JPH10212303A - ヒアルロン酸ナトリウム水溶液用安定化組成物 - Google Patents

ヒアルロン酸ナトリウム水溶液用安定化組成物

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JPH10212303A
JPH10212303A JP1833897A JP1833897A JPH10212303A JP H10212303 A JPH10212303 A JP H10212303A JP 1833897 A JP1833897 A JP 1833897A JP 1833897 A JP1833897 A JP 1833897A JP H10212303 A JPH10212303 A JP H10212303A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 ヒアルロン酸ナトリウム水溶液にヨウ素含有
の還元剤及び／又は硫黄含有の還元剤を添加されてなる
ことを特徴とするヒアルロン酸ナトリウム水溶液用安定
化組成物。 【効果】 本発明を用いることにより、ヒアルロン酸ナ
トリウム水溶液の安定化に著しい効果を奏する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はヒアルロン酸ナトリ
ウム水溶液にヨウ素含有の還元剤及び／又は硫黄含有の
還元剤を添加されてなるヒアルロン酸ナトリウム水溶液
用安定化組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒアルロン酸は、Ｎ−アセチルグルコサ
ミン及びグルクロン酸単位の重合体であり、自然界に広
く存在し、多くの哺乳類中に見出され、高保湿性、高粘
弾性等の特性を有する。その特性を生かし、例えば、鶏
冠から抽出させたヒアルロン酸が、変形性膝関節症の治
療剤と使用され、また、ある種の微生物、例えば、スト
レプトコッカス属等の微生物により発酵法で産出された
より高分子量のヒアルロン酸も、その医薬品として開発
されつつある。また、ヒアルロン酸は、眼科手術時の補
助剤など他の医薬用剤や化粧品としても広く使用されて
いる。
【０００３】ところで、ヒアルロン酸は、それ自体では
不安定な物質であるため、そのナトリウム塩の形で製剤
化して適用されているが、ヒアルロン酸ナトリウムさえ
も水溶液の状態においては安定性に欠けている。ヒアル
ロン酸ナトリウムの水溶液は、ｐＨによってヒアルロン
酸ナトリウムの安定性が左右されると同時に、フリーラ
ジカルや金属など存在によってもヒアルロン酸ナトリウ
ムの分子量低下が起こり、安定性に欠ける。その安定性
欠如により高粘弾性などの特性が損なわれるため、ヒア
ルロン酸ナトリウム水溶液の状態での保存方法が問題と
なっている。そこで、安定性に優れたつまりヒアルロン
酸ナトリウムの分子量低下を抑制する、ヒアルロン酸ナ
トリウム溶液の安定化組成物が強く要望されていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、このよ
うな状況のもとでヒアルロン酸ナトリウム水溶液中のヒ
アルロン酸ナトリウムの分子量低下を抑制し、この水溶
液の安定化につき鋭意研究を進めた結果、ヒアルロン酸
ナトリウム水溶液にヨウ素含有の還元剤及び／又は硫黄
含有の還元剤を添加することによってヒアルロン酸ナト
リウムの分子量低下が抑制され、より安定性が増すこと
を見出して本発明を完成させたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、ヒ
アルロン酸ナトリウム水溶液にヨウ素含有の還元剤及び
／又は硫黄含有の還元剤を添加されてなることを特徴と
するヒアルロン酸ナトリウム水溶液用安定化組成物であ
る。
【０００６】本発明の好ましい実施態様としては、 （１）該ヨウ素含有の還元剤が金属ヨウ化化合物類であ
り、該硫黄含有化合物がチオ硫酸金属塩類、チオシアン
酸金属塩類、チオケトン類及びスルフィド類からなる群
より選ばれた化合物であるヒアルロン酸ナトリウム水溶
液用安定化組成物。 （２）該ヨウ素含有の還元剤及び／又は硫黄含有の還元
剤の添加量がヒアルロン酸ナトリウム１重量部に対し、
０．００１重量部以上であるヒアルロン酸ナトリウム水
溶液用安定化組成物。が挙げられる。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液に対し、ヨウ
素含有の還元剤及び／又は硫黄含有の還元剤をヒアルロ
ン酸ナトリウム１重量部に対して０．００１重量部以
上、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム１重量部に対し
て０．００１〜１重量部の量で配合して添加することに
より、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液の安定性を高める
ものである。
【０００８】本発明に用いられるヒアルロン酸ナトリウ
ムは、その由来は限定されるものではなく、鶏冠由来及
び微生物由来のいずれも用いることができる。本発明に
おいて、ヒアルロン酸ナトリウムとしては、その分子量
は特定されない。
【０００９】本発明で使用するヨウ素含有の還元剤と
は、具体的にはヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カルシウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化バリウム、ヨ
ウ化マグネシウム、及びヨウ化リチウム等の金属ヨウ化
化合物類等であり、硫黄含有の還元剤とは、具体的には
チオ硫酸カリウム、及びチオ硫酸ナトリウム等のチオ硫
酸金属塩類、チオシアン酸カリウム、及びチオシアン酸
ナトリウム等のチオシアン酸金属塩類、チオ尿素、チオ
セミカルバジド、チオペンタール等のチオケトン類、Ｌ
−メチオニン等のスルフィド類等が挙げられる。
【００１０】
【実施例】以下実施例により本発明を更に詳しく説明す
る。なお、本発明はこれにより限定されるものではな
い。
【００１１】実施例１ ヒアルロン酸ナトリウム水溶液の調整（Ａ液とする。） ヒアルロン酸ナトリウム（分子量約１８０万）を２ｍＭ
リン酸バッファーかつ０．９％塩化ナトリウム水溶液に
１重量％溶解した。
【００１２】添加物溶液の調整（Ｂ液とする。） 添加物としてヨウ化カリウムを２ｍＭリン酸バッファー
かつ０．９％塩化ナトリウム水溶液に０．９重量％溶解
させた。
【００１３】試験方法 Ａ液２．７ｍｌに対し、Ｂ液を０．３ｍｌ添加した。最
終的にヒアルロン酸ナトリウムの濃度０．９重量％、ヨ
ウ化カリウムの濃度が０．０９重量％になるように調整
した。つまり、ヒアルロン酸ナトリウム１重量部に対
し、ヨウ化カリウム０．１重量部になるように調整し
た。この溶液を６０℃で保存し、２週間後の極限粘度を
測定し、その結果からＬａｕｒｅｎｔの式により平均分
子量を求め、平均分子量の変化率を求めた。
【００１４】実施例２ 実施例１のＢ液における添加物としてヨウ化ナトリウム
を用いた以外は実施例１と同様の試験を行った。
【００１５】実施例３ 実施例１のＢ液における添加物としてチオ硫酸ナトリウ
ムを用いた以外は実施例１と同様の試験を行った。
【００１６】実施例４ 実施例１のＢ液における添加物としてＬ−メチオニンを
用いた以外は実施例１と同様の試験を行った。
【００１７】実施例５ 実施例１のＢ液における添加物としてチオシアン酸カリ
ウムを用いた以外は、実施例１と同様の試験を行った。
【００１８】実施例６ 実施例１のＢ液における添加物としてチオ尿素を用いた
以外は、実施例１と同様の試験を行った。
【００１９】実施例７ 添加物としてヨウ化カリウムを２ｍＭリン酸バッファー
かつ０．９％塩化ナトリウム水溶液に０．０９重量％溶
解させた（Ｃ液とする。）。実施例１におけるＢ液の替
わりにＣ液を０．３ｍｌをＡ液２．７ｍｌに添加した。
最終的にヒアルロン酸ナトリウムの濃度０．９重量％、
ヨウ化カリウムの濃度が０．００９重量％になるように
調整した。つまり、ヒアルロン酸ナトリウム１重量部に
対し、ヨウ化カリウム０．０１重量部になるように調整
した。この溶液を実施例１と同様に６０℃で保存し、２
週間後の平均分子量の変化率を求めた。
【００２０】実施例８ 実施例７のＣ液における添加物としてＬ−メチオニンを
用いた以外は実施例７と同様の試験を行った。
【００２１】実施例９ 添加物としてヨウ化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムの
２種を２ｍＭリン酸バッファーかつ０．９％塩化ナトリ
ウム水溶液にそれぞれ０．４５重量％溶解させた（Ｄ液
とする。）。実施例１におけるＢ液の替わりにＤ液を添
加し、実施例１と同様に６０℃で保存し、２週間後の平
均分子量の変化率を求めた。
【００２２】実施例１０ 添加物としてヨウ化カリウム、Ｌ−メチオニンの２種を
２ｍＭリン酸バッファーかつ０．９％塩化ナトリウム水
溶液にそれぞれ０．００４５重量％溶解させた（Ｅ液と
する。）。実施例１におけるＢ液の替わりにＥ液０．３
ｍｌをＡ液２．７ｍｌに添加した。最終的にヒアルロン
酸ナトリウムの濃度０．９重量％、ヨウ化カリウム、Ｌ
−メチオニンそれぞれの濃度が０．０００４５重量％、
すなわち全添加物濃度が０．０００９重量％になるよう
に調整した。つまり、ヒアルロン酸ナトリウム１重量部
に対し、全添加物０．００１重量部になるように調整し
た。この溶液を実施例１と同様に６０℃で保存し、２週
間後の平均分子量の変化率を求めた。
【００２３】比較例１ 実施例の比較として添加物を添加していない実施例１の
Ａ液のみを６０℃で保存し、実施例１と同時に試験を開
始し、同様に２週間後の平均分子量の変化率を求めた。
【００２４】比較例２〜１０ 比較例１と同様に実施例２〜１０のそれぞれ比較として
試験を行った。
【００２５】実施例１〜１０及び比較例１〜１０の結果
を表１に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【発明の効果】以上のように、本発明におけるヒアルロ
ン酸水溶液用安定化組成物は、ヒアルロン酸水溶液にヨ
ウ素含有の還元剤及び／又は硫黄含有の還元剤が添加さ
れることによって、著しく安定性の向上が認められた。
従って、本発明により、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液
を取り扱う際に、著しい利点をもたらし、変形性膝関節
症の治療薬などの医薬品や化粧品などの長期保存安定性
を増すことができる。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒアルロン酸ナトリウム水溶液にヨウ素
    含有の還元剤及び／又は硫黄含有の還元剤を添加されて
    なることを特徴とするヒアルロン酸ナトリウム水溶液用
    安定化組成物。
  2. 【請求項２】 該ヨウ素含有の還元剤が金属ヨウ化化合
    物類であり、該硫黄含有化合物がチオ硫酸金属塩類、チ
    オシアン酸金属塩類、チオケトン類及びスルフィド類か
    らなる群より選ばれた化合物である請求項１記載のヒア
    ルロン酸ナトリウム水溶液用安定化組成物。
  3. 【請求項３】 該ヨウ素含有の還元剤及び／又は硫黄含
    有の還元剤の添加量がヒアルロン酸ナトリウム１重量部
    に対し、０．００１重量部以上である請求項１又は２記
    載のヒアルロン酸ナトリウム水溶液用安定化組成物。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495534B2 (en) 2000-05-15 2002-12-17 Pharmacia & Upjohn Spa Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
JP2004359629A (ja) * 2003-06-06 2004-12-24 Rohto Pharmaceut Co Ltd 粘膜適用液状組成物
JP2005514445A (ja) * 2002-01-18 2005-05-19 シーピーエヌ エスピーオーエル．エス．アール．オー． 創傷の治癒および創傷への包帯付着防止のための製剤
US7807657B2 (en) 2002-08-16 2010-10-05 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Separate type medical material
JP2010229159A (ja) * 2010-07-09 2010-10-14 Rohto Pharmaceut Co Ltd 粘膜適用液状組成物
JP2012021011A (ja) * 2003-11-12 2012-02-02 Allergan Inc 眼の後部の処置のための組成物および方法
WO2012118190A1 (ja) * 2011-03-02 2012-09-07 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液
WO2012118191A1 (ja) * 2011-03-02 2012-09-07 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液
WO2012118194A1 (ja) * 2011-03-02 2012-09-07 電気化学工業株式会社 樹脂製バレルを有するシリンジ内にヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液を充填してなるプレフィルドシリンジ
JPWO2012118192A1 (ja) * 2011-03-02 2014-07-07 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液
WO2020101013A1 (ja) 2018-11-16 2020-05-22 生化学工業株式会社 医薬組成物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8524662B2 (en) 2010-12-28 2013-09-03 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for treating joints
US8455436B2 (en) 2010-12-28 2013-06-04 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for treating joints
US8398611B2 (en) 2010-12-28 2013-03-19 Depuy Mitek, Inc. Compositions and methods for treating joints
US8623839B2 (en) * 2011-06-30 2014-01-07 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for stabilized polysaccharide formulations
US9682099B2 (en) 2015-01-20 2017-06-20 DePuy Synthes Products, Inc. Compositions and methods for treating joints

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495534B2 (en) 2000-05-15 2002-12-17 Pharmacia & Upjohn Spa Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
JP2005514445A (ja) * 2002-01-18 2005-05-19 シーピーエヌ エスピーオーエル．エス．アール．オー． 創傷の治癒および創傷への包帯付着防止のための製剤
US7807657B2 (en) 2002-08-16 2010-10-05 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Separate type medical material
JP2004359629A (ja) * 2003-06-06 2004-12-24 Rohto Pharmaceut Co Ltd 粘膜適用液状組成物
JP4694773B2 (ja) * 2003-06-06 2011-06-08 ロート製薬株式会社 粘膜適用液状組成物
JP2012021011A (ja) * 2003-11-12 2012-02-02 Allergan Inc 眼の後部の処置のための組成物および方法
JP2010229159A (ja) * 2010-07-09 2010-10-14 Rohto Pharmaceut Co Ltd 粘膜適用液状組成物
CN103547273A (zh) * 2011-03-02 2014-01-29 电气化学工业株式会社 一种向具有树脂制筒部的注射器内注入含透明质酸或透明质酸盐的水溶液而成的预充式注射器
JPWO2012118192A1 (ja) * 2011-03-02 2014-07-07 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液
WO2012118194A1 (ja) * 2011-03-02 2012-09-07 電気化学工業株式会社 樹脂製バレルを有するシリンジ内にヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液を充填してなるプレフィルドシリンジ
CN103442719A (zh) * 2011-03-02 2013-12-11 电气化学工业株式会社 含透明质酸或透明质酸盐的水溶液
CN103442718A (zh) * 2011-03-02 2013-12-11 电气化学工业株式会社 含透明质酸或透明质酸盐的水溶液
WO2012118190A1 (ja) * 2011-03-02 2012-09-07 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液
JPWO2012118190A1 (ja) * 2011-03-02 2014-07-07 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液
JPWO2012118191A1 (ja) * 2011-03-02 2014-07-07 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液
JPWO2012118194A1 (ja) * 2011-03-02 2014-07-07 電気化学工業株式会社 樹脂製バレルを有するシリンジ内にヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液を充填してなるプレフィルドシリンジ
WO2012118191A1 (ja) * 2011-03-02 2012-09-07 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液
JP5957440B2 (ja) * 2011-03-02 2016-07-27 デンカ株式会社 ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液
JP5957438B2 (ja) * 2011-03-02 2016-07-27 デンカ株式会社 ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液
JP5957439B2 (ja) * 2011-03-02 2016-07-27 デンカ株式会社 ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液
JP5957442B2 (ja) * 2011-03-02 2016-07-27 デンカ株式会社 樹脂製バレルを有するシリンジ内にヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液を充填してなるプレフィルドシリンジ
WO2020101013A1 (ja) 2018-11-16 2020-05-22 生化学工業株式会社 医薬組成物
KR20210093256A (ko) 2018-11-16 2021-07-27 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 의약 조성물
US11744899B2 (en) 2018-11-16 2023-09-05 Seikagaku Corporation Pharmaceutical composition containing a hyaluronic acid derivative

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