JP3980157B2 - アスコルビルモノホスフェートの製造 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、L−アスコルビン酸塩、L−アスコルビン酸2−ポリホスフェートおよび塩基としてのアルカリ土類金属水酸化物から出発する、L−アスコルビン酸2−モノホスフェートのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩の新規な製造方法に関する。
【0002】
既知のように、アスコルビン酸(ビタミンC)およびその塩は、ヒト及び動物の食料品の添加物として使用される。しかしながら、アスコルビン酸自体は、温度および酸化感受性であり、例えば強化魚類飼料の生産及び貯蔵においてかなりの程度まで分解し、そして失われる。アスコルビン酸ホスフェートは特に、既知のように、酸化的及び熱的分解に対して保護されており、魚類飼料の栄養強化に第1に用いられるアスコルビン酸の形態である。アスコルビン酸より実質的に安定であるアスコルビン酸ホスフェートを用いることで、分解という問題はほとんど完全に除かれており、例えば、魚類及びかににおける壊血病に対して活性であるアスコルビン酸は、酵素ホスファターゼの作用によって宿主生物において遊離される。
【0003】
【従来の技術】
2つの基本的に異なる方法が、従来、アスコルビン酸のリン酸化において重要であったが、それはすなわち、オキシ塩化リンを用いるリン酸化(例えば、欧州特許公報388869号及び582924号および米国特許第4179445号に記載されているように)およびポリホスフェート、例えば、トリメタリン酸ナトリウムを用いるリン酸化(例えば、米国特許第4647672号及び5110950号参照)であって、両方の場合においてL−アスコルビン酸塩は塩基性条件下でリン酸化される。第1の方法は、アスコルビン酸2−モノホスフェートが主生成物として得られ、副生成物は主にアスコルビン酸3−ホスフェート及び2−ピロホスフェート、さらに、ビス(アスコルビン酸)−2,2′−ジホスフェートである(C.H.Lee et al., Carbohydrate Res. 67,127-138 (1971))。反応生成物には、複雑な精製が必要であり、簡易な方法、例えば、全体の反応混合物の噴霧乾燥によっては、直接市販することのできる生成物に変換することはできない。この理由によって、オキシ塩化リンを用いるリン酸化は、経済的にもエコロジカルにも魅力の少ない方法である。
【0004】
別の方法、すなわち、ポリホスフェートを用いるリン酸化は、アスコルビン酸2−ポリホスフェートを第1の生成物として生産し、例えば、トリメタリン酸ナトリウムを用いた場合には、アスコルビン酸2−トリホスフェートを生産する。アスコルビン酸2−ポリホスフェートは、過剰の塩基によってモノホスフェートに分解することができる。アスコルビン酸2−モノホスフェートのアスコルビン酸2−ジホスフェートおよびより高度のリン酸化物に対する比率は、用いる塩基の量およびその他の反応条件によって影響される。この方法の不利なことは、リン酸化剤の非常に大量、例えば、少なくともアスコルビン酸モルあたりトリメタリン酸ナトリウム1モルが必要なことである。さらに、生成物が比較的少量のアスコルビン酸ポリホスフェートとより多くのアスコルビン酸2−モノホスフェートを含有している場合には、大量の塩基、例えば、水酸化カルシウムを用いなければならない。したがって、生成物は無機リン酸を大量に含有している;乾燥生成物におけるアスコルビン酸等価の含量は、最大約25重量パーセントにまでいたる。米国特許第5110950号に記載されている方法の経路は、今までモノホスフェートの製造に用いられてきており、下記の反応スキームIから明らかである。反応スキームにおいて、明瞭で簡単に表示するため、アスコルビン酸ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム(好ましいリン酸化剤)及び水酸化カルシウム(塩基)が用いられている:
【0005】
【化5】
【0006】
【発明の解決すべき課題】
この方法において、アスコルビン酸ナトリウムを、トリメタリン酸ナトリウムと、1:1のモル比で、全量2.5モルの水酸化カルシウムの影響下で反応させて、3工程の後、1モルのアスコルビン酸2−モノホスフェートが生成する。それによって、リン酸カルシウムナトリウムの2モルが遊離され、全生成物におけるその存在は、不利な点であるとみられる。
【0007】
【課題を解決する手段】
ポリホスフェートリン酸化剤、例えば、トリメタリン酸ナトリウム、を用いることにより、初期に形成されたL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートが、L−アスコルビン酸のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩の濃縮溶液と、特別なアルカリ条件下で反応する場合に、同じく、主にL−アスコルビン酸2−モノホスフェートのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩を製造できることが、見出された。それによって、それぞれの場合に、1つのリン酸基、
【0008】
【化6】
【0009】
の、ポリホスフェートからL−アスコルビン酸塩への段階的な転移が、ポリホスフェートが本質的に使い切られL−アスコルビン酸2−モノホスフェート塩のみが存在するまで反応経過中生じるのである。この手段によって、リン酸化剤および塩基の必要な量を、劇的に減少でき、主たる既知の方法の不利な点を取り除くことができる。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明による一般式
【0011】
【化7】
【0012】
(式中、各M+ は、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの等価のものを表わす)
で示されるL−アスコルビン酸2−モノホスフェートのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩の製造方法は、一般式
【0013】
【化8】
【0014】
(式中、M+ は、上記の意味を表わし、nは、2からの全部の数字を表わす)
で示されるL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートを、アルカリ条件下で、一般式
【0015】
【化9】
【0016】
(式中、M+ は、上記の意味を表わす)
L−アスコルビン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と、濃縮水溶液中で、用いる式III のL−アスコルビン酸塩および塩基として使用されるアルカリ土類金属水酸化物の量が、反応溶媒のpH値が約8〜約11の範囲に保たれ、そして各場合の1つのリン酸基
【0017】
【化10】
【0018】
の、式IIのポリホスフェートから式III のL−アスコルビン酸塩への段階的な転移が、本質的にポリホスフェートが消費され式IのL−アスコルビン酸2−モノホスフェート塩のみが存在するまで起こるように調整されていて、反応させることを含んでいる。
【0019】
上記定義の範囲においては、「アルカリ金属イオン」の用語の下では、特にナトリウムまたはカリウムイオン、好ましくはナトリウムイオンがあることが理解されるべきである。アルカリ金属イオンは、特にカルシウムイオンまたはマグネシウムイオンであり、前者が好ましい。この場合およびその2価性を考慮して、そのアルカリ金属イオンが、各場合に、半イオンとして呈示されており、例えば、式I、IIまたはIII におけるカルシウムイオンM+ がこの意味において1/2Ca2+として示される。式I、IIまたはIII におけるM+ イオンは同一であることも、異なっていることもできるが、個々の意味は、式IIのポリホスフェートの製造用に使用される式III のL−アスコルビン酸塩およびリン酸化剤の性質とともに、使用されるアルカリ塩基、それによって特にイオン交換も役割を果たす、その性質による。ポリホスフェートの製造に用いる同じ塩基を本発明の方法において塩基として用いるのが適切である。これは、例に基づいて説明することができる:L−アスコルビン酸のナトリウム塩(M+ がNa+ を表わす式III の)を用いる場合、式
【0020】
【化11】
【0021】
で示されるトリメタリン酸ナトリウムをリン酸化剤として用い、水酸化カルシウム〔Ca(OH2)〕を塩基として(全て好ましい反応物)を用い、式I、IIおよびIII は、特にそして平易に、次のように:
【0022】
【化12】
【0023】
表わすことができる。
【0024】
このことから、nも、リン酸化剤の性質によることが明らかである:例えば、トリメタリン酸ナトリウムをリン酸化剤として用いる場合は、nは3を表わし、ヘキサメタリン酸ナトリウムをこの目的に使用する場合は、6を表わす。さらに、式IまたはI′の生成物は、不可避的にL−アスコルビン酸2−モノホスフェートの異なるアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩の混合物として生じ、単一の式Iによって表示することができないということを認めているべきである。
【0025】
本発明にしたがう方法の経路は、後記の反応スキーム2から明らかであるが、そこでは、明確で簡単に表示する目的で、式III ′で示されるL−アスコルビン酸ナトリウム塩を用いており、トリメタリン酸ナトリウムをリン酸化剤として用い(式II′で示されるL−アスコルビン酸2−モノホスフェートの製造のために)、塩基として水酸化カルシウムを使用している;そこで、特に、式I′の特徴を有するL−アスコルビン酸2−モノホスフェートが製造される:
【0026】
【化13】
【0027】
式II(または式II′)で示されるL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートの製造は、前もって(別に)またはその場で(in situ)、好ましくはその場で、行うことができる。別にかまたはその場で製造された式IIで示されるL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートから出発して、式III のL−アスコルビン酸塩の式IIのL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートに対するモル比は、約n−1:1になるのが好都合であり、この比から外れるのは、約30%より多くにはならないのが好ましい。
【0028】
式IIで示されるL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートを別に製造したい場合、このことは、自体既知の方法で行うことができ、米国特許5110950に記載されている方法にしたがうのが好都合である。反応生成物は単離する(蒸留)か、またはさらなる反応に水溶液として使用することができる(式III のL−アスコルビン酸塩とともに)。式II(またはII′)で示されるL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートの別の(およびその場でも)製造に好ましいリン酸化剤は、トリメタリン酸ナトリウムであり、このポリホスフェートは、3つのホスフェート基
【0029】
【化14】
【0030】
をその分子中に有している(n=3)。より高度のメタホスフェート、例えば、前記したヘキサメタリン酸ナトリウムまたはポリリン酸も、原則として使用することができる。
【0031】
L−アスコルビン酸2−ポリホスフェートのその場での製造に関して、リン酸化剤は、L−アスコルビン酸塩の濃縮されている溶液に添加するのが都合がよい。リン酸化剤、例えば、トリメタリン酸ナトリウムは、例えば、水溶液としてまたは固体として添加することができ、後者の添加方法が好ましい。塩基、例えば水酸化カルシウムの添加も、別にかあるいはリン酸化剤との混合物中でかのいずれかで行うのが都合よい。リン酸化剤と塩基の同時の添加、特に2つの混合物の添加によるのが好ましい。
【0032】
式IIで示されるL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートがその場で製造され、この目的のためにリン酸化剤としてのトリメタリン酸ナトリウムと塩基、好ましくは、水酸化カルシウムの混合物を添加する方法が好適である。
【0033】
L−アスコルビン酸2−モノホスフェートそのものの製造において、個々の反応物の添加される方法が特に重要である。式III のL−アスコルビン酸塩は、常に反応媒体中においてL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートに対して過剰に存在していなければならない。このことは、例えば、可能な限り濃縮されている(実質的に飽和されている)L−アスコルビン酸塩の水溶液を最初に調製することによって達成され、アスコルビン酸濃縮水溶液の水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリでの処理によるのが都合よい。次に(別に製造された)L−アスコルビン酸2−ポリホスフェートまたはリン酸化剤(このポリホスフェートのその場での製造のための)、例えば、トリメタリン酸ナトリウムの、同じく水酸化カルシウムのような塩基の、L−アスコルビン酸塩の濃縮水溶液への添加は、全反応期間中にわたり、そこで、L−アスコルビン酸2−ポリホスフェート(場合によりその場で製造された)およびL−アスコルビン酸塩が直ちにアルカリ優勢の条件下で互いに反応することとなる。この場合、pH値は塩基の添加によって約8〜約11の範囲内に保持しなければならない。反応媒体は可能な限り濃縮されているべきであるから、L−アスコルビン酸2−ポリホスフェートのその場での製造の場合においては、リン酸化剤および塩基は固体で添加するのが有利である。
【0034】
pH値は、塩基の適切な用量によって連続して調節することができ、これが、リン酸化剤との混合物である場合であっても、すなわち、定期的にリン酸化剤の塩基に対する比率を決めることによって調節することができる。さらに、リン酸化剤および塩基の添加速度はL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートが全く沈澱しないように調節するべきである;この反応は、したがって、そのポリホスフェートがL−アスコルビン酸2−ジホスフェートのような(各場合において)より低いポリリン酸化L−アスコルビン酸塩を介してさらにできるだけ迅速にL−アスコルビン酸塩と反応し、L−アスコルビン酸2−モノホスフェートをもたらすように行われる。実際には、この目的のために、リン酸化剤は始めはいくぶん速くそして反応の終わりにはいくぶんゆっくりと添加する。さらに、添加された固体出発材料が迅速に液体反応媒体と徹底的に接触させられるように、反応物がよく混合されていることを確実にしておくことが望ましい。
【0035】
本発明にしたがってこの方法において使用されるL−アスコルビン酸塩は、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩(III =III ′)が好ましいが、このような塩が特に水溶性であるからである。アスコルビン酸のアルカリ金属塩は、例えば、2−ケト−L−グロン酸メチルのような2−ケト−L−グロン酸エステルの炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムでのラクトン化によって前もって取得することができる。各場合において、塩の水溶液が製造され、好ましくは反応温度でほぼ飽和されている溶液である。
【0036】
L−アスコルビン酸2−ポリホスフェートのその場での製造の場合、約8〜約11の範囲にpH値を調節するために、アルカリ土類金属水酸化物の、約0.5〜約0.8モル、好ましくは、約0.55〜約0.65モルをL−アスコルビン酸塩モル当たり添加するのが都合よい。水酸化カルシウムは好ましいアルカリ土類金属水酸化物である。アルカリ土類金属水酸化物は特に水溶性ではないので、アルカリ土類金属水酸化物は水中の懸濁液として添加することができる。しかしながら、上記したように、好ましくは固体として、特に上記したようにリン酸化剤との混合物で(L−アスコルビン酸2−ポリホスフェートのその場での製造)添加される。
【0037】
使用されるリン酸化剤の量は、目的生成物におけるL−アスコルビン酸2−モノホスフェートの最終的な含有量が可能な限り高いように、すなわち、L−アスコルビン酸塩が可能な限り多く消費されるように選択する。トリメタリン酸ナトリウムを使用する場合には、約0.3〜約0.5モル、好ましくは、約0.35〜約0.45モルのリン酸化剤がL−アスコルビン酸塩モル当たり使用されると、満足のいくようにこのことが達成される。
【0038】
式IIで示されるL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートをその場で製造し、リン酸化剤としてトリメタリン酸ナトリウムの約0.3〜約0.5モル、好ましくは、約0.35〜0.45モルを、式III で示されるL−アスコルビン酸塩のモル当たり使用する方法が好適である。
【0039】
本発明にしたがう方法は、約20℃〜約80℃の範囲の温度で、好ましくは、約40℃〜約60℃の範囲の温度で実施するのが都合よい。一般に、温度は方法の経過中徐々に、例えば初期には約40℃〜反応の終期に向かっては60−70℃に上昇させる。反応が完了した後、反応を停止させるために温度を下げるのが有利である。
【0040】
反応中pH値は、好ましくは約9〜約10に達するのが好ましい。あまりにも低いpH値では反応は非常に遅い。あまり高いpH値も、不利である。L−アスコルビン酸塩は強アルカリ条件下では、低い安定性しか有していず、そして無機リン酸がますます形成されるから、pH値は、実質的に10より高くてはいけないのであって、いかなる場合でも、およそ11より高くてはいけない。あまりにも高いpH値の場合、L−アスコルビン酸2―ポリホスフェートおよびよりリン酸化されていないL−アスコルビン酸塩、例えば、L−アスコルビン酸2−ジホスフェートは、塩基によるホスフェート基の開裂により、そしてL−アスコルビン酸塩との反応によらずに、L−アスコルビン酸2−モノホスフェートに変換される;それによって、目的生成物における無機塩の含有量が増加し、このことは明らかに不利なことである。
【0041】
式Iで示されるL−アスコルビン酸2−モノホスフェートの満足な収率を達成するのに必要とされる反応時間は、種々のファクター、特に、反応温度、pH値、反応混合物中の水の量、同じく撹拌強度に依存する。一般的には、L−アスコルビン酸2−ポリホスフェートを幾分ゆっくりと加えるか、またはその場で(in situ)製造するかが、早く添加することよりも好適である。pH値および温度が不必要に高くなく、酸素の過剰な量が存在していない場合には、いくらか長い反応時間は不利ということはない。約1〜約4時間、好ましくは約11/2〜21/2の反応時間が代表的なものである。
【0042】
反応の完了後、得られた混合物は、例えば約30−40℃に冷却し、粘度が噴霧乾燥に適切なものとなるまで水で希釈して、例えば約100mPa 、そして最後に噴霧乾燥することができる。噴霧乾燥が実施されるときには、その後に処分しなければならない副生成物は事実上生じない。
【0043】
【発明の効果】
本発明にしたがう方法における有利な点は、副生成物がかなり回避されることおよび式Iで示される所望のL−アスコルビン酸2−モノホスフェートの高い含有量(高収率)である。この手段によって、原材料コストおよび噴霧乾燥におけるエネルギー損失が最小に減らせる。
【0044】
【実施例】
本発明にしたがう方法は、次の例によって示すが、この例においては、例2を除き、L−アスコルビン酸2−モノホスフェートおよび2−ポリホスフェートは、各場合においてL−アスコルビン酸価で示されている。
【0045】
例 1
L−アスコルビン酸2−トリホスフェート(使用するそのように指示された混合物の主構成成分)のアスコルビン酸ナトリウムとの反応
67.3g(340mmol)のアスコルビン酸ナトリウムを750mlの2重ジャケット反応容器中の水50mlに、撹拌しながら、そして60℃窒素雰囲気下で添加し、それによって大部分が溶解する。pH値は、水酸化カルシウム3.7gで9.5に調節した。87gの固体L−アスコルビン酸2−トリホスフェート〔HPLC分析:4.3% アスコルビン酸、0.5% L−アスコルビン酸(2−モノホスフェートとして)、1.4% L−アスコルビン酸(2−ジホスフェートとして)および21.1% L−アスコルビン酸(2−トリホスフェートとして)〕を2時間のうちに少量ずつ添加し、最初の1時間に58g、2番目の1時間に29g添加した。pH値は、33.9gの水酸化カルシウムを添加することによって9.5に保たれた。懸濁液が常によく撹拌されていることができるように、十分な水を(全量50g)添加した。反応の完了後、バッチは蒸留乾燥した(水含量:10.5%)。乾燥生成物のHPLC分析は、10.9%(残余、非リン酸化)L−アスコルビン酸、34.5% L−アスコルビン酸(2−モノホスフェートとして)、0.6% L−アスコルビン酸(2−ジホスフェートとして)を示す。L−アスコルビン酸2−トリホスフェートはもはや検出されない。
【0046】
例 2
a)L−アスコルビン酸2−ポリホスフェート溶液の別の製造
150mlの水を500mlの2重ジャケット反応容器中で0℃に冷却した。次に、114.44gのトリメタリン酸ナトリウムを撹拌しながら加えた。pH値は、消石灰(水中の水酸化カルシウム20%懸濁液)で11に調節したが、それによって、トリメタリン酸ナトリウム溶液を得た。
67.32gのアスコルビン酸ナトリウムを150mlの水に溶解した。pH値は、消石灰で11に調節した。次にその溶液を0℃に冷却し、アスコルビン酸ナトリウム溶液を得た。
アスコルビン酸ナトリウム溶液を、トリメタリン酸ナトリウム溶液に迅速に添加した。温度は、2時間のうちに30℃に上昇させた。pH値は消石灰で11に保った。2時間後、バッチを0℃に冷却し、それによってL−アスコルビン酸2−ポリホスフェート溶液が得られた。
【0047】
b)L−アスコルビン酸2−ポリホスフェートのアスコルビン酸ナトリウムとの反応
134.64gのアスコルビン酸を60℃で撹拌しながら、500ml2重ジャケット反応容器中窒素雰囲気下で100mlの水に溶解した。pH値は、消石灰で10.5に調節した。L−アスコルビン酸2−ポリホスフェート溶液の半量を1時間以内に添加し、残余を2時間以内に添加した。pH値は、消石灰で10.5に保った。最後の2時間の間に水を減圧下で留去した。反応の完了後、バッチは硫酸でpH7に中和し、300mlの水で希釈した。HPLC分析は、次のL−アスコルビン酸分布を示した:14.3% 非リン酸化、76.2% モノホスフェートとして、7.6% ジホスフェートとして、<1% トリホスフェートとして、および<2% 付加的なL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートとして。
【0048】
例 3
L−アスコルビン酸2−ポリホスフェートのその場での製造およびそのアスコルビン酸ナトリウムとの反応
100gの水を500ml2重ジャケット反応容器にいれた。その後、真空を適用して脱ガスを行った。真空は窒素によって中断され、176g(1モル)のアスコルビン酸を加えた。アスコルビン酸は141.6gの28%水酸化ナトリウム溶液で撹拌しながら減圧下で中和した。真空は窒素で中断され温度は50℃に調節した。142.8g(0.467モル)のトリメタリン酸ナトリウムおよび51.9g(0.7モル)水酸化カルシウムの混合物を窒素雰囲気下2時間で添加した。添加は反応初期には速く、反応終期に向かってゆっくり添加した。反応混合物は60分間撹拌して、5.2gの98%硫酸で中和し、300gの水で希釈した。アリコート(約10ml)を反応混合物から除去し減圧下で蒸留乾固した。HPLC分析は、1.3% L−アスコルビン酸、34.3% モノホスフェートとしてのL−アスコルビン酸および3.5% 2−ジホスフェートとしてのL−アスコルビン酸、全量42%のリン酸化アスコルビン酸を示した。
【0049】
例 4−7
これらの例は、例3と同様に行ったが、反応条件を変えた。特にトリメタリン酸ナトリウムの量は徐々に減らした。得られた結果は次の表にまとめてある。
【0050】
【表1】
【0051】
例 8
生成物の流動床乾燥
165gの水を750mlの2重ジャケット反応容器に入れた。その後、真空を適用して脱ガスを行った。真空は窒素によって中断し、176g(1モル)のアスコルビン酸を添加した。88.4gの50%水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら加えた。pH値はその時9.1である。温度は40℃に調節されている。132.6g(0.433モル)のトリメタリン酸ナトリウムおよび44.45g(0.6モル)の水酸化カルシウムの混合物を、窒素下で2時間以内に均等に添加し、そして反応器内の温度は60℃にまで上昇させる。混合物を30分間攪拌し40℃まで冷却して、200gの水で希釈した。次に反応混合物を減圧下で蒸留した。生じた固体生成物を粉砕し、流動床乾燥器中100℃で30分間10m3の高温空気で乾燥した。364gの淡黄褐色−褐色の粉末を得たが、6.3%残留水分を有していた。HPLC分析は、3% L−アスコルビン酸、33.2% 2−モノホスフェートとしてのL−アスコルビン酸および3.8% 2−ジホスフェートとしてのL−アスコルビン酸、全量37.6% リン酸化アスコルビン酸を示した。
【0052】
例 9
生成物の噴霧乾燥
100gの水を500mlの2重ジャケット反応容器に入れた。その後、真空の適用によって脱ガスした。真空は窒素によって中断され、176g(1モル)のアスコルビン酸を添加した。アスコルビン酸は28%の水酸化ナトリウム溶液142.8gで撹拌しながら減圧下で中和した。pH値は水酸化カルシウムの18.6gの添加によって10に調節した。真空が窒素で中断され温度は40℃に調節した。132.6g(0.433モル)のトリメタリン酸ナトリウムおよび48.2g(0.65モル)の水酸化カルシウムの混合物を窒素下で4時間以内に添加した。反応混合物は90分間撹拌し、98%硫酸の7.1gで中和し、300gの水で希釈した。全反応混合物を研究室噴霧塔内で噴霧乾燥した。HPLC分析により粉末は、3.7% L−アスコルビン酸、38% 2−モノホスフェートとしてのL−アスコルビン酸および2.8% 2−ジホスフェートとしてのL−アスコルビン酸、全量46.9% リン酸化アスコルビン酸を含有していた。
【0053】
例 10
2−ケト−L−グロン酸メチルのラクトン化からの、アスコルビン酸ナトリウムの使用
208.4gの2−ケト−L−グロン酸メチルを500gのメタノールに溶解し溶液を撹拌しながら沸騰するまで加熱した。炭酸ナトリウム52gを2時間で加えた。pH値はその時8である。混合物を30分間撹拌し、40℃まで冷却し沈澱したアスコルビン酸ナトリウムをろ去して、100gのメタノールで洗浄した。湿潤アスコルビン酸ナトリウムを乾燥オーブン中減圧下40℃で乾燥させた。約198.1gの粗製アスコルビン酸ナトリウムが約94%の精製アスコルビン酸ナトリウム含量で得られた。
【0054】
198.1gの粗製アスコルビン酸ナトリウムを40℃で500ml2重ジャケット反応容器中の230gの水に溶解した。温度は2時間以内に60℃まで上昇させ、132.6g(0.433モル)のトリメタリン酸ナトリウムおよび44.45g(0.6モル)の水酸化カルシウムの混合物を加えた。混合物は30分間撹拌し、40℃まで冷却して200gの水で希釈した。全反応混合物を可能な限り迅速にロータリーエバポレーターで、減圧下60℃の浴温で蒸留し、残留物を乳鉢で粉砕し次いで乾燥オーブン中60℃減圧下で乾燥させた(重量収率:375.8g)。水分含量は6.7%である。HPLC分析により粉末は、3.7% L−アスコルビン酸、31.0% 2−モノホスフェートとしてのL−アスコルビン酸および3.6% 2−ジホスフェートとしてのL−アスコルビン酸、同じく1.9% 2−トリホスフェートとしてのL−アスコルビン酸を含有している。
【0055】
例 11
2−ケト−L−グロン酸メチルのラクトン化からの、アスコルビン酸ナトリウムを単離しないアスコルビン酸ナトリウムの使用
208.4gの2−ケト−L−グロン酸メチルを500gのメタノールに溶解しその溶液を撹拌しながら沸騰するまで加熱した。52gの炭酸ナトリウムを2時間で加え、その間pH値は実質的に8より高くは上がらない。混合物はさらに30分間撹拌し、230gの水で希釈してメタノールの大部分はVigreux カラム上で留去する。蒸留残さ(439g)を40℃まで冷却した。次に温度を40℃〜60℃に2時間で窒素下に上昇させ、132.6gのトリメタリン酸ナトリウムおよび44.45gの水酸化カルシウムの混合物を添加した。混合物をさらに30分間撹拌した。全反応混合物を可能な限り迅速に、減圧下浴温60℃で蒸留し、残さを乳鉢で粉砕して、次に乾燥オーブン中60℃で減圧下乾燥させた(重量収率:388g)。水分含量は9%である。HPLC分析により粉末は、3.6% L−アスコルビン酸、30.2% 2−モノホスフェートとしてのL−アスコルビン酸、4.9% 2−ジホスフェートとしてのL−アスコルビン酸、同じく0.9% 2−トリホスフェートとしてのL−アスコルビン酸を含有している。
【0056】
例 12
塩基としての水酸化カリウムの使用
175.6gの水を750ml2重ジャケット反応容器中に入れて真空の適用により脱ガスした。真空は窒素によって中断し、176g(1モル)のアスコルビン酸を添加した。アスコルビン酸は、55.9%水酸化カリウム溶液の113.2gで、撹拌しながら減圧下中和した。真空を窒素で中断し温度を40℃に調節した。温度を2時間以内に窒素雰囲気下で40℃〜60℃に上昇させ、132.6g(0.433モル)のトリメタリン酸ナトリウムおよび48.2g(0.65モル)の水酸化カルシウムの混合物を添加した。混合物をさらに15分間撹拌し、200gの水で希釈した。全反応混合物を可能な限り迅速に、減圧下浴温60℃で蒸留し、残さを乳鉢で粉砕して、次に乾燥オーブン中60℃で減圧下乾燥させた(重量収率:391.7g)。水分含量は5%である。HPLC分析により粉末は、4.7% L−アスコルビン酸、32.5% 2−モノホスフェートとしてのL−アスコルビン酸、3.9% 2−ジホスフェートとしてのL−アスコルビン酸、同じく1.1% 2−トリホスフェートとしてのL−アスコルビン酸を含有している。
Claims (1)
- 一般式
で示されるL−アスコルビン酸2−モノホスフェートのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩を製造する方法であって、
一般式
で示されるL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートを、アルカリ条件下で、一般式
で示されるL−アスコルビン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と、濃縮水溶液中で反応させることを含み、
反応媒体のpH値を約8〜約11の範囲に保ち、
式IIIのL−アスコルビン酸塩を、反応媒体中においてL−アスコルビン酸2−ポリホスフェートに対して過剰に存在させて、
ポリホスフェートが消費されて式Iで示されるL−アスコルビン酸2−モノホスフェート塩のみが存在するまで、式IIで示されるポリホスフェートから式IIIのL−アスコルビン酸塩へホスフェート基
を転移させる、方法。
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US6299912B1 (en) * | 1999-04-23 | 2001-10-09 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Preparation for administration to animals and feeding method thereof |
JP2000302683A (ja) * | 1999-04-23 | 2000-10-31 | Showa Denko Kk | 動物投与剤および飼育方法 |
ATE228525T1 (de) | 1999-06-07 | 2002-12-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur reinigung l-ascorbyl 2-monophosphat |
JP3957195B2 (ja) * | 2001-01-24 | 2007-08-15 | ブライトスマイル プロフェッショナル インク. | 局所用口腔ケア組成物 |
WO2002070531A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Showa Denko K.K. | Ascorbic acid 2-phosphate metal salt with low calcium content |
EP2297377B1 (en) | 2008-05-30 | 2017-12-27 | Colorado State University Research Foundation | Plasma-based chemical source device and method of use thereof |
US8994270B2 (en) | 2008-05-30 | 2015-03-31 | Colorado State University Research Foundation | System and methods for plasma application |
JP2011521735A (ja) | 2008-05-30 | 2011-07-28 | コロラド ステート ユニバーシティ リサーチ ファンデーション | プラズマを発生させるためのシステム、方法、および装置 |
CN102239127B (zh) * | 2008-10-06 | 2014-08-06 | 建筑研究和技术有限公司 | 磷酸化缩聚产物、其制备方法及用途 |
US8222822B2 (en) | 2009-10-27 | 2012-07-17 | Tyco Healthcare Group Lp | Inductively-coupled plasma device |
CA2794902A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Colorado State University Research Foundation | Liquid-gas interface plasma device |
EP2554028B1 (en) | 2010-03-31 | 2016-11-23 | Colorado State University Research Foundation | Liquid-gas interface plasma device |
CN102702264B (zh) * | 2012-05-28 | 2015-07-15 | 石药集团维生药业(石家庄)有限公司 | 一种饲料级l-抗坏血酸-2-磷酸酯盐的制备方法 |
CN103113406A (zh) * | 2012-11-14 | 2013-05-22 | 江苏江山制药有限公司 | 一种磷酸-2-抗坏血酸酯盐的制备方法 |
US9532826B2 (en) | 2013-03-06 | 2017-01-03 | Covidien Lp | System and method for sinus surgery |
US9555145B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-01-31 | Covidien Lp | System and method for biofilm remediation |
CN103396442B (zh) * | 2013-08-21 | 2015-09-09 | 安徽天寅生物技术有限公司 | 水溶性维生素c偏磷酸钠钙及其制备方法 |
CN103524558B (zh) * | 2013-10-25 | 2016-05-11 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种维生素c-2-磷酸酯盐的制备方法 |
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Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4179445A (en) * | 1976-05-06 | 1979-12-18 | Kansas State University Research Foundation | Method of preparation of 2-phosphate esters of ascorbic acid |
US4647672A (en) * | 1985-06-25 | 1987-03-03 | Kansas State University Research Foundation | Ascorbate 2-polyphosphate esters and method of making same |
DE3909198A1 (de) * | 1989-03-21 | 1990-09-27 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von ascorbinsaeure-2-phosphat sowie von 5,6-isorpropyliden-ascorbinsaeure als ausgangsprodukt |
CA2054743C (en) * | 1990-03-07 | 2001-11-20 | Horst Pauling | Method for preparing derivatives of ascorbic acid |
ATE141922T1 (de) * | 1991-04-10 | 1996-09-15 | Hoffmann La Roche | Trocknungsverfahren zur herstellung von ascorbinsäure-2-monophosphaten |
US5110950A (en) * | 1991-06-12 | 1992-05-05 | Kansas State University Research Foundation | Method of preparing 2-phosphorylated compounds of ascorbic acid |
DE4226625A1 (de) * | 1992-08-12 | 1994-02-17 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Calcium-L-ascorbat-2-phosphat |
CA2230774C (en) * | 1997-03-18 | 2007-06-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Manufacture of ascorbyl monophosphates |
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