ITBO970064A1 - Uso della rifaximina e delle composizioni farmaceutiche che la conteng ono nel trattamento della diarrea da criptosporidiosi. - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
"Uso della rifaximina e delle composizioni farmaceutiche che la contengono nel trattamento della diarrea da criptosporidlosi."
RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
L'oggetto della presente invenzione è costituito dall'uso di quantità terapeuticamente efficaci della rifaximina e delle composizioni farmaceutiche che la contengono nel trattamento della sintomatologia diarroica in caso di criptosporidiosi in pazienti affetti da gravi forme di immunodepressione, ad esempio pazienti affetti da AIDS o neoplasie maligne, o soggetti a trapianti o trattati con agenti chemioterapici o immunosoppressori.
AMBITO DELL* INVENZIONE
Il Cryptosporidium parvum è un protozoo responsabile di una zoonosi a trasmissione oro-fecale che fino a circa 20 anni or sono era di interesse esclusivamente veterinario.
Con il recente avvento delle sindromi da immunodeficienza, in particolare delle infezioni da HIV, e con l'aumento dei trattamenti che provocano immunodepressione in pazienti affetti da neoplasie maligne o sottoposti a trapianto di organi, si è assistito ad una crescente diffusione di fenomeni diarroici di lunga durata, talvolta molte settimane, e di notevole gravità, come riportato da Meisel J. L. et al., Gastroenterology, 70, 1156-1160, (1976) e da Current W. L. e Garcia L. S., Clin. Microbiol. Rev., 4, 325-358, (1991).
Studi epidemiologici condotti da Laughon B. E. et al·, Gastroenterology, 94, 984-993, (1988) e da Colbunders R. et al., Am. J. Gastroenterol., 82, 859-864, (1987) sui pazienti affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) hanno mostrato che la frequenza della diarrea da criptosporidiosi raggiunge il 10-15% dei soggetti sofferenti di AIDS negli Stati Uniti per aumentare fino al 30-50% degli stessi soggetti nei paesi in via di sviluppo.
Il meccanismo che scatena l'infezione diarroica non è perfettamente noto; Bonnin A. e Camerlynck P., Encycl. Med. Chir. (Paris-France), Maladias Infectieuses, 8, 501-10, (1992) ritengono che responsabili dello scatenamento della grave sintomatologia diarroica nei pazienti affetti da AIDS siano tossine colero-simili che agiscono direttamente sul sistema adenilato-ciclasi dell'epitelio intestinale oppure una alterazione secondaria dei villi, responsabile del passaggio di disaccaridi indigeriti nel grosso intestino con conseguente diarrea osmotica.
Dopo un periodo di incubazione di circa una settimana l'infezione da Cryptosporidium pafvum nei pazienti affetti da AIDS si manifesta sotto forma di una profusa diarrea acquosa accompagnata da forti dolori addominali, vomito, febbre, cefalea ed astenia. Questa severa forma diarroica si prolunga per molte settimane e determina, nell'organismo già fortemente debilitato, gravi squilibri idroelettrolitici, disidratazione, malnutrizione, insufficienza renale e, talvolta, complicanze broncopolmonari.
Petersen C., Clin. Infect. Dis., 15, 903-909, (1992) e Goodgame R. W. et al., J. Infect. Dis., 167, 704-709, (1993) hanno dimostrato una stretta correlazione tra il grado di severità e durata di questo tipo di forma diarroica ed il grado di immunodepressione: nei pazienti sofferenti di AIDS nei quali i valori di CD4 sono ancora maggiori di 200 mm<3 >è possibile osservare la remissione spontanea dei fenomeni diarroici entro un mese dall'inizio, mentre nei casi di immunodepressione più gravi, con valori di CD4 inferiori a 100 mm<3 >si ha una cronicizzazione della patologia diarroica con frequente comparsa di complicanze.
Attualmente non esiste ancora una terapia consolidata della diarrea da criptosporidiosi associata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) anche se alcuni autori hanno riportato risultati parziali con alcuni tipi di farmaci.
Portnoy D. et al., Ann. Intem. Med., 101, 202-204, (1984) e Connolly G. M. et al., Gut, 29, 593-597, (1988) hanno riportato iniziali risultati positivi con la spiramicina, risultati che non sono stati successivamente confermati da Wittenberg D. F.. et al.. J. Infect. Dis., 159, 131-132, (1989).
White A. C. Jr. et al., J. Infect. Dis., 170, 419-424, (1994) e Walmsley S. et al., Program and abstracts: IX International Conference on AIDS/ IV STD World Congress (Berlin). London: Wellcome Foundation, (1993) hanno riportato significativi miglioramenti clinici e parassitologici con un trattamento basato sulla somministrazione di 2 g/die, per 2 o più settimane, di paramomicina, però non si è ottenuta una eradicazione parassitologica come evidenziato dal 58% di recidive.
Infine Vargas S. L. et al., J. Pediatr., 123, 154-156, (1993) e Dunne M. W., Program and abstracts: IX International Conference on AIDS /IV STD World Congress (Berlin). London: Wellcome Foundation, (1993) hanno evidenziato iniziali prove di efficacia utilizzando dosi elevate di azitromicina.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
L'oggetto della presente invenzione è costituito dall'uso di quantità terapeuticamente efficaci della rifaximina e delle composizioni farmaceutiche che la contengono, somministrabili per via orale, nel trattamento della diarrea da criptosporidiosi in pazienti affetti da gravi forme di immunodepressione, in modo particolare in pazienti affetti da AIDS o neoplasie maligne, o soggetti a trapianti o trattati con agenti chemioterapici o immunosoppressori.
La rifaximina è un antibiotico scoperto nel 1980 e brevettato in Italia, brevetto IT 1154655 òoncesso in data 21/01/1987, e in numerosi altri paesi del mondo, attivo contro numerose specie di batteri sia grampositivi che gram-negativi. Dal 1985 viene commercializzata in Italia con il marchio NORMIX<® >per il trattamento di infezioni intestinali acute e croniche sostenute da batteri gram-positivi e gram-negativi e come coadiuvante nella terapia delle iperammoniemie.
NORMIX<® >viene attualmente commercializzato sotto forma di composizioni farmaceutiche, somministrabili per via orale, costituite da compresse e da granulari contenenti insieme a rifaximina opportuni eccipienti farmaceuticamente accettabili, però anche altre forme farmaceutiche somministrabili per via orale come le capsule, i confetti e gli sciroppi possono essere vantaggiosamente utilizzate nell'attuazione della presente invenzione.
A tutt'oggi rifaximina è stata studiata e commercializzata solo per il trattamento di alcuni tipi di infezioni batteriche e mai ne è stata studiata una possibile attività antiprotozoaria né, tantomeno, un possibile uso come farmaco antiprotozoario.
I nostri ricercatori hanno ora scoperto che questo antibiotico possiede anche attività antiprotozoaria nei confronti del protozoo Cryptosporidium parvum e che la sua somministrazione a dosi comprese tra 1200 e 2400 mg/die per un periodo di tempo compreso tra 1 e 4 settimane produce la eradicazione parassitologica e la scomparsa dei fenomeni diarroici associati alla infezione da criptosporidiosi in pazienti immunodepressi.
La diagnosi di criptosporidiosi è stata effettuata sulla base della identificazione del Cryptosporidium parvum nelle feci mediante esame al microscopico ottico e mediante test immunoenzimatico (ELISA).
Il trattamento di pazienti affetti da AIDS e colpiti da sintomatologia diarroica da criptosporidiosi con da 1200 a 2400 mg/die di rifaximina contenuta in compresse da 200 mg nella specialità medicinale NORMIX<® >per un periodo di tempo compreso tra 1 e 4 settimane è risultato positivo comportando un netto miglioramento del quadro clinico in circa l'80% dei pazienti trattati e l'assenza nelle feci delle oocisti di Cryptosporidium parvum in circa il 60% dei casi al termine del trattamento.
Tutti i parametri clinici sono risultati nettamente migliorati al termine del trattamento confermando l'efficacia dell'uso di rifaximina.
L'esempio relativo al test clinico sotto riportato deve essere considerato come una ulteriore illustrazione dell'invenzione e non come una sua limitazione.
ESEMPIO 1
Presso alcune Divisioni di Infettivologia della Regione Piemonte coordinate dall'Istituto di Malattie Infettive dell'Università di Torino sono stati arruolati n. 12 pazienti, 8 maschi e 4 femmine di età compresa tra 29 e 51 anni, sofferenti di AIDS e affetti da diarrea secondaria ad infezione da Cryptosporidium parvum. Tutti i pazienti arruolati presentavano una fortissima immunodepressione con valori di CD4 inferiori a 50 mm<3 >e sintomi diarroici presenti mediamente da 13 giorni prima di iniziare il trattamento.
La diagnosi clinica di infezione da Cryptosporidium parvum è stata confermata mediante esame parassitologico delle feci al microscopio elettronico e mediante test immunoenzimatico (ELISA).
Ai pazienti sono state somministrate per via orale 3 compresse di NORMIX<® >, ciascuna contenente 200 mg di rifaximina, tre volte al giorno, per un totale di 1800 mg/die di rifaximina, per un periodo medio di 14 giorni, da un minimo di 10 giorni ad un massimo di 21 giorni.
Al termine del trattamento l'esame parassitologico delle feci ha mostrato la scomparsa delle oocisti di Cryptosporidium parvum in 7 pazienti su 12. In 4 pazienti si è ottenuta la scomparsa di tutta la sintomatologia diarroica ed in 6 pazienti si è ottenuto un netto miglioramento del quadro clinico con una netta riduzione delle scariche alvine e modifica del carattere delle feci da molli o liquide a formate; soltanto 2 pazienti non hanno risposto positivamente al trattamento.
In nessun paziente sono stati evidenziati effetti collaterali imputabili al trattamento con rifaximina e non si è mai stati costretti né a ridurre il dosaggio né ad interrompere il trattamento.
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1) Uso di quantità terapeuticamente efficaci di rifaximina nel trattamento della diarrea da criptosporidiosi.
- 2) Uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la dose terapeuticamente efficace è compresa tra 1200 e 2400 mg/die e viene somministrata per via orale.
- 3) Uso della rifaximina per la preparazione di composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale per il trattamento della diarrea da criptosporidiosi.
- 4) Uso secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che le composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale sono scelte tra compresse, capsule, confetti, granulari e sciroppi.
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