldatot kapunk, amely 0,09 g (32,2%) (±)-(R*,R*)-4-{5-[2-{ l-[(4-klór-fenil)-hidroxi-metil]-propil}-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-tria-20zol-4-il]-2-piridil}-l-[(propil-amino)-acetil]-piperazint tartalmaz (5. vegyület).
Az alábbi táblázatban ismertetett vegyületeket a fent ismertetett eljárások egyikével állítjuk elő.
Táblázat (1-1) általános képletű vegyületek
Vegy sz. Példa s R6 A Z Fizikai adatok
L 1. C6H5-CH2- CH C=O op. 172°C
6. 1. 2,4-Cl-C6H3-CH2- CH C=O -
7. 1. CC3H5- CH C=O -
8. 1. cCóHn- CH C=O -
9. 1« 4-C1-C6H4- CH C=O •
10. 1‘ Cl * CH C=O
11. 1. CH3-CH2-0-CO- CH C=O -
1*2. 1. C1-CH2- CH C=O op. 176°C
13· 1. C6H5- CH C=O op. 180°C/Ha
14. 1. 4-C1-C6H4- N c=o -
15. 1. C6H5-CH2- N c=o op. 166°C
16. 1. C1-CH2- N 00 -
17. 1. 3-piridil N C=O op. 159°C
18. 1. 2-tienil CH C=O -
19. 1. C6H5-O-CH2- CH 00 -
20. 1. 2-furanil CH c=o -
21- 1· 3-klór-2-benzo/j57tienil CH C=O -
Vegy sz. Példa s R6 A Z Fizikai adatok
22. 1. CH c=o -
23. 1. CH3 CH=CH-CH=CH.0 CH c=o -
24. 1. (f JL /n-cHz“ CH c=o -
25. 1. 4-a-C6H4-CH=CH- CH c=o -
26. 1. 3-piridil CH 0=0 op. 2O2°C/2HC1
27. 1. 2-piridil N c=o op. 180°C
2- 2- ch3- CH c=o op. 125°C
28. 2· cf3- CH c=o -
29. 2. ch3- N 00 178°C
3. 3- 2-piridil N CH-OH op. 210°C/(R*Λ*)
30. 3. ch3- CH CH-OH op. 223°C/(R*,R*)
31. 3. 0 \ CH3—C-N N-CH2- \_/ CH CH-OH op. 207°C/(R*Λ*)
32. 3. ch3- N CH-OH op. 252°C/(R\R*)
33. 3- C6H5-CH2- 0 7 N CH-OH op. 204°C/(R*R*)
34. 3. C2H5-O-C-N\ ^n-ch2- N CH-OH op. 195°C/(R*,R*)
35. • 3. 4-C1-C6H4- CH CH-OH op. 218°C/(R*,R*)
36. 3· C6H4- CH CH-OH op. 197°C/(R*,R*)
37. 3. 3-piridil N CH-OH op. 224°C/(R*,R*)
38. 3. 1-piperidinil-metil N CH-OH op. 192°C /(R* Λ*)
39. 3. 0 t\ C2H5-O-C-N n-ch2- \_7 CH CH-OH op. 192°C / (R*,R*)
40. 3. 4-C1-C6H4- N CH-OH op. 197°C/(R*J<*)
41. 3. 1-piperidinil-metil CH CH-OH op. 208°C/(R*,R*)
4. 4. CH3-(CH2)2-NH-CH2- N C=O -
42. 4. (CH3)2-CH-NH-CH2- N C=O -
43. 4. CH3-(CH2)3-NH-CH2- N C=O -
44. 4- C2H5-CH(CH3)-NH-CH2- N C=O -
100. 4- CH3-(CH2)4-NH-CH2- N C=O -
Veg^ sz. .Pél da s R<* A Z Fizikai adatok
45. 4- CC5H9-NH-CH2- N C=O
46. 4. cCőHi 1-NH-CH2- N C=O
47. 4. (C2H5)2-N-CH2- N c=o
48. 4. (C3H7)2-N-CH2- N c=o
49. 4. l~pirrolidinil-metil N c=o
/—\
50. 4 . h3c-n ^n-ch2- N c=o
51. 4. (C4H9)2-N-CH2- N c=o
52. 4. (C5Hh)2-N-CH2- N c=o
53. 4. CH3-(CH2)2-NH-CH2- CH c=o
54. 4. (CH3)2-CH-NH-CH2- CH 0=0
55- 4 . CH3-(CH2)3-NH-CH2- CH c=o
56. 4 . C2H5-CH(CH3)-NII-CH2- CH c«o
57. 4. CH3-(CH2)4-NH-CH2- CH 0=0
58. 4 · CC5H9-NH-CH2- CH c=o
59. 4. CC6H11-NH-CH2- CH c=o
60. 4. (C2H5)2-N-CH2- CH c=o
61. 4. (C3H7)2-N-CH2- CH c=o
62, 4. (C4H9)2-N-CH2- CH c=o
63. 4. (C5Hh)2-N-CH2- CH c=o
64- 4 . l-pirrolidinil-metil CH c=o
/—\
65. 4. h3c-n n-ch2\_f CH c=o -
66. 4. l-pirrolidinil-metil CH c=o op.165°C
H /-\
67. 4. c2h5-o-c-n n-ch2- CH c=o op. 21O°C/2HC1
0 /—
68- 4 · C2H5-O-C-N^ ^N-CH2“ N c=o op.168°C
69. 4. (CH3)2-N-CH2- N c=o op. 174.0°C
70. 4. 1-piperidinil-metil N c=o op.200°C
π /-\
71. 4. CH3-C-N n-ch2- vj CH c=o op.226°C/2HCl
72, 4 . 0 _ CH3-C-N n-ch2- N c=o oo.l53°C
V_/
73. 4. (C7Hi5)2-N-CH2- CH c=o -
• · ·
Vegy sz. . Pél Ja s; R6 A 2 Fizikai adatok
74- 4. (Ci2H25)2-N-CH2- CH C=O -
75. 4. (Cj4H29)2-N-CH2- CH c=o -
5. 5. CH3-(CH2)2-NH-CH2- N CH-OH (R*,R*)
76. 5- (CH3)2-CH-NH-CH2- N CH-OH (R*,R*)
77. 78. 5. 5. CH3-(CH2)3-NH-CH2/—\ h3c-n n-ch2\_7 N CH CH-OH CH-OH (R*,R*) (R*,R*)
79. 5. l-pirrolidinii-metii CH CH-OH (R*,R*)
80. 5. (C3H7)2-N-CH2- CH CH-OH (R*,R*)
81. 5. (C4H9)2-N-CH2- CH CH-OH (R*,R*)
82. 5, (C2H5)2-N-CH2- CH CH-OH (R*,R*)
83. 5. cC6Hh-NH-CH2- CH CH-OH (R*,R*)
84. 5- CC5H9-NH-CH2- CH CH-OH (R*,R*)
85. 5. CH3-(CH2)4-NH-CH2- CH CH-OH (R*,R*)
86. 5. C2H5-CH(CH3)-NH-CH2- CH CH-OH (R*,R*)
87. 5. CH3-(CH2)3-NH-CH2- CH CH-OH (R*,R*)
88. 5. (CH3)2-NH-CH2- CH CH-OH (R*,R*)
89. 90- 5. 5. CH3-(CH2)2-NH-CH2/—\ h3c-n^ ^n-ch2- CH N CH-OH CH-OH (R*,R*) (R*,R*)
91.- 5. 1-pirrolidinil-metil N CH-OH (R*,R*)
92. 5. C2H5-CH(CH3)-NH-CH2- N CH-OH (R*,R*)
93. 5. CH3-(CH2)4-NH-CH2- N CH-OH (R*,R*)
94. 5. cC5H9-NH-CH2- N CH-OH (R*,R*)
95. 5. cCőHii-NH-CH2- N CH-OH (R*,R*)
96. 5. (C2H5)2-N-CH2- N CH-OH (R*,R*)
97. 5. (C3H7)2-N-CH2- N CH-OH (R*,R*)
98. 5. (C4H9)2-N-CH2- N CH-OH (R*,R*)
99. 5. (C5Hh)2-N-CH2- N CH-OH (R*,R*)
101, 1. H N C=O 183.1°C
102. 1. CH3-(CH2)2- N C=O 152.8°C
103. 1. CH3-CH2- N C=O 138.8°C
104. 1. (C2H5)2-N- N C=O 137.0°C
105. 3. CH3-CH2- N CH-OH op. 203.4°C/(R*,R*)
• · ·
— Vegy. sz. *élla Sz R6 A Z Fizikai adatok
106. 3. CH3-(CH2)2- N CH-OH op. 194 J°C / (R*,R*) /h2o
107. 3. (C2H5)2-N- N CH-OH op. 183.0°C/(R*,R*) /h2o
108. 5. (C7Hi5)2-N-CH2- CH CH-OH (R*,R*)
109. 5. (C,2H25)2-N-CH2- CH CH-OH (R*,R*)
A találmány szerinti vegyületek Helicobacter elleni aktivitását az alábbi in vitro vizsgálati eljárással értékeltük ki.
6. példa
Találmány szerinti vegyületek Helicobacter-ellenes aktivitása
A vizsgált vegyületek Helicobacter pylori elleni aktivitását klinikai anyagból izolált öt H. pylori törzsön határoztuk meg. A minimális inhibitor koncentrációkat (MIC) a H. pylori ureáz aktivitás mérésével határoztuk meg a szaporodásban lévő baktériumtenyészetek antimikrobiális szerrel végzett kezelését követően.
A vizsgált vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldottuk 10'3 mol/1 koncentrációban. 10’4 mol/1 koncentrációjú hígítást is készítettünk dimetil-szulfoxiddal. A kapott oldatokból 10 μΐ-t pipettáztunk a Repli-csészék (Sterilin®) rezervoárjaiba. Minden egyes Repli-csészében kontrollként egy csak dimetil-szulfoxidot tartalmazó rezervoár is volt. Minden egyes vizsgálatsorozatban referenciavegyületként ampicillint {(+)-6-[(2-amino-2-fenil-ace··* « ··
-25til)-amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-trihidrátot} és metronidazolt (2-metil-5-nitro-lH-imidazol-l-etanolt) is alkalmaztunk. (Ezeket a vegyületeket 10‘5, ΙΟ'6, 10'7 és 10'8 mol/1 végkoncentrációban vizsgáltuk.) A tesztlemezeket 4 °C-on tároltuk felhasználásig. Az öt H. pylori izolátumot 10% vért tartalmazó agaron tartottuk fenn, az átoltásokat 2 vagy 3 naponként végeztük. A baktériumokat 37 °C-on tenyésztettük 5% oxigént, 10% szén-dioxidot és 85% nitrogént tartalmazó atmoszférában. Inokulum céljára Helicobacter pylori szuszpenziókat készítettünk agy-szív infúziós tápközegben, és 530 nm-en l,5±0,3 abszorpciós értékre állítottuk be.
A tesztlemezek rezervoárjaiba 1 ml térfogatban frissen készített és 45 °C-on tartott, 10% vért tartalmazó agart mértünk, ezáltal a vizsgált vegyületeket 10’5 és 10’6 mol/l-re hígítottuk. A tápközeget hűlni hagytuk, majd az agar felületére 10 μΐ baktériumszuszpenziót pipettáztunk. A lemezeket 37 °C-on 48 órán keresztül inkubáltuk a fent megadott mikroaerofil atmoszférában. A lemezek leolvasásának megkönnyítésére, és annak biztosítására, hogy a közegben valóban csak a H. pylori szaporodását mérjük, az e fajra egyedülállóan jellemző erős ureáz aktivitást használtuk fel. 48 órás inkubálás után az ureázos tápközegből 1 ml-t mértünk óvatosan a Repli-csésze minden egyes rezervoárjába, és a lemezeket 37 °C-on 2 órán keresztül inkubáltuk. Ezután minden egyes rezervoárból 100 μΐ folyadékot pipettáztunk egy 96 rezervoáros mikrohígító lemez rezervoárjaiba. A H. pylori szaporodását bíbor szín, míg a szaporodás hiányát a sárga-narancssárga szín jelzi. Ily módon tiszta végpontot kaptunk, amelyből meg tudtuk határozni az inhibitor hatást. Az összes ···* « ·« « · * »·
-26vegyületet, amely a két vizsgált koncentráció egyikében aktivitást mutatott, újabb hígításokban újra vizsgáltuk az MIC érték meghatározása céljából, és cél-organizmusként a baktériumfajok szélesebb spektrumával is megvizsgáltuk ezeket a vegyületeket.
A találmány szerinti 1., 3., 7-9., 11., 14., 17-20., 27., 28., 30.,
33., 35-37., 40., 102., 105. és 106. vegyület MIC értékét < 1 pmol/l-nek találtuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket az alábbi példákkal szemléltetjük. A példákban hatóanyag alatt egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható addiciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját értjük.
7. példa
Orális cseppek
500 g hatóanyagot 0,5 1 2-hidroxi-propánsavban és 1,5 1 polietilénglikolban oldunk 60-80 °C-on. Az oldatot 30-40 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 35 1 polietilénglikolt, és az elegyet alaposan összekeverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 g nátrium-szacharin 2,5 1 tisztított vízzel készült oldatát. Keverés közben hozzáadunk 2,5 1 kakaóaromát és a térfogatot polietilénglikollal 50 1-re egészítjük ki. Oldat formában orális csepp készítményt kapunk, amely 10 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot ezután megfelelő tartályokba töltjük le.
8. példa
Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk. A kapott elegyet 1000 db megfelelő kemény zselatin kapszulába töltjük, minden ·· * w · * 4·« * · ··· • · ♦··· · β
4·· ··· * · · »·
-27egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
9. példa
Filmbevonatos tabletták
Tablettamag előállítása
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő elegyét alaposan összekeverjük, és 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük. A nedves porelegyet átszitáljuk, szárítjuk, majd ismét szitáljuk. Hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat. A kapott elegyet alaposan összekeverjük, és 10000 db tablettává préseljük, minden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bevonat g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készült oldatához 5 g etil-cellulózt adunk 150 ml diklór-metánban. Ezután hozzáadunk 75 ml diklór-metánt, és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt.
g polietilénglikolt felolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban oldunk. Ez utóbbi oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezék-szuszpenziót, majd az egészet homogenizáljuk. Az így kapott eleggyel egy drazsírozókészülékben bevonjuk a fenti módon előállított tablettamagokat.
10. példa
Kúpok g hatóanyagot 3 g 2,3-dihidroxi-butándisav 25 ml polietilénglikol 400-zal készült oldatában oldunk. 12 g felületaktív szert és q.s. 300 g-ra triglicerideket összeolvasztunk. Az utóbbi elegyet az előbb kapott oldattal összekeverjük. A kapott elegyet • · · ·
-2837-38 °C-on formákba öntjük. 100 g kúpot kapunk, amelyek mindegyike 30 mg/ml hatóanyagot tartalmaz.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik vagy sztereokémiái izomer formáik, a képletben
    Y jelentése CH vagy N;
    R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metil-oxi-csoport vagy difluor-metil-oxi-csoport;
    R6 jelentése hidrogénatom, vagy
    R6 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; piridilcsoport; furanilcsoport; tienilcsoport; 3-klór-benzo[b]tien-2-il-csoport; trifluor-metilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; dihalogén-fenil-ciklopropanil-csoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; adamantilcsoport; adott esetben halogén-fenil-csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, fenil-, halogén-fenil-, dihalogén-fenil-, fenil-oxi-, piperidinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, (1-4 szénatomos)alkil-piperazinil-, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-piperazinil-, (1-4 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-piperazinil-, ftálimino-, amino-, mono- vagy di(l-20 szénatomos)alkil-amino- vagy (3-6 szénatomos)cikloalkil-amino-csoport• · · tál szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése C=O vagy CHOH; és az (a) általános képletű molekularész jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-b) vagy (a-7) képletű csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    R6 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; piridilcsoport; furanilcsoport; tienilcsoport; 3-klór-benzo[b]tien-2-il-csoport; trifluor-metilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; dihalogén-fenil-ciklopropanil-csoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; adamantilcsoport; adott esetben halogén-fenil-csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, fenil-, halogén-fenil-, dihalogén-fenil-, fenil-oxi-, piperidinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, (1-4 szénatomos)alkil-piperazinil-, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-piperazinil-, (1-4 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-piperazinil-, ftálimino-, amino-, mono- vagy di(l-20 szénatomos)alkil-amino- vagy (3-6 szénatomos)cikloalkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    Rl, R3 és R5 jelentése hidrogénatom;
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése halogénatom és
    Y jelentése N.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    R2 jelentése etilcsoport;
    R6 jelentése piridil-, fenil-, halogén-fenil-, benzil-, 3-6 « · ·
    -31szénatomos cikloalkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, metil- vagy trifluor-metil-csoport, és az (a) általános képletű molekularész (a-1) vagy (a-2) képletű csoportot jelent.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az l-[4-{2-[l-(4-klór-benzoil)-propil]-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il}-fenil]-4-(ciklopropil-karbonil)-piperazin;
    1 -(4-klór-benzoil)-4-[5- {2-[ 1 -(4-klór-benzoil)-propil]-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il}-2-piridil]-piperazin;
    1 -benzoil-4- {4-[2- {l-[(4-klór-fenil)-hidroxi-metil]-propil}-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il]-fenil}-piperazin;
    l-(4-klór-benzoil)-4-{4-[2-{l-[(4-klór-fenil)-hidroxi-metil]-propil}-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il]-fenil}-piperazin, és gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik és sztereokémiái izomer formáik.
  6. 6. Gyógyászati készítmények, amelyek egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
  7. 7. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal alaposan összekeverjük.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként! alkalmazásra.
  9. 9. Gyógyászati kombináció, amely az 1-5. igénypontok bár-32melyike szerinti vegyületet, és gyógyászatilag elfogadható bizmutvegyületet és/vagy egy proton-pumpa inhibitort tartalmaz.
  10. 10. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z és az (a) általános képletű molekularész jelentése az 1. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy
    а) egy (II) általános képletű köztiterméket - a képletben
    R1, R2, R3, R4, R5, Y, Z és az (a) általános képletű molekularész jelentése a tárgyi körben megadott egy (III) általános képletű reagenssel - a képletben
    L jelentése reakcióképes kilépő csoport és
    R6 jelentése a tárgyi körben megadott N-acilezünk megfelelő oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében, vagy
    б) egy (VI) általános képletű köztiterméket - a képletben R1, R6, Y és az (a) általános képletű molekularész jelentése a tárgyi körben megadott egy (VII) általános képletű reagenssel - a képletben
    Haló jelentése halogénatom és
    R2, R3, R4, R5 és Z jelentése a tárgyi körben megadott N-alkilezünk megfelelő oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében, vagy
    c) olyan (I-a) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R6 a jelentése metil- vagy trifluor-metil-csoport,
    R^R5, Y, Z és az (a) általános képletű molekularész jelentése a tárgyi kőben megadott egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    -33R1, R2, R3, R4, R5, Y, Z és az (a) általános képletű molekularész jelentése a tárgyi körben megadott (Ill-a) képletű ecetsavanhidriddel vagy (ΙΙΙ-b) képletű trifluorecetsavanhidriddel reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon, funkciós csoport átalakításokkal másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savval kezelve savaddiciós sóvá alakítjuk, vagy a só formában lévő (I) általános képletű vegyületet lúggal kezelve szabad bázissá alakítjuk, és/vagy szetereokémiai izomer formában állítjuk elő.
HU9700076A 1994-07-12 1995-07-05 Acyl derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use as an anti-helicobacter agent HUT76638A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94202019 1994-07-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9700076D0 HU9700076D0 (en) 1997-02-28
HUT76638A true HUT76638A (en) 1997-10-28

Family

ID=8217032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700076A HUT76638A (en) 1994-07-12 1995-07-05 Acyl derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use as an anti-helicobacter agent

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5637592A (hu)
EP (1) EP0770074A1 (hu)
JP (1) JPH10502385A (hu)
CN (1) CN1071331C (hu)
AU (1) AU685310B2 (hu)
BR (1) BR9508377A (hu)
CA (1) CA2193490A1 (hu)
CZ (1) CZ2897A3 (hu)
FI (1) FI970112A0 (hu)
HU (1) HUT76638A (hu)
IL (1) IL114536A (hu)
MX (1) MX9700342A (hu)
MY (1) MY131727A (hu)
NO (1) NO310290B1 (hu)
NZ (1) NZ290118A (hu)
PH (1) PH31455A (hu)
PL (1) PL318140A1 (hu)
RU (1) RU2152392C1 (hu)
SK (1) SK4397A3 (hu)
WO (1) WO1996001822A1 (hu)
ZA (1) ZA955759B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
AU2004221812B2 (en) * 2003-03-19 2010-02-18 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
PT1791830E (pt) * 2004-09-17 2011-04-04 Vertex Pharma Compostos de diaminotriazole úteis como inibidores de proteína-quinase
MX2007003332A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
BRPI0515488A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
WO2006034440A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
TW200626139A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
TW200626572A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034446A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
EP1814551A2 (en) * 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AR051294A1 (es) * 2004-09-20 2007-01-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
EP2540296A1 (en) 2005-06-03 2013-01-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Arminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
WO2008148851A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
CA2687912C (en) * 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AU2008258487B2 (en) 2007-06-08 2012-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
EP2801565B1 (en) 2013-05-06 2015-07-22 King Saud University Compounds for use as anti-ulcer agent and/or anti-Helicobacter pylori agent and pharmaceutical compositions thereof
SI3221308T1 (sl) * 2014-11-21 2018-12-31 F2G Limited Antimikotiki
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
TW218017B (hu) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
TW279864B (hu) * 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv
US5571811A (en) * 1994-07-12 1996-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamide derivatives of azolones

Also Published As

Publication number Publication date
US5637592A (en) 1997-06-10
SK4397A3 (en) 1997-11-05
CN1152311A (zh) 1997-06-18
HU9700076D0 (en) 1997-02-28
NO970088L (no) 1997-03-10
RU2152392C1 (ru) 2000-07-10
FI970112A (fi) 1997-01-10
PL318140A1 (en) 1997-05-12
CZ2897A3 (en) 1997-10-15
FI970112A0 (fi) 1997-01-10
ZA955759B (en) 1997-01-13
NO970088D0 (no) 1997-01-09
IL114536A (en) 1999-04-11
IL114536A0 (en) 1995-11-27
JPH10502385A (ja) 1998-03-03
CN1071331C (zh) 2001-09-19
AU3075795A (en) 1996-02-09
NZ290118A (en) 1997-11-24
NO310290B1 (no) 2001-06-18
BR9508377A (pt) 1997-10-28
PH31455A (en) 1998-11-03
MX9700342A (es) 1997-05-31
EP0770074A1 (en) 1997-05-02
MY131727A (en) 2007-08-30
WO1996001822A1 (en) 1996-01-25
CA2193490A1 (en) 1996-01-25
AU685310B2 (en) 1998-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76638A (en) Acyl derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use as an anti-helicobacter agent
HUT76636A (en) Sulfonamide derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use as an anti-helicobacter agent
HUT76647A (en) Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
HUT73662A (en) Substituted azolone derivatives for treating diseases caused by helicobacter
AU684986B2 (en) Anti-helicobacter heterocyclic derivatives of azolones
HUT76287A (en) Ester and carbamate derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
MXPA96004610A (en) Ester derivatives and anti-helicobac azolone carbamate
EP0770072A1 (en) Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal