JPH10101665A - スチルベン骨格を有する化合物、チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】メラニン生成に関与するチロシナーゼ活性を強
く抑制するチロシナーゼ活性阻害剤等に使用できる新規
な化合物、該化合物を有効成分とするチロシナーゼ活性
阻害剤、並びにチロシナーゼ活性を抑制することにより
メラニン生成を抑制し、美白作用等を示す化粧料を提供
すること。 【解決手段】式（１）（Ｒ¹，Ｒ²：Ｈ、ＣＨ₃）で示さ
れるスチルベン骨格を有する化合物、該スチルベン骨格
を有する化合物を有効成分として含有するチロシナーゼ
活性阻害剤、及び該チロシナーゼ活性阻害剤を含む化粧
料。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、チロシナーゼ活性
阻害作用等を示すスチルベン骨格を有する新規な化合
物、皮膚のシミ、ソバカス等の予防又は治療に有効なチ
ロシナーゼ活性阻害剤及び該阻害剤を利用した化粧料に
関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、皮膚のシミ、ソバカスの予防又は
治療を目的として、チロシナーゼ活性を阻害することに
よりメラニン生成を抑制する物質が種々提案されてい
る。具体的には、ビタミンＣ、ハイドロキノン、コウジ
酸、チオール系化合物、種々の動植物抽出物が知られて
おり、これらを配合する化粧料が開発され、商品化され
ている。しかし、前記ビタミンＣ、ハイドロキノン、コ
ウジ酸は極性が高いため、化粧料として配合するにはこ
の点を考慮する必要がある。また前記チオール系化合物
は、化粧料への配合にあたって安定性に問題がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、チロ
セナーゼ阻害活性等を示し、化粧類等に使用可能なスチ
ルベン骨格を有する新規な化合物を提供することにあ
る。本発明の他の目的は、メラニン生成に関与するチロ
シナーゼ活性を強く抑制するチロシナーゼ活性阻害剤を
提供することにある。本発明の別の目的は、チロシナー
ゼ活性を抑制することによりメラニン生成を抑制し、美
白作用等を示す化粧料を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（１）で示されるスチルベン骨格を有する化合物（以下
「化合物Ｘ」と称す）が提供される。

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ^１及びＲ²は、同一若しくは異
なる基であって、水素原子又はメチル基を示す） また本発明によれば、前記化合物Ｘを有効成分として含
有するチロシナーゼ活性阻害剤が提供される。更に本発
明によれば、前記チロシナーゼ活性阻害剤を含む化粧料
が提供される。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下本発明を更に詳細に説明す
る。本発明の化合物Ｘは、前記式（１）で示されるスチ
ルベン骨格を有する化合物であり、具体的には、３，
２’，４’−トリヒドロキシ−６”，６”−ジメチルピ
ラノ（３”，２”：４，５）−トランス−スチルベン、
３，２’，４’−トリヒドロキシ−６”−メチルピラノ
（３”，２”：４，５）−トランス−スチルベン、３，
２’，４’−トリヒドロキシピラノ（３”，２”：４，
５）−トランス−スチルベンである。

【０００８】化合物Ｘを調製するには、例えば、２，２
−ジメチル−７−ホルミル−５−ヒドロキシクロメン、
２−メチル−７−ホルミル−５−ヒドロキシクロメン若
しくは７−ホルミル−５−ヒドロキシクロメンと、塩化
２，４−ジヒドロキシベンジルトリフェニルフォスフォ
ニウムとのWittig反応等により合成することができる。
特に式（１）中のＲ¹及びＲ²がメチル基である３，
２’，４’−トリヒドロキシ−６”，６”−ジメチルピ
ラノ（３”，２”：４，５）−トランス−スチルベン
は、例えばクワの木又はクワ科パンノキ属(Artocarpus)
に属するパンノキ(Artocarpus incisus)の粉末又は削り
屑を温時エーテル等の溶媒抽出物から精製単離する方法
等により得ることもできる。

【０００９】本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、前記
式（１）で表される化合物Ｘ又はこれらの混合物を有効
成分とする。

【００１０】本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、前記
有効成分を含有しておれば良く、その含有割合は、０．
０００１重量％以上である。

【００１１】本発明の化粧料は、前記チロシナーゼ活性
阻害剤を必須成分として含有し、好ましくはチロシナー
ゼ活性阻害作用に基づくメラニン生成抑制作用を示し、
美白化粧料とすることができる。前記チロシナーゼ活性
阻害剤の化粧料への配合割合は、有効成分である化合物
Ｘを０．０００１重量％以上、特に０．０００１〜２０
重量％、更には０．０００１〜１０重量％であるのが望
ましい。

【００１２】本発明の化粧料には、前記チロシナーゼ活
性阻害剤の他に、その目的に応じて種々の材料を配合す
ることができる。特に従来公知の美白剤、しわ予防剤、
保湿剤又はこれらの混合物を配合することにより、所望
効果を相乗的に向上させることができる。

【００１３】前記美白剤としては、例えばコウジ酸、ア
スコルビン酸、ハイドロキノン、チオール系化合物、こ
れらの誘導体、これらを含有する動植物の抽出物又はこ
れらの混合物等を挙げることができる。前記保湿剤とし
ては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、１，
３−ブチレングリコール、ソルビトール、マンニトー
ル、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール
等の多価アルコール類；アミノ酸、乳酸ナトリウム、ピ
ロリドンカルボン酸ナトリウム等のＮＭＦ成分；ヒアル
ロン酸；コラーゲン；エラスチン；コンドロイチン硫
酸；フィブロネクチン；セラミド類；ヘパリン類似様物
質；キトサン等の水溶性高分子物質又はこれらの混合物
等を挙げることができる。前記美白剤、しわ防止剤又は
保湿剤を配合する際の配合割合は、好ましくは前記チロ
シナーゼ活性阻害剤の有効成分の０．００１〜１０００
倍量、特に好ましくは０．００５〜５００倍量の範囲で
配合するのが望ましい。

【００１４】本発明の化粧料には、化粧類の種類に応じ
て一般に配合する油脂類、界面活性剤、アルコール類、
脂肪酸類、防腐剤、殺菌剤、増粘剤、酸化防止剤、色
素、香料、水溶性高分子、紫外線吸収剤、キレート剤、
ｐＨ調整剤、緩衝剤、精製水等の他の成分を適宜配合す
ることもできる。

【００１５】前記増粘剤としては、アルギン酸ナトリウ
ム、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウム、マルメロ種
子抽出物、トラガントガム、デンプン等の天然高分子物
質；メチルセルロース、可溶性デンプン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、可溶性
デンプン、カチオン化セルロース等の半合成高分子物
質；カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール
等の合成高分子物質又はこれらの混合物等を挙げること
ができる。前記防腐剤としては、安息香酸塩、ソルビン
酸塩、ジヒドロ酢酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、
２，２，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニ
ルエーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニド、塩
化ベンザルコニウム、エタノール等を挙げることができ
る。前記酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトル
エン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、没食
子酸プロピル等を挙げることができる。前記紫外線吸収
剤としては、４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジ
メチルパラアミノベンゾエート、エチルヘキシルパラメ
トキシサイナメート、酸化チタン、カオリン、タルク等
を挙げることができる。前記キレート剤としては、エチ
レンジアミン四酢酸塩、ピロリン酸塩、ヘキサメタリン
酸塩、クエン酸塩、酒石酸、グルコン酸等を挙げること
ができる。前記ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウ
ム、リン酸水素カリウム、炭酸カリウム、クエン酸等を
挙げることができる。

【００１６】本発明の化粧料は、前記有効成分や必要に
応じて他の成分を、各種目的に応じて配合することによ
って、医薬品、医薬部外品又は化粧品として調製するこ
とができる。具体的にはローション、乳液、クリーム、
パック剤、皮膚洗浄剤、ハップ剤、プラスター剤、ペー
スト剤、軟膏、エッセンス、ゲル剤、シャンプー、リン
ス、パウダー、ファンデーション、化粧水、洗顔料、ヘ
アートニック、養毛剤、浴用剤等に調製することができ
る。この際他の成分は、前述の成分の他に、このような
各用途に従来使用されている成分を適宜選択して配合す
ることができる。

【００１７】

【発明の効果】本発明の化合物Ｘは、新規な化合物であ
り、特にチロシナーゼ活性阻害作用等を有し、安全性が
高く、化粧料、各種医薬部外品、薬剤等への利用が期待
できる。本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、前記化合
物Ｘを有効成分とするので、メラニン生成に関与するチ
ロシナーゼ活性を強く抑制することができる。更に本発
明の化粧料は、前記チロシナーゼ活性阻害剤を必須成分
として含有するので、チロシナーゼ活性を抑制すること
によりメラニン生成を抑制し、美白作用等が期待でき、
しかも前記有効成分は、化粧料中に安定に配合すること
ができるので、広範囲に及ぶ各種化粧料とすることがで
きる。

【００１８】

【実施例】以下、実施例により更に詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１ パンノキ(A.incisus)の木部３７ｋｇを粉砕機で細かく
粉砕してパンノキ材粉末を得た。得られたパンノキ材粉
末を、エーテルに浸漬し、室温で一昼夜保持した。次い
で、撹拌後、濾過してエーテル抽出液３３０ｇを得た。
得られたエーテル抽出液から溶媒及びアルトカルピン(a
rtcarpin)を留去して母液とした。得られた母液を、シ
リカゲルクロマトグラフィーで処理した後、シリカゲル
ＭＰＬＣで２回処理し、更に逆相ＨＰＬＣで２回処理し
て分画し、チロシナーゼ阻害活性を示す画分を選択し
た。得られた活性画分に含有される化合物１２ｍｇを単
離し、ＦＡＢ−ＭＳ（陽イオンモード、マトリックス：
グリセロール）により測定したところ、（Ｍ＋Ｈ)⁺がｍ
／Ｚ＝３１１であり、よって分子量Ｍｗは３１０であっ
た。またＣ¹³−ＮＭＲによる測定から、分子式はＣ₁₉Ｈ
₁₈Ｏ₄であることが判った。更に¹Ｈ−ＮＭＲにより測定
したところ、単離した化合物は、３，２’，４’−トリ
ヒドロキシ−６”，６”−ジメチルピラノ（３”，
２”：４，５）−トランス−スチルベンであることが同
定された。Ｃ¹³−ＮＭＲ及び¹Ｈ−ＮＭＲの測定結果を
表１に示す。

【００１９】

【表１】

【００２０】実施例２ 実施例１で単離した３，２’，４’−トリヒドロキシ−
６”，６”−ジメチルピラノ（３”，２”：４，５）−
トランス−スチルベンについて、以下に示すチロシナー
ゼ活性阻害試験、メラニン生成抑制試験及びメラニン生
成抑制効果試験を行った。

【００２１】チロシナーゼ活性阻害試験 ０．１％Ｌ−チロシン溶液２．０ｍｌ(Mcilvaine 緩衝
液、ｐＨ６．８）、試料段階希釈液としての前記３，
２’，４’−トリヒドロキシ−６”，６”−ジメチルピ
ラノ（３”，２”：４，５）−トランス−スチルベンを
含むジメチルスルフォキシド溶液０．２ｍｌ及びマッシ
ュルーム由来のチロシナーゼ（シグマ社製）１２５０ｕ
ｎｉｔ／ｍｌ緩衝液０．１ｍｌを混合し、３７℃で１０
分間反応させた。次いで、４７５ｎｍで吸光度を測定
し、コントロールに対するＩＣ₅₀を求めた。その結果
３，２’，４’−トリヒドロキシ−６”，６”−ジメチ
ルピラノ（３”，２”：４，５）−トランス−スチルベ
ンのＩＣ₅₀は７６０ｐｐｂであり、公知のチロシナーゼ
阻害活性作用を示すコウジ酸（ＩＣ₅₀＝１２３０ｐｐ
ｂ）の約１．６倍の活性があることがわかった。

【００２２】Ｂ−１６マウスメラノーマ細胞に対するメ
ラニン生成抑制試験 Ｂ−１６マウスメラノーマ細胞を１０％ＦＢＳを含むＭ
ＥＭ培地で１×１０⁵個／５ｍｌに調整し、Ｔ−２５フ
ラスコに５ｍｌ播種した。次いで５％ＣＯ₂に調整した
ＣＯ₂インキュベーターで３７℃、２４時間培養した。
細胞が完全に接着したことを確認し、ジメチルスルフォ
キシドに溶解した試料を最終濃度１００ｐｐｍになるよ
うに添加した。培養期間は６日間とし、３日目に培地交
換した。培養終了後、トリプシン処理により細胞を回収
し、その白色化度及び細胞培養度を表２及び３の判定基
準に従って肉眼で判定した。結果を表４に示す。表４の
結果より、３，２’，４’−トリヒドロキシ−６”，
６”−ジメチルピラノ（３”，２”：４，５）−トラン
ス−スチルベンにおいては細胞毒性がなく、実用化に充
分なメラニン生成抑制効果が得られた。

【００２３】モルモットを用いたメラニン生成抑制効果
試験 茶色モルモットの背部をバリカンで刈毛及び剃毛した。
次いで、１×１．５ｃｍの長方形の穴を６箇所開けたア
ルミ箔で覆い、ＵＶ−Ｂランプ（商品名：FL40S・BLB(東
芝株式会社製)６本、２ｍＷ／ｃｍ²の強度で総照射量１
Ｊ／ｃｍ²）で１週間に３回の割合で照射し、２週間繰
返すことにより色素沈着を形成した。その後１週間は色
素沈着を安定化させるためにモルモットを放置した。４
週目から、１日１回、１週間に５回の割合で各試料１
２．５μｌを色素沈着部位に連続４週間塗布した。塗布
前、塗布１、２、３週間後及び４週間後に、背部の写真
撮影を行った後、塗布前と塗布後の色彩色差を色彩色差
計（商品名：ＲＣ−１００、ミノルタ社製）で測定し、
その差によりΔＬ値を算出して皮膚色の黒化判定を行っ
た。結果を表５に示す。表５の結果より、３，２’，
４’−トリヒドロキシ−６”，６”−ジメチルピラノ
（３”，２”：４，５）−トランス−スチルベンにおい
てはメラニン生成を顕著に抑制することがわかった。

【００２４】実施例３及び４ 実施例２において用いた３，２’，４’−トリヒドロキ
シ−６”，６”−ジメチルピラノ（３”，２”：４，
５）−トランス−スチルベンの代わりに、３，２’，
４’−トリヒドロキシ−６”−メチルピラノ（３”，
２”：４，５）−トランス−スチルベン（実施例３）又
は３，２’，４’−トリヒドロキシピラノ（３”，
２”：４，５）−トランス−スチルベン（実施例４）を
用いた以外は、実施例２と同様に各測定を行った。結果
を表４及び表５に示す。また、実施例３及び４のチロシ
ナーゼ活性阻害試験の結果、ＩＣ₅₀は共に７６０ｐｐｂ
であった。尚、これらの化合物は、２−メチル−７−ホ
ルミル−５−ヒドロキシクロメン又は７−ホルミル−５
−ヒドロキシクロメンと、塩化２，４−ジヒドロキシベ
ンジルトリフェニルフォスフォニウムとを用いて、Witt
ig反応に従って合成した。

【００２５】

【表２】

【００２６】

【表３】

【００２７】

【表４】

【００２８】

【表５】

【００２９】実施例５、比較例１ ステアリン酸４．０重量部、セチルアルコール３．０重
量部、ステアリルアルコール１．０重量部、流動パラフ
ィン６．５重量部、ワセリン１０．０重量部、ソルビタ
ンモノステアレート１．５重量部及びポリオキシエチレ
ンモノステアレート（２５Ｅ．Ｏ．）３．０重量部を加
熱溶解した。次いで、この加熱溶解溶液に、実施例１で
単離した３，２’，４’−トリヒドロキシ−６”，６”
−ジメチルピラノ（３”，２”：４，５）−トランス−
スチルベン０．５重量部、１．３−ブチレングリコール
５．０重量部、水酸化カリウム０．１重量部及び精製水
６５．４重量部を混合した後、冷却してクリームを得
た。また比較として、３，２’，４’−トリヒドロキシ
−６”，６”−ジメチルピラノ（３”，２”：４，５）
−トランス−スチルベンを用いずに精製水の量を６５．
９重量部としたクリームを得た。得られた各々のクリー
ムを、２０〜３０歳の女性パネル１０人に朝と就寝前１
日２回、１か月間使用させ、その後の肌のシミ及びソバ
カス改善度を評価した。評価は有効１０点、やや有効５
点、無効０点として肉眼判定にて行った。その結果、実
施例５では平均５点、比較クリーム（比較例１）では０
点であった。

【００３０】実施例６、比較例２ 実施例１で単離した３，２’，４’−トリヒドロキシ−
６”，６”−ジメチルピラノ（３”，２”：４，５）−
トランス−スチルベン０．５重量部、ポリオキシエチレ
ンセチルエーテル０．５重量部、プロピレングリコール
２．０重量部、１−メントール０．１重量部及び精製水
９６．９重量部を均一に撹拌して化粧水を得た。また比
較として３，２’，４’−トリヒドロキシ−６”，６”
−ジメチルピラノ（３”，２”：４，５）−トランス−
スチルベンを用いずに精製水の量を９７．４重量部とし
た化粧水を得た。得られた各々の化粧水を、実施例５と
同様にパネル１０人に使用させ、肌のシミ及びソバカス
改善度を同様に評価した。その結果、実施例６では平均
５．５点、比較化粧水（比較例２）では０点であった。

【００３１】実施例７、比較例３ 実施例１で単離した３，２’，４’−トリヒドロキシ−
６”，６”−ジメチルピラノ（３”，２”：４，５）−
トランス−スチルベン０．５重量部、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．）１．０重量部、エタノ
ール１５．０重量部、１，３−ブチレングリコール４．
０重量部及び精製水７９．５重量部を混合撹拌し、各成
分を溶解してローションを調製した。また比較として
３，２’，４’−トリヒドロキシ−６”，６”−ジメチ
ルピラノ（３”，２”：４，５）−トランス−スチルベ
ンを用いず、精製水の量を８０．０重量部としたローシ
ョンを得た。得られた各々のローションを、実施例５と
同様にパネル１０人に使用させ、肌のシミ及びソバカス
改善度を同様に評価した。その結果、実施例７では平均
７．０点、比較ローション（比較例３）では０点であっ
た。

【００３２】実施例８、比較例４ スクワラン８．０重量部、ワセリン２．０重量部、ミツ
ロウ０．５重量部、ソルビタンセスキオレート０．８重
量部及びポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０
Ｅ．Ｏ．）１．２重量部を加熱溶解した。得られた加熱
溶解溶液に、実施例１で単離した３，２’，４’−トリ
ヒドロキシ−６”，６”−ジメチルピラノ（３”，
２”：４，５）−トランス−スチルベン０．５重量部、
カルボキシビニルポリマー０．２重量部、プロピレング
リコール５．０重量部、水酸化カリウム０．１重量部、
エタノール２．０重量部及び精製水７９．７重量部を混
合した後、冷却して乳液を調製した。また比較として
３，２’，４’−トリヒドロキシ−６”，６”−ジメチ
ルピラノ（３”，２”：４，５）−トランス−スチルベ
ンを用いず、精製水の量を８０．２重量部とした乳液を
得た。得られた各々の乳液を、実施例５と同様にパネル
１０人に使用させ、肌のシミ及びソバカス改善度を同様
に評価した。その結果、実施例８では平均５．５点、比
較乳液（比較例４）では０点であった。

【００３３】実施例９ スクワラン８．０重量部、ワセリン２．０重量部、ミツ
ロウ０．５重量部、ソルビタンセスキオレート０．８重
量部及びポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０
Ｅ．Ｏ．）１．２重量部を加熱溶解した。得られた加熱
溶解溶液に、実施例１で単離した３，２’，４’−トリ
ヒドロキシ−６”，６”−ジメチルピラノ（３”，
２”：４，５）−トランス−スチルベン０．５重量部、
カルボキシビニルポリマー０．２重量部、プロピレング
リコール５．０重量部、水酸化カリウム０．１重量部、
エタノール２．０重量部、コウジ酸１．０重量部及び精
製水７８．７重量部を混合した後、冷却して乳液を調製
した。

【００３４】実施例１０ モノステアリン酸ポリエチレングリコール１．０重量
部、親油型モノステアリン酸グリセリン２．０重量部、
オリーブ油５．０重量部、オレイン酸２．０重量部を加
熱溶解した。得られた加熱溶解溶液に、実施例３で調製
した３，２’，４’−トリヒドロキシ−６”−メチルピ
ラノ（３”，２”：４，５）−トランス−スチルベン
０．５重量部、ヒドロキシエチルセルロース０．２重量
部、プロピレングリコール２．０重量部、グリチルリチ
ン酸ジカリウム０．１重量部及び精製水８７．２重量部
を混合した後、冷却して乳液を調製した。

【００３５】実施例１１ ステアリン酸４．０重量部、セチルアルコール３．０重
量部、ステアリルアルコール１．０重量部、流動パラフ
ィン６．５重量部、ワセリン１０．０重量部、ソルビタ
ンモノステアレート１．５重量部及びポリオキシエチレ
ンモノステアレート（２５Ｅ．Ｏ．）３．０重量部を加
熱溶解した。次いで、この加熱溶解溶液に、実施例４で
調製した３，２’，４’−トリヒドロキシメチルピラノ
（３”，２”：４，５）−トランス−スチルベン０．５
重量部、１．３−ブチレングリコール５．０重量部、水
酸化カリウム０．１重量部、アルブチン０．２重量部及
び精製水６５．２重量部を混合した後、冷却してクリー
ムを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＥＤ (72)発明者 佐藤 宏晶 福岡県大野城市山田３−１−25 原田荘 202 (72)発明者 長福 博志 福岡県筑紫野市筑紫駅前通１−10 シティ ハイム筑紫312

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）で示されるスチルベン骨格を有
   する化合物。 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一若しくは異なる基であっ
   て、水素原子又はメチル基を示す）
2. 【請求項２】 請求項１記載のスチルベン骨格を有する
   化合物を有効成分として含有するチロシナーゼ活性阻害
   剤。
3. 【請求項３】 請求項２記載のチロシナーゼ活性阻害剤
   を含む化粧料。