CN117752641A - 包含多酚类化合物的组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了多酚类化合物或其组合物在制备药物中的用途,其中,所述的多酚类化合物为白藜芦醇或其药学上可接受的盐;所述的药物是预防和/或治疗药物性肝损伤的药物;和/或,所述的药物是预防和/或治疗肝内胆汁淤积症的药物;和/或,所述的药物是降低血清转氨酶水平的药物。以及,包含多酚类化合物和辅料的药物组合物及其制备方法。该多酚类化合物或其药物组合物,对于预防和/或治疗药物性肝损伤具有较好的疗效,可以起到良好的保肝和护肝作用;以及,能够显著降低血清转氨酶水平,缓解和/或减轻肝脏的水肿、肝内胆汁淤积等症状,将血清中的ALP、TBIL、DBIL等指标维持在正常水平。
Description
技术领域
本发明属于医药/保健品技术领域,具体涉及一种包含多酚类化合物(白藜芦醇或其药学上可接受的盐)的组合物及其制备方法和用途。
背景技术
通常,因药物和/或其代谢产物造成的肝损伤称为药物性肝损伤(Drug-inducedliver injury)。如果用药剂量过大或用药时间过长,会对肝脏造成损害,造成部分肝细胞坏死,具体表现为血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)等肝功指标异常。
近年来,药物性肝损伤在临床上的发病率明显增加,尤其在欧美呈现愈发严重的趋势。其中,对乙酰氨基酚(又名扑热息痛,是一种最常见的解热镇痛药,主要用于普通感冒或流行性感冒引起的发热,也用于缓解轻至中度的疼痛)的过量使用和滥用,是诱发该类疾病的最主要原因之一。发病后,血清中的谷草转氨酶、谷丙转氨酶含量会升高,导致肝细胞坏死,进而引发肝硬化甚至死亡。
目前对于这种药物性肝损伤,主要是使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为治疗药物,虽然它是现阶段最有效的药物,但也存在一定的局限性和缺点(参见CN 112535694A),尚无其他更好更有效的治疗药物可供选择。
白藜芦醇(Resveratrol,CAS号:501-36-0)是一种非黄酮多酚类化学物质;体外实验及动物实验表明,白藜芦醇有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用(参见:百度百科);其结构式如下所示:
甘草酸二钾(Dipotassium glycyrrhizinate)为白色或类白色粉末,具有抗炎、抗过敏、保湿等功效,在医药行业主要用于镇咳祛痰、胃溃疡、急慢性胃炎、湿疹、皮肤瘙痒,以及用于治疗癌症和防治艾滋病等。
大豆分离蛋白(Soy protein isolate),是大豆中主要的蛋白成分,主要由7S和11S球蛋白组成,蛋白质含量一般大于90%,具有良好的分散性、乳化性、起泡性、保水性等多种功效(参见:CN 109566853 A)。
截止到目前为止,未检索到有将白藜芦醇等多酚类化合物与大豆分离蛋白和/或甘草酸二钾进行组合并将其用于预防和/或治疗药物性肝损伤的相关文献报道。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
针对现有技术存在的问题和/或不足,本发明的目的在于提供多酚类化合物(白藜芦醇或其药学上可接受的盐)或其组合物的新用途。该多酚类化合物(白藜芦醇或其药学上可接受的盐)或其药物组合物,对于预防和/或治疗药物性肝损伤具有较好的疗效,可起到良好的保肝和护肝作用;以及,能够显著降低血清转氨酶水平,缓解和/或减轻肝脏的水肿、肝内胆汁淤积等症状,将血清中的ALP、TBIL、DBIL等指标维持在正常水平。
本发明提供的新用途技术方案,具体如下:
多酚类化合物或其组合物在制备药物中的用途,其中,所述的多酚类化合物为白藜芦醇或其药学上可接受的盐;
所述的药物是预防和/或治疗药物性肝损伤的药物;
和/或,
所述的药物是预防和/或治疗肝内胆汁淤积症的药物;
和/或,
所述的药物是降低血清转氨酶水平的药物。
进一步的,
在上述任一技术方案(在制备药物中的用途)中,所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损伤;和/或,所述的转氨酶为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶。
进一步的,
在上述任一技术方案(在制备药物中的用途)中,所述的组合物如权利要求3~9任意一项所限定。
本发明还提供了一种药物组合物,其包含多酚类化合物和辅料;其中,所述的多酚类化合物为白藜芦醇或其药学上可接受的盐,所述的辅料包含植物蛋白;所述多酚类化合物和植物蛋白的重量比为1:1~25(例如,重量比为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:20、1:25等);
优选地,所述多酚类化合物和植物蛋白的重量比为1:2~12.5;和/或,所述的植物蛋白为大豆分离蛋白;
更优选地,所述多酚类化合物和植物蛋白的重量比为1:2~3或1:10。
进一步的,
在上述任一技术方案(药物组合物)中,所述的辅料包含甘草酸盐;所述多酚类化合物和甘草酸盐的重量比为1:1~25(例如,重量比为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:20、1:25等);
优选地,所述多酚类化合物和甘草酸盐的重量比为1:1.25~12.5;和/或,所述的甘草酸盐选自甘草酸钠、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸二铵中的一种或两种以上;
更优选地,所述多酚类化合物和甘草酸盐的重量比为1:7~8;和/或,所述的甘草酸盐为甘草酸二钾或甘草酸二钠。
进一步的,
在上述任一技术方案(药物组合物)中,所述的辅料包含植物蛋白和甘草酸盐;所述多酚类化合物、植物蛋白和甘草酸盐的重量比为1:(2.5±0.2):(7.5±0.2);所述的植物蛋白为大豆分离蛋白;所述的甘草酸盐为甘草酸二钾。
进一步的,
在上述任一技术方案(药物组合物)中,所述的药物组合物中,所述的辅料包覆所述的多酚类化合物;
和/或,所述的多酚类化合物以非晶态形式存在;
和/或,所述的多酚类化合物的包封率至少为80%(例如,81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%等),优选地,所述的多酚类化合物的包封率≥90%或≥95%;
和/或,所述药物组合物的载药量至少为4wt.%(例如,4~25wt.%等),优选地,所述药物组合物的载药量为6~10wt.%。
进一步的,
在上述任一技术方案(药物组合物)中,所述的药物组合物为固体制剂、半固体制剂或液体制剂;和/或,所述的药物组合物中的多酚类化合物为治疗有效量的;
优选地,所述的药物组合物为液体制剂,所述的液体制剂的溶剂选自药学上可接受的水、羧甲基纤维素钠水溶液(例如羧甲基纤维素钠浓度为1~10wt.%)或PBS缓冲液。
进一步的,
在上述任一技术方案(药物组合物)中,当所述的液体制剂中多酚类化合物的浓度为0.1mg/mL时,所述的液体制剂满足下述条件①和/或②:
①、所述的液体制剂的平均粒径为10~100nm(例如,平均粒径为10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、90nm、100nm等),优选为50~90nm,更优选为60~80nm;
②、所述的液体制剂的Zeta电位为-20~-1mV,优选为-15~-5mV,更优选为-15~-10mV。
进一步的,
在上述任一技术方案(药物组合物)中,所述的药物组合物是用于预防和/或治疗药物性肝损伤的药物组合物;例如,所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损伤。
进一步的,
在上述任一技术方案(药物组合物)中,所述的药物组合物是用于降低血清转氨酶水平的药物组合物;例如,所述的转氨酶为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶;
进一步的,
在上述任一技术方案(药物组合物)中,所述的药物组合物是用于预防和/或治疗肝内胆汁淤积的药物组合物。
本发明还提供了前面任意一项所述的药物组合物的制备方法,包括以下步骤:将所述的辅料溶于水中得到水溶液,向其中加入所述的多酚类化合物,用碱调节pH值至11~14(例如,调节至pH值为12±0.5),然后用酸调节pH值至中性(例如,调节至pH值为7±0.5),离心或过滤,冷冻干燥或蒸发除去水,即得;
优选地,所述的碱为浓度为1~3mol/L的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液;和/或,所述的酸为浓度为1~3mol/L的盐酸。
关于使用术语的定义,除非另有说明,本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语;对于本文没有具体定义的术语,应当根据公开内容和/或上下文以及本领域的常识,给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
术语“药学上可接受的”,是指通常在化学或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容,并在生理上与受体相兼容。
术语“辅料”,是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
术语“治疗有效量”,是指给予患者的、足以有效治疗疾病的药物化合物的量。治疗有效量将根据药物化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化,可由本领域技术人员视情况进行常规调整。
本发明的药物组合物的施用方式没有特别限制,代表性的施用方式包括但并不限于:口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂;(b)增粘剂,例如:羧甲基纤维素及其盐;(c)保湿剂;(d)崩解剂;(e)缓溶剂;(f)吸收加速剂;(g)润湿剂;(h)吸附剂;以及(i)润滑剂等。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型还可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂,可采用包衣和壳材制备,如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂,并且,这种剂型中活性化合物的释放可以以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。必要时,活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括:药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂,以及增溶剂和乳化剂等。除了这些惰性稀释剂外,药物中也可包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外,悬浮液可包含悬浮剂。
用于肠胃外注射的药物,可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液,和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂等。
用于局部给药的药物剂型,包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂,或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的有益效果,主要包括以下方面:
(1)体外和/或体内的试验结果显示,多酚类化合物(多酚类化合物为白藜芦醇或其药学上可接受的盐)或其组合物,对于预防和/或治疗药物性肝损伤具有较好的疗效,可以起到良好的保肝和护肝作用,能够有效降低因该病所引起的死亡率,延长其存活寿命;同时,还能够显著降低血清转氨酶水平,缓解和/或减轻肝脏的水肿、肝内胆汁淤积等症状,将血清中的ALP、TBIL、DBIL等指标维持在正常水平;
(2)试验结果表明,多酚类化合物(白藜芦醇或其药学上可接受的盐)可以和甘草酸盐、植物蛋白(例如大豆分离蛋白)进行组合,安全性好,且易于溶解、释放和/或吸收等,提高了白藜芦醇的生物利用度,具有协同增效的作用,取得了比任意单一组分更优越的治疗效果;
(3)此外,本发明的药物组合物(包含多酚类化合物和辅料),具有pH响应型凝胶特性,进而能够实现多酚类化合物(白藜芦醇或其药学上可接受的盐)在肠道中的靶向释放,有利于药物的口服吸收利用。
附图说明
图1为实施例1所得RES@SPI-DG的SEM图(RES、RES@SPI作为对照)。
图2为实施例1所得RES@SPI-DG的XRD图(RES、RES@SPI作为对照)。
图3为实施例1所得RES@SPI-DG的FTIR图(RES、RES@SPI作为对照)。
图4为实施例2中不同配比所得RES@SPI-DG的包封率和载药量图表。
图5为实施例2中不同配比所得RES@SPI的包封率和载药量图表。
图6为实施例2中不同配比所得RES@SPI-DG的平均粒径和Zeta电位图表。
图7为实施例2中不同配比所得RES@SPI的平均粒径和Zeta电位图表。
图8为实施例2中RES@SPI-DG的凝胶化图(RES@SPI作为对照)。
图9为实施例4中RES@SPI-DG在SGF/SIF中的体外释放曲线图(RES、RES@SPI作为对照)。
图10为实施例4中RES@SPI-DG在SGF/SIF中的体外生物利用度图表(RES、RES@SPI作为对照)。
图11为实施例5中给药RES@SPI-DG后RES在主要器官(包括心、肝、脾、肺、肾和脑)中的分布图表(RES、RES@SPI作为对照)。
图12为实施例5中给药RES@SPI-DG后RES在胃肠组织(包括胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和直肠)中的分布图表(RES、RES@SPI作为对照)。
图13为实施例6中各试验组给药后的肝脏水肿情况图表:肝重与体重的比值。
图14为实施例6中各试验组给药后的肝脏形貌和组织观察图。
图15为实施例6中各试验组给药后血清中的AST水平图表。
图16为实施例6中各试验组给药后血清中的ALT水平图表。
图17为实施例6中各试验组给药后血清中的ALP水平图表。
图18为实施例6中各试验组给药后血清中的TBIL水平图表。
图19为实施例6中各试验组给药后血清中的DBIL水平图表。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进行清楚、完整的描述,本领域技术人员将会理解,下面所述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例,仅用于说明本发明,而不应视为对本发明保护范围的限制。
本发明的实施例中,未注明具体条件的试验,按照本领域常规条件或制造商建议的条件进行,所用试剂和仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
大豆分离蛋白(Soy Protein Isolate,缩写为“SPI”):购自北京索莱宝科技有限公司。
甘草酸二钾(Dipotassium glycyrrhizinate,缩写为“DG”):纯度≥98%,购自陕西富捷药业有限公司。
白藜芦醇(Resveratrol,缩写为“RES”):购自大连美仑生物技术有限公司。
雄性SD(Sprague–Dawley)大鼠:购自济南朋悦实验动物繁育有限公司,所有动物均健康,无临床可观察到的身体异常。
本发明的实施例中,采用单因素方差分析(one-way ANOVA analysis)进行数据分析,P<0.05表示具有统计学意义上的显著性差异。
实施例1
(1)制备SPI溶液
室温下,将大豆分离蛋白(SPI)溶于去离子水中,搅拌,制成浓度为62.5mg/mL的SPI溶液,置于冰箱(4℃)过夜。
(2)制备SPI-DG溶液
按照大豆分离蛋白(SPI)与甘草酸二钾(DG)的重量配比分别为2.5:1.25、2.5:2.5、2.5:5、2.5:7.5、2.5:10,将甘草酸二钾(DG)加入到上一步所得的SPI溶液中,搅拌,分别得到SPI-DG溶液i、ii、iii、iv、v。
(3)制备RES@SPI-DG溶液
按照白藜芦醇(RES)与SPI-DG的重量配比分别为1:3.75、1:5、1:7.5、1:10、1:12.5(详细为:RES、SPI和DG三者的重量配比分别为1:2.5:1.25、1:2.5:2.5、1:2.5:5、1:2.5:7.5、1:2.5:10),分别将白藜芦醇(RES)加入到上一步所得的SPI-DG溶液i、ii、iii、iv、v中,用氢氧化钠水溶液(2mol/L)调节pH=12,搅拌1小时,然后再用盐酸(2mol/L)调节pH=7,离心,取上清液,即为RES@SPI-DG溶液I(记为RES@SPI-DG 1:2.5:1.25)、II(记为RES@SPI-DG1:2.5:2.5)、III(记为RES@SPI-DG 1:2.5:5)、IV(记为RES@SPI-DG 1:2.5:7.5)、V(记为RES@SPI-DG 1:2.5:10),冷冻干燥或旋蒸除去水后,得到RES@SPI-DG固体I、II、III、IV、V。
同时,设置以下RES@SPI对照试验组:
按照白藜芦醇(RES)与大豆分离蛋白(SPI)的重量配比分别为1:2.5、1:5、1:7.5、1:10、1:12.5,分别将白藜芦醇(RES)加入到第(1)步所得的SPI溶液中,用氢氧化钠水溶液(2mol/L)调节pH=12,搅拌1小时,然后再用盐酸(2mol/L)调节pH=7,离心,取上清液,即为RES@SPI溶液I(记为RES@SPI 1:2.5)、II(记为RES@SPI 1:5)、III(记为RES@SPI 1:7.5)、IV(记为RES@SPI 1:10)、V(记为RES@SPI 1:12.5),冷冻干燥或旋蒸除去水后,得到RES@SPI固体I、II、III、IV、V。
其中,
RES粉末、RES@SPI固体IV(RES@SPI 1:10)、RES@SPI-DG固体IV(RES@SPI-DG 1:2.5:7.5)的SEM图(TESCAN MIRA LMS)如图1所示(图1中,左侧为RES,中间为RES@SPI,右侧为RES@SPI-DG)。
SEM的结果显示,RES@SPI和RES@SPI-DG的微观形貌接近纳米颗粒。
RES粉末、RES@SPI固体IV(RES@SPI 1:10)、RES@SPI-DG固体IV(RES@SPI-DG 1:2.5:7.5)的XRD(D/max-2400,日本Rigaku)和FTIR(Nicolet iS10;ThermoFisher,美国)分别如图2和3所示。
XRD和FTIR的结果显示,RES在2θ=6.6°、13.2°、16.3°、19.2°、22.3°、23.6°、25.2°和28.3°处有特征峰,RES为晶型态;RES@SPI和RES@SPI-DG中的RES均表现为非晶态形式。
实施例2
2.1、包封率(encapsulation efficiency)和载药量(loading capacity)
将1mL实施例1所得的RES@SPI-DG溶液I、II、III、IV、V(RES@SPI溶液I、II、III、IV、V作为对照试验组),过0.22μm滤膜,过滤分离未包封的RES,过滤前和过滤后的溶液分别用乙醇稀释10倍,使得包封的RES释放出来,离心,取上清液;使用酶标仪测定其最大吸收波长下的吸光度OD值并计算包封率,包封率为过滤后检测到的OD值与过滤前检测到的OD值的比值(%);载药量为上清液中的RES含量与RES@SPI-DG(或RES@SPI)总重量的比值(%)。
检测结果分别如图4和5所示(测量3组数据,求平均值)。结果显示,与RES@SPI溶液IV(RES@SPI 1:10,包封率<65%,载药量<6.5%)相比,RES@SPI-DG溶液IV(RES@SPI-DG1:2.5:7.5)中RES的包封率和载药量均有显著的提高:包封率为97.60±0.38%,载药量为8.74±0.03%。
2.2、平均粒径和Zeta电位
对于实施例1所得的RES@SPI-DG溶液I、II、III、IV、V(RES@SPI溶液I、II、III、IV、V作为对照试验组),分别用水加以稀释(RES@SPI-DG溶液的RES浓度约为0.1mg/mL),使用Zetasizer Nano ZS90(动态光散射法,DLS)在25℃下测定平均粒径和Zeta电位。
检测结果分别如图6和7所示(测量3组数据,求平均值)。结果显示,RES@SPI溶液IV(RES@SPI 1:10,平均粒径为135.87±3.28nm,Zeta电位为–(21.60±1.10)mV)相比,RES@SPI-DG溶液IV(RES@SPI-DG 1:2.5:7.5)的平均粒径和Zeta电位存在差异:平均粒径为65.65±1.13nm,Zeta电位在-15~-10mV范围内。
2.3、pH响应型凝胶
当用盐酸(2mol/L)调节pH<3.5(例如:pH=3.0)时,实施例1所得的RES@SPI-DG溶液IV(RES@SPI-DG 1:2.5:7.5)可以凝胶化,而RES@SPI溶液IV无法凝胶化,如图8所示。
RES@SPI-DG的这种pH响应型凝胶特性,可以延缓RES在胃中的释放,然后在肠道中靶向释放,有利于RES的口服吸收利用。
2.4、表观溶解度
经实验和检测,RES以及实施例1所得的RES@SPI固体IV(RES@SPI 1:10)中的RES、RES@SPI-DG固体IV(RES@SPI-DG 1:2.5:7.5)中的RES在水中24小时的表观溶解度分别为71.54±1.51μg/mL、6436.11±124.36μg/mL(比RES高80多倍)、34593.06±326.39μg/mL(比RES高480多倍)。
2.5、储存稳定性
将实施例1所得的RES@SPI-DG固体IV(RES@SPI-DG 1:2.5:7.5)密封后置于4℃条件下储存9周,每周取样1次,加水溶解,并按照前述方法测定包封率、平均粒径和Zeta电位等。
结果表明,在4℃下储存9周,RES@SPI-DG的包封率仍然在90%以上,平均粒径在50nm~80nm范围内,表现出良好的储存稳定性。
实施例3
体外抗氧化活性
分别通过2,2'-联氨-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二胺盐(ABTS法)和铁离子还原/抗氧化能力法(FRAP法)检测实施例1所得的RES@SPI-DG固体IV(RES@SPI-DG 1:2.5:7.5)的抗氧化活性。
检测结果显示,RES@SPI-DG表现出比RES、RES@SPI固体IV更强的抗氧化活性。
实施例4
4.1、体外释放试验
高效液相色谱法(HPLC):
色谱柱:安捷伦ZORBAX SB-C18(250mm×4.60mm,5μm),柱温25℃;流动相:乙腈-水(50:50,v/v),流速0.8ml/min;检测波长306nm(G7114AUV检测器);进样体积15μL(RES的保留时间为6.0~6.3min)。
分别将RES(1mg/mL,1mL)以及实施例1所得的RES@SPI溶液IV(RES@SPI 1:10;RES含量为1mg/mL,1mL)、RES@SPI-DG溶液IV(RES@SPI-DG 1:2.5:7.5;RES含量为1mg/mL,1mL)置于透析袋中(截留分子量=3.5kDa),在最初的2小时内先置于100mL模拟胃液SGF(pH=1.2)中37℃条件下以100rpm摇床培养,之后转移到100mL模拟肠液SIF(pH=6.8)中继续37℃条件下以100rpm摇床培养,在不同的时间点分别收集1mL培养液(SGF或SIF)样品(同时补充等体积的SGF或SIF),通过前述HPLC检测所取1mL培养液中的RES浓度。
在SGF/SIF中的体外释放曲线如图9所示(测量3组数据,求平均值)。结果显示,最初的2小时(SGF阶段):RES的累积释放量为4.24±0.33%,RES@SPI中的RES累积释放量为23.29±1.87%,RES@SPI-DG中的RES累积释放量为26.58±2.81%;8小时(SIF阶段):RES的累积释放量为14.54±1.71%,RES@SPI中的RES累积释放量为37.78±1.83%,RES@SPI-DG中的RES累积释放量为65.03±3.52%。
4.2、体外生物利用度试验
模拟不同阶段的体外人工消化液,分别用来消化RES以及实施例1所得的RES@SPI固体IV(RES@SPI 1:10)、RES@SPI-DG固体IV(RES@SPI-DG 1:2.5:7.5)。
口腔阶段:将20mg测试粉末溶解在含有2mgα-淀粉酶的10mL磷酸盐缓冲液(pH=6.8)中,5分钟;胃部阶段:用盐酸将测试溶液的pH值调节至2,然后加入1330mg胃蛋白酶并完全溶解,1小时(SGF);肠道阶段:用氢氧化钠将测试溶液的pH值调节至7.0,然后加入250mg脂肪酶和50mg胆汁盐,2小时(SIF)。收集每个阶段的测试溶液,10000rpm离心30分钟,将上清液与乙醇混合,再次离心,通过前述HPLC测定上清液中RES的含量。
按照以下公式,计算生物利用度:
生物利用度(%)=Mss/Mst×100%。
其中,Mss:表示上清液中RES的含量;Mst:表示RES的总含量。
测定结果如图10所示(测量3组数据,求平均值;“*”表示:与RES相比,P<0.05;“#”表示:与RES@SPI相比,P<0.05)。结果显示,SGF阶段:RES的生物利用度为4.94±0.24%,RES@SPI中的RES生物利用度为17.19±1.23%,RES@SPI-DG中的RES生物利用度为18.70±0.26%;SIF阶段:RES的生物利用度为38.05±0.32%,RES@SPI中的RES生物利用度为65.21±1.78%,RES@SPI-DG中的RES生物利用度为86.17±0.81%。
实施例5
药效学试验
5.1、体内生物利用度试验
雄性SD大鼠(约220±20g)随机分为如下三组,每组6只,试验前禁食24h,可以自由饮水。
①RES组:RES分散在0.5%羧甲基纤维素钠水溶液中;
②RES@SPI组:实施例1所得的RES@SPI固体IV(RES@SPI 1:10),溶解于水中;
③RES@SPI-DG组:实施例1所得的RES@SPI-DG固体IV(RES@SPI-DG 1:2.5:7.5),溶解于水中。
每组的RES给药剂量均为40mg/kg,给药体积均为10mL/kg。在给药后第5分钟、15分钟、30分钟以及1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时和12小时,从尾静脉抽取0.25mL血样,收集在抗凝管中,离心,所得血浆样本在-80℃下储存,直到进行HPLC检测。
HPLC检测:待检的血浆样本超声和离心后,与2倍体积的甲醇混合,再次离心,通过前述HPLC方法测定上清液中RES的含量;氯唑沙宗(Chlorzoxazone)作为内标物。分析实验数据从而获得血浆浓度-时间曲线,然后使用DAS软件工具(Data Acquisition System,2.1.1版)计算药代动力学参数,结果如表1所示。
表1、药代动力学参数
其中,
达峰浓度(Cmax):药物的峰值浓度。药-时曲线上的最大血药浓度值,即用药后所能达到的最高血药浓度。
达峰时间(Tmax):药物作用的峰值时间。在给药后血浆药物浓度曲线上达到最高浓度(达峰浓度)所需的时间。
半衰期(t1/2):是指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间。
药时曲线下面积(AUC):血药浓度曲线对时间轴所包围的面积;该参数代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度),AUC大则生物利用度高,反之则低。
结果显示,与RES、RES@SPI相比,RES@SPI-DG具有更大的药时曲线下面积(AUC)和达峰浓度(Cmax),与前述的体外试验结果一致,都表明RES@SPI-DG具有更高的生物利用度。
5.2、组织分布考察
将18只雄性SD大鼠(约220±20g),按照与“5.1、体内生物利用度试验”同样的方式进行分组和给药,评估RES、RES@SPI中的RES、RES@SPI-DG中的RES在器官(包括心、肝、脾、肺、肾和脑)和胃肠道组织中的分布。给药后15分钟,处死大鼠,获取其器官(包括心、肝、脾、肺、肾和脑)和胃肠组织(包括胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和直肠),称重,-20℃下保存,之后用于进一步检测。
对于RES含量分析,将器官或胃肠组织用乙腈匀浆(氯唑沙宗作为内标物,1mg/mL),之后离心,取上清液采用前述HPLC法进行检测。
检测结果如图11和12所示。结果显示,RES@SPI-DG中的RES主要是通过肠道(十二指肠、空肠、回肠)吸收利用(见图12)并作用于肝脏(见图11);而且,与RES、RES@SPI相比,RES@SPI-DG在肝脏中具有更高的RES含量,适合用于预防和/或治疗肝脏疾病。
实施例6
将42只SD大鼠(140±10g)随机分为如下7组,每组6只(n=6):
①Con组:给予0.9%生理盐水,作为正常对照;
②APAP(对乙酰氨基酚)组;
③NAC(N-乙酰半胱氨酸)给药组:给药剂量为200mg/kg;
④RES给药组:给药剂量为50mg/kg;
⑤SPI-DG给药组:给药剂量为125mg/kg SPI和375mg/kg DG;
⑥RES@SPI-DG给药组(低剂量:N-R-L):给药实施例1所得的RES@SPI-DG(RES@SPI-DG 1:2.5:7.5),给药剂量为25mg/kg RES;
⑦RES@SPI-DG给药组(高剂量:N-R-H):给药实施例1所得的RES@SPI-DG(RES@SPI-DG 1:2.5:7.5),给药剂量为50mg/kg RES。
以上每组大鼠给药(灌胃给药)连续治疗6天,每天1次。其中,第1~3天:第②组不给药,第③~⑦组进行前述其他药物给药;第4~6天:第②组(不给药)以及第③~⑦组进行前述其他药物给药1小时后,均再进行灌胃给药APAP,第4天给药APAP的剂量为1.2g/kg,第5天和第6天给药APAP的剂量均为1g/kg。第6天给药APAP 24小时后,处死所有大鼠,收集血清和肝脏用于进一步分析。
6.1、评价肝脏的水肿程度
对肝脏进行称重,计算肝脏与体重的比值,用于评价肝脏的水肿程度,结果见图13(其中,“*”表示与Con组相比,P<0.05;“#”表示与APAP组相比,P<0.05;“&”表示与NAC组相比,P<0.05;“@”表示与RES组相比,P<0.05;“^”表示与SPI-DG组相比,P<0.05)。对肝脏的外观进行观察、拍照,然后用4%福尔马林固定,按照标准病理切片进行组织病理学评价,结果见图14。
结果显示,RES@SPI-DG能够有效地预防和/或治疗过量的APAP所引起的肝脏水肿等症状,与高给药剂量(200mg/kg)NAC组的疗效大致相当。
6.2、肝损伤指标测试
采用市售试剂盒(南京建成生物工程研究所)测定血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)水平(AST和ALT是反映肝损伤严重程度的两个重要指标),结果分别如图15和图16所示(其中,“*”表示与Con组相比,P<0.05;“#”表示与APAP组相比,P<0.05;“&”表示与NAC组相比,P<0.05;“@”表示与RES组相比,P<0.05;“^”表示与SPI-DG组相比,P<0.05)。
结果显示,RES@SPI-DG能够有效地抑制或避免过量的APAP所引起的血清中AST和ALT的骤然升高,与高给药剂量(200mg/kg)NAC组的疗效相当。
6.3、肝内胆汁淤积指标测试
碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)是与肝内胆汁淤积密切相关的三个重要指标(参见:CN 114630662 A,公开日期:2022.06.14)。
采用市售试剂盒或现有文献(Xinyu Deng,Yubing Li,Xing Li,Zhenpeng Zhang,Shu Dai,Hefei Wu,Fangling Zhang,Qichao Hu,Yuan Chen,Jinhao Zeng*,Xiao Ma*.Paeoniflorin Protects against Acetaminophen-Induced Liver Injury in Mice viaJNK Signaling Pathway.Molecules.2022,27:8534.)等已知方法,测定血清中ALP、TBIL和DBIL水平,结果分别如图17~19所示(其中,“*”表示与Con组相比,P<0.05;“#”表示与APAP组相比,P<0.05;“&”表示与NAC组相比,P<0.05;“@”表示与RES组相比,P<0.05;“^”表示与SPI-DG组相比,P<0.05)。
结果显示,RES@SPI-DG能够有效地抑制或避免过量的APAP所引起的血清中ALP、TBIL和DBIL的水平异常,与高给药剂量(200mg/kg)NAC组的疗效相当。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的,并非用以限制本发明的保护范围,本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进,因而,本发明不限于上述实施方式,而仅由权利要求限定。
Claims (10)
1.多酚类化合物或其组合物在制备药物中的用途,其特征在于,所述的多酚类化合物为白藜芦醇或其药学上可接受的盐;
所述的药物是预防和/或治疗药物性肝损伤的药物;
和/或,
所述的药物是预防和/或治疗肝内胆汁淤积症的药物;
和/或,
所述的药物是降低血清转氨酶水平的药物。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损伤;和/或,所述的转氨酶为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶。
3.一种药物组合物,其包含多酚类化合物和辅料;其中,所述的多酚类化合物为白藜芦醇或其药学上可接受的盐,所述的辅料包含植物蛋白;所述多酚类化合物和植物蛋白的重量比为1:1~25;
优选地,所述多酚类化合物和植物蛋白的重量比为1:2~12.5;和/或,所述的植物蛋白为大豆分离蛋白;
更优选地,所述多酚类化合物和植物蛋白的重量比为1:2~3或1:10。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述的辅料包含甘草酸盐;所述多酚类化合物和甘草酸盐的重量比为1:1~25;
优选地,所述多酚类化合物和甘草酸盐的重量比为1:1.25~12.5;和/或,所述的甘草酸盐选自甘草酸钠、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸二铵中的一种或两种以上;
更优选地,所述多酚类化合物和甘草酸盐的重量比为1:7~8;和/或,所述的甘草酸盐为甘草酸二钾或甘草酸二钠。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述的辅料包含植物蛋白和甘草酸盐;所述多酚类化合物、植物蛋白和甘草酸盐的重量比为1:(2.5±0.2):(7.5±0.2);所述的植物蛋白为大豆分离蛋白;所述的甘草酸盐为甘草酸二钾。
6.根据权利要求3~5任意一项所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物中,所述的辅料包覆所述的多酚类化合物;
和/或,所述的多酚类化合物以非晶态形式存在;
和/或,所述的多酚类化合物的包封率至少为80%,优选地,所述的多酚类化合物的包封率≥90%或≥95%;
和/或,所述药物组合物的载药量至少为4wt.%,优选地,所述药物组合物的载药量为6~10wt.%。
7.根据权利要求3~5任意一项所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物为固体制剂、半固体制剂或液体制剂;和/或,所述的药物组合物中的多酚类化合物为治疗有效量的;
优选地,所述的药物组合物为液体制剂,所述的液体制剂的溶剂选自药学上可接受的水、羧甲基纤维素钠水溶液或PBS缓冲液。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,当所述的液体制剂中多酚类化合物的浓度为0.1mg/mL时,所述的液体制剂满足下述条件①和/或②:
①、所述的液体制剂的平均粒径为10~100nm,优选为50~90nm,更优选为60~80nm;
②、所述的液体制剂的Zeta电位为-20~-1mV,优选为-15~-5mV,更优选为-15~-10mV。
9.根据权利要求3~5任意一项所述的药物组合物,其特征在于,
所述的药物组合物是用于预防和/或治疗药物性肝损伤的药物组合物;例如,所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损伤;
或者,所述的药物组合物是用于降低血清转氨酶水平的药物组合物;例如,所述的转氨酶为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶;
或者,所述的药物组合物是用于预防和/或治疗肝内胆汁淤积的药物组合物。
10.权利要求3~9任意一项所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将所述的辅料溶于水中得到水溶液,向其中加入所述的多酚类化合物,用碱调节pH值至11~14,然后用酸调节pH值至中性,离心或过滤,冷冻干燥或蒸发除去水,即得;
优选地,所述的碱为浓度为1~3mol/L的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液;和/或,所述的酸为浓度为1~3mol/L的盐酸。
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