JPH10265489A - アスコルビルモノホスフェートの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 Ｌ−アスコルビン酸２−モノホスフェートの
アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩を効率的に製造す
ること。 【解決手段】 Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェー
トをアルカリ条件下Ｌ−アスコルビン酸アルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩とを濃縮された水溶液中で反
応させ、Ｌ−アスコルビン酸塩および塩基として用いる
アルカリ土類金属水酸化物の量が、反応媒体のpH値が約
８〜約１１の範囲に保たれ、各場合におけるポリホスフ
ェートからＬ−アスコルビン酸塩への１つのホスフェー
ト基の段階的な転移が、本質的にポリホスフェートが消
費されてＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートのみ
が存在しているまで生じるように、調整されている方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｌ−アスコルビン
酸塩、Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートおよび
塩基としてのアルカリ土類金属水酸化物から出発する、
Ｌ−アスコルビン酸２−モノホスフェートのアルカリ金
属及びアルカリ土類金属塩の新規な製造方法に関する。

【０００２】既知のように、アスコルビン酸（ビタミン
Ｃ）およびその塩は、ヒト及び動物の食料品の添加物と
して使用される。しかしながら、アスコルビン酸自体
は、温度および酸化感受性であり、例えば強化魚類飼料
の生産及び貯蔵においてかなりの程度まで分解し、そし
て失われる。アスコルビン酸ホスフェートは特に、既知
のように、酸化的及び熱的分解に対して保護されてお
り、魚類飼料の栄養強化に第１に用いられるアスコルビ
ン酸の形態である。アスコルビン酸より実質的に安定で
あるアスコルビン酸ホスフェートを用いることで、分解
という問題はほとんど完全に除かれており、例えば、魚
類及びかににおける壊血病に対して活性であるアスコル
ビン酸は、酵素ホスファターゼの作用によって宿主生物
において遊離される。

【０００３】

【従来の技術】２つの基本的に異なる方法が、従来、ア
スコルビン酸のリン酸化において重要であったが、それ
はすなわち、オキシ塩化リンを用いるリン酸化（例え
ば、欧州特許公報３８８８６９号及び５８２９２４号お
よび米国特許第４１７９４４５号に記載されているよう
に）およびポリホスフェート、例えば、トリメタリン酸
ナトリウムを用いるリン酸化（例えば、米国特許第４６
４７６７２号及び５１１０９５０号参照）であって、両
方の場合においてＬ−アスコルビン酸塩は塩基性条件下
でリン酸化される。第１の方法は、アスコルビン酸２−
モノホスフェートが主生成物として得られ、副生成物は
主にアスコルビン酸３−ホスフェート及び２−ピロホス
フェート、さらに、ビス（アスコルビン酸）−２，２′
−ジホスフェートである（C.H.Lee et al., Carbohydra
te Res. 67,127-138 (1971))。反応生成物には、複雑な
精製が必要であり、簡易な方法、例えば、全体の反応混
合物の噴霧乾燥によっては、直接市販することのできる
生成物に変換することはできない。この理由によって、
オキシ塩化リンを用いるリン酸化は、経済的にもエコロ
ジカルにも魅力の少ない方法である。

【０００４】別の方法、すなわち、ポリホスフェートを
用いるリン酸化は、アスコルビン酸２−ポリホスフェー
トを第１の生成物として生産し、例えば、トリメタリン
酸ナトリウムを用いた場合には、アスコルビン酸２−ト
リホスフェートを生産する。アスコルビン酸２−ポリホ
スフェートは、過剰の塩基によってモノホスフェートに
分解することができる。アスコルビン酸２−モノホスフ
ェートのアスコルビン酸２−ジホスフェートおよびより
高度のリン酸化物に対する比率は、用いる塩基の量およ
びその他の反応条件によって影響される。この方法の不
利なことは、リン酸化剤の非常に大量、例えば、少なく
ともアスコルビン酸モルあたりトリメタリン酸ナトリウ
ム１モルが必要なことである。さらに、生成物が比較的
少量のアスコルビン酸ポリホスフェートとより多くのア
スコルビン酸２−モノホスフェートを含有している場合
には、大量の塩基、例えば、水酸化カルシウムを用いな
ければならない。したがって、生成物は無機リン酸を大
量に含有している；乾燥生成物におけるアスコルビン酸
等価の含量は、最大約２５重量パーセントにまでいた
る。米国特許第５１１０９５０号に記載されている方法
の経路は、今までモノホスフェートの製造に用いられて
きており、下記の反応スキームＩから明らかである。反
応スキームにおいて、明瞭で簡単に表示するため、アス
コルビン酸ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム（好
ましいリン酸化剤）及び水酸化カルシウム（塩基）が用
いられている：

【０００５】

【化５】

【０００６】

【発明の解決すべき課題】この方法において、アスコル
ビン酸ナトリウムを、トリメタリン酸ナトリウムと、
１：１のモル比で、全量２．５モルの水酸化カルシウム
の影響下で反応させて、３工程の後、１モルのアスコル
ビン酸２−モノホスフェートが生成する。それによっ
て、リン酸カルシウムナトリウムの２モルが遊離され、
全生成物におけるその存在は、不利な点であるとみられ
る。

【０００７】

【課題を解決する手段】ポリホスフェートリン酸化剤、
例えば、トリメタリン酸ナトリウム、を用いることによ
り、初期に形成されたＬ−アスコルビン酸２−ポリホス
フェートが、Ｌ−アスコルビン酸のアルカリ金属および
アルカリ土類金属塩の濃縮溶液と、特別なアルカリ条件
下で反応する場合に、同じく、主にＬ−アスコルビン酸
２−モノホスフェートのアルカリ金属およびアルカリ土
類金属塩を製造できることが、見出された。それによっ
て、それぞれの場合に、１つのリン酸基、

【０００８】

【化６】

【０００９】の、ポリホスフェートからＬ−アスコルビ
ン酸塩への段階的な転移が、ポリホスフェートが本質的
に使い切られＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェート
塩のみが存在するまで反応経過中生じるのである。この
手段によって、リン酸化剤および塩基の必要な量を、劇
的に減少でき、主たる既知の方法の不利な点を取り除く
ことができる。

【００１０】

【発明の実施の形態】

本発明による一般式

【００１１】

【化７】

【００１２】（式中、各Ｍ⁺ は、アルカリ金属イオンま
たはアルカリ土類金属イオンの等価のものを表わす）で
示されるＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートのア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属塩の製造方法は、一
般式

【００１３】

【化８】

【００１４】（式中、Ｍ⁺ は、上記の意味を表わし、ｎ
は、２からの全部の数字を表わす）で示されるＬ−アス
コルビン酸２−ポリホスフェートを、アルカリ条件下
で、一般式

【００１５】

【化９】

【００１６】（式中、Ｍ⁺ は、上記の意味を表わす）Ｌ
−アスコルビン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金
属塩と、濃縮水溶液中で、用いる式III のＬ−アスコル
ビン酸塩および塩基として使用されるアルカリ土類金属
水酸化物の量が、反応溶媒のpH値が約８〜約１１の範囲
に保たれ、そして各場合の１つのリン酸基

【００１７】

【化１０】

【００１８】の、式IIのポリホスフェートから式III の
Ｌ−アスコルビン酸塩への段階的な転移が、本質的にポ
リホスフェートが消費され式ＩのＬ−アスコルビン酸２
−モノホスフェート塩のみが存在するまで起こるように
調整されていて、反応させることを含んでいる。

【００１９】上記定義の範囲においては、「アルカリ金
属イオン」の用語の下では、特にナトリウムまたはカリ
ウムイオン、好ましくはナトリウムイオンがあることが
理解されるべきである。アルカリ金属イオンは、特にカ
ルシウムイオンまたはマグネシウムイオンであり、前者
が好ましい。この場合およびその２価性を考慮して、そ
のアルカリ金属イオンが、各場合に、半イオンとして呈
示されており、例えば、式Ｉ、IIまたはIII におけるカ
ルシウムイオンＭ⁺ がこの意味において１／２Ｃａ²⁺と
して示される。式Ｉ、IIまたはIII におけるＭ⁺ イオン
は同一であることも、異なっていることもできるが、個
々の意味は、式IIのポリホスフェートの製造用に使用さ
れる式III のＬ−アスコルビン酸塩およびリン酸化剤の
性質とともに、使用されるアルカリ塩基、それによって
特にイオン交換も役割を果たす、その性質による。ポリ
ホスフェートの製造に用いる同じ塩基を本発明の方法に
おいて塩基として用いるのが適切である。これは、例に
基づいて説明することができる：Ｌ−アスコルビン酸の
ナトリウム塩（Ｍ⁺ がＮａ⁺ を表わす式III の）を用い
る場合、式

【００２０】

【化１１】

【００２１】で示されるトリメタリン酸ナトリウムをリ
ン酸化剤として用い、水酸化カルシウム〔Ｃａ（Ｏ
Ｈ₂)〕を塩基として（全て好ましい反応物）を用い、式
Ｉ、IIおよびIII は、特にそして平易に、次のように：

【００２２】

【化１２】

【００２３】表わすことができる。

【００２４】このことから、ｎも、リン酸化剤の性質に
よることが明らかである：例えば、トリメタリン酸ナト
リウムをリン酸化剤として用いる場合は、ｎは３を表わ
し、ヘキサメタリン酸ナトリウムをこの目的に使用する
場合は、６を表わす。さらに、式ＩまたはＩ′の生成物
は、不可避的にＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェー
トの異なるアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩の混
合物として生じ、単一の式Ｉによって表示することがで
きないということを認めているべきである。

【００２５】本発明にしたがう方法の経路は、後記の反
応スキーム２から明らかであるが、そこでは、明確で簡
単に表示する目的で、式III ′で示されるＬ−アスコル
ビン酸ナトリウム塩を用いており、トリメタリン酸ナト
リウムをリン酸化剤として用い（式II′で示されるＬ−
アスコルビン酸２−モノホスフェートの製造のため
に）、塩基として水酸化カルシウムを使用している；そ
こで、特に、式Ｉ′の特徴を有するＬ−アスコルビン酸
２−モノホスフェートが製造される：

【００２６】

【化１３】

【００２７】式II（または式II′）で示されるＬ−アス
コルビン酸２−ポリホスフェートの製造は、前もって
（別に）またはその場で（in situ)、好ましくはその場
で、行うことができる。別にかまたはその場で製造され
た式IIで示されるＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェ
ートから出発して、式III のＬ−アスコルビン酸塩の式
IIのＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートに対する
モル比は、約ｎ−１：１になるのが好都合であり、この
比から外れるのは、約３０％より多くにはならないのが
好ましい。

【００２８】式IIで示されるＬ−アスコルビン酸２−ポ
リホスフェートを別に製造したい場合、このことは、自
体既知の方法で行うことができ、米国特許５１１０９５
０に記載されている方法にしたがうのが好都合である。
反応生成物は単離する（蒸留）か、またはさらなる反応
に水溶液として使用することができる（式III のＬ−ア
スコルビン酸塩とともに）。式II（またはII′）で示さ
れるＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートの別の
（およびその場でも）製造に好ましいリン酸化剤は、ト
リメタリン酸ナトリウムであり、このポリホスフェート
は、３つのホスフェート基

【００２９】

【化１４】

【００３０】をその分子中に有している（ｎ＝３）。よ
り高度のメタホスフェート、例えば、前記したヘキサメ
タリン酸ナトリウムまたはポリリン酸も、原則として使
用することができる。

【００３１】Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェート
のその場での製造に関して、リン酸化剤は、Ｌ−アスコ
ルビン酸塩の濃縮されている溶液に添加するのが都合が
よい。リン酸化剤、例えば、トリメタリン酸ナトリウム
は、例えば、水溶液としてまたは固体として添加するこ
とができ、後者の添加方法が好ましい。塩基、例えば水
酸化カルシウムの添加も、別にかあるいはリン酸化剤と
の混合物中でかのいずれかで行うのが都合よい。リン酸
化剤と塩基の同時の添加、特に２つの混合物の添加によ
るのが好ましい。

【００３２】式IIで示されるＬ−アスコルビン酸２−ポ
リホスフェートがその場で製造され、この目的のために
リン酸化剤としてのトリメタリン酸ナトリウムと塩基、
好ましくは、水酸化カルシウムの混合物を添加する方法
が好適である。

【００３３】Ｌ−アスコルビン酸２−モノホスフェート
そのものの製造において、個々の反応物の添加される方
法が特に重要である。式III のＬ−アスコルビン酸塩
は、常に反応媒体中においてＬ−アスコルビン酸２−ポ
リホスフェートに対して過剰に存在していなければなら
ない。このことは、例えば、可能な限り濃縮されている
（実質的に飽和されている）Ｌ−アスコルビン酸塩の水
溶液を最初に調製することによって達成され、アスコル
ビン酸濃縮水溶液の水酸化ナトリウムのような水酸化ア
ルカリでの処理によるのが都合よい。次に（別に製造さ
れた）Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートまたは
リン酸化剤（このポリホスフェートのその場での製造の
ための）、例えば、トリメタリン酸ナトリウムの、同じ
く水酸化カルシウムのような塩基の、Ｌ−アスコルビン
酸塩の濃縮水溶液への添加は、全反応期間中にわたり、
そこで、Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェート（場
合によりその場で製造された）およびＬ−アスコルビン
酸塩が直ちにアルカリ優勢の条件下で互いに反応するこ
ととなる。この場合、pH値は塩基の添加によって約８〜
約１１の範囲内に保持しなければならない。反応媒体は
可能な限り濃縮されているべきであるから、Ｌ−アスコ
ルビン酸２−ポリホスフェートのその場での製造の場合
においては、リン酸化剤および塩基は固体で添加するの
が有利である。

【００３４】pH値は、塩基の適切な用量によって連続し
て調節することができ、これが、リン酸化剤との混合物
である場合であっても、すなわち、定期的にリン酸化剤
の塩基に対する比率を決めることによって調節すること
ができる。さらに、リン酸化剤および塩基の添加速度は
Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートが全く沈澱し
ないように調節するべきである；この反応は、したがっ
て、そのポリホスフェートがＬ−アスコルビン酸２−ジ
ホスフェートのような（各場合において）より低いポリ
リン酸化Ｌ−アスコルビン酸塩を介してさらにできるだ
け迅速にＬ−アスコルビン酸塩と反応し、Ｌ−アスコル
ビン酸２−モノホスフェートをもたらすように行われ
る。実際には、この目的のために、リン酸化剤は始めは
いくぶん速くそして反応の終わりにはいくぶんゆっくり
と添加する。さらに、添加された固体出発材料が迅速に
液体反応媒体と徹底的に接触させられるように、反応物
がよく混合されていることを確実にしておくことが望ま
しい。

【００３５】本発明にしたがってこの方法において使用
されるＬ−アスコルビン酸塩は、アルカリ金属塩、特に
ナトリウム塩（III ＝III ′）が好ましいが、このよう
な塩が特に水溶性であるからである。アスコルビン酸の
アルカリ金属塩は、例えば、２−ケト−Ｌ−グロン酸メ
チルのような２−ケト−Ｌ−グロン酸エステルの炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム
でのラクトン化によって前もって取得することができ
る。各場合において、塩の水溶液が製造され、好ましく
は反応温度でほぼ飽和されている溶液である。

【００３６】Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェート
のその場での製造の場合、約８〜約１１の範囲にpH値を
調節するために、アルカリ土類金属水酸化物の、約０．
５〜約０．８モル、好ましくは、約０．５５〜約０．６
５モルをＬ−アスコルビン酸塩モル当たり添加するのが
都合よい。水酸化カルシウムは好ましいアルカリ土類金
属水酸化物である。アルカリ土類金属水酸化物は特に水
溶性ではないので、アルカリ土類金属水酸化物は水中の
懸濁液として添加することができる。しかしながら、上
記したように、好ましくは固体として、特に上記したよ
うにリン酸化剤との混合物で（Ｌ−アスコルビン酸２−
ポリホスフェートのその場での製造）添加される。

【００３７】使用されるリン酸化剤の量は、目的生成物
におけるＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートの最
終的な含有量が可能な限り高いように、すなわち、Ｌ−
アスコルビン酸塩が可能な限り多く消費されるように選
択する。トリメタリン酸ナトリウムを使用する場合に
は、約０．３〜約０．５モル、好ましくは、約０．３５
〜約０．４５モルのリン酸化剤がＬ−アスコルビン酸塩
モル当たり使用されると、満足のいくようにこのことが
達成される。

【００３８】式IIで示されるＬ−アスコルビン酸２−ポ
リホスフェートをその場で製造し、リン酸化剤としてト
リメタリン酸ナトリウムの約０．３〜約０．５モル、好
ましくは、約０．３５〜０．４５モルを、式III で示さ
れるＬ−アスコルビン酸塩のモル当たり使用する方法が
好適である。

【００３９】本発明にしたがう方法は、約２０℃〜約８
０℃の範囲の温度で、好ましくは、約４０℃〜約６０℃
の範囲の温度で実施するのが都合よい。一般に、温度は
方法の経過中徐々に、例えば初期には約４０℃〜反応の
終期に向かっては６０−７０℃に上昇させる。反応が完
了した後、反応を停止させるために温度を下げるのが有
利である。

【００４０】反応中pH値は、好ましくは約９〜約１０に
達するのが好ましい。あまりにも低いpH値では反応は非
常に遅い。あまり高いpH値も、不利である。Ｌ−アスコ
ルビン酸塩は強アルカリ条件下では、低い安定性しか有
していず、そして無機リン酸がますます形成されるか
ら、pH値は、実質的に１０より高くてはいけないのであ
って、いかなる場合でも、およそ１１より高くてはいけ
ない。あまりにも高いpH値の場合、Ｌ−アスコルビン酸
２―ポリホスフェートおよびよりリン酸化されていない
Ｌ−アスコルビン酸塩、例えば、Ｌ−アスコルビン酸２
−ジホスフェートは、塩基によるホスフェート基の開裂
により、そしてＬ−アスコルビン酸塩との反応によらず
に、Ｌ−アスコルビン酸２−モノホスフェートに変換さ
れる；それによって、目的生成物における無機塩の含有
量が増加し、このことは明らかに不利なことである。

【００４１】式Ｉで示されるＬ−アスコルビン酸２−モ
ノホスフェートの満足な収率を達成するのに必要とされ
る反応時間は、種々のファクター、特に、反応温度、pH
値、反応混合物中の水の量、同じく撹拌強度に依存す
る。一般的には、Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェ
ートを幾分ゆっくりと加えるか、またはその場で（in s
itu)製造するかが、早く添加することよりも好適であ
る。pH値および温度が不必要に高くなく、酸素の過剰な
量が存在していない場合には、いくらか長い反応時間は
不利ということはない。約１〜約４時間、好ましくは約
１１／２〜２１／２の反応時間が代表的なものである。

【００４２】反応の完了後、得られた混合物は、例えば
約３０−４０℃に冷却し、粘度が噴霧乾燥に適切なもの
となるまで水で希釈して、例えば約１００mPa 、そして
最後に噴霧乾燥することができる。噴霧乾燥が実施され
るときには、その後に処分しなければならない副生成物
は事実上生じない。

【００４３】

【発明の効果】本発明にしたがう方法における有利な点
は、副生成物がかなり回避されることおよび式Ｉで示さ
れる所望のＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートの
高い含有量（高収率）である。この手段によって、原材
料コストおよび噴霧乾燥におけるエネルギー損失が最小
に減らせる。

【００４４】

【実施例】本発明にしたがう方法は、次の例によって示
すが、この例においては、例２を除き、Ｌ−アスコルビ
ン酸２−モノホスフェートおよび２−ポリホスフェート
は、各場合においてＬ−アスコルビン酸価で示されてい
る。

【００４５】例 １ Ｌ−アスコルビン酸２−トリホスフェート（使用するそ
のように指示された混合物の主構成成分）のアスコルビ
ン酸ナトリウムとの反応 ６７．３ｇ（３４０mmol）のアスコルビン酸ナトリウム
を７５０mlの２重ジャケット反応容器中の水５０mlに、
撹拌しながら、そして６０℃窒素雰囲気下で添加し、そ
れによって大部分が溶解する。pH値は、水酸化カルシウ
ム３．７ｇで９．５に調節した。８７ｇの固体Ｌ−アス
コルビン酸２−トリホスフェート〔ＨＰＬＣ分析：４．
３％ アスコルビン酸、０．５％ Ｌ−アスコルビン酸
（２−モノホスフェートとして）、１．４％ Ｌ−アス
コルビン酸（２−ジホスフェートとして）および２１．
１％ Ｌ−アスコルビン酸（２−トリホスフェートとし
て）〕を２時間のうちに少量ずつ添加し、最初の１時間
に５８ｇ、２番目の１時間に２９ｇ添加した。pH値は、
３３．９ｇの水酸化カルシウムを添加することによって
９．５に保たれた。懸濁液が常によく撹拌されているこ
とができるように、十分な水を（全量５０ｇ）添加し
た。反応の完了後、バッチは蒸留乾燥した（水含量：１
０．５％）。乾燥生成物のＨＰＬＣ分析は、１０．９％
（残余、非リン酸化）Ｌ−アスコルビン酸、３４．５％
Ｌ−アスコルビン酸（２−モノホスフェートとし
て）、０．６％ Ｌ−アスコルビン酸（２−ジホスフェ
ートとして）を示す。Ｌ−アスコルビン酸２−トリホス
フェートはもはや検出されない。

【００４６】例 ２ ａ）Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェート溶液の別
の製造 １５０mlの水を５００mlの２重ジャケット反応容器中で
０℃に冷却した。次に、１１４．４４ｇのトリメタリン
酸ナトリウムを撹拌しながら加えた。pH値は、消石灰
（水中の水酸化カルシウム２０％懸濁液）で１１に調節
したが、それによって、トリメタリン酸ナトリウム溶液
を得た。６７．３２ｇのアスコルビン酸ナトリウムを１
５０mlの水に溶解した。pH値は、消石灰で１１に調節し
た。次にその溶液を０℃に冷却し、アスコルビン酸ナト
リウム溶液を得た。アスコルビン酸ナトリウム溶液を、
トリメタリン酸ナトリウム溶液に迅速に添加した。温度
は、２時間のうちに３０℃に上昇させた。pH値は消石灰
で１１に保った。２時間後、バッチを０℃に冷却し、そ
れによってＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェート溶
液が得られた。

【００４７】ｂ）Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェ
ートのアスコルビン酸ナトリウムとの反応 １３４．６４ｇのアスコルビン酸を６０℃で撹拌しなが
ら、５００ml２重ジャケット反応容器中窒素雰囲気下で
１００mlの水に溶解した。pH値は、消石灰で１０．５に
調節した。Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェート溶
液の半量を１時間以内に添加し、残余を２時間以内に添
加した。pH値は、消石灰で１０．５に保った。最後の２
時間の間に水を減圧下で留去した。反応の完了後、バッ
チは硫酸でpH７に中和し、３００mlの水で希釈した。Ｈ
ＰＬＣ分析は、次のＬ−アスコルビン酸分布を示した：
１４．３％ 非リン酸化、７６．２％ モノホスフェー
トとして、７．６％ ジホスフェートとして、＜１％
トリホスフェートとして、および＜２％ 付加的なＬ−
アスコルビン酸２−ポリホスフェートとして。

【００４８】例 ３ Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートのその場での
製造およびそのアスコルビン酸ナトリウムとの反応 １００ｇの水を５００ml２重ジャケット反応容器にいれ
た。その後、真空を適用して脱ガスを行った。真空は窒
素によって中断され、１７６ｇ（１モル）のアスコルビ
ン酸を加えた。アスコルビン酸は１４１．６ｇの２８％
水酸化ナトリウム溶液で撹拌しながら減圧下で中和し
た。真空は窒素で中断され温度は５０℃に調節した。１
４２．８ｇ（０．４６７モル）のトリメタリン酸ナトリ
ウムおよび５１．９ｇ（０．７モル）水酸化カルシウム
の混合物を窒素雰囲気下２時間で添加した。添加は反応
初期には速く、反応終期に向かってゆっくり添加した。
反応混合物は６０分間撹拌して、５．２ｇの９８％硫酸
で中和し、３００ｇの水で希釈した。アリコート（約１
０ml）を反応混合物から除去し減圧下で蒸留乾固した。
ＨＰＬＣ分析は、１．３％ Ｌ−アスコルビン酸、３
４．３％ モノホスフェートとしてのＬ−アスコルビン
酸および３．５％ ２−ジホスフェートとしてのＬ−ア
スコルビン酸、全量４２％のリン酸化アスコルビン酸を
示した。

【００４９】例 ４−７ これらの例は、例３と同様に行ったが、反応条件を変え
た。特にトリメタリン酸ナトリウムの量は徐々に減らし
た。得られた結果は次の表にまとめてある。

【００５０】

【表１】

【００５１】例 ８ 生成物の流動床乾燥 １６５ｇの水を７５０mlの２重ジャケット反応容器に入
れた。その後、真空を適用して脱ガスを行った。真空は
窒素によって中断し、１７６ｇ（１モル）のアスコルビ
ン酸を添加した。８８．４ｇの５０％水酸化ナトリウム
溶液を撹拌しながら加えた。pH値はその時９．１であ
る。温度は４０℃に調節されている。１３２．６ｇ
（０．４３３モル）のトリメタリン酸ナトリウムおよび
４４．４５ｇ（０．６モル）の水酸化カルシウムの混合
物を、窒素下で２時間以内に均等に添加し、そして反応
器内の温度は６０℃にまで上昇させる。混合物を３０分
間攪拌し４０℃まで冷却して、２００ｇの水で希釈し
た。次に反応混合物を減圧下で蒸留した。生じた固体生
成物を粉砕し、流動床乾燥器中１００℃で３０分間１０
m³の高温空気で乾燥した。３６４ｇの淡黄褐色−褐色の
粉末を得たが、６．３％残留水分を有していた。ＨＰＬ
Ｃ分析は、３％ Ｌ−アスコルビン酸、３３．２％２−
モノホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸および
３．８％ ２−ジホスフェートとしてのＬ−アスコルビ
ン酸、全量３７．６％ リン酸化アスコルビン酸を示し
た。

【００５２】例 ９ 生成物の噴霧乾燥 １００ｇの水を５００mlの２重ジャケット反応容器に入
れた。その後、真空の適用によって脱ガスした。真空は
窒素によって中断され、１７６ｇ（１モル）のアスコル
ビン酸を添加した。アスコルビン酸は２８％の水酸化ナ
トリウム溶液１４２．８ｇで撹拌しながら減圧下で中和
した。pH値は水酸化カルシウムの１８．６ｇの添加によ
って１０に調節した。真空が窒素で中断され温度は４０
℃に調節した。１３２．６ｇ（０．４３３モル）のトリ
メタリン酸ナトリウムおよび４８．２ｇ（０．６５モ
ル）の水酸化カルシウムの混合物を窒素下で４時間以内
に添加した。反応混合物は９０分間撹拌し、９８％硫酸
の７．１ｇで中和し、３００ｇの水で希釈した。全反応
混合物を研究室噴霧塔内で噴霧乾燥した。ＨＰＬＣ分析
により粉末は、３．７％ Ｌ−アスコルビン酸、３８％
２−モノホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸お
よび２．８％ ２−ジホスフェートとしてのＬ−アスコ
ルビン酸、全量４６．９％ リン酸化アスコルビン酸を
含有していた。

【００５３】例 １０ ２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルのラクトン化からの、ア
スコルビン酸ナトリウムの使用 ２０８．４ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルを５００
ｇのメタノールに溶解し溶液を撹拌しながら沸騰するま
で加熱した。炭酸ナトリウム５２ｇを２時間で加えた。
pH値はその時８である。混合物を３０分間撹拌し、４０
℃まで冷却し沈澱したアスコルビン酸ナトリウムをろ去
して、１００ｇのメタノールで洗浄した。湿潤アスコル
ビン酸ナトリウムを乾燥オーブン中減圧下４０℃で乾燥
させた。約１９８．１ｇの粗製アスコルビン酸ナトリウ
ムが約９４％の精製アスコルビン酸ナトリウム含量で得
られた。

【００５４】１９８．１ｇの粗製アスコルビン酸ナトリ
ウムを４０℃で５００ml２重ジャケット反応容器中の２
３０ｇの水に溶解した。温度は２時間以内に６０℃まで
上昇させ、１３２．６ｇ（０．４３３モル）のトリメタ
リン酸ナトリウムおよび４４．４５ｇ（０．６モル）の
水酸化カルシウムの混合物を加えた。混合物は３０分間
撹拌し、４０℃まで冷却して２００ｇの水で希釈した。
全反応混合物を可能な限り迅速にロータリーエバポレー
ターで、減圧下６０℃の浴温で蒸留し、残留物を乳鉢で
粉砕し次いで乾燥オーブン中６０℃減圧下で乾燥させた
（重量収率：３７５．８ｇ）。水分含量は６．７％であ
る。ＨＰＬＣ分析により粉末は、３．７％ Ｌ−アスコ
ルビン酸、３１．０％ ２−モノホスフェートとしての
Ｌ−アスコルビン酸および３．６％ ２−ジホスフェー
トとしてのＬ−アスコルビン酸、同じく１．９％ ２−
トリホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸を含有し
ている。

【００５５】例 １１ ２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルのラクトン化からの、ア
スコルビン酸ナトリウムを単離しないアスコルビン酸ナ
トリウムの使用 ２０８．４ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルを５００
ｇのメタノールに溶解しその溶液を撹拌しながら沸騰す
るまで加熱した。５２ｇの炭酸ナトリウムを２時間で加
え、その間pH値は実質的に８より高くは上がらない。混
合物はさらに３０分間撹拌し、２３０ｇの水で希釈して
メタノールの大部分はVigreux カラム上で留去する。蒸
留残さ（４３９ｇ）を４０℃まで冷却した。次に温度を
４０℃〜６０℃に２時間で窒素下に上昇させ、１３２．
６ｇのトリメタリン酸ナトリウムおよび４４．４５ｇの
水酸化カルシウムの混合物を添加した。混合物をさらに
３０分間撹拌した。全反応混合物を可能な限り迅速に、
減圧下浴温６０℃で蒸留し、残さを乳鉢で粉砕して、次
に乾燥オーブン中６０℃で減圧下乾燥させた（重量収
率：３８８ｇ）。水分含量は９％である。ＨＰＬＣ分析
により粉末は、３．６％ Ｌ−アスコルビン酸、３０．
２％ ２−モノホスフェートとしてのＬ−アスコルビン
酸、４．９％ ２−ジホスフェートとしてのＬ−アスコ
ルビン酸、同じく０．９％ ２−トリホスフェートとし
てのＬ−アスコルビン酸を含有している。

【００５６】例 １２ 塩基としての水酸化カリウムの使用 １７５．６ｇの水を７５０ml２重ジャケット反応容器中
に入れて真空の適用により脱ガスした。真空は窒素によ
って中断し、１７６ｇ（１モル）のアスコルビン酸を添
加した。アスコルビン酸は、５５．９％水酸化カリウム
溶液の１１３．２ｇで、撹拌しながら減圧下中和した。
真空を窒素で中断し温度を４０℃に調節した。温度を２
時間以内に窒素雰囲気下で４０℃〜６０℃に上昇させ、
１３２．６ｇ（０．４３３モル）のトリメタリン酸ナト
リウムおよび４８．２ｇ（０．６５モル）の水酸化カル
シウムの混合物を添加した。混合物をさらに１５分間撹
拌し、２００ｇの水で希釈した。全反応混合物を可能な
限り迅速に、減圧下浴温６０℃で蒸留し、残さを乳鉢で
粉砕して、次に乾燥オーブン中６０℃で減圧下乾燥させ
た（重量収率：３９１．７ｇ）。水分含量は５％であ
る。ＨＰＬＣ分析により粉末は、４．７％ Ｌ−アスコ
ルビン酸、３２．５％ ２−モノホスフェートとしての
Ｌ−アスコルビン酸、３．９％ ２−ジホスフェートと
してのＬ−アスコルビン酸、同じく１．１％ ２−トリ
ホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸を含有してい
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｍ⁺ は、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土
   類金属イオンの等価のものを表わす）で示されるＬ−ア
   スコルビン酸２−モノホスフェートのアルカリ金属およ
   びアルカリ土類金属塩を製造する方法であって、一般式 【化２】 （式中、Ｍ⁺ は、上記意味を表わし、ｎは、２からの全
   数を表わす）で示されるＬ−アスコルビン酸２−ポリホ
   スフェートを、アルカリ条件下で、一般式 【化３】 （式中、Ｍ⁺ は、上記意味を表わす）で示されるＬ−ア
   スコルビン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
   と、濃縮水溶液中で反応させることを含み、式III のＬ
   −アスコルビン酸塩および塩基として使用するアルカリ
   土類金属水酸化物の量が、反応媒体のpH値が約８〜約１
   １の範囲に保たれて各場合における１つのホスフェート
   基 【化４】 （式中、Ｍ⁺ は、上記意味を表わす）の、式IIで示され
   るポリホスフェートから式III のＬ−アスコルビン酸塩
   への段階的な転移が、ポリホスフェートが本質的に消費
   されて式Ｉで示されるＬ−アスコルビン酸２−モノホス
   フェート塩のみが存在するまで生じるように調整されて
   いる、方法。