JPH10226645A - リファキシミンを有効成分として含有するクリプトスポリジオーシスに起因する下痢を治療するための医薬製剤 - Google Patents

リファキシミンを有効成分として含有するクリプトスポリジオーシスに起因する下痢を治療するための医薬製剤

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JPH10226645A JP10029813A JP2981398A JPH10226645A JP H10226645 A JPH10226645 A JP H10226645A JP 10029813 A JP10029813 A JP 10029813A JP 2981398 A JP2981398 A JP 2981398A JP H10226645 A JPH10226645 A JP H10226645A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 クリプトスポリジオーシスに起因する下痢の
治療に有効な医薬製剤を提供すること。 【解決手段】 リファキシミンを有効成分として含有す
るクリプトスポリジオーシスに起因する下痢を治療する
ための医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、リファキシミン
（rifaximin）を有効成分として含有するクリプトスポ
リジオーシス（cryptosporidiosis）に起因する下痢を
治療するための医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】クリプトスポリジウム・パルバム（Cryp
tosporidium parvum）は、糞口感染による人獣共通感染
症（zoonosis）の原因となる原虫であり、約２０年前ま
では獣医学的な関心しかもたれなかった。
【０００３】主としてＨＩＶ感染に起因する免疫不全症
候群が最近出現し、悪性新生物の患者または臓器移植患
者における免疫抑制を誘発する治療が増加した結果、長
期間、ときには何週間にもわたる下痢症状および重篤症
状がますますふえ拡がってきていることが報告されてい
る（メイセル・ジェイ・エル（Meisel J.L.）ら、ガス
トロエンテロロジー（Gastroenterology）、70、1156-1
160（1976年）ならびにカレント・ダブリュ・エル（Cur
rent W.L.）およびガルシア・エル・エス（Garcia L.
S.）、クリニカル・ミクロバイオロジー・レビューズ
（Clin.Microbiol.Rev.）、4、325-358（1991年）参
照）。
【０００４】ラーホン・ビー・イー（Laughon B.E.）ら
（ガストロエンテロロジー、94、984-993（1988年）参
照）およびコルバンダース・アール（Colbunders R.）
ら（アメリカン・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロ
ロジー（Am.J.Gastroenterol.）、82、859-864（1987
年）参照）により行なわれた、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）を患った患者についての疫学的研究では、
クリプトスポリジオーシスに起因する下痢の発症率は米
国ではＡＩＤＳ患者の１０〜１５％に達し、開発途上国
では３０〜５０％にまで達することが示された。
【０００５】下痢性感染症をひきおこすメカニズムはよ
くわかっていないが、ボーニン・エイ（Bonnin A.）お
よびキャメルリンク・ピー（Camerlynck P.）は、腸上
皮のアデニル酸シクラーゼ機構または、消化されなかっ
た二糖類が大腸を通過することによる浸透圧性下痢が原
因である、絨毛の二次的変化に直接影響するコレラ様毒
によって、ＡＩＤＳ患者における重篤な下痢症状があら
われると考えている（エンシクロペディエ・メディカー
レ・キルルジケ（Encycl.Med.Chir.）（パリ−フラン
ス）、マラディース・インフェクチュージズ（Maladies
Infectieuses）、8、501-10（1992年）参照）。
【０００６】ＡＩＤＳ患者におけるクリプトスポリジウ
ム・パルバムによる感染症状は、約１週間の潜伏期間の
のち、強い腹痛、嘔吐、発熱、頭痛および無力症を伴っ
た大量の水性（aqueous）下痢という形で現われる。こ
の重症の下痢状態が数週間も続き、さらにすでに充分弱
った生体において重篤な電解質不均衡、脱水症状、栄養
失調、腎不全、およびあるときには気管支肺合併症がひ
きおこされる。
【０００７】また、このような下痢状態の重症度および
持続期間の程度と免疫抑制の程度とのあいだに密接な関
連があることが、ピーターセン・シー（Petersen C.）
（クリニカル・インフェクシャス・ディジージズ（Cli
n.Infect.Dis.）、15、903-909（1992年）参照）および
グッドゲーム・アール・ダブリュ（Goodgame R.W.）ら
（ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ
（J.Infect.Dis.）、167、704-709（1993年）参照）によ
り示された。すなわち、ＣＤ４値がまだ２００ｍｍ3を
超えているＡＩＤＳ患者では初期から１ヵ月以内に下痢
症状の自然緩解が観察されるが、一方、ＣＤ４値が１０
０ｍｍ3未満という、免疫抑制がより重度の患者では下
痢の疾病は慢性となり、合併症が頻繁に発症する。
【０００８】ＡＩＤＳと関連するクリプトスポリジオー
シスに起因する下痢症については、ある種類の薬物を用
いた部分的な結果が何人かの執筆者により報告されてい
るが、現在のところ、充分に確立された治療法は未だ存
在しない。
【０００９】スピラマイシン（spiramycin）を用いたば
あいの初期の（initial）肯定的な（positive）結果が
ポートノイ・ディー（Portnoy D.）ら（アナルズ・オブ
・インターナル・メディシン（Ann.Intern.Med.）101、
202-204（1984年）参照）およびコノリー・ジー・エム
（Connolly G.M.）ら（ガット（Gut）29、593-597（198
8年）参照）により報告された。しかしながら、この結
果はその後ウィッテンバーグ・ディー・エフ（Wittenbe
rg D.F.）らにより確認されなかった（ジャーナル・オ
ブ・インフェクシャス・ディジージズ、159、131-132
（1989年）参照）。
【００１０】また、パロモマイシン（paromomycin）を
１日２ｇ、２週間以上投与して治療すると臨床的（clin
ical）および寄生虫学的に有意に改善されたことが、ホ
ワイト・エイ・シー・Ｊｒ（White A.C.Jr.）ら（ジャ
ーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ、17
0、419-424（1994年）参照）およびウォームスレイ・エ
ス（Walmsley S.）ら（プログラムおよび要約集：第９
回国際ＡＩＤＳ会議／第４回ＳＴＤ世界大会（ベルリ
ン）（IX International Conference on AIDS／IVSTD W
orld Congress（Berlin））、ロンドン：ウェルカム・
ファウンデーション（Wellcome Foundation）（1993
年）参照）により報告された。しかしながら、５８％が
再発したことから、寄生虫学的な根治はえられなかっ
た。
【００１１】最後に、バーガス・エス・エル（Vargas
S.L.）ら（ジャーナル・オブ・ペディアトリックス（J.
Pediatr.）123、154-156（1993年）参照）およびダン・
エム・ダブリュ（Dunne M.W.）（プログラムおよび要約
集：第９回国際ＡＩＤＳ会議／第４回ＳＴＤ世界大会
（ベルリン）、ロンドン：ウェルカム・ファウンデーシ
ョン（1993年）参照）は、アジトロマイシン（azithrom
ycin）を高用量で用いることによる初期の有効性を証明
した。
【００１２】しかしながら、前記抗生物質は多くの、し
ばしば重大な有害効果をひきおこす。スピラマイシン
は、嘔吐、吐き気および下痢などの胃腸障害、発疹、か
ゆみおよびじんま疹などの皮膚に対する過敏反応、胆汁
分泌停止、黄疸などの肝臓に対する過敏反応をひきおこ
す。パロモマイシンは、吐き気、嘔吐、下痢、ときには
重症の内耳神経毒性損傷および腎毒性損傷をひきおこし
うる。またアジトロマイシンは、胃腸障害、胆汁うっ滞
性黄疸を伴う一時的肝細胞毒性、発疹、頭痛およびめま
いをひきおこす。アジトロマイシンの使用は肝損傷患者
において禁忌である。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、クリ
プトスポリジオーシスに起因する下痢の治療に有効な医
薬製剤を提供することである。
【００１４】さらには、本発明の目的は、たとえば重症
の免疫抑制状態の患者の、主にＡＩＤＳ患者、悪性新生
物に冒されている患者、移植を受けた患者または化学療
法剤もしくは免疫抑制剤による治療を受けた患者の、ク
リプトスポリジオーシスに起因する下痢の治療におけ
る、治療に効果的な量のリファキシミンの使用（use）
およびそれを含有する経口投与用医薬製剤の使用であ
る。
【００１５】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
リファキシミンがクリプトスポリジウム・パルバム原虫
に対する抗原虫活性を有すること、およびリファキシミ
ンを１２００〜２４００ｍｇの１日用量で１〜４週間投
与することにより、免疫抑制された患者においてクリプ
トスポリジウム感染に関連する下痢現象が消失し、寄生
虫学的に根治することを見出した。このようにして、本
発明者らはリファキシミンがクリプトスポリジオーシス
に由来する下痢を治療するための新規治療剤の有効成分
であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】本発明は、（１）リファキシミンを有効成
分として含有するクリプトスポリジオーシスに起因する
下痢を治療するための医薬製剤および（２）剤形が錠
剤、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤およびシロップ剤よ
りなる群から選ばれる前記（１）記載の医薬製剤に関す
る。
【００１７】
【発明の実施の形態】リファキシミンは、１９８０年に
発見され、イタリアにおいて１９８７年１月２１日にイ
タリア特許第１１５４６５５号として、およびそのほか
多数の国において特許を取得した抗生物質であり、多種
類のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して活性のあ
る抗生物質である。リファキシミンは、グラム陽性菌お
よびグラム陰性菌による急性および慢性腸感染症の治療
用として、および高アンモニア血症の治療における補助
薬（adjuvant）として、ノルミックス（ＮＯＲＭＩＸ）
という登録商標で１９８５年よりイタリアにおいて、ア
ルファワッセルマン ソシエタ ペル アチオニ社（イ
タリア）より市販されている。
【００１８】現在リファキシミンは、数種類の細菌感染
症の治療用としてのみ研究され市販されているだけで、
抗原虫活性がありうることおよび抗原虫薬として用いう
ることは今まで調査されていなかった。
【００１９】現在、ノルミックスは、リファキシミンと
ともに適切な薬学的に許容しうる賦形剤を含有する錠剤
または顆粒剤として、経口投与用医薬製剤の形態で市販
されているが、本発明の実施には、カプセル剤、糖衣錠
剤およびシロップ剤などのそのほかの経口投与用の剤形
も好都合に用いられうる。
【００２０】本発明の医薬製剤の製造に用いられうる有
効成分以外の成分、すなわち薬学的に許容しうる賦形剤
および添加剤としては、製剤の分野で通常用いられるも
のが使用でき、所望する剤形に応じて適宜選択すればよ
い。前記賦形剤および添加剤の具体例としては、たとえ
ば、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、グ
リセリンパルミトステアリン酸エステル（glycerol pal
mito-stearic ester）、沈降シリカ（precipitated sil
ica）およびタルクなどの滑沢剤、微結晶性セルロース
およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの希
釈剤または懸濁化剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースなどのコーティング剤、二酸化チタンなどの不透明
剤、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、安息香酸ナト
リウムなどの保存剤、プロピレングリコールなどの可塑
剤、ペクチンおよびカオリンなどの増粘剤、サッカリン
ナトリウムおよびショ糖などの甘味剤、ワイルドブラッ
クチェリーフレーバーなどの矯味矯臭剤、赤色酸化鉄な
どの着色剤などがあげられる。
【００２１】本発明の医薬製剤の製造法は、所望する剤
形に応じて、製剤の分野で通常用いられる方法が選択さ
れる。一例として剤形が錠剤のばあい、たとえば、リフ
ァキシミンおよび薬学的に許容しうる賦形剤および添加
剤を混合して、一旦顆粒にしたのち、さらに添加剤を加
えて圧縮成形し、これをコーティング剤で被覆すること
により錠剤をうる。
【００２２】クリプトスポリジオーシスの治療に有効な
リファキシミンの投与量は、１日あたり１２００〜２４
００ｍｇが好ましく、投与回数は１日あたり２〜４回が
好ましい。
【００２３】なお、リファキシミンのＬＤ50値はラット
における経口投与では２０００ｍｇ／ｋｇより大きい値
である。
【００２４】クリプトスポリジオーシスの診断は、光学
顕微鏡検査による糞便中のクリプトスポリジウム・パル
バムの同定および免疫酵素試験（ＥＬＩＳＡ）にもとづ
いて行なわれる。
【００２５】ＡＩＤＳ患者およびクリプトスポリジオー
シスに起因する下痢症状に冒された患者を、１錠あたり
リファキシミンを２００ｍｇ含有するノルミックス錠剤
の形態でリファキシミンを１日あたり１２００〜２４０
０ｍｇ用いて１〜４週間治療することにより、治療患者
の約８０％において臨床的状態が紛れもなく確実に改善
され、かつ治療終了時には治療患者の約６０％において
クリプトスポリジウム・パルバムののう胞体（oocyst）
が糞便中で確実に消滅していた。
【００２６】治療終了時にはすべての臨床的パラメータ
が明らかに改善されており、この結果はリファキシミン
の使用が効果的であったことを示した。
【００２７】
【実施例】以下に示す実施例および試験例は本発明をさ
らに説明するためのものであり、本発明を限定するもの
として解釈すべきではない。
【００２８】実施例１ １００ｍｌあたりリファキシミ
ン２ｇを含有する経口懸濁液用のノルミックス顆粒剤の
製造 粉体混合機に、リファキシミン１８００ｇ、微結晶性セ
ルロース１０５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム１０６５ｇ、ペクチン１１７０ｇおよびカオリン６
００３ｇからなる混合物を入れ、３０分間混合した。つ
いで、えられた混合物を圧縮造粒機中で乾式圧縮して顆
粒化した。えらえた顆粒に、サッカリンナトリウム９０
ｇ、安息香酸ナトリウム５４ｇ、ショ糖２５９２０ｇお
よびワイルドブラックチェリーフレーバー３６０ｇを加
えた。
【００２９】えられた混合物を粉体混合機に入れ、２０
分間混合した。ついでえられた顆粒剤を、使用直前に水
懸濁液を調製するための６０ｍｌの分量を示す指示線を
有する、暗色ガラスビン１５００本に分配した。各ビン
にはリファキシミンが１２００ｍｇ含まれている。
【００３０】えられた顆粒剤はオレンジ色で、ワイルド
ブラックチェリーの風味を有しており、えられた懸濁液
の組成は以下のとおりである。
【００３１】 （懸濁液１００ｍｌあたり） リファキシミン ２０００ｍｇ 微結晶性セルロース １１６ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム １１８４ｍｇ ペクチン １３００ｍｇ カオリン ６６７０ｍｇ サッカリンナトリウム １００ｍｇ 安息香酸ナトリウム ６０ｍｇ ショ糖 ２８８００ｍｇ ワイルドブラックチェリーフレーバー ４００ｍｇ
【００３２】実施例２ １錠あたりリファキシミン２０
０ｍｇを含有するノルミックスコーティング錠の製造 粉体混合機に、リファキシミン２４０ｇ、デンプングリ
コール酸ナトリウム１８ｇ、グリセリンパルミトステア
リン酸エステル１４．４ｇ、タルク０．７９２ｇおよび
微結晶性セルロース１０４．４ｇからなる混合物を入
れ、３０分間混合した。ついで、えられた混合物を圧縮
造粒機中で乾式圧縮して顆粒化した。えられた顆粒に、
グリセリンパルミトステアリン酸エステル７．２ｇ、タ
ルク０．４０８ｇ、微結晶性セルロース３３．６ｇおよ
び沈降シリカ１．２ｇを加えた。混合機中で７分間撹拌
したのち、この混合物を直径１０ｍｍの凹きねを備えた
回転式圧縮機で圧縮した。
【００３３】こうしてえられた錠剤を、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース１２．３１２ｇ、二酸化チタン
３．５８６ｇ、エデト酸ナトリウム０．０４８ｇ、プロ
ピレングリコール１．１９５ｇおよび赤色酸化鉄Ｅ１７
２ ０．３５８ｇを精製水１２２．５ｇに懸濁させた懸
濁液でコーティングした。コーティング後、えられた錠
剤を４１〜４３℃で３０分間温風乾燥し、水を蒸発させ
た。こうして、それぞれリファキシミンを２００ｍｇ含
有するコーティング錠１２００粒がえられた。
【００３４】えられたノルミックス錠は、直径１０ｍｍ
で両凸の丸い表面を有するピンク色のコーティング錠で
あり、つぎのような組成を有する。
【００３５】 （１錠あたり） リファキシミン ２００ｍｇ デンプングリコール酸ナトリウム １５ｍｇ グリセリンパルミトステアリン酸エステル １８ｍｇ 沈降シリカ １ｍｇ タルク １ｍｇ 微結晶性セルロース １１５ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５．１５ｍｇ 二酸化チタン １．５０ｍｇ エデト酸ナトリウム ０．０２ｍｇ プロピレングリコール ０．５０ｍｇ 赤色酸化鉄Ｅ１７２ ０．１５ｍｇ
【００３６】試験例１ ＡＩＤＳ患者およびクリプトスポリジウム・パルバム感
染による二次的な下痢に冒された患者１２人（男性８人
および女性４人、年齢２９〜５１才）を、トゥリン大学
感染症研究所（the Institute of Infective Diseases
of the Turin University）と連係しているピエモンテ
地区感染学部門（Division of Infectivology of the P
iedmont Region）数箇所に登録した。登録した患者は全
員、ＣＤ４値が５０ｍｍ3未満というきわめて著しい免
疫抑制を示しており、平均して治療開始１３日前から下
痢症状を示していた。
【００３７】クリプトスポリジウム・パルバム感染の臨
床診断は、電子顕微鏡による糞便の寄生虫学的検査およ
び免疫酵素試験（ＥＬＩＳＡ）により確認した。
【００３８】各患者に、１錠あたりリファキシミンを２
００ｍｇ含有するノルミックス３錠を１日３回、合計リ
ファキシミンを１日１８００ｍｇ、平均１４日間（最短
１０日間、最長２１日間）経口投与した。
【００３９】治療終了時には患者１２人中７人におい
て、糞便の寄生虫学的検査でクリプトスポリジウム・パ
ルバムののう胞体が消失していることがわかった。４人
の患者では下痢の全症状が消失し、一方６人の患者で
は、腸分泌物（alvine discharges）が著しく減少し、
かつ糞便の形状が軟便または水様性（watery）便から充
分形のある（well-built）便へと変化し、臨床的状態が
明らかに改善された。治療に対して好ましい反応を示さ
なかった患者は２人だけであった。
【００４０】リファキシミンを用いた治療による有害効
果を示した患者はいなかった。また投与量を減らした
り、治療を中止することはなかった。
【００４１】
【発明の効果】今までクリプトスポリジオーシスに起因
する下痢の充分に確立した治療法は存在しなかったが、
本発明のリファキシミン含有医薬製剤を用いれば、クリ
プトスポリジオーシスに起因する下痢の治療において有
効な治療効果がえられる。
【００４２】また有効成分としてリファキシミンを用い
ることにより、治療効果が良好であることのほか、リフ
ァキシミンの化学構造ゆえに生体に吸収されないので、
すなわち体液中を循環する全身性抗生物質ではないの
で、副作用がないという効果が奏される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピエトロ カラメロ イタリア共和国、トリノ、ビア ボッカチ オ、28

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 リファキシミンを有効成分として含有す
    るクリプトスポリジオーシスに起因する下痢を治療する
    ための医薬製剤。
  2. 【請求項２】 剤形が錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、顆
    粒剤およびシロップ剤よりなる群から選ばれる請求項１
    記載の医薬製剤。
JP02981398A 1997-02-14 1998-02-12 リファキシミンを有効成分として含有するクリプトスポリジオーシスに起因する下痢を治療するための医薬製剤 Expired - Lifetime JP4848083B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITBO97A000064 1997-02-14
IT97BO000064A IT1290679B1 (it) 1997-02-14 1997-02-14 Uso della rifaximina e delle composizioni farmaceutiche che la contengono nel trattamento della diarrea da criptosporidiosi.
IT97A000064 1997-02-14

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