CN103547273A

CN103547273A - 一种向具有树脂制筒部的注射器内注入含透明质酸或透明质酸盐的水溶液而成的预充式注射器

Info

Publication number: CN103547273A
Application number: CN201280011059.XA
Authority: CN
Inventors: 能见健司; 岛田贤太郎; 守川忠志
Original assignee: Denki Kagaku Kogyo KK
Current assignee: Denka Co Ltd
Priority date: 2011-03-02
Filing date: 2012-03-02
Publication date: 2014-01-29
Also published as: WO2012118194A1; JP5957442B2; KR20140145940A; JPWO2012118194A1

Abstract

提供一种可以稳定保存填充在树脂制筒部内的高纯度的透明质酸钠水溶液的预充式注射器。提供一种向具有树脂制筒部的注射器内注入含透明质酸或透明质酸盐的水溶液而成的预充式注射器。另外，上述的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液以5ppb以下的含有率含有2价的溶解性铁，并且，含有选自由硫代硫酸金属盐类、硫氰酸金属盐类、硫脲类、氨基硫脲类、硫酮类及硫醚类组成的组中的1种以上的添加物。

Description

一种向具有树脂制筒部的注射器内注入含透明质酸或透明质酸盐的水溶液而成的预充式注射器

技术领域

本发明涉及一种向具有树脂制筒部的注射器内注入含透明质酸（hyaluronic acid）或透明质酸盐的水溶液而成的预充式注射器。

背景技术

已知透明质酸是指N-乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸的二糖单元结合而构成的多糖。透明质酸通常可用作医药品、化妆品、食品等的原材料。作为透明质酸的生产方法，有利用来自鸡的鸡冠等的提取物来进行制造的方法，或者，利用使用微生物的发酵法来进行生产的方法。

例如，专利文献1中记载了使用兽疫链球菌（Streptococcus zooepidemicus），利用发酵法来生产透明质酸。另外，专利文献2中记载到，使用马链球菌（Streptococcus equi）（ATCC9527）利用发酵法来生产透明质酸粉末。

另一方面，由于预充式注射器是在填充医药组合物的状态下保管和流通，因此，在生产工厂填充医药组合物到实际使用为止有可能需要几年时间。为此，希望有一种预充式注射器，其具有长期稳定性,且实际使用时通过目测可以判断杂质混入状况，可确认到医药组合物的安全性。为此，要求构成筒部的材质高度透明。现有的预充式注射器大多使用能够确保透明性的玻璃制筒部。

可是，玻璃制筒部比较容易断裂，丢弃时需要与其他部件分开，不能一并燃烧处理，而且成本也高，因此，希望使用树脂制的筒部。近几年出现了透明性不亚于玻璃制筒部的树脂制筒部，慢慢转向使用树脂制筒部。

例如，专利文献3揭示一种预充式注射器，其中，注射器具有树脂制筒部、可自由滑动地插入于该筒部内的密封垫、以及安装于该该密封垫的柱塞，其中，透明质酸钠水溶液充填在该预充式注射器内。

背景技术文献

专利文献

[专利文献1]日本专利申请特开平9-56394号公报

[专利文献2]日本专利公告特公平7-2117号公报

[专利文献3]国际公开第2010/064667号

发明内容

发明所要解决的课题

但是，将通过专利文献1及专利文献2的生产方法获得的透明质酸钠水溶液填充在专利文献3的具有树脂制筒部的注射器内时，相较于填充在具有通常的玻璃制筒部的注射器，发生长期保存时的透明质酸钠水溶液的粘度或安定性容易降低的问题。

本发明鉴于上述情况而完成，其目的在于提供稳定保存填充在树脂制筒部内的、含高纯度的透明质酸或透明质酸盐的水溶液的预充式注射器。

为了解决课题的技术手段

本发明的发明人等对含透明质酸或透明质酸盐的水溶液中所包含的杂质进行研究发现，以COP树脂为首的树脂制筒部相较于玻璃制筒部更容易透过紫外线，因此，紫外线导致透明质酸钠水溶液的粘度或稳定性降低。并且，本发明的发明人等惊异的发现，当在透明质酸或透明质酸盐的水溶液中添加硫代硫酸金属盐类、硫氰酸金属盐类、硫脲类、氨基硫脲类、硫酮类及硫醚类等时，即使使用以COP树脂为首的树脂制筒部也可以得到透明质酸钠水溶液的粘度或稳定性的显著恢复，由此完成了本发明。

即，本发明提供一种具有树脂制筒部的注射器内填充含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的预充式注射器。另外，上述含透明质酸或透明质酸盐的水溶液中含有选自由硫代硫酸金属盐类、硫氰酸金属盐类、硫脲类、氨基硫脲类、硫酮类及硫醚类组成的组中的1种以上的添加物。

由于含透明质酸或透明质酸盐的水溶液中添加硫代硫酸金属盐类、硫氰酸金属盐类、硫脲类、氨基硫脲类、硫酮类及硫醚类等，因此，该预充式注射器即使使用以COP树脂为首的树脂制筒部也很难降低含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的粘度或稳定性。其结果，该预充式注射器即使使用容易透过紫外线的树脂制筒部，也可以稳定地保存填充在树脂制筒部内的高纯度的透明质酸钠水溶液。

并且，本发明提供具有树脂制筒部的注射器用的透明质酸组合物，该组合物含透明质酸或透明质酸盐和，选自由硫代硫酸金属盐类、硫氰酸金属盐类、硫脲类、氨基硫脲类、硫酮类及硫醚类组成的组中的1种以上的添加物。

根据该透明质酸组合物，由于在含透明质酸或透明质酸盐的水溶液中添加硫代硫酸金属盐类、硫氰酸金属盐类、硫脲类、氨基硫脲类、硫酮类及硫醚类等，因此，即使填充在以COP树脂为首的树脂制筒部内也很难降低含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的粘度或稳定性。其结果，根据该透明质酸组合物，即使使用容易透过紫外线的树脂制筒部也可以稳定地保存填充在树脂制筒部内的高纯度的透明质酸钠水溶液。

发明效果

根据本发明，由于含透明质酸或透明质酸盐的水溶液中含有选自由硫代硫酸金属盐类、硫氰酸金属盐类、硫脲类、氨基硫脲类、硫酮类及硫醚类组成的组中的1种以上的添加物，因此，可以稳定地保存填充在树脂制筒部内的高纯度的透明质酸钠水溶液。

附图说明

图1表示本发明的实施方式相关的预充式注射器的概略图。

图2表示在含有L-蛋氨酸的水溶液内添加透明质酸钠粉末时的特性粘度残留率的变

化示意图。

具体实施方式

接下来，结合附图说明本发明的实施方式。在此，在全部附图中，同样的构成要素付同样的符号，适宜省略说明。

＜预充式注射器的概要＞

图1表示本发明的优选实施方式相关的预充式注射器的概略图。本实施方式相关的预充式注射器1基本上可以直接采用现有的预充式注射器的结构，如图1所示，其由注射器10、盖部件26、以及医药组合物27构成，其中，所述注射器10具备前端部设置有前端开口部21的筒部20、在筒部20内以液密和气密方式可滑动的密封垫24、以及安装在密封垫24后端部的柱塞25，所述盖部件26密封所述筒部20的前端开口部21，所述医药组合物27容纳在注射器10的内部。并且，在筒部20的内周面上设置有由喷雾硅油而形成的硅膜28。

<筒部（barrel）>

如图1所示，筒部20为筒状体，其前端设置有安装针头用的前端开口部21，其后端相互面背离而设置有一对突起部22，以此，当进行注入医药组合物的操作时将手指挂在突起部22上。

并且，筒部20的前端开口部21安装有如后所述的作为密封部件的盖部件26。另外，也可以不使用盖部件26而直接安装针头(未图示)。在本实施方式中，前端开口部21的外周面上设置有用于安装盖部件26或针头的螺合部23。

为了通过目测方式检查被填充的医药组合物27，筒部20由透明树脂材料形成。作为形成筒部20的材料不做特别限定，但是，考虑到透光性、强度或尺寸精度，例如，可以为聚苯乙烯、聚酰胺、聚碳酸酯、多氯乙烯、多氯化乙烯、聚-（4-甲基戊烯-1）、聚乙稀醇、丙烯酸树脂、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物，聚对苯二甲酸乙二醇酯等的聚酯、环状聚烯烃、环烯烃共聚物等各种树脂。

其中，从提高内含物质的目测检验效率及精度的观点考虑，特别优选使用透过性出色的环烯烃聚合物(COP)或环烯烃共聚物(COC)。作为这种树脂，可例举日本Zeon株式会社制的Zeonex(注册商标)系列的热塑性饱和降冰片烯类树脂组合物，特别优选的是在热塑性饱和降冰片烯类树脂中分散有与其不相溶的橡胶质聚合物等混合剂的材料。

＜密封垫（gasket）＞

作为密封垫24的材料不做特别限定,但是，为了维持密封性，优选由橡胶、热塑性合成橡胶等弹性体所形成。其中，特别优选的是以高压灭菌时的尺寸变化较小的丁基橡胶为主原料。作为丁基橡胶而言，为了改善交联性或粘着性，可以使用施以氯化或溴化的卤化丁基橡胶。当然，只要是作为医疗用器具用的、现有技术中作为注射器的密封垫的形成材料所使用的材料，就不做特别限定。并且，作为密封垫的表面材料不做特别限定，不过，例如从降低成本的观点考虑，优选为，利用四氟乙烯树脂膜或超高分子量聚乙烯膜的未施以表面加工的材料。另外，为了进一步降低密封垫粘着的可能性，可以在密封垫表面涂覆硅油。

＜柱塞（plunger）＞

并且，柱塞25只要具备能够承受使密封垫24在筒部20内滑动时所施加的推力及弯曲的强度就足够，例如，可由聚乙烯或聚丙烯等硬质塑料材料组成，不过，只要可以作为医疗用器具使用，或现有技术中作为柱塞的形成材料使用过的材料就不做特别限定。

＜盖部件＞

盖部件26紧密接触在筒部20的前端开口部21上，由此以气密的方式密封前端开口部21，作为盖部件26可以使用丁基橡胶、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的弹性体或由硬质树脂,不过，只要可以作为医疗用器具使用，且现有技术中作为盖部件的形成材料所使用过的材料就不做特别限定。在本实施方式中，盖部件26的内周面上形成有与筒部20前端开口部21外周面上的螺合部23相互螺合的内螺纹部。

＜硅膜＞

筒部20的内周面上设置有如后所述的硅膜28，该硅膜28是以喷雾规定动粘度的硅油而形成。涂敷于筒部内周面而形成硅膜28的硅油基本上是聚二甲基硅氧烷（PDMS）,不过，还可以使用以不损坏润滑性的范围内置换侧链或末端的聚二甲基硅氧烷。具体而言，可例举聚甲基苯基硅氧烷（Polymethylphenylsiloxane）或聚甲基氢硅氧烷（Polymethylhydrogensiloxane）等。可以按需要在硅油中混合各种添加剂。

<填充剂>

作为填充剂使用的医药组合物27是含透明质酸或透明质酸盐的水溶液。具有上述结构的注射器10特别适合于填充含透明质酸或透明质酸盐的水溶液等具有高粘度的医药组合物。例如，填充在具有上述结构的注射器10中的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液中，包含有选自由硫代硫酸金属盐类、硫氰酸金属盐类、硫脲类、氨基硫脲类、硫酮类及硫醚类组成的组中的1种以上的添加物。如后所述的实施例所证实，具有所述组成的含透明质酸或透明质酸个盐的水溶液的保存后的特性粘度（limiting viscosity）残留率高，具有优异的物理稳定性。并且，长期保存后或流逝长时间后也很难发生粘度或品质降低问题，例如，适合作为预先填充于注射器内的医药组合物。

作为上述硫代硫酸金属盐类，例如，可以是硫代硫酸钾或者硫代硫酸钠等。作为上述硫氰酸金属盐类，例如，可以是硫氰酸钾或者硫氰酸钠等。作为上述硫酮类，例如，可以是硫喷妥钠（Thiopental）等。作为上述硫醚类，例如，可以是L-蛋氨酸或者DL-蛋氨酸等。上述硫脲类是具有R-N-C（=S）-N-R结构的化合物，例如，可以是H2N-C（=S）-NH2。上述氨基硫脲类是具有R-N-C（=S）-NH-N-R结构的化合物，例如，可以是H2-N-C（=S）-NH-NH2等。从进一步提高含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的稳定性的这一观点出发，优选L-蛋氨酸或者硫代硫酸钠。

上述5ppb以下，例如，可以是0.001、0.01、0.1、0.5、1、2、4或者5ppb。并且，该含有率是此处例示的值以下，或者是任意2个值的范围内。对于该含有率而言，从提高含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的稳定性的这一观点出发，含有率越少越好。

本实施方式使用的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液所含的上述还原剂的含有率，例如，可以是5、10、30、50、100、150、300、500、800、1000、1500、2000、5000或者10000μg/mL。另外，该含有率也可以是此处例示的任意2个值的范围内。另外，从进一步提高含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的稳定性的这一观点出发，该含有率优选为10μg/mL以上，更优选为100μg/mL以上。另外，从生产成本降低或者操作性提高的观点出发，该含有率优选为2000μg/mL以下，更优选为1500μg/mL以下。

本实施方式使用的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液所含的透明质酸钠或者透明质酸盐的平均分子量，例如，可以是50万、80万、100万、150万、180万、200万、250万、300万、500万或者800万。该平均分子量也可以是此处例示的任意2个值的范围内。从进一步提高含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的粘性的这一观点出发，优选为100万以上，更优选为150万以上。粘性高的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液作为关节病治疗用的注射剂使用时，在患部的滞留性优异。含透明质酸或透明质酸盐的水溶液所含的透明质酸钠的平均分子量是在测定特性粘度后，可采用Laurent公式（LAURENT et al.,Biochim Biophys Acta.1960Aug26;42:476-485.）进行计算。

本实施方式使用的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液所含的透明质酸或者透明质酸盐的含量，例如，可以是0.1、1、5、8、9、10、11、12、15或者20mg/mL。该含量也可以是此处例示的任意2个值的范围内。从治疗效果或者用于注射剂等时的操作性的观点出发，优选在5与15mg/mL的值的范围内，更优选在8与12mg/mL的值的范围内。

本实施方式使用的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液的pH，例如，可以是5.5、6、6.5、6.8、7、7.8、8、8.5或者9。该pH也可以是此处例示的任意2个值的范围内。另外，从稳定性的观点出发，该pH优选在6.5与8的值的范围内，更优选在6.8与7.8的值的范围内。

在本说明书中，所谓的“透明质酸盐”是指，例如，可以为透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸锌、透明质酸钙、或者透明质酸铵。其中，从所希望的粘性或者期待对关节病的治疗效果的观点出发，优选透明质酸钠。透明质酸钠的化学名例如可用[→3）-2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl-（1→4）-β-D-sodiumglucopyranosyluronate-（1→]n（IUPAC）表示。

本说明书中，“2价的溶解性铁”是处于溶解性状态且为2价的铁。也可用Fe2＋或2价铁表记。

＜医药组合物＞

在本实施方式的预充式注射器中，预先填充在注射器内的医药组合物为含透明质酸或透明质酸盐的水溶液。此时，由于上述医药组合物含有稳定性出色的含透明质酸或透明质酸盐的水溶液，所以也不易发生长期保存后的粘度和品质下降。另外，例如，向关节内或者其周边投给药剂的情况下，能够在患部滞留很长时间或者所希望的时间。从能够向关节等的患部直接投给药剂的观点出发，该医药组合物的剂形优选为适合于预充式注射器的注射剂。该医药组合物可以与投给药剂形态相匹配地和缓冲剂（例如，磷酸盐缓冲液、乙酸钠缓冲液）、舒缓剂（例如，盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因等）、稳定剂（例如，人血清白蛋白、聚乙二醇等）、保存剂（例如，苯甲醇、苯酚等）、抗氧化剂等配合。另外，该医药组合物可以含有作为添加剂的磷酸氢钠、结晶磷酸二氢钠、氯化钠。制备而成的医药组合物，例如，可以对人或哺乳动物（例如大鼠、小鼠、兔子、狗、猴、羊、猪、牛、猫等）投给药剂。此外，医药组合物包含以预防为目的而使用的组合物。

该医药组合物的投给药剂方法可以根据受检者的年龄、症状、患部等适当地选择。用于变形性膝关节病的治疗时，例如，成人可以每周1次，一次2.5mL，连续5次对膝关节腔内投给药剂。或者，以症状的维持为目的时，可以以2～4周间隔投给药剂。另外，用于肩周炎的治疗时，例如，成人可以每周1次，一次2.5mL，连续5次对肩关节（肩关节腔，肩峰下滑囊或者上臂肱二头肌腱长头肌腱鞘）内投给药剂。另外，用于类风湿关节炎的膝关节痛的治疗时，例如，成人可以每周1次，一次2.5mL，连续5次对膝关节腔内投给药剂。另外，可以与适当的化学疗法药物并用来投给药剂。

作为该医药组合物的药理作用，例如可举出如下作用，即，a）因透明质酸盐与软骨组织结合而覆盖表面引起的粘弹性或润滑作用，b）因软骨基质的稳定而引起的关节软骨保护作用（变性抑制作用、修复作用等），c）因覆盖炎性细胞以及滑膜细胞的表面，或因致痛增强物质的产生抑制等引起的镇痛作用，或者d）对与伴随滑膜以及软骨变性而引起的关节炎具有紧密关系的滑膜细胞、软骨细胞或中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞带来影响而被发现的炎性的作用。通过这些作用，可期待对例如疼痛的减轻、或者日常生活活动、关节可动区域改善。

以上，结合附图对本发明的实施方式进行叙述，这些是本发明的例示，也可以采用上述以外的各种构成。

实施例

以下，通过实施例进一步说明本发明，但本发明并不限定于这些。

＜实施例1＞

按以下的顺序调整透明质酸钠水溶液。首先，对1升由葡萄糖5％、磷酸二氢钾（potassiumprimary phosphate）0.2％、多聚蛋白胨（Polypeptone）1.0％、酵母提取物0.5％构成的培养基进行加热杀菌后，对马链球菌（Streptococcus equi）FM-100（微工研条寄第9027号）进行接种。边以1vvm通入空气，边以200转/分钟搅拌，在温度33℃、pH8.5（自动滴加20％氢氧化钠的方式进行控制）下培养20小时。将该溶液用细菌过滤装置过滤后，对水透析12小时来回收透析膜内的透明质酸溶液。为了防止铁的混入，回收容器使用内表面为玻璃制的容器。向其中添加氯化钠以成为2.5％，加入透明质酸溶液的2倍量的乙醇使透明质酸钠沉淀。用乙醇清洗沉淀5次，充分冲洗杂质后在40℃下风干10小时，得到透明质酸钠的粉末。

接下来，将得到的透明质酸钠粉末溶解于包含2mM磷酸缓冲液和0.9％氯化钠的水溶液，得到分别包含5、8、10、12、15mg/mL的透明质酸钠的透明质酸钠水溶液。进而，测定特性粘度，用Laurent公式求得透明质酸钠的分子量，结果为253万。

＜比较例1＞

按实施例1记载的顺序培养马链球菌（Streptococcus equi）FM-100，以与专利文献3（特开2008-280430）的实施例1中记载的顺序相同的顺序精制透明质酸钠水溶液。具体而言，首先，对1升由葡萄糖5％、磷酸二氢钾0.2％、多聚蛋白胨1.0％、酵母提取物0.5％构成的培养基进行加热杀菌后，对马链球菌（Streptococcus equi）FM-100进行接种。边以1vvm通入空气，边以200转/分钟搅拌，在温度33℃、pH8.5（20％氢氧化钠的自动滴加的控制）下培养20小时。将培养液用离子交换水稀释10倍，向该2.5L水溶液添加5g活性炭（武田药品公司制的白鷺RW50-T）、30g珍珠岩（三井金属矿业株式会社的ROKAHELP#409）处理1小时，用布氏漏斗进行过滤。反复进行2次该操作除去培养基中的有机成分，调整透明质酸钠含有液。接下来，向内径15mm、高度300mm的色谱柱填充68ml三菱化学公司制Diaion CR11，使树脂再生。以SV＝18（1200ml/hr）向该色谱柱通入上述透明质酸钠含有液2.5L。将2g的食盐溶解于色谱柱通过液1L中，调整至pH7后，以2-丙醇进行析出，在40℃下真空干燥，得到透明质酸钠的粉末。

接下来，将得到的透明质酸钠粉末溶解于包含2mM磷酸缓冲液和0.9％氯化钠的水溶液，得到分别包含5、8、10、12、15mg/mL的透明质酸钠的透明质酸钠水溶液。进而，测定特性粘度，用Laurent公式求得透明质酸钠的分子量，结果为240万。

＜评价例1＞

（1）溶解性铁的分析

将实施例1和比较例1中制备的透明质酸钠的粉末溶解于包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液，分别制备含有5、8、10、12或者15mg/mL透明质酸钠的透明质酸钠水溶液（No.1～10）。接下来，对各水溶液以下述（1-1）～（1-3）的顺序测定铁量2价的溶解性铁量、2价以及3价的溶解性铁量以及总铁量。总铁量包含溶解性以及不溶解性的铁量。铁量2价的溶解性铁量、2价以及3价的溶解性铁量以及总铁量的检测极限为5ppb。

（1-1）2价的溶解性铁的分析方法

a）将透明质酸钠水溶液2.75g取出到样品瓶中。

b）添加硫氰酸钾溶液0.1mL、1,10-邻菲咯啉溶液0.05mL并混合。

c）稀释至约10mL后，放置约10分钟。

d）加入氯仿5mL后，密闭。晃动5分钟，提取。

e）静置后，取出4mL氯仿相，移至其它样品瓶。

f）在热板上蒸发干燥固化后，加入浓硝酸0.5mL进行分解。

g）加入稀硝酸（1＋100）2mL，溶解残余成分。

h）用ICP发光分析对Fe进行定量。

（1-2）2价以及3价的溶解性铁的分析方法

a）将透明质酸钠水溶液2.75g取出到样品瓶中。

b）添加盐酸羟胺溶液0.2mL。

c）添加1，10-邻菲咯啉溶液0.2mL、硫氰酸钾溶液0.5mL。

d）稀释至约10mL后，放置约10分钟。

e）加入4-甲基-2-戊酮5mL后，密闭。晃动1分钟，提取。

f）静置后，取出4mL的4-甲基-2-戊酮相，移至其它的样品瓶。

g）在热板上蒸发干燥固化后，加入浓硝酸0.5mL进行分解。

h）加入稀硝酸（1＋100）2mL，溶解残余成分。

i）用ICP发光分析对Fe进行定量。

（1-3）全铁的分析方法

a）将透明质酸钠水溶液2.75g取出到样品瓶中。

b）加入HCl（1＋1）0.1mL用热板加热。

c）进行上述（1-2）2价以及3价的溶解性铁的分析方法中的b）以下的操作。

（1-4）铁量的分析结果

将上述（1-1）～（1-3）的分析结果示于表1。

[表1]

（2）特性粘度测定

以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL的方式在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中分别溶解实施例1或者比较例1中制备的透明质酸钠的粉末（No.11～12）。进而，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度和特性粘度残留率（％），将其结果示于表2。应予说明，特性粘度根据第十五改正日本药局方第二追补“精制透明质酸钠”的粘度一栏的记载进行测定。其结果如表2所示。

[表2]

在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中溶解表3所示氯化铁（II）（FeCl2）（No.13～19）。接下来，以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL方式在各水溶液中溶解实施例1中制备的透明质酸钠的粉末。进而，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度以及特性粘度残留率（％）。将其结果示于表3。

[表3]

在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中溶解表4所示氯化铁（III）（FeCl3）（No.20～22）。接下来，以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL方式在各水溶液中溶解实施例1中制备的透明质酸钠的粉末。进而，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度以及特性粘度残留率（％）。将其结果示于表4。

[表4]

根据以上结果可知：1）如果使用实施例1记载的方法，则能够调整2价的溶解性铁的混入量为5ppb以下的透明质酸钠水溶液，2）通过2价的溶解性铁来降低透明质酸钠水溶液的保存后的特性粘度，3）3价的溶解性铁不对透明质酸钠水溶液的保存后的特性粘度给予影响。

＜评价例2＞

在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中溶解表5所示各种添加物（No.23～34）。接下来，以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL方式在各水溶液中溶解实施例1中制备的透明质酸钠的粉末。进而，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度以及特性粘度残留率（％）。应予说明，在上述添加物中，甘氨酸（Glycine）、L-天冬氨酸钠、精制白糖为非还原性的化合物。L-蛋氨酸、硫代硫酸钠、溴化钠、亚硫酸氢钠、硫化钠、巯基乙酸钠、葡萄糖以及抗坏血酸为还原性的化合物。

[表5]

·添加剂

L-蛋氨酸：和光纯药公司，133-01602

硫代硫酸钠：和光纯药公司，190-13845

甘氨酸：和光纯药公司，036435

L-天冬氨酸钠：和光纯药公司，193-01262

溴化钠：和光纯药公司，193-01505

亚硫酸氢钠：和光纯药公司，190-01375

硫化钠：和光纯药公司，197-03362

巯基乙酸钠：和光纯药公司，590-11762

葡萄糖：和光纯药公司，076-05705

精制白糖（蔗糖）：和光纯药公司，196-13705

抗坏血酸钠：和光纯药公司，196-01252

由以上结果可知，如果溶解有实施例1中制备的透明质酸钠的粉末的水溶液含有L-蛋氨酸或者硫代硫酸钠，则提高透明质酸钠水溶液的稳定性。另外，即使是与L-蛋氨酸和硫代硫酸钠相同也是具有还原性的性质的化合物，在含有亚硫酸氢钠、硫化钠、巯基乙酸钠、葡萄糖以及抗坏血酸的情况下，当然稳定性也降低。

＜评价例3＞

在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中溶解表6所示各种添加物（No.35～41）。进而，在各水溶液中添加11.3ppb（作为2价的溶解性铁，5ppb）氯化铁（II）。接下来，以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL方式在各水溶液中溶解实施例1中制备的透明质酸钠的粉末。其后，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度以及特性粘度残留率（％）。

[表6]

由以上结果示出实施例1中制备的溶解有透明质酸钠的粉末的水溶液如果含有5ppb的2价的溶解性铁，则透明质酸钠水溶液的稳定性降低。此外，可知其稳定性的降低因L-蛋氨酸或者硫代硫酸钠而被显著抑制。

＜评价例4＞

在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中以表7所示的浓度溶解L-蛋氨酸（No.42～48）。接下来，以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL方式在各水溶液中溶解实施例1中制备的透明质酸钠的粉末。进而，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度以及特性粘度残留率（％）。

[表7]

根据以上结果可知，实施例1中制备的溶解有透明质酸钠的粉末的水溶液如果含有10μg/mL以上的L-蛋氨酸，则透明质酸钠水溶液的稳定性提高。另外，含有100μg/mL左右L-蛋氨酸时其稳定性的提高变缓慢。

＜评价例5＞

在包含2mM磷酸缓冲液以及0.9％氯化钠的水溶液中溶解L-蛋氨酸以使其浓度成为1000μg/mL。进而，在各水溶液中添加表8所示的浓度的氯化铁（II）（No.49～54）。接下来，以使透明质酸钠浓度成为10mg/mL方式在各水溶液中溶解实施例1中制备的透明质酸钠的粉末。其后，在80℃下保存24小时后，测定特性粘度以及特性粘度残留率（％）。

[表8]

将表8的结果和表3的结果绘制成图表就如图2所示。根据该图2可知，在含有低浓度2价的溶解性铁浓度的透明质溶液中如果含有1000μg/mL的L-蛋氨酸，则透明质酸钠水溶液的稳定性提高。该稳定效果特别是2价的溶解性铁浓度为5ppb以下时显著。

如上所述，2价的溶解性铁的含有率低的透明质酸钠水溶液，保存后的特性粘度残留率提高。此外，其透明质酸钠水溶液中如果含有L-蛋氨酸，则特性粘度残留率进一步提高。该透明质酸钠水溶液的稳定性高，长期保存后粘度和品质的降低也不易产生，因此例如特别适合作为医药组合物等的原材料。另外，由于适于长期保存因此也能够抑制成本。

<评价例6>

以COP树脂为主要成分而形成的容量5ml，筒外径15.05mm，筒内径12.45mm，全长79.0mm的筒部的内周面喷雾动粘度为5000cSt的硅油（信越化学工业公司制「KF-96-5000cs」），其中，对每1cm2在12～25μg的范围内以平均涂敷量18μg且按照如下条件进行喷雾。作为COP树脂使用了日本Zeon株式会社制的Zeonex(注册商标)系列的热塑性饱和降冰片烯类树脂组合物。

硅油喷雾条件

喷雾时间∶0.05秒

空气压力∶0.5MPa

硅油加热温度∶180℃

喷嘴直径∶1.0mm

并且，在该筒部上安装盖部件之后，填充2.9ml的透明质酸水溶液，并安装密封垫而制作成预充式注射器，其中，该透明质酸水溶液是对实施例1的透明质酸水溶液以表8所示的浓度追加各种添加剂之后的透明质酸水溶液。在25℃条件下，利用比较颜色、检验用D65灯(东芝Litek公司制FL20S.D-EDL-D65)对该预充式注射器照射120万Lux·hr（3000Lux×400hr）的光之后，测量了特性粘度、特性粘度残留率(%)（作为实施例2）。并且，为了进行比较，填充2.9ml的比较例1相关的透明质酸水溶液，并安装密封垫而制作成预充式注射器，并进行了同样的实验（作为比较例2）。并且，为了进行其他比较，单独准备常用的玻璃注射器并填充实施例1的透明质酸水溶液，并进行了同样的实验（作为比较例3）。并且，为了进行其他比较，准备一个利用铝箔遮光的、具有COP树脂制的筒部的注射器，并填充实施例1的透明质酸水溶液，并进行了同样的实验（作为比较例4）。另外，作为光量，通常情况下照射如上所述的120万Lux·hr，增强光量时（表示为“强”）照射240万Lux·hr（3000Lux×800hr）的光。

[表9]

如上所述，与填充在玻璃注射器时相比，填充在具有COP树脂制筒部的注射器时的透明质酸水溶液受到来自外部光的影响，其稳定性容易降低。其理由有可能是因为具有COP树脂制筒部的注射器比一般的玻璃注射器更容易透过紫外光所导致。然而，当透明质酸水溶液中添加L-蛋氨酸或硫代硫酸钠之一时，即使填充在树脂制注射器也稳定性可恢复到使用玻璃注射器时的状态，或超过玻璃注射器。该透明质酸水溶液在长期保存后也很难发生粘度和品质的降低，因此，适合于用作医药品的原材料。并且，由于适合长期保存，所以可降低成本。

以上，基于实施例说明本发明。该实施例只是例示，可有各种变形例以及这些变形例也在本发明的范围这是本领域技术人员所能够理解的。

符号说明

1 预充式注射器

10 注射器

20 筒部

21 前端开口部

22 突起部

23 螺合部

24 密封垫

25 柱塞

26 盖部件

27 医药组合物

28 硅膜

Claims

1.一种预充式注射器，该预充式注射器是向具有树脂制筒部的注射器内注入含透明质酸或透明质酸盐的水溶液而成，其中，所述含透明质酸或透明质酸盐的水溶液含有选自由硫代硫酸金属盐类、硫氰酸金属盐类、硫脲类、氨基硫脲类、硫酮类及硫醚类组成的组中的1种以上的添加物。

2.根据权利要求1所述的预充式注射器，其中，所述筒部由热塑性饱和降冰片烯类树脂组合物构成。

3.根据权利要求1或2所述的预充式注射器，其中，所述透明质酸或者透明质酸盐的浓度为5～15mg/mL。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的预充式注射器，其中，所述添加物是L-蛋氨酸或硫代硫酸钠。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的预充式注射器，其中，所述添加物的含量为10～2000μg/mL。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的预充式注射器，其中，所述透明质酸盐的平均分子量为100万以上。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的预充式注射器，其中，以5ppb以下的含有率进一步含有2价的溶解性铁。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的预充式注射器，其中，所述透明质酸水溶液是治疗关节用的医药组合物。

9.一种用于填充到具有树脂制筒部的注射器内的透明质酸组合物，其含有：透明质酸或透明质酸盐，以及选自由硫代硫酸金属盐类、硫氰酸金属盐类、硫脲类、氨基硫脲类、硫酮类及硫醚类组成的组中的1种以上的添加物。