SK4397A3 - Acyl azolones, manufacturing process thereof, pharmauceutical compositions on their base and process for producing them - Google Patents
Acyl azolones, manufacturing process thereof, pharmauceutical compositions on their base and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK4397A3 SK4397A3 SK43-97A SK4397A SK4397A3 SK 4397 A3 SK4397 A3 SK 4397A3 SK 4397 A SK4397 A SK 4397A SK 4397 A3 SK4397 A3 SK 4397A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- phenyl
- pharmaceutically acceptable
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polymerization Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka acylazolónov, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov na ich báze a spôsobu ich výroby. Tieto azolónové deriváty sú účinné činidlá proti baktérii Helicobacter.
Doterajší stav techniky
V US 4 791 111 sú opísané azolóny, ktorých štruktúra sa podobá štruktúre zlúčenín podľa vynálezu a ktoré sú medziproduktmi na výrobu [[4-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)fenoxymetyl]-1,3-dioxolán-2-yl]metyl]-ΙΗ-imidazolov a -1H-1,2,4-triazolov.
V US 4 931 444 sú opísané substituované azolónové deriváty, ktoré vykazujú inhibičnú účinnosť na 5-lipoxygenázu. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa líšia od zlúčenín uvedených v citovanej prihláške svojou užitočnou účinnosťou proti Helicobacter.
Duálna terapia používaná na vyhladenie baktérie Helicobacter, ktorá zahŕňa oddelené podávanie dvoch antibiotických liečiv, nebola až dosiaľ úspešná z jedného alebo viacerých nasledujúcich dôvodov: nízky stupeň vyhladenia, početné vedľajšie účinky a vývin rezistencie u Helicobacter. Trojnásobné terapie zahŕňajúce podávanie dvoch antibiotík a zlúčeniny bizmutu sú síce účinné, ale sú veľmi náročné pre pacientov a tiež sú komplikované vedľajšími účinkami. Výhodou zlúčenín podľa vynálezu je, že sa dajú použiť pri vyhladzovaní baktérie Helicobacter pylori a podobných druhov baktérií v podobe monoterapie.
/
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú acylazolóny všeobecného vzorca I
kde
Y predstavuje skupinu CH alebo atóm dusíka;
R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R4 a R5 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo difluórmetoxyskupinu;
R6 predstavuje atóm vodíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu; pyridylskupinu; furylskupinu; tienylskupinu; 3-chlórbenzo[b]tien-2-ylskupinu; trifluórmetylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; dihalogénfenylcyklopropylskupinu; cykloalky1skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; adamantylskupinu; alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná halogénfenylskupinou; alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, fenylskupinou, halogénfenylskupinou, dihalogén3 fenylskupinou, fenoxyskupinou, piperidylskupinou, pyrolidinylskupinou, piperazinylskupinou, alkylpiperazinylskupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylpiperazinylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylpiperazinylskupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ftaliminoskupinou, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylaminoskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka;
Z predstavuje skupinu C=O alebo CHOH; a zoskupenie (( A))- predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) alebo (a-7)
(a-1).
(a-4), (a-7).
N// S
(a-5).
(a-2),
(a-3), (a-6).
a ich farmaceutický vhodné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy.
Nasleduje vysvetlenie niektorých pojmov používaných v hore a dalej uvedených definíciách. Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód. Pod pojmom alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka sa rozumie priama alebo rozvetvená nasýtená uhľovodíková skupina obsahujúca 1 až 4 atómami uhlíka, ako je napríklad metylskupina, etylskupina, propylskupina, 1-metyletylskupina, butylskupina, 1-metylpropylskupina, 2-metylpropylskupina a 1,1-dimetyletylskupina. Pojem alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňa alkylové zvyšky definované pre alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a ich vyššie homológy s 5 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad pentylskupina a hexylskupina. Pojem alkylskupina s 1 až 20 atómami uhlíka zahŕňa alkylové zvyšky definované pre alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a ich vyššie homológy s 5 až 20 atómami uhlíka. Pod pojmom cykloalkylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka se rozumie cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina. Pod pojmom alkenylskupina s 2 až 6 atómami uhlíka sa rozumie priama alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, ktorá obsahuje jednu alebo dve dvojné väzby a 2 až 6 atómov uhlíka.
Pod pojmom farmaceutický vhodná adičná soľ sa rozumie netoxická terapeuticky účinná adičná soľ ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca I schopná vytvoriť. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú bázické vlastnosti, je možné premeniť na zodpovedajúce terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami reakciou voľnej bázy s vhodným množstvom príslušnej kyseliny. Táto reakcia sa vykonáva za obvyklých podmienok. Ako príklady vhodných kyselín je možné uviesť anorganické kyseliny, ako sú halogenovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú apod. alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová,
kyselina N-cyklohexylsulfámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Do rozsahu významu pojmu farmaceutický vhodné adičné soli tiež spadajú solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako tiež ich soli tvoriť, napríklad hydráty, alkoholáty apod.
Pod pojmom stereochemicky izomérne formy sa rozumejú rôzne izomerické, ako tiež konformačné formy, ktoré môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I nadobúdať. Pokiaľ to nie je uvedené alebo naznačené inak, rozumie sa pod chemickým označením zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky a konformačné izomérnych foriem, pričom také zmesi obsahujú všetky diastereoméry, enantioméry a/alebo alebo konforméry základnej molekulárnej štruktúry. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky stereochemicky izomérne formy zlúčenín vševšeobecného vzorca I, nech už sa vyskytujú v čistej forme alebo vo vzájomných zmesiach.
Absolútnu konfiguráciu každého chirálneho centra je možné opísať stereochemickými deskriptormi R a S. Pri zlúčeninách, ktoré obsahujú dve centrá chirality sa v súlade s pravidlami Chemical Abstract používajú relatívne stereodeskriptory R* a S* (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), vydané 1982, zv. III, kapitola 20).
Niektoré zo zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu vyskytovať v rôznych tautomérnych formách a do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také tautomérne formy.
Prvú skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje atóm halogénu a R5 predstavuje atóm vodíka.
Druhú skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde zoskupenie všeobecného vzorca
predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a-1) alebo (a-2).
Tretiu skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje atóm dusíka a R1 predstavuje atóm vodíka.
Štvrtú skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny p
všeobecného vzorca I, kde R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R3 predstavuje atóm vodíka.
Piatu skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R6 predstavuje pyridylskupinu, fenyl skupinu, halogénfenylskupinu, benzylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, metylskupinu alebo trifluórmetylskupinu.
Prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, - kde R1, R3 a R5 predstavuje každý atóm vodíka; R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R4 predstavuje atóm halogénu a Y predstavuje atóm dusíka.
Väčšia prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R , R a R3 predstavuje každý atóm vodíka; R2 predstavuje etylskupinu; R4 predstavuje atóm halogénu; Y predstavuje atóm dusíka; R6 predstavuje pyridylskupinu, fenylskupinu, halogénfenylskupinu, benzylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylsku7 pinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, metylskupinu alebo trifluórmetylskupinu a zoskupenie všeobecného vzorca
predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a-1) alebo (a-2).
Najväčšia prednosť sa venuje zlúčeninám zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:
l-[4-[2-[l-(4-chlórbenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H1,2,4-triazol-4-yl]fenyl]-4-(cyklopropylkarbonyl)piperazín;
l-(4-chlórbenzoyl)-4-[5-[2-[l-(4-chlórbenzoyl)propylJ-2,3dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridyl]piperazín ;
l-benzoyl-4-[4-[2-[l-[(4-chlórfenyl)hydroxymetylJpropylJ2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl)fenylJpiperazín; a
1-(4-chlórbenzoyl)—4 — [4—[2—[1—[(4-chlórfenyl)hydroxymetyl ] propylJ - 2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]fenylJpiperazín a ich farmaceutický vhodné soli a ich stereochemicky izomérne formy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyrábajú podobnými spôsobmi, aké sú opísané v US 4 791 111 a US 4 931 444.
Konkrétne je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné pripravovať N-acyláciou intermediárnych zlúčenín všeobecného vzorca II reakčným činidlom všeobecného vzorca III, kde L predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako napríklad atóm halogénu, dialkylaminoskupinu s l až 4 atómami uhlíka
Hore uvedenú N-acyláciu je možné účelne vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy. Ako vhodné rozpúšťadlá je napríklad možné uviesť dipolárne aprotické rozpúšťadlá, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid a 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón; aromatické rozpúšťadlá, napríklad benzén a metylbenzén; étery, napríklad l,ľ-oxybisetán, tetrahydrofurán a l-metoxy-2-propanol; halogénované uhlovodíky, napríklad dichlórmetán alebo trichlórmetán; alebo zmesi takých rozpúšťadiel. Ako vhodné bázy je možné uviesť napríklad nátriumbis(trimetylsilyl)amid, hydroxid sodný, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný alebo draselný; alebo organické bázy, napríklad trietylamín, pyridín apod.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R6 predstavuje skupinu R6-a, pričom R6-a predstavuje metylskupinu alebo z?
trifluórmetylskupinu (zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje R6-a sú dalej označené ako zlúčeniny všeobecného vzorca I-a), je možné vyrobiť reakciou medziproduktu vzorca II s acetanhydridom vzorca Ill-a alebo anhydridom trifluóroctovej kyseliny vzorca ΙΙΙ-b v rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii, napríklad dichlórmetáne, toluéne apod. Uvedená reakcia sa uskutočňuje prípadne v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitanu sodného alebo draselného.
(I-a)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné rovnako pripraviť N-alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca VI reakčným činidlom všeobecného vzorca VII vo vhodnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy.
x/
(VI)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné vzájomne premieňať ktorýmkoľvek zo známych postupov transformácie funkčných skupín.
Tak je napríklad možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná R7, kde R7 predstavuje piperidylskupinu, pyrolidinylskupinu, piperazinylskupnu, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylpiperazinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylpiperazinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, monoalebo dialkylaminoskupinu s 1 až 20 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylaminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (tieto zlúčeniny sú ďalej označované ako zlúčeniny všeobecného vzorca I-b), je možné vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I-c s reakčným činidlom všeobecného vzorca IV v rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii, napríklad N,N-dimetylformamide.
Ďalej je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu C=O, premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu CHOH známymi redukčnými postupmi. Napríklad sa taká redukcia vykonáva účelne reakciou s hydridom kovu alebo komplexným hydridom kovu, ako je tetrahydroboritan sodný, nátriumkyánbórhydrid apod., vo vode, 1-metylpyrolidinóne, acetonitrile alebo alkoholickom médiu, napríklad metanole alebo etanole, alebo étere, napríklad tetrahydrofuráne alebo 1,4-dioxáne; alebo v zmesi takých rozpúšťadiel.
- ii Alternatívne je nožné takú redukciu uskutočniť reakciou s tris(l-metyletoxy)hydroboritanom draselným, tris(1-metylpropyl)hydroboritanom sodným alebo tris(l-metylpropyl )hydroboritanom draselným, v rozpúšťadle internom voči tejto reakcii, napríklad tetrahydrofuráne alebo N,N-dimetylformamide.
Hore opísanú reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca I-c s reakčným činidlom všeobecného vzorca IV a následnú redukciu je prípadne možné vykonať v jednej reakčnej nádobe.
Čisté izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I je možné izolovať zo zmesi konvenčnými metódami separácie. Konkrétne, enantioméry je možné izolovať chromátografiou na stĺpci chirálnej stacionárnej fázy, ako sú vhodné deriváty celulózy, napríklad tri(dimetylkarbamoyl)celulóza (Chiralcel OD(Rb a podobné chirálne stacionárne fázy.
Pri všetkých hore a ďalej uvedených preparatívnych postupoch sa môžu reakčné produkty izolovať z reakčnej zmesi a - keď je to potrebné - ďalej čistiť metódami, ktoré sú všeobecne známe v tomto odboru.
Medziprodukty všeobecného vzorca II je robiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V s napríklad kyselinou bromovodíkovou apod.
možné vykyselinou,
Medziprodukty všeobecného vzorca VI je možné vyrobiť postupmi opísanými hore pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I z medziproduktov všeobecného vzorca II.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izomérne formy vykazujú užitočnú farmakologickú účinnosť voči druhom Helicobacter, napríklad Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis apod., osobitne Helicobacter pylori.
V tomto kontexte je osobitne dôležité zistenie, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú inhibičnú účinnosť proti rastu Helicobacter a tiež baktericídnu účinnosť proti týmto baktériám. Baktericídna účinnosť voči Helicobacter bola preukázaná pri použití suspenzných kultúr postupom opísaným v Antimicrob. Agents Chemoter., 1991, zv. 35, str. 869 až 872.
Zaujímavým rysom zlúčenín podľa vynálezu je vysoko špecifická účinnosť proti Helicobacter. Zlúčeniny všeobecné ho vzorca I nevykazujú žiadnu inhibičnú účinnosť voči hocijakému z nasledujúcich druhov Campylobacter jejuni, Campylo bacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus a Escherichia coli, pri skúšaní až do koncentrácie 10-5M.
Dôležitou vlastnosťou zlúčenín podľa vynálezu je, že si zachovávajú účinok proti H. pylori aj pri hodnote pH nižšej ako je neutrálne pH. Účinnosť pri nízkom pH in vitro môže naznačovať, že zlúčeniny nebudú poškodzované kyslým prostredím v žalúdku in vivo.
V dôsledku toho je možné zlúčeniny podľa vynálezu považovať za cenné liečivá, ktoré sú vhodné na liečbu
- 13 teplokrvných živočíchov, najmä človeka, trpiacich chorobami alebo postihnutím spôsobeným Helicobacter. Ako príklady takých chorôb alebo postihnutí je možné uviesť gastritídu, žalúdočné vredy, dvanástnikové vredy a rakovinu žalúdku.
Včfaka svojim užitočným vlastnostiam^voči Helicobacter sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu spracovávať.na rôzne farmaceutické formy vhodné pre podávanie pacientom. Pri výrobe týchto farmaceutických prostriedkov sa účinné množstvo konkrétne zvolenej zlúčeniny vo forme bázy alebo adičnej soli s kyselinou, ako účinnej zložky, dokonale zmieša s farmaceutický vhodným nosičom, ktorý môže nadobúdať najrôznejšie formy, v závislosti od druhu prostriedku požadovaného pre podávanie. Farmaceutické prostriedky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad pre orálne, rektálne alebo pre podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri výrobe prostriedkov v podobe orálnych dávkovacích foriem sa napríklad používa ktorékolvek z obvyklých farmaceutických médií, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá apod., v prípade práškov, pilúl, kapsúl alebo tabliet.
V prípade parenterálnych prostriedkov bude nosič obyčajne zahŕňať sterilnú vodu, prinajmenšom ako hlavnú zložku, napriek tomu, že môžu byť prítomné tiež iné prísady, ktorých úlohou je napríklad napomáhať rozpúšťaniu. Tak sa môžu vyrábať injekčné roztoky, v ktorých nosič zahŕňa roztok chloridu sodného, roztok glukózy alebo zmes obidvoch týchto roztokov. Môžu sa tiež pripravovať injekčné suspenzie, v ktorých je možné používať vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá apod.
Pokial má mať farmaceutický prostriedok povahu vodného roztoku, môžu sa tie zlúčeniny všeobecného vzorca
I, ktoré vykazujú nízku rozpustnost používat vo forme soli, alebo sa môže pridávat pomocné rozpúšťadlo, ktoré je miešatelné s vodou a prijateľné z fyziologického hľadiska, ako je napríklad dimetylsulfoxid apod. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu solubilizovat pomocou vhodného nosiča, ako je napríklad cyklodextrín (CD) alebo najmä derivát cyklodextrínu, ako sú cyklodextrínové deriváty opísané V US 3.459 731, EP-A-149 197 (24. júli 1985), EP-A-197 571 (15. októbra 1986), US 4 535 152 alebo WO 90/12035 (18. októbra 1990). Ako vhodné deriváty cyklodextrínu je možné uviesť α-, β- a gama-cyklodextrín alebo ich étery a zmesové étery, v ktorých je jedna alebo viaceré hydroxyskupiny anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metylskupinou, etylskupinou alebo izopropylskupinou; hydroxyalky1skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä hydroxyetylskupinou, hydroxypropylskupinou alebo hydroxybutylskupinou; karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, najmä karboxymetylskupinou alebo karboxyetylskupinou; alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, najmä acetylskupinou; alkoxykarbonylalkylskupinou alebo karboxyalkyloxyalkylskupinou, kde všetky alkylové a alkoxylové zvyšky obsahujú vždy 1 až 6 atómov uhlíka, najmä karboxymetoxypropylskupinou alebo karboxyetoxypropylskupinou; alkylkarbonyloxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, najmä 2-acetyloxypropylskupinou. Ako pozoruhodné komplexotvorné činidlá a/alebo solubilizátory je možné uviesť najmä β-cyklodextrín, 2,6-dimetylβ-cyklodextrín, 2-hydroxyetyl-β-cyklodextrín, 2-hydroxyetyl-gama-cyklodextrín, 2-hydroxypropyl-gama-cyklodextrín a (2-karboxymetoxy)propyl^-cyklodextrín, osobitne potom 2-hydroxypropyl^-cyklodextrín.
Pod označením zmesové étery sa rozumejú deriváty cyklodextrínu, v ktorých sú prinajmenšom dve cyklodextrínové
- 15 hydroxyskupiny éterifikované rôznymi skupinami, ako napríklad hydroxypropylskupinou a hydroxyetylskupinou.
Ako meradlo priemerného počtu mol alkoxylových jednotiek v 1 mol anhydroglukózy sa používa priemerná molárna substitúcia (M. S.). Hodnotu M. S. je možné stanoviť rôznymi analytickými technikami, ako je nukleárna magnetická rezonancia (NMR), hmotnostná spektroskopia (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitej techniky je možné získať pre jeden cyklodextrínový derivát mierne rozdielne hodnoty. V hydroxyalkylderivátoch cyklodextrínu, ktoré prichádzajú do úvahy pre použitie v prípravkoch podľa tohto vynálezu je vhodná hodnota M. S. stanovená hmotnostnou spektrometriou v rozmedzí od 0,125 do 10, najmä od 0,3 do 3, osobitne potom od 0,3 do 1,5. Prednostné rozmedzie hodnoty M. S. je asi 0,3 až asi 0,8 a najmä asi 0,35 až asi 0,5 a najvýhodnejšie asi 0,4. Hodnoty M. S. stanovené pomocou NMR alebo IR prednostne leží v rozmedzí od 0,3 do 1, najmä od 0,55 do 0,75.
Pod pojmom priemerný stupeň substitúcie (D. S.) sa rozumie priemerný počet substituovaných hydroxyskupín v jednotke anhydroglukózy. Hodnotu D. S. je možné stanoviť rôznymi analytickými technikami, ako je nukleárna magnetická rezonancia (NMR), hmotnostná spektroskopia (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitej techniky je možné získať pre jeden cyklodextrínový derivát mierne rozdielne hodnoty. V derivátoch cyklodextrínu, ktoré prichádzajú do úvahy pre použitie v prípravkoch podľa tohto vynálezu leží D. S. stanovená hmotnostnou spektroskopiou v rozmedzí od 0,125 do 3, najmä od 0,2 do 2 alebo od 0,2 do 1,5. Prednostná hodnota D. S. leží v rozmedzí od asi 0,2 do asi 0,7, osobitne potom od asi 0,35 do asi 0,5 a najvýhodnejšia je asi 0,4. Hodnota D. S. stanovená NMR alebo IR prednostne leží v rozmedzí od 0,3 do 1, osobitne potom od 0,55 do 0,75.
- 16 Ako hydroxyalkylderiváty β- a gama-cyklodextrínu pre použitie v prípravkoch podľa tohto vynálezu je najmä možné uviesť čiastočne substituované deriváty cyklodextrínu, ktoré vykazujú nasledujúci priemerný stupeň alkylácie hydroxyskupín v rôznych polohách anhydroglukózových jednotiek: asi 0 až 20 % v polohe 3, asi 2 až 70 % v polohe 2 a asi 5 až 90 % v polohe 6. Prednostne je množstvo nesubstituovaného βalebo gama-cyklodextrínu nižšie ako 5 %, najmä nižšie ako 1,5 %, vztiahnuté na celé množstvo cyklodextrínu. Ďalším osobitne zaujímavým derivátom cyklodextrínu je štatisticky metylovaný β-cyklodextrín.
Najväčšia prednosť sa z derivátov cyklodextrínu pri použití podľa vynálezu venuje sčasti substituovaným éterom β-cyklodextrínu alebo zmesovým éterom obsahujúcim hydroxypropylové, hydroxyetylové a najmä 2-hydroxypropylové a/alebo 2-(1-hydroxypropylové) substituenty. Derivátom cyklodextrínu, ktorému sa pri použití v prípravkoch podľa tohto vynálezu venuje najväčšia prednosť, je hydroxypropyl-p-cyklodextrín s hodnotou M. S. v rozmedzí od 0,35 do 0,50, ktorý obsahuje menej ako 1,5 % nesubstituovaného β-cyklodextrínu. Hodnoty M. S. stanovené NMR alebo IR prednostne ležia v rozmedzí od 0,55 do 0,75.
Je osobitne výhodné pripravovať hore uvedené farmaceutické prostriedky v jednotkovej dávkovacej forme, pretože sa tým uľahčí dávkovanie a lepšie je možné dosiahnuť rovnomerné dávky. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma, ako sa používa v tomto opise a nárokoch, sa rozumejú fyzicky oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá z týchto jednotiek obsahuje vopred určené množstvo účinnej prísady vypočítané tak, aby sa s ním dosiahol požadovaný terapeutický účinok a okrem toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Ako príklady takých jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a poťa17 hovaných tabliet), kapsuly, piluly, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie apod. a ich oddelené násobky.
Pri liečbe teplokrvných živočíchov, najmä človeka, postihnutých chorobami vyvolanými Helicobacter, sa pacientom systemicky podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej farmaceutický vhodné soli. alebo stereochemicky izomérne formy v zmesi s farmaceutický vhodným nosičom.
Všeobecne sa predpokladá, že účinná denná dávka účinnej látky bude ležať v rozmedzí od 0,05 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne od 0,1 do 30 mg/kg telesnej hmotnosti a osobitne potom od 0,5 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Je zrejmé, že účinnú dennú dávku je možné znížiť alebo zvýšiť v závislosti od odpovedi liečeného pacienta a/alebo v závislosti od úvahy lekára, ktorý bude zlúčeniny podľa vynálezu predpisovať. Hore uvedené rozmedzie dennej dávky je teda potrebné chápať len ako vodidlo, ktorým sa nijak neomedzuje rozsah využitia vynálezu.
V kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu sa prípadne môžu podávať tiež iné účinné zlúčeniny, ktoré sa používajú na vyhladzovanie Helicobacter. Podávanie sa v tomto prípade môže vykonávať oddelene (tzn. súčasne, zároveň alebo postupne), alebo sa môžu rôzne liečivá spojiť do jednej dávkovacej formy. Prednostnými zlúčeninami pre kombinovanú liečbu sú zlúčeniny bizmutu, napríklad subcitrát bizmutu, subsalicylát bizmutu apod., antibiotiká, napríklad ampicilin, amoxicilin, claritromycin apod., antagonisti H2~receptoru, napríklad cimetidin, ranitidin apod., a najmä inhibítory protónovej pumpy, napríklad omeprazol, lansoprazol, pantoprazol apod. V prípade kombinačnej terapie zlúčeninami všeobecného vzorca I a ďalšími zlúčeninami uvedenými hore sa tieto prídavné zlúčeniny používajú v účinnom dennom množstve, ktoré leží v rozmedzí od 0,05 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti.
Predmetom vynálezu je preto tiež hore definovaný farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že navyše obsahuje inhibítor protónovej pumpy alebo zlúčeninu bizmutu alebo kombináciu inhibítoru protónovej, pumpy a zlúčeniny bizmutu.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladech rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
a) Zmes (±)-etyl-4-[4-[2-[1-(4-chlórbenzoyl)propyl-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]fenyl]-1-piperazínkarboxylátu (15 g) a 48% vodnej kyseliny bromovodíkovej (150 ml) sa za miešania 6 hodín zahrieva k spätnému toku. Vzniknutá zmes sa potom mieša cez noc a odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a vzniknutý roztok sa premyje vodným hydrogenuhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v 2propanole a v tomto rozpúšťadle sa nechá vykryštalizovať ako hydrochloridová soľ (1 : 2). Vylúčená Zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa 7,9 g (2,2 %) monohydrátu dihydrochloridu (±)-2-[l-(4-chlórbenzoyl )propyl]-2,4-dihydro-4-[4-(1-piperazinyl)fenyl]3H-l,2,4-triazol-3-onu s teplotou topenia 175,9eC (medziprodukt 1).
- 19 b) Hydroxid sodný (4 g) sa rozpustí vo vode (20 ml) a získaný roztok sa pridá k medziproduktu 1 (6 g) v dichlórmetáne (180 ml). Reakčná zmes sa mieša 30 minút, potom sa k nej prikvapká benzénacetylchlorid (2,3 g) v dichlórmetáne (20 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny pri 20°C a pridá sa k nej voda. Oddelia sa vrstvy; organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 4,7 g (59 %) (±)-l-[4-[2-[l-(4-chlórbenzoyl)propyl] -2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]fenyl]-4-(fenylacetyl)piperazínu s teplotou topenia 172°C (zlúčenina 1).
Príklad 2
Zmes acetanhydridu (10,2 g), medziproduktu 1 (10 g) a uhličitanu sodného (10,6 g) v toluéne (200 ml) sa za miešania cez noc zahrieva k spätnému toku. Potom sa reakčná zmes ochladí a pridá sa k nej voda. Vrstvy sa oddelia; organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu a vysuší.
Získa sa 8 g (89 %) (±)-l-acetyl-4-[4-[2-[l-(4-chlórbenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]fenyl]piperazínu s teplotou topenia 125°C (zlúčenina 2).
Príklad 3
Zmes zlúčeniny 27 (2 g) a dimetylformamidu (100 ml) sa mieša pri -40°C a prikvapká sa k nej K[OCH(CH3)2]3BH v tetrahydrofuráne (11 ml). Vzniknutá zmes sa cez noc mieša a potom naleje do vody. Vodná zmes sa mieša 2 hodiny. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prečistí stĺpcovou chromátografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa trituruje so zmesou etyl20 acetátu a diizopropyléteru. Získa sa 1 g (51 %) (±)-(R*,R*)1-[5-[2-[1-[(4-chlórfenyl)hydroxymetyl]propyl] - 2,3-dihydro-3 oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridyl]-4-(2-pyridylkarbonyl)piperazínu s teplotou topenia 210°C (zlúčenina 3).
Príklad 4
Zlúčenina 16 (0,35 g) v 1-propánamíne (0,5 ml) a dimetylformamide (2 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromátografiou na silikagéli, pričom elúcia sa vykonáva 20 minút gradientom zmesi dichlórmetánu a metanolu 100 : 0 až 90 : 10 rýchlosťou 120 ml/min a ďalších 20 minút čistým metanolom. Požadované frakcie sa zhromaždia a odparia. Získa sa roztok 0,22 g (±)-4-[5-[2-[l-(4-chlórbenzoyl)propyl]-2,3-dihydro3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridyl]-1-[(propylamino) acetyl]piperazínu v dimetylsulfoxide (21 ml) (60,6 %) (zlúčenina 4).
Príklad 5
Zlúčenina 16 (0,25 g) v 1-propánamíne (0,25 ml) a dimetylformamide (1,5 ml) sa mieša 1 hodinu, potom sa k nej pridá K[OCH(CH3)2]3BH v tetrahydrofuráne (1,5 ml). Reakčná zmes sa l hodinu mieša a pridá sa k nej roztok chloridu amónneho (0,25 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 1 hodinu a potom prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromátografiou na silikagéli, pričom elúcia sä vykonáva 20 minút gradientom zmesi dichlórmetánu a metanolu od 90 : 10 do 70 : 30 rýchlosťou 120 ml/min. Požadované frakcie sa zhromaždia a odparia. Získa sa roztok 0,09 g (±)-(R*,R*)—4—[5—[2—[1—[(4-chlórfenyl) hydroxymety1]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4yl]-2-pyridyl]-l-[(propylamino)acetylJpiperazínu v dimetylsulfoxide (8,5 ml) (32,2 %) (zlúčenina 5).
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke sa vyrobia niektorým z hore opísaných postupov.
| Zl. v C. . | Pŕ. č. | R6 | A | Z | Fyz. vlastnosti |
| 1 | 1 | C6H5-CH2- | CH | OO | t.t.l72°C |
| 6 | 1 | 2,4-Cl-C6H3-CH2- | CH | c=o | - |
| 7 | 1 | cC3H5- | CH | c=o | - |
| 8 | 1 | cCôHh- | CH | c=o | - |
| 9 | 1 | 4-CI-C6K4- | CH | c=o | |
| 10 | 1 | C1 | CH | c=o | * |
| 11 | 1 | CH3-CH2-O-CO- | CH | c=o | - |
| 12 | 1 | C1-CH2- | CH | c=o | t.t,176°C |
| 13 | 1 | C6H5- | CH | 00 | t.t. 18O°C/HC1 |
| 14 | 1 | 4-C1-C6H4- | N | 00 | - |
| 15 | 1 | C6H5-CH2- | N | c=o | t.t.l66°C |
| 16 | 1 | CI-CH2- | N | c=o | - |
| 17 | 1 | 3-pyridyl | N | c=o | t.t.l59°C |
| 18 | 1 | 2-tienyl | CH | c=o | - |
| 19 | 1 | C6H5-O-CH2- | CH | c=o | - |
| 20 | 1 | 2-furyl | CH | 0=0 | - |
| 21 | 1 | 3-chlór -2-benzo[bl tienyl | CH | 00 | - |
| 11. č. | Pr. č. | R6 | A | Z | Fyz. vlastnosti |
| 22 | 1 | & | CH | C=O | |
| 23 | 1 | ch3-ch=ch-ch=ch- IíM | CH | 0=0 | - |
| 24 | 1 | Ό | CH | 0=0 | |
| 25 | 1 | 4-Cl-C6H4-CH=CH- | CH | 0=0 | - |
| 26 | 1 | 3-pyridyl | CH | C=O | 1.1.2O2°C/2HC1 |
| 27 | 1 | 2-pyridyl | N | C=O | 1.1. 180°C |
| 2 | 2 | ch3- | CH | 0=0 | 1.1. 125°C |
| 28 | 2 | cf3- | CH | c=o | - |
| 29 | 2 | ch3- | N | 0=0 | 1.1. 178°C |
| 3 | 3 | 2-pyridyl | N | CH-OH | 1.1. 210°C/(R*,R*) |
| 30 | 3 | ch3- O j_ | CH | CH-OH | 1.1. 223°C/(R*R*) |
| 31 | 3 | CH3-C-N\ /N-CH2- | CH | CH-OH | t.t.207°C/(R*,R*) |
| 32 | 3 | ch3- | N | CH-OH | 1.1. 252°C/(R*,R*) |
| 33 | 3 | C6H5-CH2- | N | CH-OH | 1.1. 204°C/(R*,R*) |
| 34 | 3 | 0 /_\ C2H5-O-C-N\ /N-CHr- | N | CH-OH | 1.1. 195°C/(R*,R*) |
| 35 • | 3 | 4-C1-C6H4- | CH | CH-OH | t.t. 218°C/(R*,R*) |
| 36 | 3 | C6H4- | CH | CH-OH | 1.1. 197°C/(R*,R*) |
| 37 | 3 | 3-pyridyl . | N | CH-OH | t.t.,224°C/(R*R*)' |
| 38 | 3 | l-piperidinylmetyl 0 | N | CH-OH | 1.1. 192°C/(R*,R*) |
| 39 | 3 | C2H5-O-C-N\ | CH | CH-OH | 1.1. 192°C/(R*,R*) |
| 40 | 3 | 4-CI-C6H4- | N | CH-OH | t.t. 197°C/(R*,R*) |
| 41 | 3 | l-piperidinylmetyl | CH | CH-OH | 1.1. 208°C/(R*Í*) |
| 4 | 4 | CH3-(CH2)2-NH-CH2- . | N | 0=0 | - |
| 42 | 4 | (CH3)2-CH-NH-CH2- | N | 0=0 | - |
| 43 | 4 | CH3-(CH2)3-NH-CH2- | N | 0=0 | - |
| 44 | 4 | C2H5-CH(CH3)-NH-CH2-' | bT | 0=0 | - |
| 100 | 4 | CH3-(CH2)4-NH-CH2- | N | 0=0 | - |
| Zl. č. | Pr. č. | R6 | A | Z | Fyz. vlastnosti |
| 45 | 4 | cC5H9-NH-CH2- | N | CO | - |
| 46 | 4 | cCôHh-NH-CH^ | N | CO | - |
| 47 | 4 | (C2H5)2-N-CH2- | N | CO | - |
| 48 | 4 | (C3H7)2-N-CH2- | N | CO | - |
| 49 | 4 | 1-pyrolidinylmetyl | N | CO | - |
| 50 | 4 | h3c-i/ \-ch2- | N | CO | - |
| 51 | 4 | (C4H9)2-N-CH2- | N | CO | - |
| 52 | 4 | (C5Hn)2-N-CH2- | N | CO | - |
| 53 | 4 | CH3-(CH2)2-NH-CH2- | CH | CO | - |
| 54 | 4 | (CH3)2-CH-NH-CH2- | CH | CO | - |
| 55 | 4 | CH3-(CH2)3-NH-CH2- | CH | CO | - |
| 56 | 4 | C2H5-CH(CH3)-NH-CH2- | CH | CO | - |
| 57 | 4 | CH3-(CH2)4-NH-CH2- | CH | CO | - |
| 58 | 4 | cC5H9-NH-CH2- | CH | CO | - |
| 59 | 4 | cC6Hij-NH-CH2- | CH | CO | - |
| 60 | 4 | (C2H5)2-N-CH2- | CH | CO | - |
| 61 | 4 | (c3h7)2-n-ch2- | CH | CO | - |
| 62 | 4 | (C4H9)2-N-CH2- | CH | CO | - |
| 63 | 4 | (C5Hh)2-N-CH2- | CH | CO | - |
| 64 | 4 | 1-pyrolidinylmetyl | CH | CO | - |
| 65 | 4 | h3c-/ \-ch2- | CH | CO | - |
| 66 | 4 | 1-piperidinylmetyl 0 | CH | CO | 1.1. 165°C |
| 67 | 4 | C2Hs-O-C-N n-ch2- 0 /χ | CH | CO | t.t.210°C/2HCI |
| 68 | 4 | C2H5-O-C-N\ ^N-CH2— | N | CO | 1.1. 168°C |
| 69 | 4 | (CH3)2-N-CH2- | N | CO | t.t.,174,0°C |
| 70 | 4 | 1-piperidinylmetyl O j_ | N | CO | t.t.200°C |
| 71 | 4 | ch3-c-n n-ch20 ,_\ | CH | CO | t.t. 226°C/2HC1 |
| 72 | 4 | CH3-C-N\ ^n-ch2- | N_ | CO | 1.1. 153°C |
| 73 | 4 | (C7Hi5)2-N-CH2- | CH | CO |
| Zl. č. | Pr. č- | R6 | A | Z | Fyz. vlastnosti |
| 74 | 4 | (Ci2H25)2-N-CH2- | CH | C=O | - |
| 75 | 4 | (Ci4H29)2-N-CH2- | CH | C=O | - |
| 5 | 5 | CH3-(CH2)2-NH-CH2- | N | CH-OH | (R*,R*) |
| 76 | 5 | (CH3)2-CH-NH-CH2- | N | CH-OH | (R*,R*) |
| n | 5 | CH3-(CH2)3-NH-CH2- | N | CH-OH | (R*,R*) ' |
| 78 | 5 | H3C-N^ 'N-Clh- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 79 | 5 | 1-pyrolidinylmetyl | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 80 | 5 | (C3H7)2-N-CH2- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 81 | 5 | (C4H9)2-N-CH2- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 82 | 5 | (C2H5)2-N-CH2- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 83 | 5 | cC6Hh-NH-CH2- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 84 | 5 | cC5H9-NH-CH2- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 85 | 5 | CH3-(CH2)4-NH-CH2- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 86 | 5 | C2H5-CH(CH3)-NH-CH2- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 87 | 5 | CH3-(CH2)3-NH-CH2- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 88 | 5 | (CH3)2-NH-CH2- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 89 | 5 | CH3-(CH2)2-NH-CH2- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 90 | 5 | H3C~N\ /N-CH2- | N | CH-OH | (R*,R*) |
| 91 | 5 | 1-pyrolidinylmetyl | N | CH-OH | (R*,R*) |
| 92 | 5 | C2H5-CH(CH3)-NH-CH2- | N | CH-OH | (R*,R*) |
| 93 | 5 | CH3-(CH2)4-NH-CH2- | N | CH-OH | (R*,R*) |
| 94 | 5 | cC5H9-NH-CH2- | N | CH-OH | (R*,R*) |
| 95 | 5 | cC6Hh-NH-CH2- | N | CH-OH | (R*,R*) |
| 96 | 5 | (C2H5)2-N-CH2- | .N | CH-OH | (R*,R*) |
| 97 | 5 | (C3H7)2-N-CH2- | N | CH-OH | (R*,R*) |
| 98 | 5 | (C4H9)2-N-CH2- | N | CH-OH | (R*,R*) |
| 99 | 5 | (C5Hii)2-N-CH2- | N | CH-OH | (R*,R*) |
| 101 | 1 | H | N | C=O | 183.1°C |
| 102 | 1 | CH3-(CH2)2- | N | C=O | 152.8°C |
| 103 | 1 | ch3-ch2- | N | C=O | 138.8°C |
| 104 | 1 | (C2H5)2-N- | N | C=O | 137.0°C |
| 105 | 3 | ch3-ch2- | N | CH-OH | t.t.203,4°C/(R*R*) |
| Pr. č. | Zl. č. | R6 | A | Z | Fyz. vlastnosti |
| 106 | 3 | CH3-(CH2)2- | N | CH-OH | 1.1. 194,5°C/(R*,R*) /h2o |
| 107 | 3 | (c2h5)2-n- | N | CH-OH | 1.1. 183,0°C/(R*,R*) /h2o |
| 108 | 5 | (C7H15)2-N-CH2- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
| 109 | 5 | (C,2H25)2-N-CH2- | CH | CH-OH | (R*,R*) |
Farmakologický príklad
Účinnosť zlúčenín podlá vynálezu proti Helicobacter sa preukáže nasledujúcim skúšobným postupom in vitro.
Príklad 6
Účinnosť skúšaných zlúčenín proti Helicobacter
Účinnosť skúšaných zlúčenín proti Helicobacter pylori sa skúša pri použití štandardnej sústavy piatich kmeňov H. pylori, získanej z klinického materiálu. Na základe merania aktivity H. pylori ureázy po spracovaní rastúcich kultúr baktérií antimikrobiáInými činidlami sa zistí minimálna inhibičná koncentrácia (MIC).
Skúšané zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide na koncentráciu 10-3M. Tiež sa vyrobia vzorky zriedené dimetylsulfoxidom na koncentráciu 1θ“^Μ. 10μ1 objem vzniknutého roztoku sa odpipetuje do jamiek misiek Repli-Dish^R^ (Sterilin). Ako kontrolná vzorka sa v každej miske Repli-Dish použije jamka sa samotným dimetylsulfoxidom. V každej sérii skúšok sa ako referenčné zlúčeniny použijú ampilicin [(+)6-[(2-amino-2-fenylacetyl)amino]-3,3-dimetyl-7-oxo-4-tial-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylová kyselina vo forme trihydrátu] a metronidazol [2-metyl-5-nitro-lH-imidazol26
1-etanol]. Tieto referenčné zlúčeniny sa skúšajú pri konečnej koncentrácii ΙΟ-5, ΙΟ-6, 10-7 a 10-8M. Skúšobné misky sa až do použitia skladujú pri 4°C.
Päť izolátov H. pylori sa udržuje prenášaním do subkultúry s 10% krvným agarom (každé 2 alebo 3 dni). Baktérie sa nechajú rásť pri 37°C pod atmosférou obsahujúcou 5 % kyslíka, 10 % oxidu uhličitého a 85 % dusíka. Suspenzia Helicobacter pylori pre inokulum sa vyrobí v pôde s nálevom z mozgu a srdca (Brain-heart infusion broth) a nastaví sa na absorbanciu 1,5 ± 0,3 pri 530 nm.
Čerstvo pripravený 10% krvný agar udržovaný pri 45°C sa pridá v objeme 1 ml do každej z jamiek skúšobnej misky, a tým sa skúšané zlúčeniny zriedia na koncentráciu 10“5 a 10“6M. Médium sa nechá schladnúť a potom sa na povrch agaru odpipetuje 10 μΐ bakteriálnej suspenzie. Misky sa inkubujú 48 hodín pri 37°C pod mikroaerofilnou atmosférou opísanou hore. Pre uľahčenie hodnotenia misiek a aby sa zaistilo, že všetok rast na médiu je opravdu H. pylori, využije sa vysoká ureázová aktivita, ktorá je pre tento druh jedinečná. Po 48 hodinách inkubácie sa do každej jamky v miske Repli-Dish opatrne pridá 1 ml ureázovej pôdy a misky sa 2 hodiny inkubujú pri 37°C. Potom sa z každej jamky odpipetuje 100μ1 vzorka do jamky 96-ti jamkovej mikrozriedovacej misky. Purpúrové zafarbenie je interpretované ako rast, žltooranžové zafarbenie ako neprítomnosť rastu H. pylori. Týmto spôsobom sa získa jasný koncový bod, od ktorého je možné určovať inhibičné účinky. Všetky zlúčeniny vykazujúce účinnosť pri niektorej z hore uvedených dvoch koncentráciách sa preskúšajú pri ďalšom zriedení, aby sa mohla stanoviť hodnota MIC a na ich skúšanie sa tiež použije širšie spektrum druhov baktérií, ako cieľových organizmov. Pritom sa pri zlúčeninách z príkladov 1, 3, 7 až 9, 11, 14, 17 až 20, 27, 28, 30,
33, 35 až 37, 40, 102, 105 a 106 zistia hodnoty MIC ΙμΜ alebo nižšie.
Príklady prostriedkov
Pod pojmom účinná zložka sa v nasledujúcich príkladoch rozumie zlúčenina všeobecného vzorca I, jej. farmaceutický vhodná adičná sol s kyselinou alebo stereochemicky izomérna forma.
Príklad 7 Orálne kapky
500 g účinnej zložky sa rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropánovej kyseliny, 1,5 litru polyetylénglykolu pri 60 až 80°C. Vzniknutý roztok sa ochladí na 30 až 40°C, pridá sa k nemu 35 litrov polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa k takto vzniknutej zmesi pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 litru purifikovanej vody a ďalej sa za miešania pridá 2,5 litru kakaovej príchuti a polyetylénglykol až od objemu 50 litrov. Získa sa roztok pre orálne kvapky obsahujúce 10 mg/ml účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa naplní do vhodných nádob.
Príklad 8 Kapsuly g účinnej zložky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa spolu intenzívne premiešajú. Vzniknutou zmesou sa naplní 1 000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny. Každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej zložky.
Príklad 9 Potahované tablety
Výroba jadier tabliet
Znes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premieša a potom zvlhčí roztokom 5 g nátrium dodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrolidónu v 200 ml vody. Vlhká práškovitá zmes sa preseje, vysuší a opát preseje. Potom sa k nej pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Vzniknutá zmes sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tablety. Získa sa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.
Potahovanie
K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Potom sa roztopí 10 g polyetylénglykolu a tavenina sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Posledne uvedený roztok sa pridá k prvému roztoku a k vzniknutej zmesi sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farbiacej suspenzie a vzniknutá zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa potiahnu takto vzniknutou zmesou v potahovacom zariadení.
Príklad 10 čapíky g účinnej zložky sa rozpustí v roztoku 3 g 2,3dihydroxybutándiovej kyseliny v 25 ml polyetylénglykolu 400. Spolu sa roztopí 12 g povrchovo aktívnej látky s triglyceridmi do celkovej hmotnosti 300 g. Posledne uvedená znes sa dobre premieša s hore uvedeným roztokom. Takto vzniknutá zmes sa naleje do foriem pri teplote 37 až 38°C Získa sa 100 čapíkov, z ktorých každý obsahuje účinnú pri sadu v množstve 30 mg/ml.
Claims (10)
1. Acylazolóny všeobecného vzorca I kde
Y predstavuje skupinu CH alebo atóm dusíka;
R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R4 a R5 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo difluórmetoxyskupinu;
R6 predstavuje atóm vodíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu; pyridylskupinu; furylskupinu; tienylskupinu; 3-chlórbenzo[b]tien-2-ylskupinu; trifluórmetylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; dihalogénfenylcyklopropylskupinu; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; adamantylskupinu; alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná halogénfenylskupinou; alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, fenylskupinou, halogénfenylskupinou, dihalogénfenylskupinou, fenoxyskupinou, piperidylskupinou, pyrolidinylskupinou, piperazinylskupinou, alkyl31 piperazinylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylpiperazinylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylpiperazinylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej části, ftaliminoskupinou, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylaminoskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka;
Z predstavuje skupinu c=0 alebo CHOH; a zoskupenie a ich farmaceutický vhodné adičné solia ich stereochemicky izomérne formy.
2. Acylazolóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2 * * * 6 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu; pyridylskupinu; furylskupinu; tienylskupinu; 3-chlórbenzo[b]tien-2-ylskupinu; trifluórmetylskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; dihalogénfenylcyklopropylskupinu; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; adamantylskupinu;
alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná halogénfenylskupinou; alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, fenylskupinou, halogénfenylskupinou, dihalogénfenylskupinou, fenoxyskupinou, piperidylskupinou, pyrolidinylskupinou, piperazinylskupinou, alkylpiperazinylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylpiperazinylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylpiperazinylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylaminoskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy.
3. Acylazolóny podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R1, R3 a R5 predstavuje vždy atóm vodíka; R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R4 predstavuje atóm halogénu a Y predstavuje atóm dusíka; a ich farmaceutický vhodné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy.
4. Acylazolóny podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje etylskupinu; R6 predstavuje pyridylskupinu, fenylskupinu, halogénfenylskupinu, benzylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, metylskupinu alebo trifluórmetylskupinu; a zoskupenie predstavuje zvyšok vzorca (a-1) alebo (a-2); a ich farmaceutický vhodné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy.
5. Acylazolóny podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
l-[4-[2-[l-(4-chlórbenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H1,2,4-triazol-4-yl]fenyl]-4-(cyklopropylkarbonyl)piperazín;
1-(4-chlórbenzoyl)-4-[5—[2—[1—(4-chlórbenzoyl)propyl]-2,3► dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridyl]piperazín;
l-benzoyl-4-[4-[2-[1-[(4-chlórfenyl)hydroxymetyl]propyl]2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]fenyl]piperazín; a
1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-[2-[1-[(4-chlórfenyl)hydroxymetyl]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]fenyl]piperazín a ich farmaceutický vhodné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú K ci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo acylazolónu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 a farmaceutický » vhodný nosič.
7. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa ŕ
terapeuticky účinné množstvo acylazolónu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 dokonale zmieša s farmaceutický vhodným nosičom.
8. Acylazolóny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 pre použitie ako liečivo.
9. Kombinovaný farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje acylazolón podľa niektorého z nárokov 1 až 5 a farmaceutický vhodné množstvo zlúčeniny bizmutu a/alebo inhibítoru protónovej pumpy.
10. Spôsob výroby acylazolónov podľa nároku 1 všeobecného vzorca I «► majú význam uvedený v nároku 1 a ich farmaceutický vhodných adičných solí a ich stereochemicky izomérnych foriem, vyznačujúci sa tým, že sa
a) medziprodukt všeobecného vzorca II N-acyluje reakčným činidlom všeobecného vzorca III, kde L predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy alebo sa
b) medziprodukt všeobecného vzorca VI N-alkyluje reakčným činidlom všeobecného vzorca VII vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy (VI) alebo sa ►·.
c) medziprodukt všeobecného vzorca II nechá reagovať s acetanhydridom vzorca Ill-a alebo anhydridom kyseliny trifluóroctovej vzorca ΙΙΙ-b v rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii prípadne v prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I-a, kde R6-a predstavuje metylskupinu alebo trifluórmetylskupinu
HN 1
V_/
O O II II
CH3-C-O-C-CH3 (m-a) o o
II II cf3—c-o-c-cf3 (m-b)
Re sa prípadne získaný acylazolón všeobecného vzorca I na iný acylazolón všeobecného vzorca I známym postua potom premení pom transformácie funkčných skupín; a/alebo sa získaný acylazolón všeobecného vzorca I premení pôsobením farmaceutický vhodnej kyseliny na svoju adičnú sol s kyselinou alebo sa naopak taká soľ premení pôsobením alkálie na voľnú bázu; a/alebo sa pripravia stereochemicky izomérne formy hore uvedených zlúčenín.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94202019 | 1994-07-12 | ||
| PCT/EP1995/002618 WO1996001822A1 (en) | 1994-07-12 | 1995-07-05 | Anti-helicobacter acyl derivatives of azolones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4397A3 true SK4397A3 (en) | 1997-11-05 |
Family
ID=8217032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK43-97A SK4397A3 (en) | 1994-07-12 | 1995-07-05 | Acyl azolones, manufacturing process thereof, pharmauceutical compositions on their base and process for producing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637592A (sk) |
| EP (1) | EP0770074A1 (sk) |
| JP (1) | JPH10502385A (sk) |
| CN (1) | CN1071331C (sk) |
| AU (1) | AU685310B2 (sk) |
| BR (1) | BR9508377A (sk) |
| CA (1) | CA2193490A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2897A3 (sk) |
| FI (1) | FI970112A (sk) |
| HU (1) | HUT76638A (sk) |
| IL (1) | IL114536A (sk) |
| MX (1) | MX9700342A (sk) |
| MY (1) | MY131727A (sk) |
| NO (1) | NO310290B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ290118A (sk) |
| PH (1) | PH31455A (sk) |
| PL (1) | PL318140A1 (sk) |
| RU (1) | RU2152392C1 (sk) |
| SK (1) | SK4397A3 (sk) |
| WO (1) | WO1996001822A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA955759B (sk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US20050119251A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
| US8013156B2 (en) * | 2003-03-19 | 2011-09-06 | Exelixis, Inc. | Tie-2 modulators and methods of use |
| MX2007003154A (es) * | 2004-09-17 | 2007-05-15 | Vertex Pharma | Compuestos de diaminotriazol de utilidad como inhibidores de proteina quinasa. |
| AU2005329423A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| EP1799668A1 (en) * | 2004-09-20 | 2007-06-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase |
| BRPI0515489A (pt) * | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase |
| BRPI0515500A (pt) * | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase |
| AR051092A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
| JP5043668B2 (ja) * | 2004-09-20 | 2012-10-10 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
| CA2580781A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd) |
| US7919496B2 (en) | 2004-09-20 | 2011-04-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes |
| WO2006034446A2 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| CN101208089A (zh) | 2005-06-03 | 2008-06-25 | 泽农医药公司 | 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂 |
| JO2972B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
| CA2687918C (en) | 2007-06-08 | 2016-11-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
| US8835437B2 (en) * | 2007-06-08 | 2014-09-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
| CL2008001671A1 (es) | 2007-06-08 | 2009-07-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de piperidina/piperazina inhibidores de dgat1, composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de enfermedades metabolicas especialmente diabetes. |
| EP2801565B1 (en) | 2013-05-06 | 2015-07-22 | King Saud University | Compounds for use as anti-ulcer agent and/or anti-Helicobacter pylori agent and pharmaceutical compositions thereof |
| CN111096967B (zh) | 2014-11-21 | 2023-03-10 | F2G有限公司 | 抗真菌剂 |
| GB201609222D0 (en) | 2016-05-25 | 2016-07-06 | F2G Ltd | Pharmaceutical formulation |
| US11819503B2 (en) | 2019-04-23 | 2023-11-21 | F2G Ltd | Method of treating coccidioides infection |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| TW218017B (sk) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| TW279864B (sk) * | 1993-02-19 | 1996-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| US5571811A (en) * | 1994-07-12 | 1996-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide derivatives of azolones |
-
1995
- 1995-05-23 US US08/448,082 patent/US5637592A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-02 PH PH50650A patent/PH31455A/en unknown
- 1995-07-05 JP JP8504111A patent/JPH10502385A/ja active Pending
- 1995-07-05 CN CN95194023A patent/CN1071331C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 HU HU9700076A patent/HUT76638A/hu unknown
- 1995-07-05 CA CA002193490A patent/CA2193490A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-05 RU RU97102153/04A patent/RU2152392C1/ru active
- 1995-07-05 NZ NZ290118A patent/NZ290118A/en unknown
- 1995-07-05 EP EP95926392A patent/EP0770074A1/en not_active Withdrawn
- 1995-07-05 WO PCT/EP1995/002618 patent/WO1996001822A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-07-05 SK SK43-97A patent/SK4397A3/sk unknown
- 1995-07-05 BR BR9508377A patent/BR9508377A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-05 MX MX9700342A patent/MX9700342A/es unknown
- 1995-07-05 PL PL95318140A patent/PL318140A1/xx unknown
- 1995-07-05 AU AU30757/95A patent/AU685310B2/en not_active Ceased
- 1995-07-05 CZ CZ9728A patent/CZ2897A3/cs unknown
- 1995-07-11 IL IL11453695A patent/IL114536A/xx active IP Right Grant
- 1995-07-11 ZA ZA955759A patent/ZA955759B/xx unknown
- 1995-07-12 MY MYPI95001970A patent/MY131727A/en unknown
-
1997
- 1997-01-09 NO NO19970088A patent/NO310290B1/no unknown
- 1997-01-10 FI FI970112A patent/FI970112A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1152311A (zh) | 1997-06-18 |
| HU9700076D0 (en) | 1997-02-28 |
| WO1996001822A1 (en) | 1996-01-25 |
| IL114536A (en) | 1999-04-11 |
| EP0770074A1 (en) | 1997-05-02 |
| PL318140A1 (en) | 1997-05-12 |
| AU685310B2 (en) | 1998-01-15 |
| FI970112A0 (fi) | 1997-01-10 |
| BR9508377A (pt) | 1997-10-28 |
| NO970088D0 (no) | 1997-01-09 |
| IL114536A0 (en) | 1995-11-27 |
| MY131727A (en) | 2007-08-30 |
| PH31455A (en) | 1998-11-03 |
| JPH10502385A (ja) | 1998-03-03 |
| CZ2897A3 (en) | 1997-10-15 |
| AU3075795A (en) | 1996-02-09 |
| CN1071331C (zh) | 2001-09-19 |
| NO970088L (no) | 1997-03-10 |
| RU2152392C1 (ru) | 2000-07-10 |
| MX9700342A (es) | 1997-05-31 |
| ZA955759B (en) | 1997-01-13 |
| NO310290B1 (no) | 2001-06-18 |
| US5637592A (en) | 1997-06-10 |
| NZ290118A (en) | 1997-11-24 |
| HUT76638A (en) | 1997-10-28 |
| FI970112A (fi) | 1997-01-10 |
| CA2193490A1 (en) | 1996-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK4397A3 (en) | Acyl azolones, manufacturing process thereof, pharmauceutical compositions on their base and process for producing them | |
| SK4597A3 (en) | Urea and thiourea derivatives of azolones, process for the production, pharmauceutical compositions on their base and method for producing them | |
| SK4497A3 (en) | Sulfonamide derivatives of azolones, method of producing, pharmaceutical composition on their base and their producing | |
| US5650411A (en) | Substituted azolone derivatives | |
| US5607932A (en) | Heterocyclic derivatives of azolones | |
| US5710156A (en) | Ester and carbamate derivatives of azolones | |
| CZ287159B6 (en) | 4-Quinolyl derivatives per se and for use as medicaments, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| EP0770072A1 (en) | Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones | |
| MXPA96004610A (en) | Ester derivatives and anti-helicobac azolone carbamate |