JPH10500996A

JPH10500996A - Ｈｉｖ−１感染症を予防及び治療するための組成物と方法

Info

Publication number: JPH10500996A
Application number: JP8518188A
Authority: JP
Inventors: マリアルネバルザリニ，ヤン
Original assignee: レガインスチチュート
Priority date: 1994-11-30
Filing date: 1995-11-29
Publication date: 1998-01-27
Anticipated expiration: 2015-11-29
Also published as: WO1996016675A2; CN1104909C; AU4176996A; RU2227750C2; KR100403545B1; BR9509925A; NZ297006A; ZA9510108B; WO1996016675A3; US5968910A; DE69535366D1; CA2204652C; JP3655636B2; EP0794793A1; MX9704024A; HUT77573A; AU717025B2; CA2204652A1; IL115944A; KR987000088A

Abstract

(57)【要約】ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害性ヘテロサイクリルカルブ（オクス／チオ）アニリド化合物と、このヘテロサイクリルカルブ（オクス／チオ）アニリド化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない第２ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤化合物と、任意に、第３ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤化合物とを含む、ＨＩＶ−１感染症を予防又は治療するための組成物と方法。

Description

【発明の詳細な説明】ＨＩＶ−１感染症を予防及び治療するための組成物と方法発明の分野本発明はＨＩＶ−１感染症を予防又は治療するための組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は有効成分として、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害性ヘテロサイクリルカルブ（オクス／チオ）アニリド化合物と、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害性ヘテロサイクリルカルブ（オクス／チオ）アニリド化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、例えば、２’，５’− ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−スピロ−５”−（４” −アミノ−１”，２”−オキサチオール−２”，２”−ジオキシド）（ＴＳＡＯ）誘導体のような第２ＨＩＶ−１逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤化合物と、任意に、第３ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤とを含む、ＨＩＶ−１感染症を予防及び／又は治療するための組成物に関する。本発明はまた、患者におけるＨＩＶ−１感染症を予防又は治療するための方法であって、患者にＨＩＶ−１ＲＴ阻害性ヘテロサイクリルカルブ（オクス／チオ）アニリド化合物と、ＨＩＶ−１ＲＴ阻害性ヘテロサイクリルカルブ（オクス／チオ）アニリド化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と、任意に、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物との有効量を投与することを含む方法にも関する。発明の背景種々な化合物がインビトロにおけるヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）の阻害剤として述べられており、これらの化合物は例えばネビラピン、ピリジノン、ＴＩＢＯ、ＢＨＡＰ、ＴＳＡＯ及びキノキサリンのような、ウイルスによってコードされる逆転写酵素（ＲＴ）を標的とする。ＨＩＶ−１に対するこれらの化合物の選択性はＨＩＶ−１ＲＴとの非常に特異的な相互作用による。細胞培養物及びＡＩＤＳ患者における数種類のＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤に耐性なＨＩＶ−１菌株の迅速な発生が、クリニックにおいてこれらの阻害剤のさらなる開発への関心を惹起している。しかし、ある種のＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤に対するＨＩＶ−１耐性が、他のＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤に対する交差耐性を必ずしも意味しない。実際に、ＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤が、それらのＲＴに異なるアミノ酸置換を含有するＨＩＶ−１突然変異菌株に対しては異なる活性を示すことが実証されている。例えば、それらのＲＴに１００Ｌｅｕ→Ｉ１ｅ突然変異を含有するＨＩＶ−１菌株はＴＩＢＯＲ８２９１３とＲ８２１５０とに耐性であるが、ネビラピンとＴＳＡＯ誘導体のＴＳＡＯ−Ｔ及びＴＳＡＯ− ｍ³Ｔとには耐性ではない。また、それらのＲＴに１３８Ｇｌｕ→Ｌｙｓ突然変異を含有するＨＩＶ−１菌株はＴＳＡＯ誘導体に耐性であるが、例えばＢＨＡＰやネビラピンのような、他のＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤には耐性ではない。これとは対照的に、ＨＩＶ−１菌株のＲＴにおける１８１Ｔｙｒ→Ｃｙｓ突然変異は、この突然変異ウイルスを、米国特許第５，２６８，２３９号に述べられているある一定のオキサチインカルボキサアニリド誘導体類を除いて、現在までに述べられている実際に全てのＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤に対して耐性にさせる。例えば、Balzarini等，J．Virology，６７（９）：５３５３〜５３５９（１９９３）（“Balzarini I”）及びBalzarini等，Virology，１９２：２４６〜２５３（１９９３）（“Balzarini II”）を参照のこと。ウイルス耐性を除去するために種々なＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤を組み合わせる試みがなされているが成功していない。例えば、Balzarini Ｉを参照のこと。したがって、薬物耐性のＨＩＶ−１菌株の発生を阻害又は抑制することができるある一定のＨＩＶＲＴ阻害剤化合物の組合せを含む組成物を提供することが本発明の目的である。ある一定のＨＩＶＲＴ阻害剤化合物のこの組合せを投与することによって、ＨＩＶ−１感染症を防止又は治療する方法を提供することも本発明の目的である。発明の概要本発明はＨＩＶ−１感染症を予防又は治療するための組成物であって、（ａ）式：［式中、Ｘ¹とＸ²は独立的にＯ又はＳであり；ＹはＯ又はＳであり；Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₄ アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₄アルキニルオキシ、モノ−、ジ−又はトリ−ハロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₃−Ｃ₄分枝アルキルチオ、ニトロ又はシアノであり；Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はハロゲンであり；Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アシルオキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アロイルオキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈カルボキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボキシアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリールカルボキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ジアルキルアミノアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₈トリアルキルシリルアルキル（これらの基において上記アルキル部分の各々は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい）；Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）フェニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アリールアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリールアルキル又はヘテロサイクリルアルキルであり、これらの基において複素環式部分はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルであり；Ｒ⁵は（ｉ）１個以上のＣ₁−Ｃ₄アルキル、好ましくは１個若しくは２個のメチルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ −若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルである）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物との治療有効量を含む組成物に関する。本発明は患者におけるＨＩＶ−１感染症を予防又は治療するための方法であって、患者に別々に又は組合せて、上記（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と、（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と、任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物との有効量を投与することを含む方法にも関する。発明の詳細な説明 “ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物”なる用語は、ＨＩＶ−１の逆転写酵素の機能を妨害することによってＨＩＶ−１の複製を阻害する任意の化合物を意味する。 “ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物”なる用語は、ＨＩＶの逆転写酵素の機能を妨害することによって、例えばＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２のような、ＨＩＶの任意の種類又は菌株の複製を阻害する任意の化合物を意味する。本発明の目的のために、“ＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択する”とは、特定のＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物に耐性である突然変異ＨＩＶ− １菌株（単数又は複数）を意味する。特定のＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物が如何なるＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択するかを判定するために、Balzarini Ｉ及びBalzarini IIに述べられている方法を用いることができる。本発明の組成物に第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物として有用な化合物は、式Ｉの第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない任意のＲＴ阻害剤化合物であることができる。このようなＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物は知られており、例えば、米国特許出願第０７／９３９，４１０号（１９９２年９月３日出願）、Camarasa等，J．Med．Chem．３５（１５）：２７２１〜２７２７（１９９２）及びPerez−Perez等，J．Med． Chem．３５（１６）：２９８８〜２９９５（１９９２）に述べられているＴＳＡＯ誘導体；例えば、Merluzzi等，Science，２５０：１４１１〜１４１３（１９９０）のネビラピンのような、ジピリドジアゼピノン類；例えばGoldman等，Pro c．Natl．Acad．Sci.ＵＳＡ，８８，６８６３〜６８６７（１９９１）に述べられている３−｛［（４，７−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル-６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｌ− ６９７，６６１）のような、ピリジノン誘導体；例えば、Kleim等，Antimicrob ．Agents Chemother．３７，１６５９〜１６６４（１９９３）に述べられているキノキサリンＳ−２７２０のようなキノキサリン；例えばRomero等，Proc．Na tl．Acad．Sci．ＵＳＡ，８８：８８０６〜８８１０（１９９１）に述べられている、Ｎ−イソプロピル−２−［４−（２−ケトインドリル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンアミン（ＢＨＡＰＵ−８８２０４）のような、ビス（ヘテロアリール）ピペラジン（ＢＨＡＰ）誘導体；例えば、Pauwels等，Nature，３４３：４７０〜４７４（１９９０）に述べられている、（＋）−Ｓ− ４，５，６，７−テトラヒドロ−９−クロロ−５−メチル−６−（３−メチル− ２−ブテニル−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン− ２（１Ｈ）−チオン（Ｒ８２９１３）のような、テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［（１，４）−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オン及び−チオン（ＴＩＢＯ）誘導体；例えば、Kashman等，J．Med．Chem．３５，２７３５〜２７４３（１９９２）に述べられている、カラノリドＡのようなクマリン誘導体；例えば、McMahon等，Antimicrobial．Agents Chemother．３７，７５４〜７６０（１９９３）に述べられている、ニトロフェニルフェニルスルホン（ＮＰＰＳ）のような、ジアリールスルホン；例えば、Pauwels等，Proc．Natl．Acad.Sci. （ＵＳＡ），９０，１７１１〜１７１５（１９９３）に述べられている、Ｒ８９４３９のような、アニリドフェニルアセトアミド（アルファ−ＡＰＡ）；例えば、Zhang等，ＨＩＶ薬物耐性に関する第２回国際研究会（６月３〜５日，オランダ，Noordwisk）の要約集（１９９３）Ｎｏ．３０に述べられている、ＬＹ３０００４６・ＨＣｌのような、フェネチルチアゾールチオウレア誘導体（ＰＥＴＴ）；１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン（ＨＥＰＴ）誘導体，Baba等，Biochem．Biophys．Res．Comm．１６５，１３７５〜１３８１（１９８９）を包含する。（ｃ）の任意の第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物は、第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物以外の任意のＨＩＶＲＴ阻害剤化合物であることができる。このようなＨＩＶＲＴ阻害剤化合物は知られており、例えば、第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物として有用であるとして上述したようなＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、（−）−２’−デオキシ−３’ −チアシチジン（３ＴＣ）、Ｄ４Ｔ、ＰＭＥＡ等のような、ＨＩＶ−１とＨＩＶ −２とを識別しないＨＩＶ逆転写酵素阻害剤のような化合物を包含する。好ましくは、（ｃ）の任意のＨＩＶＲＴ阻害剤化合物は、第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しないＨＩＶＲＴ阻害剤化合物、例えば、第１ＨＩＶ −１ＲＴ阻害剤化合物又は第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と同じＨＩＶ− １突然変異菌株（（単数又は複数）を選択しない第３ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物である。好ましくは、本発明はＨＩＶ−１感染症を予防又は治療するための組成物であって、（ａ）式：［式中、Ｘ¹はＯ又はＳ、好ましくはＯであり；Ｘ²はＯ又はＳ、好ましくはＳであり；ＹはＯ又はＳ、好ましくはＯであり；Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₄ アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₄アルキニルオキシ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₃−Ｃ₄分枝アルキルチオ、ニトロ又はシアノであり、好ましくは水素、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、より好ましくはハロゲンであり；Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はハロゲンであり、好ましくは水素又はＣ₁ −Ｃ₄アルキル、より好ましくは水素、メチル又はエチルであり；Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アシルオキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アロイルオキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈カルボキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボキシアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリールカルボキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ジアルキルアミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈トリアルキルシリルアルキル（これらの基において上記アルキル部分の各々は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい）；Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アリールアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリールアルキル又はヘテロサイクリルアルキル（これらの基において複素環式部分はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルである）であり、好ましくは、Ｃ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃− Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）チオ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル又はフェニルであり；Ｒ⁵は（ｉ）１個以上のＣ₁−Ｃ₄アルキル、好ましくは１個若しくは２個のメチルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（ii）（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり、好ましくはＣ₃− Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル又はＣ₁−Ｃ₆ チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ −若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり、好ましくは、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、より好ましくは水素である）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）式：［式中、Ｂは（ｉ）式：で示されるピリミジン、好ましくは式：（式中、Ｘ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、ハロゲン、シアノ、チオシアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ₁−Ｃ₂ハロアルキル、ニトロ又はアミノであり、好ましくは水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルであり、好ましくは水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ⁴はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂又はＮＨＣＯＣＨ₃であり、好ましくはＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるピリミジン；（ii）式：で示されるプリン、又は好ましくは式：で示されるプリン（上記式中、Ｘ⁵はＨ又は、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ⁶はＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）；又は（iii）式：（式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、トリメチルシリル、アセチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルカルボニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮ(ＣＨ₃)₂であり、好ましくはＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるトリアゾールであり；Ｒ¹'はアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アミノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アミノアルケニル又はＣ₂ −Ｃ₄アミノアルキニルであり、好ましくはアミノ又はＣ₁−Ｃ₄アミノアルキルであり；Ｒ²'とＲ³'はそれぞれ独立的に、同じ又は異なる、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄ 線状若しくは分枝アルキルによって三置換されたシリルである］で示される第２ＨＩＶ−ＩＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は（ｂ）の第２ＨＩＶ− １ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物との治療有効量を含む組成物に関する。より好ましくは、本発明はＨＩＶ−１感染症を予防又は治療するための組成物であって、（ａ）式：［式中、ＹはＯであり；Ｒ¹は水素、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₈ハロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）チオ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）であり、これらの基において上記アルキル部分の各々は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい；Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル又はフェニルであり；Ｒ⁵は（ｉ）１個又は２個のメチルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃ −Ｃ₇シクロアルキル；又は（ii）（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₄アルキルである）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）式：［式中、Ｂは（ｉ）式：（式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ⁴はＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるピリミジン；（ii）式：（式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示されるプリン；又は（iii）式：（式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、トリメチルシリル、アセチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルカルボニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮ(ＣＨ₃)₂であり、好ましくはＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるトリアゾールであり；Ｒ¹'はアミノ又はＣ₁−Ｃ₄アミノアルキルであり；Ｒ²'とＲ³'はそれぞれ独立的に、同じ又は異なる、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄線状若しくは分枝アルキルによって三置換されたシリルである］で示される第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は（ｂ）の第２ＨＩＶ− １ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物との治療有効量を含む組成物に関する。最も好ましくは、本発明はＨＩＶ−１感染症を予防又は治療するための組成物であって、（ａ）式：［式中、Ｒ²は水素、メチル又はエチルであり；Ｒ⁵は（ｉ）フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（ii）（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は水素である）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）式：［式中、Ｂは（ｉ）式：（式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示されるピリミジン；（ii）式：（式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示されるプリン；又は（iii）式：（式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるトリアゾールであり；Ｒ¹'はアミノ又はＣ₁−Ｃ₄アミノアルキルであり；Ｒ²'とＲ³'はそれぞれ独立的に、同じ又は異なる、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄線状若しくは分枝アルキルによって三置換されたシリルである］で示される第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は（ｂ）の第２ＨＩＶ− １ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物との治療有効量を含む組成物に関する。本発明の組成物において第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物として有用な式Ｉ化合物は、例えば、米国特許第５，２６８，３８９号に述べられているように製造することができる。本発明の組成物において第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物として有用なＴＳＡＯ化合物は、例えばヨーロッパ特許出願公開第０５３０４０７号に述べられているように製造することができる。本発明の組成物は、慣用的な無毒性で薬剤学的に受容されるキャリヤー、アジュバンド及びビヒクルを含有する投与量単位配合物（dosage unit formulation ）として経口的に、非経口的に、舌下に、吸入スプレーによって若しくは直腸から、又は局所に投与されることができる。適当なキャリヤー、アジュバンド及びビヒクルは、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 第１６版，Mack Pu blishing Company，ペンシルバニア州，イーストン（１９８０）のような、標準的な薬剤学テキストに見い出されることができる。キャリヤーと混合されて単一投与形を製造することができる有効成分の治療有効量は、治療されるホストの年齢及び状態と特定の投与形式とに依存して変動する。一般に、本発明の組成物の有効成分は、最も望ましくは、有害な又は有毒な副作用を生じることなく、抗ウイルス的に効果的な結果を一般に与える濃度レベルで投与される。本発明の組成物中の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物の第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物に対する比は、選択された第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物及び第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と、ＨＩＶ−１感染症の症状及び／又は重症度とに依存して変化することができるが、通常は、重量で約１：１００から約１００：１まで、好ましくは重量で約１：５から約５：１までである。任意の第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物を含む本発明の組成物では、組成物中の第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物の％量は、ＨＩＶ−１感染症の症状及び／又は重症度とに依存して及び選択された第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物に依存して変化することができるが、通常は、全組成物の約１重量％〜約９９重量％、好ましくは約２０重量％〜約８０重量％である。第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と、第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と、選択された場合の第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物とは、全ての成分を含む組成物として患者に投与することができる、又は成分を別々に患者に投与することもできる。例えば、第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物を最初に患者に投与し、次に第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物を患者に投与し、その後に、選択した場合に、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物を投与することができる。或いは、例えば、第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物を最初に患者に投与し、次に第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物を、その後に、選択した場合の第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物を投与することができる。又は、例えば、選択した場合の第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物を最初に患者に投与し、次に第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物とを投与することができる。又は、第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物とを組成物として患者に投与し、次に第３ＨＩＶＲＴ阻害剤を投与することができる。又は、第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物とを組成物として患者に投与し、次に第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物を投与することができる。又は、第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物とを最初に患者に投与し、次に第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物を投与する等を行うことができる。本発明の組成物の有効成分は唯一の有効薬剤として投与することができるが、有効成分を、本発明の組成物の有効成分の活性に有害でない、又は有効成分とのその組合せが治療されるホストに有害な影響を与えない１種類以上の他の薬剤と組合せて用いることもできる。本発明を例示するために、下記実施例を提供する。実施例材料と方法試験化合物ＴＳＡＯ誘導体［１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−３−Ｎ−メチルチミン−３’−スピロ− ５”−（４”−アミノ−１”，２”−オキサチオール２”，２”−ジオキシド（ＴＳＡＯ−ｍ³Ｔ）をPerez−Perez等の上記文献に述べられているように合成した。ＴＩＢＯＲ８２９１３はZhang Hao(National Institutes of Health,メリーランド州，Bethesda)から提供されたか、又はPharmatech International In c.（ニュージャージー州，ウェストオレンジ）から入手した。ネビラピン（ＢＩ −ＲＧ−５８７）とピリジノンＬ−６９７，６６１とは、それぞれ、 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc.（コネチカット州，リッジフィールド）とMerck，Sharp & Dohme（ペンシルバニア州，ウェストポイント）とから提供された。ＢＨＡＰＵ−８８２０４（Ｎ−イソプロピル−２−［４−（２− ケトインドリル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンアミン）はThe Upjohn C ompany（ミシガン州，カラマズー）から入手し、ＢＨＡＰＵ−９０１５２はHo echst ＡＧ（ドイツ，フランクフルト）から入手した。ＭＣＫ−４４２は福島医科大学（日本，福島）から提供された。化合物Ｉ、II、III、IV及びＶ（下記表Ａに要約）は米国特許第５，２６８，３８９号に述べられている方法を用いて調製した。ＢＨＡＰＵ−９０１５２は下記構造を有する：ＭＣＫ−４４２は下記構造を有する：細胞とウイルスＣＥＭ細胞はAmerican Tissue Cell Culture Collection（メリーランドリ州，ロックビル）から入手した。ＨＩＶ−１（III_B）は最初は持続的に(persisten tly)ＨＩＶ−１感染したＨ９細胞の培養上澄みから得られ、R．C．GalloとM．Po povic（National Institutes of Health，メリーランド州，Bethesda）から提供された。単独薬物又は組合せとして投与されたＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤に耐性なＨＩＶ−１（III_B）突然変異菌株の選択ＨＩＶ−１（III_B）に対して、２５cm²培養フラスコ(Falcon；Becton Dickins on)中の数種類の一定濃度の試験化合物の存在下の５ml ＣＥＭ細胞培養物（４ｘ１０⁵細胞／ml）中で２〜３回継代させて、突然変異ＨＩＶ−１菌株を製造した。この培養培地は１０％ウシ胎児血清と、２mM Ｌ−グルタミンと、０．０７５％ＮａＨＣＯ₃とを含有するＲＰＭＩ１６４０から成るものであった。初期感染の多重度はＣＣＩＤ₅₀（５０％細胞培養物感染用量）の約１０００倍であった。継代は３〜４日毎に、０．５〜１．０mlの感染培養上澄みを５mlの４ｘ１０⁵未感染ＣＥＭ細胞／ml含有懸濁液に加えることによっておこなった。細胞培養物中のウイルス急増のパラメータとしてシンシチウム形成を用いた。薬物組合せ実験では、単独薬物実験での２つの最低濃度として用いた濃度と同じ初期濃度で化合物を一緒にした。ＣＥＭ細胞培養における試験化合物に対する幾つかのＨＩＶ−１突然変異菌株の感受性ＣＥＭ細胞を培養培地１mlにつき２５０，０００細胞で懸濁させ、野生型ＨＩＶ−１（III_B）又は突然変異ＨＩＶ−１菌株によって１００倍の５０％細胞培養感染用量／mlで感染させた。次に、１００μlの感染済み細胞懸濁液を、試験化合物の適当な希釈物（１００μl）を含有する２００μlマイクロタイタープレート孔に加えた。３７℃において４日間インキュベーションした後に、細胞培養物をシンシチウム形成に関して調べた。５０％有効濃度（ＥＣ₅₀）をＨＩＶ−１誘導シンシチウム形成を５０％阻害するために必要な化合物濃度として測定した。ポリメラーゼ連鎖反応分析のための突然変異ＨＩＶ−１感染ＣＥＭ細胞培養物の調製と突然変異ＨＩＶ−１菌株のポル遺伝子の配列決定用いた方法はBalzarini Ｉ上記文献と、Balzarini等，Proc．Natl．Acad．Sc i．ＵＳＡ９０：６９５２〜６９５６(１９９３)(“Balzarini III”)とに述べられている。ＲＴアミノ酸５０〜２７０をカバーする７２７ｂｐフラグメントを与えるように、オリゴヌクレオチドを選択した。プロウイルスＤＮＡの増殖（３５サイクル）を、１００μlの最終量での１０mM Tris・ＨＣｌ（pH８．８）、５０mM ＫＣｌ、１．５mM ＭｇＣｌ₂、０．１％ Triton Ｘ−１００、２．５単位の熱安定性ＤＮＡポリメラーゼ(Dyna Zyme，Finnzymes Inc.)及び１５μMの各プライマー中で１ｘ１０⁵細胞からの抽出によっておこなった。第１プライマーセット（5'-GTAGAATTCTGTTGACTCAGATTGG及び5'-TTCTGCCAGTTCTAGCTCTGCTTCT）はプロウイルス逆転写酵素遺伝子の９００ｂｐ生成物を生じた。第１ＰＣＲからの反応の１／１０を次に鋳型として新規な３５サイクルＰＣＲに、アミノ酸５０〜２７０をカバーする７２７ｂｐ逆転写酵素フラグメントを与える第２プライマーセット(5'-CCTGAAAATCCATACAATACTCCAGTATTTG及び5'-AGTGCTTTGGTTCCTCTAAGGA GTTTAC)と共に転移させた。この第２セットのオリゴヌクレオチドは第１セットのオリゴヌクレオチドから内部的にＤＮＡ合成を開始させ、それによって、第１ＰＣＲから特異的な生成物を増殖させたが、非特異的な生成物はもはや増殖されなかった。ＰＣＲ生成物を１％アガロースゲル上で目視可能にした。逆転写酵素分析反応混合物は（５０μl）は、５０mM Tris・ＨＣｌ，pH７．８と、５mMジチオトレイトールと、３００mM グルタチオンと、５００μM ＥＤＴＡと、１５０mM ＫＣｌと、５mM ＭｇＣｌ₂と、１．２５μgのウシ血清アルブミンと、一定(fixed)濃度の標識済み基質［２，８−³Ｈ］ｄＧＴＰ（２．９５μM，２μCi ）と、一定濃度の鋳型／プライマー，ポリ（Ｃ）・オリゴ（ｄＧ）（０．１mM）と、０．０６％のTriton Ｘ−１００と、５μlの阻害剤溶液（種々な濃度（５倍希釈）の試験化合物を含有）と、５μlのＲＴ標本とを含有した。この反応混合物を３７℃において３０分間インキュベートし、この時点で１００μlのウシ胸腺ＤＮＡ（１５０μｇ／ml）と、２mlのＮａ₄Ｐ₂Ｏ₇（１ＭＨＣｌ中０．１Ｍ）と、２mlのトリクロロ酢酸（１０％，ｖ／ｖ）とを加えた。この溶液を氷上に３０分間維持し、その後に、酸に不溶な物質を洗浄し、放射能に関して分析した。試験化合物のＩＣ₅₀を、ウイルス粒子誘導RT活性を５０％阻害した化合物濃度として測定した。結果化合物Ｉ、II、III、IV及びＶの抗ウイルス活性スペクトル化合物Ｉ、II、III、IV及びＶはＣＥＭ細胞中のＨＩＶ−１（III_B）複製を顕著に阻害することが判明した。これらの５０％阻害濃度は０．００４〜０．０５ μｇ／mlの範囲内であった。野生型ＨＩＶ−１に対して最も活性な化合物Ｉ、II 、III、IV及びＶの阻害活性はＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤ネビラピン、ＢＨＡＰ、ピリジノン、ＴＩＢＯ及びＴＳＡＯ−ｍ³Ｔの阻害活性よりも優れていた（表１）。しかし、後者のＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤とは顕著な対照をなして、化合物Ｉ、II、III、IV及びＶはＣＥＭ細胞中のピリジノン耐性ＲＴ／１８１− ＣｙｓＨＩＶ−１突然変異体の細胞変性効果(cytopathicity)をかなり大きく阻害することが判明した。一般に、ＲＴ／１８１−Ｃｙs突然変異ウイルスに対する化合物Ｉ、II、III、IV及びＶの活性は、他のＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤の活性に比べて少なくとも１桁〜２桁大きかった。また、それらのＲＴに１３８Ｇｌｕ→Ｌｙｓと１０６Ｖａｌ→Ａｌａ突然変異を含む他の突然変異ＨＩＶ−１菌株に対する化合物Ｉ、II、III、IV及びＶの抗ウイルス力価(antiviral potency)は、他の化合物に関して認められたよりも少なくとも１０倍〜５０倍大きく顕著であった。化合物Ｉ、II、III、IV及びＶはＲＴ／１００−Ｉｌｅ突然変異ウイルス菌株とＲＴ／１０３−Ａｓｎ突然変異ウイルス菌株とに対しては、野生型ウイルスに対するよりも活性ではなかった。しかも、これらの抗ウイルス力価はまだng／mlの範囲内であり、これは１μg／ml に近接するか又は１μg／mlよりもさらに顕著に大きいＥＣ₅₀を有する他のＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤に比べて低かった（表１）。ＨＩＶ−１ＲＴに対する化合物Ｉ、II、IV及びＶの阻害効果化合物Ｉ、III、IV及びＶを組換えＨＩＶ−１ＲＴに対するそれらの阻害効果に関して評価した。これらは、鋳型プライマーとしてのポリ（Ｃ）・オリゴ（ｄＧ）と放射能標識済み基質としての２．９５μM［２，８−³Ｈ］ｄＧＴＰとを用いて、ＨＩＶ−１ＲＴの非常に強力な阻害剤であると判明した。これらのＩＣ₅₀値は一定して０．０１８〜０．０７７μg／mlの範囲内であった。ネビラピン、ピリジノン、ＢＨＡＰ及びＴＩＢＯでは高いＩＣ₅₀値が認められ、ＨＩＶ− １ＲＴに対するＴＳＡＯ−ｍ³ＴのＩＣ₅₀は化合物Ｉ、II、IV及びＶのＩＣ₅₀ 値よりもさらに２０倍〜５０倍大きかった（表２）。ノックアウト濃度化合物Ｉ、II、III、IV及びＶと、ＢＨＡＰＵ８８２０４及びネビラピンをもＨＩＶ−１（III_B）感染ＣＥＭ細胞に０．１、０．５及び２．５μg／mlの初期濃度で加えた。実験の全期間（１０継代培養又は３５日間）を通して、薬物濃度を一定に維持した。次に、薬物を細胞培養物から取り出し、細胞をさらに少なくとも５回追加継代培養した。最低濃度（即ち、０．１μg／ml）の化合物Ｉ、I I、III及びIVの存在下ではウイルスのみが発生した。化合物Ｖは０．５μg／ml において遅くウイルスを急増させた（表３）。これに反して、０．１及び０．５ μg／mlのＢＨＡＰと０．１、０．５及び２．５μg／mlのネビラピンの阻害効果に対して耐性なウイルスが同様な実験条件下の感染細胞培養物中で発生した。したがって、化合物Ｉ、II、III、IV及びＶはＨＩＶ−１感染細胞培養物中でのウイルス急増をＢＨＡＰ又はネビラピンよりもそれぞれ、少なくとも５倍〜２５倍大きく効果的に防止することができた（表３）。第１０回目の継代培養において、ＵＲ誘導体によるＨＩＶ−１誘導細胞変性を完全に防止したＨＩＶ−１感染ＣＥＭ細胞培養物は、検出可能なｐ２４を生成せず、プロウイルスＤＮＡを有さなかった。また、試験化合物を取り出し、試験化合物の不存在下で細胞をさらに継代培養した後に、ウイルスは発生しなかった。それ故、ＨＩＶ−１感染細胞培養物が他のＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤よりも顕著に低い濃度の化合物Ｉ、II 、III、IV及びＶの存在下で培養した場合に、ウイルスを有さないと結論することができる。化合物Ｉ、II、III、IV及びＶによる治療下で発生した突然変異ＨＩＶ−１菌株の特徴付け化合物Ｉ、II、III、IV及びＶによる及び化合物Ａ及びＢ（以下で定義する）による治療下で発生した７種類の突然変異ＨＩＶ−１菌株のＲＴ遺伝子をそれらのＲＴにおける可能な突然変異に関して特徴付けた。突然変異はアミノ酸位置１００、１０１、１０３及び１３８において認められた。興味深いことには、３種類の新規な突然変異が発見された。突然変異ＨＩＶ−１／IV菌株はコドン１０３の第２塩基のトランスバージョン（Ａ→Ｃ）のために、１０３Ｌｙｓ→Ｔｈｒ突然変異を含有した。化合物ＢはＲＴのアミノ酸位置１０１における新規な突然変異、即ち、Ｇｌｕ（ＧＡＡ）によるＬｙｓ（ＡＡＡ）の置換を選択した。０．１ μg／mlで用いた場合に、化合物ＶはそのＲＴに二重突然変異、即ち、１０１− Ｌｙｓ→Ｉｌｅと１４１−Ｇｌｙ→Ｇｌｕを含有するウイルスを選択した（表４）。化合物Ａの構造はである。化合物Ｂの構造はである。化合物Ｉ、II、III、IV、Ｖ、Ａ及びＢによる治療下で発生した他の突然変異ウイルスは、それらのＲＴにおける位置１００、１０１、１０３及び１３８にアミノ酸変化を含有し、これらの変化は，ＴＩＢＯＲ８２１５０、ＴＩＢＯＲ８２９１３、ＢＨＡＰＵ８８２０４、ピリジノンＬ−６９７，６６１及びＴＳＡＯ誘導体を包含する他のＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤に関して既に報告されている。ＢＨＡＰ及びネビラピン治療下で発生したウイルスは、それらのＲＴに１８１Ｔｙｒ→Ｃｙｓと１０６Ｖａｌ→Ａｌａ突然変異をそれぞれ含有した。他のＨＩＶ−１特異性ＲＴ阻害剤に対する突然変異ＨＩＶ−１菌株の感受性／耐性そのＲＴに新規な１０１Ｌｙｓ→Ｇｌｕ突然変異を含有する突然変異体ＨＩＶ−１／Ｂは特殊な耐性パターンを示した。化合物Ｉ並びに全ての他のＨＩＶ− １特異性阻害剤はこのウイルス菌株に対して少なくとも２桁〜３桁低い効果を示した（ＥＣ₅₀：≧１μg／ml）。しかし、ピリジノンＬ−６９７，６６１はこの突然変異ウイルス菌株に対して顕著な阻害効力を保有した（ＥＣ₅₀：０．０３５ μg／ml）（表５）。それらのＲＴに１０３Ｌｙｓ→Ａｓｎ突然変異を含有する３種類の突然変異ＨＩＶ−１菌株はＨＩＶ−１特異性阻害剤に対するそれらの感受性スペクトルにおいて顕著に異なった。例えば、ＴＩＢＯ、ＢＨＡＰ，ネビラピン、ピリジノン及びＭＫＣ−４４２はＨＩＶ−１／Ｖ（０．５）に対するよりもＨＩＶ−１／III（０．１）に対して１０倍〜３０倍大きく阻害性であった。化合物Ｉ、III及びIVはＨＩＶ−１／III（０．１）よりもＨＩＶ−１／Ｖ（０．５）に対して３倍〜５倍低く阻害性であるに過ぎなかった、然るにＴＳＡＯ− ｍ³Ｔは両方のウイルス突然変異体に対して同様に阻害性であった。第３ＲＴ／１０３−Ａｓｎ突然変異ウイルス菌株［ＨＩＶ−１／Ｉ（０．１）］は、ＨＩＶ −１特異性ＲＴ阻害剤に対して、他のＲＴ／１０３−Ａｓｎ突然変異ウイルスの両方の間の中間である耐性／感受性スペクトルを示した。二重（１０１Ｌｙｓ →Ｉｌｅ＋１４１Ｇｌｙ→Ｇｌｕ）突然変異を含有するＨＩＶ−１／Ｖ（０．１）菌株は、ピリジノン、ＴＳＡＯ−ｍ³Ｔ、ＭＫＣ−４４２と、化合物II及びI IIさえも包含する数種類の化合物に対して顕著な感受性を保有した。最後に、そのＲＴの位置１０３に新規なＴｈｒ突然変異を含有するＨＩＶ−１／IV（０．１）突然変異菌株は、１．１〜２．７５μg／mlのＥＣ₅₀においてのみこの突然変異ウイルスを阻害したネビラピン、ＴＩＢＯＲ８２９１３、化合物III及び化合物Ｖを除いた、大抵のＨＩＶ−１特異性阻害剤に対してng／ml範囲での感受性を保有した。化合物IV、ＴＳＡＯ−ｍ³Ｔ及び／又はＢＨＡＰＵ９０１５２による２種及び３種薬物組合せ治療化合物IV、ＢＨＡＰ及びＴＳＡＯ−ｍ³ＴをＨＩＶ−１感染ＣＥＭ細胞培養物に０．０４、０．１０及び０．２５μg／ml（化合物IVとＢＨＡＰ）又は１．０、２．５及び５．０μg／ml（ＴＳＡＯ−ｍ³Ｔ）で加えた。さらに、化合物IV、ＢＨＡＰ及びＴＳＡＯ−ｍ³Ｔの種々な２種薬物組合せと３種薬物組合せとを、これらの阻害剤を単独薬物実験に用いたときのそれらの最低（０．０４μg／ml ）又は中間（０．１μg／ml）濃度で組合せて実施した。我々の実験条件下で、検討した全ての濃度での単独薬物療法下では突然変異ウイルスが発生した。ある一定の条件下で、実験の開始後７〜１１日間程で迅速にウイルスが発生した。ウイルス急増はせいぜい１４日目まで（ＢＨＡＰとＴＳＡＯの高濃度において）又は２１日目まで（化合物IVの高濃度において）遅延することができたに過ぎなかった（表６）。しかし、化合物IVとＴＳＡＯ−ｍ³Ｔとをそれらの最低濃度（即ち、化合物IV の０．０４μg／mlとＴＳＡＯ−ｍ³Ｔの１．０μg／ml）で組合せた場合には、ＨＩＶ−１誘導細胞変性の最初の兆候は感染後１８日目に出現し、０．０４μg ／mlの化合物IVと２．５μg／mlのＴＳＡＯ−ｍ³Ｔとの組合せはウイルス急増を感染後２８日間、即ち、両方の薬物を単独薬物として同濃度で又は２．５倍（ＴＳＡＯ−ｍ³Ｔ）高い又は６倍（化合物IV）高い濃度で細胞培養物に加えた場合よりも非常に長い期間、遅延させた（表６）。化合物IV（０．１μg／ml）とＴＳＡＯ−ｍ³Ｔ（１．０又は２．５μg／ml）との組合せによっては、ウイルス急増はさらに遅延された。これらの実験条件下で、ウイルスは１３継代培養（感染後４６日目）まで完全に抑制された。次に、培養物をさらに１０継代培養（感染後７７日目）のために試験化合物の不存在下でさらに継代培養した場合には、ウイルス誘導細胞変性は明示されず、培養物はウイルス抗原（ｐ２４）陰性であると実証された。この場合にも、化合物IV又はＴＳＡＯ−ｍ³Ｔを２．５倍〜５倍の高濃度で単独薬物として用いた場合には、ウイルスは細胞培養において１４日間〜２５日間のみ抑制されることができたに過ぎなかった。したがって、化合物IVとＴＳＡＯ−ｍ³Ｔとの組合せは突然変異ウイルス急増の顕著な遅延又は完全な防止さえ生じたが、これは化合物を個別に同濃度又は２．５〜５倍の高濃度でさえ用いた場合には得られなかったことである。化合物IVとＴＳＡＯ−ｍ³ＴとＢＨＡＰとの３種組合せはさらにいっそう顕著な効果を生じた。この３種薬物組合せは、低濃度で加えた場合にも、耐性ウイルスの発生をかなり遅延させる（３９日目、４６日目又は５６日目まで）又は防止することさえできた［７７日目（第２２継代培養）までウイルス急増は生じなかった］が、単独薬物の最高濃度はウイルス急増を１４〜２１日目まで防止することができたに過ぎなかった（表６）。化合物IVを０．１μg／mlで組合せた３種薬物組合せの全てはＨＩＶ−１感染ＣＥＭ細胞からウイルスを除去することができた。実際に、これらの培養物はＰＣＲによって実証されるようにプロウイルスを含まず、ｐ２４を生じず、第１３継代後に、試験化合物の不存在下で、非感染ＣＥＭ細胞と区別できない速度で増殖した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年１２月５日【補正内容】Ｒ⁵は（ｉ）１個以上のＣ₁−Ｃ₄アルキルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ −若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルである）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない第２非ヌクレオシドＨＩＶ −１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物との治療有効量を含む組成物。２．Ｘ¹がＯであり、Ｘ²がＳである、請求項１記載の組成物。３．ＱがＣＯＹＲ⁵である、請求項１記載の組成物。Ｒ⁵は（ｉ）１個以上のＣ₁−Ｃ₄アルキルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ −若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルである）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）（ａ）の化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない第２非ヌクレオシドＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物との治療有効量を含む組成物の治療有効量を患者に投与することを含む方法。 20．Ｘ¹がＯであり、Ｘ²がＳである、請求項１９記載の方法。 21．ＱがＣＯＹＲ⁵である、請求項１９記載の方法。 22．ＹがＯである、請求項２１記載の方法。 23．Ｒ¹がハロゲンである、請求項１９記載の方法。（ｃ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は（ｂ）の第２ＨＩＶ− １ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物とを含む、請求項３５記載の方法。 37．ＨＩＶ−１感染症の治療用の薬剤を製造するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物の使用。【手続補正書】【提出日】１９９７年７月１１日【補正内容】請求の範囲１．ＨＩＶ−１感染症を予防又は治療するための組成物であって、（ａ）式：［式中、Ｘ¹とＸ²は独立的にＯ又はＳであり；ＹはＯ又はＳであり；Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₄ アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₄アルキニルオキシ、モノ−、ジ−又はトリ−ハロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₃−Ｃ₄分枝アルキルチオ、ニトロ又はシアノであり；Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はハロゲンであり；Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アシルオキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アロイルオキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈カルボキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボキシアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリールカルボキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ジアルキルアミノアルキル又はＣ₁−Ｃ₈トリアルキルシリルアルキル（これらの基において上記アルキル部分の各々は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい）；Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）フェニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アリールアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリールアルキル又はヘテロサイクリルアルキルであり、複素環式部分はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルである；Ｒ⁵は（ｉ）１個以上のＣ₁−Ｃ₄アルキルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ −若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルである）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない第２非ヌクレオシドＨＩＶ −１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物との治療有効量を含む組成物。２．Ｘ¹がＯであり、Ｘ²がＳである、請求項１記載の組成物。３．ＱがＣＯＹＲ⁵である、請求項１記載の組成物。４．ＹがＯである、請求項３記載の組成物。５．Ｒ¹がハロゲンである、請求項１記載の組成物。６．Ｒ²が水素、メチル又はエチルである、請求項１記載の組成物。７．Ｒ⁴がＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁ −Ｃ₈ハロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）チオ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、上記アルキル部分の各々は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい；Ｃ₃−Ｃ₈ シクロアルキル、又はフェニルである、請求項１記載の組成物。８．Ｒ⁵が、（ｉ）１個若しくは２個のメチルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル又はＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₄アルキルである）である、請求項１記載の組成物。９．Ｒ⁶が線状、分枝若しくは環状のＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ −若しくはトリ−ハロアルキル又はＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸が水素である、請求項８記載の組成物。 10．（ｂ）の第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤が式：［式中、Ｂは（ｉ）式：（式中、Ｘ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄ アルキニル、ハロゲン、シアノ、チオシアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ₁−Ｃ₂ハロアルキル、ニトロ又はアミノであり；Ｘ³は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルであり；Ｘ⁴はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂又はＮＨＣＯＣＨ₃である）で示されるピリミジン；（ii）式：で示されるプリン、若しくは式：で示されるプリン（上記式中、Ｘ⁵はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ⁶はＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）；又は（iii）式：（式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、トリメチルシリル、アセチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮ(ＣＨ₃ )₂、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるトリアゾールであり；Ｒ¹'はアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アミノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アミノアルケニル又はＣ₂ −Ｃ₄アミノアルキニルであり；Ｒ²'とＲ³'はそれぞれ独立的に、同じ又は異なる、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄線状若しくは分枝アルキルによって三置換されたシリルである］で示されるＴＳＡＯ化合物である、請求項１記載の組成物。 11．Ｂが、（ｉ）式：［式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ⁴はＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である］で示されるピリミジン；（ii）式：［式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示されるプリン、又は（iii）式：［式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、トリメチルシリル、アセチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルカルボニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮ(ＣＨ₃)₂、ＮＨ₂ 、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である］で示されるトリアゾールである、請求項１０記載の組成物。 12．Ｂが、（ｉ）式：［式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示されるピリミジン；（ii）式：［式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示されるプリン、又は（iii）式：［式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である］で示されるトリアゾールである、請求項１１記載の組成物。 13．Ｒ¹'がアミノ又はＣ₁−Ｃ₄アミノアルキルである、請求項１０記載の組成物。 14．第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物が第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、請求項１０記載の組成物。 15．第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物が、第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない第３ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物である、請求項１４記載の組成物。 16．第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物が、ＨＩＶ−ＩＲＴとＨＩＶ−２ＲＴとを区別しないＨＩＶＲＴ阻害剤である、請求項１０記載の組成物。 17．（ａ）式：［式中、ＹはＯであり；Ｒ¹は水素、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₈ハロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）チオ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル（これらの基において上記アルキル部分の各々は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい）；Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル又はフェニルであり；Ｒ⁵は（ｉ）１個若しくは２個のメチルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（ii）（式中、Ｒ⁶は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ −ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₄アルキルである）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）式：［式中、Ｂは（ｉ）式：（式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ⁴はＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるピリミジン；（ii）式：（式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示されるプリン；又は（iii）式：（式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、トリメチルシリル、アセチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルカルボニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮ(ＣＨ₃)₂、ＮＨ₂ 、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるトリアゾールであり；Ｒ¹'はアミノ又はＣ₁−Ｃ₄アミノアルキルであり；Ｒ²'とＲ³'はそれぞれ独立的に、同じ又は異なる、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄線状若しくは分枝アルキルによって三置換されたシリルである］で示される第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は（ｂ）の第２ＨＩＶ− １ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物とを含む、請求項１記載の組成物。 18．（ａ）式：［式中、Ｒ²は水素、メチル又はエチルであり；Ｒ⁵は（ｉ）フェニル若しくはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（ii）（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル又はＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は水素である）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）式：［式中、Ｂは（ｉ）式：（式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示されるピリミジン；（ii）式：（式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示されるプリン；又は（iii）式：（式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるトリアゾールであり；Ｒ¹'はアミノ又はＣ₁−Ｃ₄アミノアルキルであり；Ｒ²'とＲ³'はそれぞれ独立的に、同じ又は異なる、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄線状若しくは分枝アルキルによって三置換されたシリルである］で示される第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は（ｂ）の第２ＨＩＶ− １ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物とを含む、請求項１４記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/52 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/52

Claims

【特許請求の範囲】１．ＨＩＶ−１感染症を予防又は治療するための組成物であって、（ａ）式：［式中、Ｘ¹とＸ²は独立的にＯ又はＳであり；ＹはＯ又はＳであり；Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₄ アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₄アルキニルオキシ、モノ−、ジ−又はトリ−ハロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₃−Ｃ₄分枝アルキルチオ、ニトロ又はシアノであり；Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はハロゲンであり；Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アシルオキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アロイルオキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈カルボキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボキシアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリールカルボキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ジアルキルアミノアルキル又はＣ₁−Ｃ₈トリアルキルシリルアルキル（これらの基において上記アルキル部分の各々は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい）；Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）フェニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アリールアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリールアルキル又はヘテロサイクリルアルキルであり、複素環式部分はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルである；Ｒ⁵は（ｉ）１個以上のＣ₁−Ｃ₄アルキルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ −若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルである）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物との治療有効量を含む組成物。２．Ｘ¹がＯであり、Ｘ²がＳである、請求項１記載の組成物。３．ＱがＣＯＹＲ⁵である、請求項１記載の組成物。４．ＹがＯである、請求項３記載の組成物。５．Ｒ¹がハロゲンである、請求項１記載の組成物。６．Ｒ²が水素、メチル又はエチルである、請求項１記載の組成物。７．Ｒ⁴がＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）チオ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、上記アルキル部分の各々は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい；Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、又はフェニルである、請求項１記載の組成物。８．Ｒ⁵が、（ｉ）１個若しくは２個のメチルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル又はＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₄アルキルである）である、請求項１記載の組成物。９．Ｒ⁶が線状、分枝若しくは環状のＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ −若しくはトリ−ハロアルキル又はＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸が水素である、請求項８記載の組成物。 10．（ｂ）の第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤が式：［式中、Ｂは（ｉ）式：（式中、Ｘ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、ハロゲン、シアノ、チオシアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ₁−Ｃ₂ハロアルキル、ニトロ又はアミノであり；Ｘ³は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルであり；Ｘ⁴はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂又はＮＨＣＯＣＨ₃である）で示されるピリミジン；（ii）式：で示されるプリン、若しくは式：で示されるプリン（上記式中、Ｘ⁵はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ⁶はＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）；又は（iii）式：（式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄ハロアルキル、トリメチルシリル、アセチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮ(ＣＨ₃)₂ 、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるトリアゾールであり；Ｒ¹'はアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アミノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アミノアルケニル又はＣ₂ −Ｃ₄アミノアルキニルであり；Ｒ²'とＲ³'はそれぞれ独立的に、同じ又は異なる、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄線状若しくは分枝アルキルによって三置換されたシリルである］で示されるＴＳＡＯ化合物である、請求項１記載の組成物。 11．Ｂが、（ｉ）式：［式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ⁴はＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である］で示されるピリミジン；（ii）式：［式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示されるプリン、又は（iii）式：［式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、トリメチルシリル、アセチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルカルボニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮ(ＣＨ₃)₂、ＮＨ₂ 、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である］で示されるトリアゾールである、請求項１０記載の組成物。 12．Ｂが、（ｉ）式：［式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示されるピリミジン；（ii）式：［式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示されるプリン、又は（iii）式：［式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である］で示されるトリアゾールである、請求項１１記載の組成物。 13．Ｒ¹'がアミノ又はＣ₁−Ｃ₄アミノアルキルである、請求項１０記載の組成物。 14．第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物が第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、請求項１０記載の組成物。 15．第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物が、第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない第３ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物である、請求項１４記載の組成物。 16．第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物が、ＨＩＶ−１ＲＴとＨＩＶ−２ＲＴとを区別しないＨＩＶＲＴ阻害剤である、請求項１０記載の組成物。 17．（ａ）式：［式中、ＹはＯであり；Ｒ¹は水素、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₈ハロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）チオ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（これらの基において上記アルキル部分の各々は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい）；Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル又はフェニルであり；Ｒ⁵は（ｉ）１個若しくは２個のメチルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（ii）（式中、Ｒ⁶は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ −ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₄アルキルである）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）式：［式中、Ｂは（ｉ）式：（式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ⁴はＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるピリミジン；（ii）式：（式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示されるプリン；又は（iii）式：（式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、トリメチルシリル、アセチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルカルボニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮ(ＣＨ₃)₂、ＮＨ₂ 、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるトリアゾールであり；Ｒ¹'はアミノ又はＣ₁−Ｃ₄アミノアルキルであり；Ｒ²'とＲ³'はそれぞれ独立的に、同じ又は異なる、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄線状若しくは分枝アルキルによって三置換されたシリルである］で示される第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は（ｂ）の第２ＨＩＶ− １ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物とを含む、請求項１記載の組成物。 18．（ａ）式：［式中、Ｒ²は水素、メチル又はエチルであり；Ｒ⁵は（ｉ）フェニル若しくはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（ii）（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル又はＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は水素である）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）式：［式中、Ｂは（ｉ）式：（式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示されるピリミジン；（ii）式：（式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示されるプリン；又は（iii）式：（式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるトリアゾールであり；Ｒ¹'はアミノ又はＣ₁−Ｃ₄アミノアルキルであり；Ｒ²'とＲ³'はそれぞれ独立的に、同じ又は異なる、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄線状若しくは分枝アルキルによって三置換されたシリルである］で示される第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は（ｂ）の第２ＨＩＶ− １ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物とを含む、請求項１４記載の組成物。 19．患者におけるＨＩＶ−１感染症を予防又は治療するための方法であって、（ａ）式：［式中、Ｘ¹とＸ²は独立的にＯ又はＳであり；ＹはＯ又はＳであり；Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₄ アルケニルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₄アルキニルオキシ、モノ−、ジ−又はトリ−ハロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₃−Ｃ₄分枝アルキルチオ、ニトロ又はシアノであり；Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はハロゲンであり；Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アシルオキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アロイルオキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈カルボキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボキシアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリールカルボキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ジアルキルアミノアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₈トリアルキルシリルアルキル（これらの式において上記アルキル部分の各々は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい）；Ｃ₃− Ｃ₈シクロアルキル、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）フェニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アリールアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリールアルキル又はヘテロサイクリルアルキルであり、複素環式部分はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルである；Ｒ⁵は（ｉ）任意に１個以上のＣ₁−Ｃ₄アルキルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は独立的に水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ −若しくはトリ−ハロアルキル或いはＣ₁−Ｃ₆チオアルキルである）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）（ａ）の化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物との治療有効量を含む組成物の治療有効量を患者に投与することを含む方法。 20．Ｘ¹がＯであり、Ｘ²がＳである、請求項１９記載の方法。 21．ＱがＣＯＹＲ⁵である、請求項１９記載の方法。 22．ＹがＯである、請求項２１記載の方法。 23．Ｒ¹がハロゲンである、請求項１９記載の方法。 24．Ｒ²が水素、メチル又はエチルである、請求項１９記載の方法。 25．Ｒ⁴がＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁ −Ｃ₈ハロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）チオ(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル（これらの基において上記アルキル部分の各々は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい）；Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル又はフェニルである、請求項１９記載の方法。 26．Ｒ⁵が、（ｉ）１個若しくは２個のメチルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル又はＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₄アルキルである）である、請求項１９記載の方法。 27．Ｒ⁶が水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル又はＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸が水素である、請求項２６記載の方法。 28．（ｂ）の第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤が式：［式中、Ｂは（ｉ）式：（式中、Ｘ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、ハロゲン、シアノ、チオシアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ₁−Ｃ₂ハロアルキル、ニトロ又はアミノであり；Ｘ³は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルであり；Ｘ⁴はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂又はＮＨＣＯＣＨ₃である）で示されるピリミジン；（ii）式：で示されるプリン、若しくは式：で示されるプリン（上記式中、Ｘ⁵はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ⁶はＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）；又は（iii）式：（式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、トリメチルシリル、アセチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルカルボニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮ(ＣＨ₃)₂、ＮＨ₂ 、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるトリアゾールであり；Ｒ¹'はアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アミノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アミノアルケニル又はＣ₂ −Ｃ₄アミノアルキニルであり；Ｒ²'とＲ³'はそれぞれ独立的に、同じ又は異なる、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄線状若しくは分枝アルキルによって三置換されたシリルである］で示されるＴＳＡＯ化合物である、請求項１９記載の方法。 29．Ｂが、（ｉ）式：［式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ⁴はＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である］で示されるピリミジン；（ii）式：［式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示されるプリン、又は（iii）式：［式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、トリメチルシリル、アセチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルカルボニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮ(ＣＨ₃)₂、ＮＨ₂ 、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である］で示されるトリアゾールである、請求項２８記載の方法。 30．Ｂが、（ｉ）式：［式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示されるピリミジン；（ii）式：［式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示されるプリン、又は（iii）式：［式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である］で示されるトリアゾールである、請求項２９記載の方法。 31．Ｒ¹'がアミノ又はＣ₁−Ｃ₄アミノアルキルである、請求項２８記載の方法。 32．第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物が、ＨＩＶ−１ＲＴとＨＩＶ−２ＲＴとを区別しないＨＩＶＲＴ阻害剤である、請求項２８記載の方法。 33．第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物が第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、請求項２８記載の方法。 34．第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物が、第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない第３ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物である、請求項３３記載の方法。 35．組成物が、（ａ）式：［式中、ＹはＯであり；Ｒ¹は水素、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₈ハロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）チオ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル（これらの基において上記アルキル部分の各々は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい）；Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル又はフェニルであり；Ｒ⁵は（ｉ）１個若しくは２個のメチルによって任意に置換された、フェニル又はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（ii）（式中、Ｒ⁵は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル又はＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₁−Ｃ₄アルキルである）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）式：［式中、Ｂは（ｉ）式：（式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ⁴はＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるピリミジン；又は（ii）式：（式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示されるプリン；又は（iii）式：（式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、トリメチルシリル、アセチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルカルボニル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮ (ＣＨ₃)₂、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるトリアゾールであり；Ｒ¹'はアミノ又はＣ₁−Ｃ₄アミノアルキルであり；Ｒ²'とＲ³'はそれぞれ独立的に、同じ又は異なる、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄線状若しくは分枝アルキルによって三置換されたシリルである］で示される第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は（ｂ）の第２ＨＩＶ− １ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物とを含む、請求項１９記載の方法。 36．組成物が、（ａ）式：［式中、Ｒ²は水素、メチル又はエチルであり；Ｒ⁵は（ｉ）フェニル若しくはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；又は（ii）（式中、Ｒ⁶は水素又は線状、分枝若しくは環状のＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロアルキル又はＣ₁−Ｃ₆チオアルキルであり；Ｒ⁷とＲ⁸は水素である）である］で示される第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｂ）式：［式中、Ｂは（ｉ）式：（式中、Ｘ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示されるピリミジン；（ii）式：（式中、Ｘ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示されるプリン；又は（iii）式：（式中、Ｘ⁷とＸ⁸は、それぞれ独立的に、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃又はＮ(ＣＨ₃)₂である）で示されるトリアゾールであり；Ｒ¹'はアミノ又はＣ₁−Ｃ₄アミノアルキルであり；Ｒ²'とＲ³'はそれぞれ独立的に、同じ又は異なる、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄線状若しくは分枝アルキルによって三置換されたシリルである］で示される第２ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物と；（ｃ）（ａ）の第１ＨＩＶ−１ＲＴ阻害剤化合物又は（ｂ）の第２ＨＩＶ− １ＲＴ阻害剤化合物によって選択される同じＨＩＶ−１突然変異菌株（単数又は複数）を選択しない、任意の、第３ＨＩＶＲＴ阻害剤化合物とを含む、請求項３５記載の方法。