JP5957439B2 - ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液 - Google Patents
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Description
第一に特許文献1の生産方法では、硫酸第一鉄(硫酸鉄(II)、FeSO4)を大量に培地に添加しているため、精製後のヒアルロン酸含有溶液に鉄が混入しやすいと考えられる。また、硫酸第一鉄を大量に含む培地から鉄を取り除くには、通常よりも多くのコストが必要になる。
本発明の一実施形態は、2価の溶解性鉄の含有率が5ppb以下であり、ヨウ素含有の還元剤を含む、ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液である。このような組成からなるヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液は、後述する実施例で実証されているように、保存後の極限粘度残存率が高く、物理的な安定性に優れている。また、長期保存後または長期時間経過後にも粘度や品質の低下が生じにくく、例えば医薬品・化粧品・食品等の原材料に好適である。
本実施形態のヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液は、医薬組成物の原材料として使用できる。この場合、上記医薬組成物は安定性に優れたヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液を含むため、長期保存後にも粘度や品質の低下が生じにくい。また、例えば関節内またはその周辺に投与した場合に、患部に長時間または所望の時間滞留することができる。この医薬組成物の剤形は特に限定されないが、関節等の患部へ直接投与することができるという観点からは注射剤が好ましい。注射剤の容器としては、例えばシリンジ、バイアル、またはアンプルを使用できる。投与に際しては、単独で投与することも可能ではあるが、薬理学的に許容される1つまたはそれ以上の担体もしくは賦形剤と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られる任意の方法により製造した医薬製剤として提供することが好ましい。この医薬組成物は投与形態に合わせて、緩衝剤(例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液)無痛化剤(例えば、塩酸リドカイン、塩酸プロカインなど)、安定剤(例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど)、保存剤(例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど)、酸化防止剤などと配合してもよい。またこの医薬組成物は、添加剤としてリン酸水素ナトリウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウムを含んでいてもよい。調整された医薬組成物は、例えばヒトや哺乳動物(例えばラット、マウス、ウサギ、イヌ、サル、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコなど)に対して投与することができる。なお医薬組成物には、予防を目的として使用される組成物を含む。
他の実施形態は、ヒアルロン酸またはその塩、および2価の溶解性鉄を含有する組成物と、ヨウ素含有の還元剤と、を水溶液に溶解させる工程を含み、上記組成物は、ヒアルロン酸またはその塩の濃度が10mg/mLとなるように水溶液に溶解した時の、水溶液中の2価の溶解性鉄の含有率が5ppb以下である、ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液の安定化促進方法である。この方法によれば、物理的な安定性が高い、ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液を得ることができる。またこの方法は、複雑な工程を必ずしも必要とせず、利便性に優れている。
以下の手順で、ヒアルロン酸Na水溶液を調整した。まず、グルコース5%、リン酸第1カリウム0.2%、ポリペプトン1.0%、酵母エキス0.5%からなる培地1リットルを加熱殺菌後、ストレプトコッカス・エキFM−100(微工研条寄第9027号)を接種した。空気を1vvmで通気しながら、撹拌200回転/分、温度33℃、pH8.5(20%水酸化ナトリウムの自動滴下によるコントロール)で20時間培養した。この液を菌体ろ過装置によりろ過し、水に対して12時間透析して透析膜内のヒアルロン酸溶液を回収した。回収容器は、鉄の混入を防ぐため、内表面がガラス製のものを用いた。ここに塩化ナトリウムを2.5%となるように添加し、エタノールをヒアルロン酸溶液の2倍量加えてヒアルロン酸Naを沈殿させた。沈殿をエタノールで5回洗浄し、不純物を十分に洗い流してから40℃で10時間風乾し、ヒアルロン酸Naの粉末を得た。
実施例1に記載の手順でストレプトコッカス・エキFM−100を培養し、特許文献3(特開2008-280430)の実施例1に記載の手順と同様の手順で、ヒアルロン酸Na水溶液を精製した。具体的には、まず、グルコース5%、リン酸第1カリウム0.2%、ポリペプトン1.0%、酵母エキス0.5%からなる培地1リットルを加熱殺菌後、ストレプトコッカス・エキFM−100を接種した。空気を1vvmで通気しながら、撹拌200回転/分、温度33℃、pH8.5(20%水酸化ナトリウムの自動滴下によるコントロール)で20時間培養した。培養液を、イオン交換水を用いて10倍に希釈し、その2.5L水溶液に活性炭(武田薬品社製の白鷺RW50−T)を5g、パーライト(三井金属鉱業株式会社のロカヘルプ♯409)を30g添加して1時間処理し、ヌッチェを用いて濾過した。この操作を2回繰り返して培地中の有機成分を除去し、ヒアルロン酸Na含有液を調整した。次に、内径15mm、高さ300mmのクロマトカラムに三菱化学社製ダイヤイオンCR11を68ml充填し、樹脂を再生した。このクロマトカラムに上記ヒアルロン酸Na含有液2.5Lを、SV=18(1200ml/hr)で通液した。クロマトカラム通過液1Lに食塩2gを溶解し、pH7に調整後、2−プロパノールで析出を行い、40℃で真空乾燥し、ヒアルロン酸Naの粉末を得た。
(1)溶解性鉄の分析
実施例1および比較例1で調製したヒアルロン酸Naの粉末を、2mMリン酸バッファーおよび0.9%塩化ナトリウムを含む水溶液に溶解し、ヒアルロン酸Naを5、8、10、12、または15mg/mL含有するヒアルロン酸Na水溶液をそれぞれ調製した(No.1〜10)。次に、それぞれの水溶液について、鉄量2価の溶解性鉄量、2価および3価の溶解性鉄量、および全鉄量を下記(1−1)〜(1−3)の手順で測定した。全鉄量には溶解性および不溶解性の鉄量を含む。鉄量2価の溶解性鉄量、2価および3価の溶解性鉄量、および全鉄量の検出限界は、5ppbであった。
a)ヒアルロン酸Na水溶液2.75gをサンプル瓶に分取する。
b)チオシアン酸カリウム溶液0.1mL、1,10−フェナントロリン溶液0.05mLを添加して混合する。
c)約10mLに希釈した後、約10分間放置する。
d)クロロホルム5mLを加えた後、密栓する。5分間振り混ぜ、抽出する。
e)静置後、クロロホルム相を4mL分取し、別のサンプル瓶に移す。
f)ホットプレート上で蒸発乾固した後、濃硝酸0.5mLを加え酸分解する。
g)希硝酸(1+100)2mLを加え、残分を溶解する。
h)ICP発光分析でFeを定量する。
a)ヒアルロン酸Na水溶液2.75gをサンプル瓶に分取する。
b)塩酸ヒドロキシルアミン溶液0.2mLを添加する。
c)1,10−フェナントロリン溶液0.2mL、チオシアン酸カリウム溶液0.5mLを添加する。
d)約10mLに希釈した後、約10分間放置する。
e)4−メチル−2−ペンタノン5mLを加えた後、密栓する。1分間振り混ぜ、抽出する。
f)静置後、4−メチル−2−ペンタノン相を4mL分取し、別のサンプル瓶に移す。
g)ホットプレート上で蒸発乾固した後、濃硝酸0.5mLを加え酸分解する。
h)希硝酸(1+100)2mLを加え、残分を溶解する。
i)ICP発光分析でFeを定量する。
a)ヒアルロン酸Na水溶液2.75gをサンプル瓶に分取する。
b)HCl(1+1)0.1mLを加えホットプレートで加熱する。
c)上記(1−2)2価および3価の溶解性鉄の分析方法溶解性鉄の分析のb)以降の操作を行う。
上記(1−1)〜(1−3)の分析結果を表1に示す。
2mMリン酸バッファーおよび0.9%塩化ナトリウムを含む水溶液に対して、実施例1または比較例1で調製したヒアルロン酸Naの粉末を、ヒアルロン酸Na濃度が10mg/mLとなるようにそれぞれ溶解した(No. 11〜12)。さらに、80°Cで24時間保存した後、極限粘度および極限粘度残存率(%)を測定した結果を表2に示す。なお、極限粘度は第十五改正日本薬局方第二追補「精製ヒアルロン酸ナトリウム」の粘度の項の記載に従い測定した。その結果を表2に示す。
2mMリン酸バッファーおよび0.9%塩化ナトリウムを含む水溶液に対して、表5に示すように各種添加物を溶解した(No.23〜34)。次に、それぞれの水溶液に実施例1で調製したヒアルロン酸Naの粉末を、濃度が10mg/mLとなるように溶解した。さらに、80°Cで24時間保存した後、極限粘度および極限粘度残存率(%)を測定した。添加物のうち、グリシン、L-アスパラギン酸Na、精製白糖は非還元性の化合物である。ヨウ化Na、ヨウ化K、臭化Na、亜硫酸水素Na、硫化Na、チオグリコール酸Na、ブドウ糖、およびアスコルビン酸は還元性の化合物である。
ヨウ化Na:和光純薬社、194-02272
ヨウ化K:和光純薬社、168-03975
グリシン:和光純薬社、036435
L-アスパラギン酸Na:和光純薬社、193-01262
臭化Na:和光純薬社、193-01505
亜硫酸水素Na:和光純薬社、190-01375
硫化Na:和光純薬社、197-03362
チオグリコール酸Na:和光純薬社、590-11762
ブドウ糖:和光純薬社、076-05705
精製白糖(ショ糖):和光純薬社、196-13705
アスコルビン酸Na:和光純薬社、196-01252
2mMリン酸バッファーおよび0.9%塩化ナトリウムを含む水溶液に対して、表6に示すように各種添加物を溶解した(No.35〜41)。さらに、それぞれの水溶液に塩化鉄(II)を11.3ppb(2価の溶解性鉄として5ppb)添加した。次に、それぞれの水溶液に実施例1で調製したヒアルロン酸Naの粉末を、濃度が10mg/mLとなるように溶解した。その後、80°Cで24時間保存した後、極限粘度および極限粘度残存率(%)を測定した。
2mMリン酸バッファーおよび0.9%塩化ナトリウムを含む水溶液に対して、表7に示す濃度でヨウ化Naを溶解した(No.42〜48)。次に、それぞれの水溶液に実施例1で調製したヒアルロン酸Naの粉末を、濃度が10mg/mLとなるように溶解した。さらに、80°Cで24時間保存した後、極限粘度および極限粘度残存率(%)を測定した。
2mMリン酸バッファーおよび0.9%塩化ナトリウムを含む水溶液に対して、ヨウ化Naを、濃度が1000μg/mLとなるように溶解した。さらに、それぞれの水溶液に表8に示す濃度の塩化鉄(II)を添加した(No.49〜54)。次に、それぞれの水溶液に実施例1で調製したヒアルロン酸Naの粉末を、濃度が10mg/mLとなるように溶解した。その後、80°Cで24時間保存した後、極限粘度および極限粘度残存率(%)を測定した。
Claims (12)
- 2価の溶解性鉄の含有率が5ppb以下であり、ヨウ素含有の還元剤を含有する、ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液。
- 前記ヒアルロン酸またはその塩の濃度が、5〜15mg/mLである、請求項1に記載のヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液。
- 前記ヨウ素含有の還元剤が、金属ヨウ化化合物類である、請求項1または2に記載のヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液。
- 前記還元剤の含有量が10〜10000μg/mLである、請求項1〜3いずれかに記載のヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液。
- 前記ヒアルロン酸またはその塩の平均分子量が100万以上である、請求項1〜4いずれかに記載のヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液。
- 前記ヒアルロン酸の前記塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである、請求項1〜5いずれかに記載のヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液。
- 請求項1〜6いずれかに記載のヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜6いずれかに記載のヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液を含む、関節症治療用注射剤。
- 請求項1〜6いずれかに記載のヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液を含む、化粧料組成物。
- ヒアルロン酸またはその塩、および2価の溶解性鉄を含有する組成物と、
ヨウ素含有の還元剤と、
を水溶液に溶解させる工程を含み、
前記組成物は、ヒアルロン酸またはその塩の濃度が10mg/mLとなるように水溶液に溶解した時の、水溶液中の2価の溶解性鉄の含有率が5ppb以下である、
ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液の生産方法。 - ヒアルロン酸またはその塩、および2価の溶解性鉄を含有する組成物と、
ヨウ素含有の還元剤と、
を水溶液に溶解させる工程を含み、
前記組成物は、ヒアルロン酸またはその塩の濃度が10mg/mLとなるように水溶液に溶解した時の、水溶液中の2価の溶解性鉄の含有率が5ppb以下である、
ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液の安定化促進方法。 - ヨウ素含有の還元剤を含む、
2価の溶解性鉄の含有率が5ppb以下のヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液を安定化するための、安定化剤。
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