TW476760B

TW476760B - Manufacture of ascorbyl monophosphates

Info

Publication number: TW476760B
Application number: TW087103958A
Authority: TW
Inventors: Alain Dlubala; Paul Noesberger
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1997-03-18
Filing date: 1998-03-17
Publication date: 2002-02-21
Also published as: DE59806485D1; JPH10265489A; KR100508576B1; CN1083845C; CA2230774A1; ES2186935T3; DK0866069T3; JP3980157B2; CO5050365A1; EP0866069B1; EP0866069A3; HK1016183A1; EP0866069A2; US6063937A; IS4688A; AU5934598A; KR19980080363A; NO981166D0; CA2230774C; NO981166L

Description

A7 ~~---—_ Β7 五、發明説明（1 ) -- 本發明係關於由Τ 4·=" Ρ . Μ . 、 —“壞血酸鹽，2 -多嶙fe L -抗壞血酸酉旨及以驗土今^ _备、 “屬風乳化物爲鹼製造2 -單磷酸L -抗壞血酸酯之鹼金屬及鹼土金屬鹽。眾1周知’扰壞血酸（維生素c)及其鹽被做爲人類及動物的& 添加。不過’抗壞血酸對溫度及氧化極爲敏感，同時以不同的程度分解，例如，於生產及儲存經強化的魚飼料過程中^L决&、、云+ T知王向心失。已知磷酸抗壞血酸酯爲壞血酸的種，其經保謾可抗氧化及熱裂解，因此，其主要可做爲魚飼料的言養強化劑。使用較抗壞血酸穩定之磷酸抗壞血酸’幾乎可冗全除去分解的問題，同時具有活性的抗壞血酸’例如其抗魚及螃蟹壞向症的活性可經酵素磷酸酶反應，而於宿主中產生作用。兩種基本上不同的方法可將酸化，其爲於鹼性條件下’將抗壞血酸以氯化磷醯進行磷酸化（如歐洲專利申凊案號388,869及582,924以及美國專利案號4，179,445 )或以多嶙酸醋進，行磷酸化，如，”三偏磷酸鈉（參見，如美國專利案號4,647/，672及5，110,950 )。第一種方法除了產生2 -單磷酸抗壞血酸酯爲主產物外，其副產物主要爲3 _磷酸抗壞血酸酯，2 -焦磷酸酯及雙（抗壞血酸）_2,2、二磷酸酯[參見，C.H. Leee etal·，碳水化合物研究67, 127-138 (1971)]。該反應產物需要複雜的純化方式，而且無法轉換成簡易的方法，例如，將反應混合物以噴霧乾燥方式製成可直接商品化的產物。因此，利用氯化磷醯進行磷酸化的方法暨不具經濟政盈又沒有生態效益。另一種方法，及以多磷酸進行磷酸 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） n n J— n i— n n n -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\吞經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 476760 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（2 ) 化反應可產生2 -多麟S父抗壞血酸g旨爲主要產物，如使用三偏鱗酸鈉可得2 -三鱗酸抗壞血酸酯。利用’過量的驗可將2 -多鱗酸抗壞血酸酯裂解爲單麟酸。2 -單蹲酸抗壞血酸酯與2 -二磷酸抗壞血酸酯及更高;?粦酸酯的比例受所使用的鹼量及其它反應條件的影響。本方法的缺點爲需要非常大量的/粦酸化試劑，例如，每一末耳的抗壞血酸至少需要1莫耳的三偏磷酸鈉。尤其是當產物中必須包含極少量的多磷酸抗壞血酸酯及更高量的2 -單磷酸抗壞血酸醋，則必須使用極大量的鹼，如氫氧化鈣。因此，該產物中含有大量的無機磷酸根；於乾燥的產物中最多可包含約百分之25重量百分比的抗壞血酸。美國專利5，11〇,95〇中所描述的方法流程，其用以製造單鱗酸酯，爲能明白簡單的闊示，其如下反應流程1所述，其使用抗壞血酸鈉，三偏蹲酸鈉（較佳的磷酸化試劑）及氫氧化鈣（鹼）： 1^1^1 —-HI I- m - ϋ—ϋ tt4Mmaw ·ϋϋ — «ml ·ϋϋ· n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 i用適度尺一張紙一本準 I標一家國 ’國 « I釐公 476760 A7 B7 五、發明説明（反應流程1 ο a+· Ν HOCH2-CH(OH)

Na—O

ο— ρ-ο !/+-a οNa ο ΟΙΡΠΟ \W \:ρ· ο O.Na+ 1/2 Ca(OH)2 H20

NaCaP04 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) + 1 Ca(OH)2 V/ -H20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HOCH2-CH(OH) Na十Ό

NaCaP04 O — P——〇-l/2Ca2+ I OT^a+ 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 476760 A7 _____________ B7五、發明説明（4 ) 本方法中，將抗壞血酸鈉與三偏磷酸鈉以1 : 1莫耳比的方式，與總莫耳數2.5莫耳的氫氧化鈣反應，使其於三個步Ικ後產生1莫耳的2 -單鱗酸抗壞血酸g旨。所以，反應中知產生2莫耳的轉酸舞鋼，此對整個反應而言爲其缺點。已知利用多磷酸酯磷酸化試劑，如，三偏磷酸鈉，主要可生成2 -單磷酸L -抗壞血酸酯之鹼金屬及鹼土金屬鹽，當一開始生成的2 -多；?粦酸抗壞血酸酯於特殊鹼性條件下與高濃度的L -抗壞血酸鹼金屬及鹼土金屬溶液反應，其中於反應中由多蹲酸根中將逐步使一個磷酸根 0 II ——P- 〇— OM+ 轉至L -抗壞血酸鹽，直到多磷酸根用盡，僅存2 -單磷酸 L -抗壞血酸酯。藉此方法，所需的磷酸化試劑及鹼可大量減少，同時其可排除本發明的主要缺點。本务明方法‘乃用以製造如下’通式之2 _單鱗酸l -抗壞血酸酯之鹼金屬:·及鹼土金屬鹽 ·! _衣！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中ΝΓ代表鹼金屬離子或等當量的鹼土金屬離子，該反應包括將通式2 -多磷酸L _抗壞血酸酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公麓） 476760 A7 B7 五、發明説明（ HOCH2-CH(OH)

0 II Μ+Ό O-VP-O7MM" ' I 0·Μ+

II 其中Μ+代表的意義如上述，且η代表由2開始的整數，於鹼性條件下，與通式L -抗壞血酸酯之鹼金屬及鹼土金屬反應 HOCH2-CH(OH)

OH

III ---„---„------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 其中M+代表的意義如上述，於高濃度水溶液中，將式III之L _抗壞血酸酯鹽及用爲鹼之鹼土金屬氫氧化物數量經調整使得反應的pH値介於8至約11的範圍中‘，.同時由式II多磷酸根上逐步將一個磷酸根轉至式III之L,;杭壞血酸鹽， 0 II -p— 〇— I CTM+ 直到基本上所有的多_酸根均被消耗，僅存式I之2單蹲酸L -抗壞血酸酯。於上述定義範圍中，“驗金屬離子，，代表钟或辞佳爲鈉離子。驗土金屬離子爲鈣離子或鎂離子離子，較但以鈣離、1Τ -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 476760 A7 B7 五、發明説明（子爲佳。若考慮其爲雙價離子，則其以半離子出現，因此於式I，II或III，鈣離子應表爲1/2Ca2+。雖然，於式^， II或m中離子NT可爲相同或相異，其個別的意義根'據用於生產式II多磷酸酯或及磷酸化試劑之式m之L_抗壞血酸鹽的本質以及所使用的驗的本質而有不同，因此，離子交: 亦有其重要性。較佳地，本發明方法將使用生產多磷酸酯時所使用的驗爲驗。由下範例可加以闡述··當使用L -抗壞血酸鈉（於式III中M+代表Na+ )，同時以如式之三偏磷酸鈉做爲磷酸化試劑，

Na—O t 、P々^ 〇,、〇

Na+Ό .O'Na4* 以氫氧化鈣[Ca(OH)2]爲鹼（所有較佳的試劑），式〗，订及瓜可如下簡單的表示：， m ·11 Mmeawt ml *1L— ϋϋ —ϋ ^ϋ·— lmf§ I (請先閱讀背面之注意事項真填寫本貢)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HOCH2-CH(OH)

Na+O Ο — P——0'l/2Ca2+ I ONa+ HOCH2-CH(OH) Na+Ό

* 〇-VP-〇yr*l/2Ca2+ I 3 CTNa+ Γ ΙΓ 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 476760 A7 B7 五、發明説明（7 且分別爲 H0CH2-CH(0H)

Na+ Ό 〇Η ΙΙΓ 由此可知n與磷酸化試劑的本質無關：例如，若以一、磷酸鈉做爲磷酸化試劑，則η代表3，但以六 =^二偏爲磷酸化試劑，貝,j n代表6。不過，必須記住的是+，故式1做 P不可避免的生成2-單磷酸L-抗壞血酸酯不巧&的/金及驗土金屬鹽混合物，同時其無法以單一式I表示。“ 根據本發明方法之步驟將如下之反應g所示，爲炉Μ 單而又清楚的表達將使用式m，tL_抗壞^酸鈉，且:間偏磷酸鈉爲磷酸化試劑（用以生產式H，之2 _多磷酸 = 故酉3 ) ’以風氧化舞爲驗；其可生產特性如下式I，、單嶙酸L -抗壞血酸酯：一經濟部中央標準局員工消費合作社印製

476760 A7 B7 五、發明説明（8 反應流程2

a -Nο \ο ο—ρπο \\ / 〆ρ ο μ ο—ρ——ο .a //+-Ν oNa + i/2 Ca(OH)2 -H20

HOCH2-CH(OH)— Na+O

ΙΓ 丨..-------MWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 + ΙΙΓ + 1/2 Ca(OH)2 -H20 、1Τ

HOCH2-CH(OH) Na—O

ο ^ 1·Νο οπριο 2+ + hoch2-ch(〇h) —^r >=〇+ M i? 2 Na+O O-P—ai/2Ca2+ ONa+ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Γ + ΙΙΓ + 1/2 Ca(OH)2 -H20

O

-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 476760 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 而後可再（分別地）生產式II之2 -多磷酸L -壞血酸酯或於原位置生產，較佳爲於原位置。利用單獨生產或於原位置生產之式Η之2 -多鱗酸L -壞血fei自旨，式ΠΙ之L -抗壞血酸鹽對式II之2 -多磷酸L -壞血酸酯適當用量的莫耳比爲約η· 1 : 1，較佳地，該用量差異約不大於30 %。若要單獨生產如式II之2 -多磷酸L -壞血酸酯，其可利用已知方法進行，較佳爲根據美國專利案號5，11〇,95〇中所描述的方法。可將反應產物分離後（揮發）或直接以水溶液態使用做爲進一步反應（與式III之L -抗壞血酸鹽）。用峰單獨（或於原位置）生產如式Π之2 -多磷酸L -壞血酸酯，較佳的鱗酸化試劑爲三偏.磷酸銅，該多麟酸g旨於分子上有三個磷酸根(n=3)。 —p一〇— ίτΜ+ 原則上可使用‘含更多磷酸根的偏磷酸酯，如上述之六偏骑酸鋼，或多碟酸。若於原位置生產2 -多5粦酸L -壞血酸S旨，可直接將鱗酸化試劑加入L -抗壞血酸鹽的濃縮液中。磷酸化試劑可以水溶液或以固態方式加入，較佳以固態方式加入。一般而言，鹼的添加，如氫氧化鈣的添加，可單獨加入或與騎酸化試劑混合添加。其以同時添加 >粦酸化試劑及驗爲佳，.尤以添加其混合物爲佳。於製造2 -單磷fe L -抗壞血酸g旨時’單一反應物的添加 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） :|-- n^n —4— ·1^ιϋ ·1ι_ιϋ ·ϋϋ nil— n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 476760 A7 __________ _B7 五、發明説明（1〇) 方式極爲重要。相較於2_多磷酸^壞血酸酷，於反應液中之l抗壞血酸鹽必須過量。該方法爲首先製造濃度愈鬲愈好的L抗壞血酸鹽水溶液（幾乎飽和），其直接將經濃縮之抗壞血酸水溶液與鹼性氫氧化物，如氳氧化鈉，反應。於整個反應過程中將八多磷酸L抗壞血酸酯（獨立產或磷酸化試劑（於原位置生產多磷酸酯），如，三偏磷酸鈉，及鹼，如，氫氧化鈣加入L __抗壞血酸鹽的濃縮水洛液中，使得2 -多磷酸L ·抗壞血酸酯（選擇性於原位置中產、生）與L -抗壞血酸鹽於鹼性條件下立即產生友應。因此，該溶液pH値必須藉著添加鹼而維持於約8至約n。既然反應溶液的濃度愈高愈好，因此，於原位置生產2 _多 Θ酸L -多磷酸L -抗壞血酸酯時，較佳地，所加入的轉酸化试劑及驗爲固體。該pH値可藉著加入適量的鹼而不斷地加以調整，若是與磷酸化試劑混合時，即週期性的固定磷酸化試劑與鹼的比例。另外，必須調整磷酸化試劑與鹼的添加速度’使得2 -多磷酸χ_抗壞血酸酯不產生沉澱；該反應依此進抒，使得多磷酸根藉著經低磷酸根據磷酸化之L -抗壞血酸鹽（於每個範例中），如，2 _二磷酸L _抗壞血酸醋，與L -抗壞血酸鹽快速反應，以生成2 _單磷酸乙_ 抗壞血fe g旨。事貫上，於反應開始時，需快速加入鱗酸化試劑’但於反應結束時趨緩。尤其是反應物中需有良好的相互反應使得所加入的固體起始物與液體反應溶液作迅速及密集的接觸。根據本發明方法中所使用的L -抗壞血酸鹽較佳爲鹼，尤 -13- 尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（210X297公潑） -----------__ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 476760 A7 B7 五、發明説明（11 ) 因爲該鹽爲水溶性。其亦可獲得抗壞血 : ’如，進一步將2-酮基心古羅酸與碳酸氫鈉’㈣鋼，或氫氧化納進㈣@旨化，生成如，2_酉同基_ L;古：酸甲酯。於每一個範例中，其生成鹽的水溶液，較佳爲於反應溫度幾乎飽和的溶液。 A能於原位置生成2 _多磷酸抗壞血酸酯時，唯持立 PH値於約8至約丨丨的範圍中，對每莫耳的l_抗壞血酸鹽力^ 入約0.5至約0.8莫耳，較佳爲約〇 55至約〇 65莫耳之鹼土金屬氫氧化物。氫氧化鈣爲較佳的鹼土金屬氫氧化物。由於鹼土金屬氫氧化物的水溶性並不特別佳，其可以懸浮物態加入水中。尤其如上述，將鹼土金屬氫氧化物以固態與蹲酸化試劑混合後加入（於原位置生產2 _多磷酸L _抗壞血酸酯）。磷酸化試劑所使用的量必須使八單磷酸L -抗壞血酸酯於最終產物的含量愈高愈好，即使愈多的L -抗壞血酸鹽被消耗。若使用三偏鱗酸鈉，’則對每莫耳的L _抗壞血酸鹽使用約0.3至約0.5莫耳，較佳爲使用約〇·35至約0.45莫耳的三偏鱗酸鋼。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---- ITS I I— I----1- —i - I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明方法的有效溫度範圍爲介於約20 °C至約80 Ό，較佳爲介於約40 °C至約60 °C。一般而言，其溫度於反應過程中逐步上昇，如，由初始的40 °C至反應結束後達60-70 °C。當反應完成後，以降低溫度爲佳以停止反應。於反應進行中，該pH値較佳爲介於約9至10。若pH値過低，則反應過慢。但pH値過高亦不利。pH値不應高過 -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） 476760 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（12 10 ’且絕不能高於約丨丨。因爲於強鹼性條件下，L _抗壞血fe鹽的穩定度極低，同時，無機磷酸鹽將快速形成。當 pH値過南時’ 2 -多磷酸l -抗壞血酸酯及低磷酸根之L _抗壞血酸酯，如，2 -二磷酸l -接壞血酸酯，因鹼切除其磷根而生成2 -單磷酸L _抗壞血酸酯，而非與L _抗壞血酸鹽反應；所以最終產物中的無機鹽將提高，其明顯的爲缺點。生產式1 < 2 -單磷酸L _抗壞血酸酯達滿意的產率所需的尽應時間將因數種因素而異，尤其因反應溫度，阳値，反應混合物中水的含量及攪拌頻率而異。一般而言，緩慢的添加2 -多磷酸L _抗壞血酸酯或於原位置生產比快速的添加爲佳。當必須於高溫及高阳値反應且沒有過量的氧存在時，延長反應時間並不利的，一般而言，反應時間由約1小時至約4小時，較佳地，由約1¼至約2¼小時。當反應完成後，將所得混合物冷卻，例，至約％肩。c，並且以水稀釋至黏度適合於、進行噴霧乾燥，如，約議 mPa，且最後再將其噴霧乾燥。當將其喷霧乾燥時，應不產生需將其丟棄的副產物。根據本發明方法的優點爲可避 :副產物的出現，同時有高含量的式1(高產率）的2_單磷酸L姻血酸酉旨。因此使得原料及噴霧乾燥花·的能源可降至最低。 " 本發明方法將下述範例加以闡述，所有的範例中除了範例2又外，其中的2 _單磷酸L _抗壞血醋及 L-抗壞血酸等含量：义纤鲛，” 本紙張尺舰 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -If 1 i - !漏| .

、1T 15- 476760 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) 範例1 磷酸L -抗壞血酸酯（所使用經設計的主要^^^^ 抗壞血酸納的反應於60 °C，氮氣中趁攪拌，將67·3 g (34〇 mm〇1)抗壞血酸鈉加入裝有50 ml水之750 ml雙層反應器中，並溶解大部份。以 3·7 g氫氧化鈣調整pH値至9.5。於2小時中分批加入87 g之固體2 -三磷酸L -抗壞血酸酯（HPLC分析：4.3 %抗壞血酸， 0.5 % 2 -單鱗酸L -抗壞血酸酯，1.4 % 2 -二麟酸L -抗壞血酸酉曰及21.1 % 2 -二辑酸L -抗壞血酸酉旨），將58 g於第一個小時中加入，而將29 g於第二個小時加入。加入33.9 g之氫氧化 4弓以維持其pH値於9.5。加入足量的水（共50 g )，使該懸浮液得以被適當攪拌。當反應完成後，使批產物揮發至乾燥 (水含量：10.5% )。以HPLC分析乾燥產物得10.9 % (殘渣，非磷酸化態）L -抗壞血酸，34.5 % 2 -單磷酸L -抗壞血酸酉旨及0.6 % 2 -二磷酸L -抗壞血酸酯。完全測不到2 -三騎酸l _ 抗壞血酸g旨。範例2 gj_2 -多磷酸L -抗壞血酸酯溶液的獨立生產將裝有150 ml水之500 ml雙層反應器冷卻至〇 °C。趁檀掉加入114.44 g之三偏磷酸鈉。以消石灰（20%之氫氧化鈣水溶液（#]整pH値至11，其可得三偏鱗酸鋼溶液。將67.32 g之抗壞血酸鋼溶於150 ml水中。以消石灰調整pH 値至11。將溶液冷卻至〇。(：，其可得抗壞血酸鈉溶液。將抗壞血酸鈉溶液快速加入三偏鱗酸鈉溶液中。於2小 -16- 本紙張尺度適财賴家辟（CNS ) A4規格（21GX 297公釐)’ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣. 、-口經濟部中央標準局員工消費合作社印來 476760 A7 _ _ B7 五、發明説明（14) 時中，溫度將昇高至30 °C。以消石灰維持pH値於11。2小時後，將該批次冷卻至0X：，其可得2_多磷酸L_抗壞血酸 b)2 ϋ 血酸酯與抗瓌缸酸鈉的反應於60 C ’氣氣中趁攪拌’將134.64 g之抗壞血酸鋼加入裝有100 ml水之500 ml雙層反應槽中。以消石灰調整pH値至 10.5。於1小時中加入一半的2 -多鱗酸l -抗壞血酸酯，將剩餘者於2小時中加入。以消石灰維持其pH値於1〇 5。於最後2小時中於減壓條件下，將水蒸餾去除。當反應完成後，將該批次加入硫酸中和至pH値爲7，再以3〇〇 ml水稀釋。以HPLC分析顯示L -抗壞血酸的分佈·· 14.3 %非轉酸化態，76.2 %爲單磷酸化態，7.6 %爲二磷酸化態，< i %爲三轉酸化態及< 2 %爲2 多續:酸L -抗壞血酸酯。範例3 莖·原位置生產2-多磷酸L-抗壞血酸酯及其抗壞血酸鋼的及龐將100 g的水裝載於500 ml之隻層反應器中。利用抽取眞 S方式除氣。添加氮氣破除眞空後，加入176 g (丨莫耳）的抗壞血酸。趁攪拌，於減壓狀態下加入141·6 g之28 %氫氧化鋼水溶液以中和抗壞血酸。添加氮氣破除眞空後，將溫度調整至50 °C。除氮氣中，利用2小時加入142.8 g(〇 467莫耳）之三偏磷酸鈉及51.9§ (〇·7莫耳）之氫氧化鈣混合物。於反應開始時快速添加，待反應趨於結束時減緩速度。將反應混合物攪拌60分後，以5.2g98%之硫酸中和後，以3〇〇g 的水稀釋。由反應混合物中取出小部份（約1〇 ml)，再減壓 -17- 本紙張尺度適用中標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ------ - I In - _»-二 — I 1I 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T - 476760 A7 B7 五、發明説明（15 ) 揮發使乾燥。HPLC分析顯抗壞血酸，34 3 %之 L-，壞血酸爲2-單磷酸酯，且35%之卜抗壞血酸爲/雙鱗敎§g ’共有42 %之經嶙酸化抗壞血酸。範例4 - 7 這些範例進行與範例3相似，但於不同的條件下進行。尤其是逐漸的減少三偏磷酸鈉的量。所得結果歸納如表。、口下 ------------—— (請先閱讀背面之注意事一?再填寫本頁) -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 476760 經濟部中央標準局員工消費合作社印製範例 4 5 6 7 水(g) 50 50 50 50 ASC(g) 176 176 176 176 NaOH28%(g) 163.5 166 163.5 163.5 STMP(g) 132.6 112.2 102 91.8 Ca(OH)2(g) 37 37 37 33.3 H2S04(g) 4 8.8 10.4 8.9 水(g) 200 200 200 200 反應溶液(g) 763.1 750 738.9 723.5 溫度(°c) 40-60 40 40-60 40-60 NaASC溶液之pH値 9.9 10 10 10 於弟二次授掉時添加 2h 4h 2h 2h STMP/Ca(OH)2 0.25h lh 0.25h 0.25h HPLC分析(ASC等當量）：非磷酸化 5 7.1 8.7 11.4 SC(%) ’’ 單磷酸酯之ASC(°/〇) 31.6 37.9 39.4 38.1 雙磷酸酯之ASC (%) 6.2 2.5 1.2 0.9 ASC之總磷酸酯（％) 39.3 41.5 41.6 39.6 總ASC (%) 44.3 48.6 50.3 51 A7 B7 五、發明説明（16 ) 表 ASC = L -抗壞血酸 STMP=三偏磷酸鈉 NaASC =抗壞血酸鈉 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

476760 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣五、發明説明（17 範例8_ 以流體床式乾燥產物、將165g的水裝載於75〇1111之雙層反應器中。利用抽取眞空方式除氣。添加氮氣破除眞空後，加入176 §(丨莫耳）的 L抗‘血酸趁攪摔，於減壓狀態下加入88.4 g 50 %氫氧化鋼水溶液。其pH値爲91。將其溫度調整至4〇。〇。二氮氣中，利用2小時均自地加入132.6g(〇433莫耳）之三偏鱗酸鈉及44.。45 g (0.6莫耳）之氮氧化鈣混合物，該反應器溫度上升至60 C。將反應混合物攪拌3〇分後，冷卻至4〇乇，再以 200g的水稀釋。於減壓條件下使反應混合物揮發。將所得固體產物粉碎後，於1(Krc中，於^之流體乾式床中以熱立乳乾燥30分。所得爲364 g具有6·3 %濕度之黃褐色粉末。HPLC分析顯示3 % L _抗壞血酸，33·2 %之L _抗壞血酸爲2單4故gg，且3·8 %之l -抗壞血酸爲2 _雙嶙酸目旨，共有37·6 %之經磷酸化抗壞血酸。範例9 趟產物噴霧乾燥_ 將100 g的水裝載於500 mi之雙層反應器中。利用抽取眞空方式除氣。添加氮氣破除眞空後，加入176 g (丨莫耳）的抗壞血酸。趁攪;拌’於減壓狀態下加入142·8 g之烈％氫氧化鈉水溶液以中和抗壞血酸。加入186§之氫氧化鈣調整 pH値至10。添加氮氣破除眞空後，將溫度調整至40 °C。於氮氣中，利用4小時加入132·6 ( 〇·433莫耳）之三偏磷酸鈉及48.2 g ( 0.65莫耳）之氫氧化鈣混合物。將反應混合物攪拌 -20 木紙張尺舰财關家標準297^17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五 '發明説明（ 18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^氏張尺度適用規格（ 90分後’以7·1 g 98%之硫酸中和後，再以3〇〇 g水稀釋。將所有反應混合物於實驗級之噴霧塔中噴霧乾燥。由Ηριχ 分析顯示該粉末中含3.7 %L-抗壞血酸，38。/。之；^抗壞血酸爲2 -單磷酸酯，且2.8 %之L -抗壞血酸爲2 -雙磷酸酯，共有4ό·9 %之經磷酸化抗壞血酸。範例1 0 由2 - am 古^差之内酯化利用抗壞血酸酯將208.4 g 2 -酮基-L -古羅酸甲酯溶於5〇〇 g之甲醇中，趁攪拌將溶液加熱至煮沸。於2小時過程中，添加52 g之碳酸鈉。此時pH値爲8。將混合物攪拌30分鐘，冷卻至4〇。〇後’過滤除去 >几殿之抗壞血酸鋼，且以1⑻g的甲醇清洗。於減壓下，40 °C於乾燥箱中將潮濕的抗壞血酸鈉乾燥。共得約198.1 g之粗抗壞血酸鈉，其中約含94 %之純壞血酸鈉。將198.1 g之粗抗壞血酸鈉，於4〇 °C中，溶於裝於5〇〇 ml之雙層反應器中之230 g水中。於2小時中，將溫度提高至6〇 C，再添加132.6 g (0.433莫耳）之三偏磷酸鈉及4445 g之（〇.6 莫耳）氫氧化#5。攪拌該混合物30分鐘後，冷卻至，再以200 g水稀釋。於60 °C的水浴中，以減壓條件，於旋轉揮發器中，儘速使整體反應混合物揮發，將殘渣於粉碎器中粉碎，再於減壓條件下，60 Ό中，以乾燥箱將其乾燥 (重f產率· 375.8 g)。其中水含I爲6.7 %。根據HPLC分析’粉末中包括3.7%L-抗壞血酸，31.0%L-抗壞血酸爲2-單磷酸酯，3_6%L·抗壞血酸爲2-二磷酸酯，以及19%l_ 抗壞血酸爲2 -三磷酸酯。 · 21 - -------

476760 A7 B7 五、發明説明（19 ) 實例11 將208.4 g之2 -酮基-L _古羅酸甲酯溶於5〇〇 g之甲醇中，趁攪拌將溶液加熱至煮沸。於2小時過程中，添加之碳酸鈉，此時的pH値不高於8。將混合物再攪拌3〇分鐘，以230 g水稀釋後，以Vigreux柱將大部份的甲醇蒸餾去除。將蒸館所得殘。於氦氣中，2小時内，將溫 ?由，c昇高i翁。C4，’再添加132·6 g _3莫耳)之三㈣酸鈉及44_45 g之（0.6莫耳）氫氧化鈣攪拌該混合物3〇分鐘後，於60 C的水浴中，以減壓條件，於旋轉揮發器中，儘速使整fa反應混合物揮發，將殘澄於粉碎器中粉碎，再於減壓條件下，60 C中，以乾燥箱將其乾燥（重量產率：388 g)。其中水含量爲9 %。根據HPLC分析，粉末中包括 3.6%L-抗壞血酸，30·2%Ι_抗壞血酸爲厂單磷酸酯， 4.9 % L -抗壞血酸爲2 -雙鱗酸酯，以及0.9 % L -抗壞血酸爲 2 -三鱗酸S旨。 y 範例1 2 以氫氣化鉀爲驗經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -----------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -丁將175.6 g的水裝載於750 ml之雙層反應器中，再以抽取眞空除氣。添加氮氣解除眞空狀態，再加入176 g (丨莫耳）抗壞血酸。趁攪拌，於減壓條件下，加入113.2 g，55.9%之氫氧化鉀中和抗壞血酸。再以氦氣解除眞空，將溫度調整至 40 °C。於氮氣中，2小時内，將溫度由40 °C調整至60 °C。再添加132.6 g (0.433莫耳）之三偏磷酸鈉及48.2 g之（0.65莫耳） -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 476760 A7 ----____ 五、發明説明（20) — 氳氧化鈣。攪拌該混合物15分鐘後，以200 g的水稀釋。於 60 °C的水浴中，以減壓條件，儘速使整體反應混合物揮發，將殘渣於粉碎器中粉碎，再於減壓條件下，60 °C中，以乾燥箱將其乾燥（重量產率：391.7 g)。其中水含量爲 5 %。根據HPLC分析，粉末中包括4·7 % L -抗壞血酸， 32.5 % L -抗壞血酸爲2 -單磷酸酯，3.9 % L -抗壞血酸爲2雙磷酸酯，以及1.1%L-抗壞血酸爲2-三磷酸酯。 — HliL-----·-1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂 if 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 -23- ------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims

>5476760 第87103958號專利申請案申請專利範圍修正本(88年12 α D8 六、申請專利範圍 8§U驚 I Η >·' ml 充 1. 一種製造如下通式之2 -單磷酸L -抗壞血酸鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽之方法一 0

其中各ΜΓ代表驗金屬離子或驗土金屬離子等效物此方法包括將以下通式之2 -多磷皞L -抗壞血酸酯 HOCHrCH(OH) Μ+Ό Ο

〇〇〇( P-Of *M4 I n CTM+ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 0 HOCHrCH(OH)

NT Ό OH 其中M+具有上文所予之意義，且n代表由'2起始之整數，於鹼性條件下，與如下通式之1 -抗壞血酸鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽反應 """" III 其中Μ+具有上文所予之意義，於濃水溶液中進行，式III之L -抗壞血酸鹽及做為鹼本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 476760 π

l/2tV+ 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍使用之鹼土金屬氫氧化物之量係經調整，以致使反應媒質之pH值保持在8至11之範圍内，及在各情沉中，進行一個磷酸鹽基團 0 II —P — 0—· (W 從式II多磷酸鹽轉移成式in L -抗壞血酸鹽，直到基本上多磷酸鹽均被消耗且僅存式I之2 _單鱗酸抗壞血酸醋為止。 2·根據申請專利範圍第1項之方法，其中π之2 _多磷酸l _ 抗壞血酸S旨係於原位產峰。 3·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中所使用之2_ 多磷酸L-抗壞血酸酯具有下式 ΙΓ 所使用之L-抗壞血酸鹼金屬鹽具有下式 HOCH2-CH(OH) —^°N=〇 Na+Ό 〇H 且使用氫氧化鈣做為鹼。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ΙΙΓ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

475/()0 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.根據申請專利範圍第項之方法，其中式打或式H，之 2·多鱗酸L-抗壞血酸醋係使用三偏鱗酸納做為磷酸化劑個別或於原位產生。 5·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中式；^之2_多磷酸L_抗壞血酸酯係於原位產生，且為達此目的，係添加三偏磷酸鈉與鹼之混合物，該鹼較佳為氫氧化鈣。 6·根據申請專利範圍第項之方法，其中式订之八^ 磷酸L_抗壞血酸酯係於原位產生，且每莫耳式^之^ 抗壞血酸鹽，係使用〇·5至〇·8莫耳之鹼土金屬氫氧物。 7·根據申請專利範圍第6項之方法，其中式„之2、多磷 L-抗壞血酸酯係於原位產生，且每莫耳式ιη之^抗血知鹽，係使用0.5 5至0.65莫耳之鹼土金屬氫氧物。 8·根據申請專利範圍第項之方法，其中之八，磷酸L-抗壞血酸酯係於原位產生，且每莫耳式冚之乙抗壞血酸鹽，係使用〇·3至〇·5莫耳之三偏磷酸鋼做磷酸化劑。 9·根據申請專利範圍第8項之方法，其中式^之八多磷酸 L-抗壞血酸酯係於原位產生，且每莫耳式nliL•抗血酸鹽，係使用0.3 5至〇·45莫耳三偏磷酸鈉做為磷化劑。 10.根據申請專利範圍第【或之項之方法，其中該反應多化化多為壞酸係在

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476760 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 20 C至80 °C範圍之溫度下達成。 ιι·根據中請專利範圍第1G項之方法，λ中該反應係在4(rc 至60 °C範圍之溫度下達成。 12·根據申請專利範圍第項之方法，其中pH值為9至 10 ° 13.根據申請專利範圍第項之方法，其中在反應完成、冷卻及稀釋至適合噴霧乾燥之黏度後，係將所得之混合物喷霧乾燥。 --1---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂： f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）