JPH0977658A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 経皮吸収製剤において、生理活性ペプチド又
は蛋白質などの薬物を高い安定性で保持するとともに、
薬物放出性を高める。 【解決手段】 親水性膜１の一部に形成された疎水部２
に、薬物３を担持させることにより経皮吸収製剤を得
る。疎水部は、フッ素化合物又はシリコーン化合物など
の撥水性物質で疎水化処理することにより形成してもよ
く、疎水性膜で形成してもよい。疎水部の表面張力は、
３５ダイン／ｃｍ以下であり、疎水部の表面積は、親水
性膜の表面全体の０．１〜５０％程度である。薬物に
は、生理活性ペプチド又は蛋白質などの生理活性物質が
含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬物の経皮投与シ
ステムにおいて、薬物を担持する上で有用な薬物経皮吸
収用膜、およびこの膜を用いた経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）は、皮
膚から薬物を吸収させて生体内に最適量の薬物を送り込
むことを目的とした薬物投与システムである。このシス
テムＴＴＳは、薬物の肝臓での初回通過効果を回避でき
るとともに、血中薬物濃度を長時間に亘り略一定に維持
できるなどの利点があり、新しい薬物投与法として注目
されている。また、実際に、局所作用を目的とするもの
から全身作用を目的とするものに至るまで、種々のＴＴ
Ｓが臨床で利用されている。

【０００３】これらのＴＴＳの大部分は、単純拡散によ
り薬物を吸収させるシステムである。これに対して、最
近では、電気を用いた経皮吸収促進システムであるイオ
ントフォレシス（Iontophoresis）や、超音波を用いた
経皮吸収促進システムであるソノフォレシス（Sonophor
esis）が開発され検討されている。イオントフォレシス
の原理は、主に通電により陽極と陰極との間に生じた電
界中を、正にチャージした分子が陽極から陰極へ、負に
チャージした分子が陰極から陽極へ移動する力に基づい
て、薬物分子の皮膚バリヤー透過を促進することにある
［ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（Jour
nal of Contorolled Release）１８巻、１９９２年、２
１３〜２２０頁；アドバンスト・ドラッグ・デリバリー
・レビュー（Advanced Drug Delivery Review）９巻、
１９９２年、１１９頁；ファルマシュウティカル・リサ
ーチ(Pharmaceutical research）３巻、１９８６年、３
１８〜３２６頁参照］。

【０００４】一方、従来の低分子量の活性成分に加え
て、最近の合成技術、遺伝子工学の進歩により、天然に
存在するペプチド又は蛋白質、若しくはこれらのアミノ
酸組成を変化させたペプチド又は蛋白質や、化学的に修
飾した誘導体を、純粋にかつ大量に生産することが可能
となるとともに、これらのペプチドや蛋白質を医薬品と
して応用することが期待されている。生理活性ペプチド
又は蛋白質は、通常、胃腸管内で消化液によって分解さ
れるとともに、消化管壁の分解酵素によって加水分解さ
れるため、吸収効率を有効に高めることが困難である。
従って、十分な薬効を期待するため、生理活性ペプチド
又は蛋白質は、通常、経口投与ではなく注射による投与
が行われている。しかし、注射剤として投与すると、患
者に与える苦痛が大きいだけでなく、自己投与ができ
ず、患者には大きな負担となる。一方、微量で多様な生
理活性を有するこれらのペプチドや蛋白質を限定された
疾病で薬効を最大限に発揮させるとともに副作用を最小
限に抑制するためには、厳密な投薬コントロールが要求
される。

【０００５】このような場合、前記イオントフォレシ
ス、ソノフォレシスなどの経皮吸収システムにより薬物
を投与するのが有効である。

【０００６】イオントフォレシスを利用して薬物を投与
するためのインターフェイス（皮膚接触体）に関し、特
開平２−２１８３７５号公報には、ポリプロピレン、ポ
リエチレンなどの合成樹脂で形成された多孔性乃至毛細
管構造を有する非導電性材からなるインターフェイスが
開示されている。特開平２−２０６４７３号公報には、
セラミックスや合成樹脂の多孔体に薬物を含有させた薬
物層と、水を保持した水分補給用リザーバ層と、これら
の層の間に介在する半透性膜とで構成されたインターフ
ェイスが開示されている。しかし、合成樹脂などの多孔
質材に薬物を担持させると、多孔質材に薬物が吸着され
るため、有効な薬物量の減少に伴って、有効に薬物を経
皮投与できず、薬物の利用効率が低下する。

【０００７】特開平６−１６５３５号公報には、非導電
性材料で構成された多孔性乃至毛細管構造体を、牛血清
アルブミン、人血清アルブミン、ゼラチンなどの高分子
蛋白によりコーティング処理したイオントフォレシス用
インターフェイス（皮膚当接体）が提案されている。こ
のインターフェイスは、高分子蛋白のコーティングによ
り多孔質体に対する薬物の吸着量を低減できる利点があ
る。しかし、高分子蛋白質をコーティングすると、生理
活性ペプチドなどの薬物の安定性が低下する。そのた
め、時間の経過にともなって有効薬物量が減少し、薬物
を長期間に亘り安定かつ有効に経皮投与することができ
ない。また、薬物放出性が小さいため、高い利用効率で
薬物を経皮的に投与することが困難である。特に、生理
活性ペプチドや蛋白質を安定かつ高い保持率で保持し、
高い生物学的利用率で薬物を経皮的に投与することが困
難である。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、薬物の吸着を抑制しつつ、薬物を高い安定性で保持
できるとともに、薬物放出性の高い薬物保持用の膜およ
び経皮吸収製剤を提供することにある。本発明の他の目
的は、親水性薄膜を備えているにも拘らず、生理活性ペ
プチド又は蛋白質であっても、長期間に亘り安定かつ有
効に保持できる薬物保持用の膜および経皮吸収製剤を提
供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討したところ、親水性薄膜の表面
に小さな面積の疎水部を形成し、この疎水部に薬物を担
持させると、膜全体に対する薬物の吸着量を大きく低減
できるとともに、薬物を高い安定性で保持でき、経皮投
与に際しては薬物を効率よく放出できることを見いだ
し、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成した。

【００１０】すなわち、（１）本発明の経皮吸収製剤
は、親水性膜の一部に形成された疎水部に、薬物が担持
されている。この経皮吸収製剤において、（２）疎水部
は、疎水成膜又は疎水化により形成してもよく、疎水化
は、（３）撥水性物質による疎水化、（４）フッ素化合
物又はシリコーン化合物による疎水化であってもよい。
（５）疎水部の表面張力は、３５ダイン／ｃｍ以下であ
ってもよい。さらに、（６）疎水部の表面積は、例え
ば、親水性膜の表面全体の０．１〜５０％程度である。
（７）前記薬物には生理活性物質が含まれ、（８）薬物
は、生理活性ペプチド、蛋白質などであってもよい。前
記経皮吸収製剤は、（９）薬物が透過可能な非導電性で
親水性の多孔質薄膜に、表面張力が５〜３０ダイン／ｃ
ｍ、および面積が親水性多孔質薄膜の表面全体の１〜１
０％である疎水部が形成され、この疎水部に薬物が担持
されていてもよい。さらに、本発明は、親水性膜の一部
に、薬物を担持するための疎水部が形成されている薬物
経皮吸収用膜も開示する。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下に、必要に応じて添付図面を
参照しつつ、本発明を詳細に説明する。図１は本発明の
経皮投与製剤の一例を示す概略斜視図である。薬物経皮
吸収膜は、親水性膜（単に親水性薄膜と称する場合があ
る）１と、この薄膜の一部に形成された疎水領域（疎水
性膜又は疎水部）２とで構成されている。また、本発明
の経皮吸収製剤は、さらに、前記疎水性膜又は疎水部２
に担持された薬物３を備えている。前記親水性薄膜とし
ては、薬物が透過可能な薄膜、好ましくは薬物溶解液の
浸透性が高く、ペプチドや蛋白質などの薬物に対して低
吸着性の親水性薄膜が使用できる。このような親水性薄
膜には、水に対する濡れ性の高い薄膜、例えば、親水化
された疎水性（又は撥水性）ポリマー薄膜、親水性物質
を含有する親水性ポリマー薄膜などが含まれる。

【００１２】親水化された疎水性ポリマー薄膜には、例
えば、親水化フッ素樹脂で形成された薄膜（例えば、親
水性基が導入されたフッ素含有モノマーを構成成分とす
る単独又は共重合体の薄膜，例えば、日本ミリポア社
製，ハイドロフィリックデュラポアなど）、親水化ポリ
スルフォンなどで形成された薄膜（例えば、ゲルマンサ
イエンス社製，スーポアなど）などが挙げられる。親水
性基が導入されたフッ素含有モノマーとしては、親水性
基が導入されたフルオロエチレン（１−フルオロエチレ
ン）、親水性基が導入されたフッ化ビニリデン（すなわ
ち、１，１−ジフルオロエチレンであるビニリデンフル
オライド）、１，２−ジフルオロエチレンなどが含まれ
る。これらのモノマーの重合体としては、親水化ポリフ
ルオロエチレン、親水化フルオロエチレン−テトラフル
フオロエチレン共重合体、親水化フルオロエチレン−ヘ
キサフルオロプロピレン共重合体、親水化エチレン−フ
ルオロエチレン共重合体、親水化エチレン−クロロトリ
フルオロエチレン共重合体、親水化ポリビニリデンフロ
オライド、親水化フルオロエチレン−ビニリデンフルオ
ライド共重合体、親水化エチレン−ビニリデンフルオラ
イド共重合体などが挙げられる。前記フッ素含有モノマ
ーに導入された親水性基の種類は特に制限されず、例え
ば、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｎ−
置換アミノ基（モノ又はジＣ_1-4アルキルアミノ基な
ど）、エーテル基、親水性アルキル基（例えば、ヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチル基などのヒドロキシ−Ｃ
_1-4アルキル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチ
ル基などのカルボキシ−Ｃ_1-4アルキル基、アミノメチ
ル、アミノエチル基などのアミノ−Ｃ_1-4アルキル基、
メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジメチル
アミノエチル基などのモノ又はジ−Ｃ_1-4アルキルアミ
ノ−Ｃ_1-4アルキル基など）などが挙げられる。これら
の親水性基は、フルオロエチレン、ビニリデンフルオラ
イドの水素原子と置換して炭素原子に結合している場合
が多い。親水性物質を含む親水性ポリマー薄膜には、適
当な界面活性剤（例えば、ポリビニルピロリドンや塩化
ベンザルコニウムなど）を添加又は含浸乾燥した種々の
ポリマー、例えば、親水処理酢酸セルロース（例えば、
ザルトリウス社製，アシンメトリックウルトラフィルタ
ー、東洋濾紙（株）製のセルロースアセテートタイプな
ど）、親水処理ポリカーボネート（例えば、日本ミリポ
ア社製，アイソポアメンブレンなど）、親水処理ポリテ
トラフルオロエチレン（例えば、日本ミリポア社製，オ
ムニポアメンブレンなど）、親水処理ポリスルフォン
（ゲルマンサイエンス社製，ＨＴタフリンなど）などが
挙げられる。親水性膜には、ナイロン膜（日本ポール社
製，バイオダインなど）なども含まれる。これらの親水
性薄膜は、生理活性ペプチド及び蛋白質などの薬物に対
する吸着性が極めて低く、薬物溶液の浸透性が高い。特
に、親水化された疎水性ポリマー薄膜、中でも親水化フ
ッ素樹脂薄膜、例えば、親水化ポリビニリデンジフルオ
ライド（日本ミリポア社製，ハイドロフィリックデュラ
ポアなど）は、生理活性ペプチドおよび蛋白質に対する
吸着性が極めて低く、薬物溶液の浸透性が高い。

【００１３】これらの親水性薄膜は多孔質構造を有して
いる。薄膜の細孔径は、薬物溶液の浸透性を損わない範
囲から選択でき、例えば、平均孔径０．０１〜２０μ
ｍ、好ましくは０．１〜１５μｍ（例えば、０．１〜１
０μｍ）、さらに好ましくは１〜１０μｍ（例えば、２
〜８μｍ）程度である。また、薄膜の空隙率は、例え
ば、６０〜９０％、好ましくは６５〜９０％、さらに好
ましくは６５〜８５％程度である。なお、親水性薄膜の
細孔は、慣用の方法、例えば、フィルム成形工程で延伸
する延伸法、流延法、相分離法、溶出法、高エネルギー
線照射法などにより形成できる。

【００１４】親水性薄膜の厚みは、例えば、約０．１〜
５００μｍ、好ましくは１〜３００μｍ、さらに好まし
くは１０〜２００μｍ程度であり、５〜１００μｍ程度
である場合が多い。さらに、親水性薄膜の面積は、疎水
部の面積、疎水部での薬物の保持量などに応じて適当に
選択でき、例えば、約１〜１０ｃｍ² 、好ましくは約２
〜８ｃｍ² 程度である。前記親水性膜には、薬物を担持
するための疎水部が形成されている。この疎水部は、親
水性薄膜の部分的な疎水化処理、例えば、親水性薄膜へ
の疎水性薄膜の貼り合わせ、親水性薄膜の疎水性化合物
による処理などにより形成できる。疎水性薄膜として
は、例えば、前記親水化された疎水性ポリマー薄膜に対
応する疎水性薄膜、例えば、フッ素樹脂で形成された薄
膜（例えば、フルオロエチレン、フッ化ビニリデン、
１，２−ジフルオロエチレン、テトラフルオロチレンな
どのフッ素含有モノマーを構成成分とする単独又は共重
合体の薄膜、ポリスルフォンで形成された薄膜、ポリオ
レフィン（ポリエチレン、ポリプロピレンなど）で形成
された薄膜などが挙げられる。このような疎水性薄膜の
具体例としては、例えば、ポリビニリデンジフロライド
（日本ミリポア社製，ハイドロフォービックデュラポア
など）、ポリテトラフルオロエチレン（日本ミリポア社
製，フロリナートメンブレンやマイテックスメンブレ
ン、東洋濾紙（株）製，ＰＴＦＥタイプなど）、ポリプ
ロピレン（ゲルマンサイエンス社製，メトリセルポリプ
ロピレンなど）などが挙げられる。これらの疎水性薄膜
も、前記親水性薄膜と同様の細孔径の多孔質構造および
厚みを有している。これらの疎水性薄膜による疎水部の
形成は、前記疎水部に対応する面積の疎水性薄膜を前記
親水性薄膜に固着することにより形成できる。疎水性薄
膜を固着するための固着手段は、例えば、水溶性接着剤
（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどのセルロース誘導体など）や非水溶性
接着剤（例えば、酢酸ビニル系接着剤、アクリル系接着
剤、ゴム系接着剤など）による接着、融着又は溶着、縫
合などの慣用の手段が採用できる。前記固着手段は、薬
物溶液が疎水性薄膜から親水性薄膜へ浸透可能であって
もよく、浸透を規制してもよい。

【００１５】疎水性化合物による疎水部の形成は、種々
の疎水性化合物、例えば、フッ素化合物（非揮発性フッ
素化炭化水素、フッ素オイルなどのフッ素含有モノマー
の低重合物、フッ素樹脂など）、シリコーン化合物（ポ
リジメチルシロキサン、ポリジフェニルポリシロキサ
ン、ポリメチルフェニルシリコーンなどのシリコーンオ
イル、シリコーン樹脂など）、炭化水素系高分子（例え
ば、ポリエチレンなどのポリオレフィン、ポリスチレン
など）、炭化水素（炭素数１６〜７０程度の直鎖状また
は分枝鎖状脂肪族炭化水素など）、ワックス（マイクロ
クリスタリンワックス、モンタンワックス、カルナウバ
ワックス、パラフィンワックス、ポリエチレンワックス
などの天然又は合成ワックス）、高級脂肪酸（ステアリ
ン酸、ベヘン酸など）、高級脂肪酸エステル（ロウエス
テル、グリセリンモノ脂肪酸エステル、グリセリンジ脂
肪酸エステル、グリセリントリ脂肪酸エステル、硬化油
など）、脂肪酸アミド（ラウリン酸アミド、パルミチン
酸アミド、オレイン酸アミド、ステアリン酸アミド、ベ
ヘン酸アミド、エチレンビスステアリルアミド、エチレ
ンビスオレイルアミドなど）などを用いて行なうことが
できる。これらの疎水性化合物は単独でまたは二種以上
組み合わせて使用できる。これらの化合物は、そのまま
又は溶液若しくは分散液として使用でき、必要に応じて
疎水性化合物を加熱溶融して使用することもできる。

【００１６】好ましい疎水性化合物には、薬物に対して
不活性な撥水性物質、例えば、フッ素化合物、シリコー
ン化合物、ワックス類などが含まれる。特に、親水性薄
膜の疎水部は、フッ素化合物、シリコーン化合物で疎水
化処理することにより形成する場合が多い。フッ素化合
物を用いる場合、例えば、テフロンスプレー（Fluorogl
ide, Norton Performance Plastics Corporation（アメ
リカ合衆国）など）などを使用できる。前記疎水部の表
面張力は、薬物を担持できる限り特に制限されず、例え
ば、３５ダイン／ｃｍ以下、好ましくは５〜３０ダイン
／ｃｍ、さらに好ましくは５〜２５ダイン／ｃｍ程度で
ある。

【００１７】疎水性化合物による処理は、慣用の適用手
段、例えば、滴下、コーティング、噴霧などの塗布など
により、疎水性化合物を、親水性薄膜へ適用することに
より行なうことができる。前記疎水性化合物の適用に際
して、必要に応じて親水性薄膜のうち疎水部以外の領域
をマスキングしてもよい。疎水部の形状は特に制限され
ず、三角形、四角形、五角形などの多角形、円形、楕円
形などであってもよい。また、疎水部の数は、親水性薄
膜の面積、薬物の投与量などに応じて選択でき、通常、
１〜２０、好ましくは１〜１０（例えば、１〜５）程度
である。複数の疎水部を形成する場合、疎水部は、親水
性薄膜の表面において等間隔又はランダムな位置に形成
されていてもよい。

【００１８】さらに、親水性膜の表面全体に対する疎水
部の割合は、吸着による薬物の損失、薬物の投与効率を
損わず、薬物の担持量、経皮吸収面積などに応じて選択
でき、疎水部の表面積は、例えば、親水性膜の表面積の
０．１〜５０％、好ましくは１〜２５％程度の範囲から
適当に選択できる。疎水部の表面積は、親水性膜の表面
積全体の１〜１５％、好ましくは１〜１０％、さらに好
ましくは１〜５％程度である場合が多い。

【００１９】前記親水性膜とその表面の一部（親水性膜
の表面の一部）に形成された疎水部とで構成された本発
明の薬物保持用の膜を用いて、薬物を経皮的に投与する
場合、前記薬物は、使用に際して疎水部に薬物溶液を注
入してもよいが、薬物を安定に保持できるため、前記薬
物保持用膜の疎水部に乾燥状態で予め担持又は保持させ
ておく場合が多い。すなわち、薬物溶液、特に薬物の水
溶液を用い、疎水部に薬物を担持させると、疎水域が低
表面張力であるため、薬物を盛り上がらせて担持でき、
高量の薬物を極在化して担持できる。例えば、薬物を少
量（例えば、５〜１０μｌ程度）の溶解液（例えば、注
射用蒸留液など）で溶解し、疎水領域に滴下させると、
液滴に対する濡れ性が小さいため、疎水部で液滴が粒滴
状に留まり、液滴を乾燥させると、小さな面積であって
も薬物を多量に担持した疎水部を形成できる。そして、
疎水部に薬物を担持すると、膜全体としては薬物の吸着
量を著しく低減でき、薬物の損失を有効に防止できるだ
けでなく、薬物の安定性を長期間に亘り維持できる。そ
のため、安定性を損うことなく、薬物を乾燥状態で長期
間に亘り保持でき、薬物を有効に利用する上で実用的に
極めて有利である。しかも、経皮投与に際して、薬物を
溶解させるための溶解液（例えば、注射用蒸留水や生理
食塩水など）を疎水部に添加すると、疎水部から薬物の
放出性を高めることができるとともに、薬物溶液を親水
性薄膜に浸透拡散させ、親水性薄膜を通じて薬物を有効
に経皮投与できる。特に、低分子量の非ペプチド性生理
活性物質、生理活性ペプチド又は蛋白質は、親水性が高
いので、薬物を高濃度でしかも安定に疎水部に担持でき
るとともに、疎水部からの薬物の放出性を高めることが
できる。

【００２０】なお、疎水部での薬物の担持は、慣用の方
法、例えば、薬物を含む溶液の滴下、塗布、噴霧などに
より行なうことができ、担持操作は一回に限らず複数回
に亘り行ってもよい。また、薬物を溶解させるための溶
解液には、薬物の種類に応じて種々の安定化剤、例え
ば、トレハロース、マルトース、ラクトース、シュクロ
ース、サッカロース、塩化ナトリウム、塩基性アミノ
酸、中性アミノ酸、酸性アミノ酸、硫酸プロタミン、酢
酸、クエン酸などを添加してもよい。

【００２１】前記親水性薄膜と疎水部とで構成された本
発明の薬物担持用膜（経皮投与製剤用膜）は、非変形性
であってもよいが、投与部位に対する装着性や作業性な
どを高めるため、柔軟性や可撓性を有する場合が多い。
前記薬物は経皮吸収可能である限り特に制限されず、例
えば、低分子量の非ペプチド性生理活性物質（例えば、
分子量約１０００以下の化合物）、生理活性ペプチド又
は蛋白質が使用できる。好ましい薬物には、生理活性ペ
プチド又は蛋白質が含まれ、生理活性ペプチド又は蛋白
質の分子量は、例えば、約２００〜２０，０００、好ま
しくは２００〜１５，０００、さらに好ましくは２００
〜８０００程度である場合が多い。

【００２２】非ペプチド性生理活性物質の種類は特に制
限されず、生理活性を有する種々の化合物、例えば、抗
腫瘍剤、抗生物質、解熱・鎮痛・消炎剤、鎮咳去啖剤、
鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ
剤、抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張
剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗凝血剤、止血剤、抗
結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、血管
新生抑制剤、遺伝子治療に用いられるオリゴヌクレオチ
ド又はヌクレオチドなどが挙げられる。

【００２３】抗腫瘍剤には、例えば、ブレオマイシン、
メソトレキセート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシ
ンＣ、硫酸ビンブラスチン、リュウサンビンクリスチ
ン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノ
スタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、
テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチ
ン、ピシバニール、シンチナン、レバミゾール、ベスタ
チン、アジメキソン、グリチルリチン、ポリＩ：Ｃ、ポ
リＡ：Ｕ、ポリＩＣＬＣなどが含まれる。抗生物質とし
ては、例えば、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンド
マイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシ
ン、フラジオマイシン、シソマイシン、塩酸テトラサイ
クリン、塩酸オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイ
クリン、塩酸ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラ
シリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジ
ン、セフォチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セ
フメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォ
ペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマ
イシン、スルファゼシン、アズスレオナムなどが挙げら
れる。

【００２４】解熱・鎮痛・消炎剤としては、例えば、サ
リチル酸、スルピリン、フルフェナム酸、ジクロフェナ
ック、インドメタシン、モルヒネ、塩酸ペチジン、酒石
酸レボルファノール、オキシモルフォンなどが挙げられ
る。鎮咳去痰剤としては、例えば、塩酸エフェドリン、
塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデ
イン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸アロクラマイド、
塩酸クロフェダノール、塩酸ピコペリダミン、クロペラ
スチン、塩酸プロトキロール、塩酸イソプロテレノー
ル、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリンなどが挙げ
られる。鎮静剤としては、例えば、クロルプロマジン、
プロクロルペラジン、トリフロペラジン、硫酸アトロピ
ン、臭化メチルスコポラミンなどが挙げられる。筋弛緩
剤としては、例えば、メタンスルホン酸プリジノール、
塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウムなどが挙げられ
る。抗てんかん剤としては、例えば、フェニトイン、エ
トサクシミド、アセタゾラミドナトリウム、クロルジア
ゼポキシドなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例え
ば、メトクロプロミド、塩酸ヒスチジンなどが挙げられ
る。抗うつ剤としては、例えば、イミプラミン、クロミ
プラミン、ノキシプチリン、硫酸フェネルジンなどが挙
げられる。

【００２５】抗アレルギー剤としては、例えば、塩酸ジ
フェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩
酸トリペレナミン、塩酸メトジラジン、塩酸クレミゾー
ル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸メトキシフェナミン
などが挙げられる。強心剤としては、例えば、トランス
パイオキソカンファー、テオフィロール、アミノフィリ
ン、塩酸エチレフリンなどが挙げられる。不整脈治療剤
としては、例えば、プロプラノール、アルプレノロー
ル、ブフェトロール、オキシプレノロールなどが挙げら
れる。血管拡張剤としては、例えば、塩酸オキシフェド
リン、ジルチアゼム、塩酸トラゾリン、ヘキソベンジ
ン、硫酸バメタンなどが挙げられる。降圧利尿剤として
は、例えば、ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウ
ム、塩酸メカミルアミン、塩酸エカラジン、クロニジン
などが挙げられる。糖尿病治療剤としては、例えば、グ
リミジンナトリウム、グリピザイド、塩酸フェンフォル
ミン、塩酸ブフォルミン、メトフォルミンなどが挙げら
れる。抗凝血剤としては、例えば、ヘパリンナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。止血剤とし
ては、例えば、トロンボプラスチン、トロンビン、メナ
ジオン亜硫酸水素ナトリウム、アセトメナフトン、ε−
アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロムス
ルホン酸ナトリウム、アドレノクロムモノアミノグアニ
ジンメタンスルホン酸塩などが挙げられる。抗結核剤と
しては、例えば、イソニアジド、エタンブトール、パラ
アミノサリチル酸などが挙げられる。

【００２６】ホルモン剤としては、例えば、プレドニゾ
ロン、リン酸ナトリウムプレドニゾロン、デキサメタゾ
ン硫酸ナトリウム、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、リ
ン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロール、メチマ
ゾールなどが挙げられる。

【００２７】麻薬拮抗剤としては、例えば、酒石酸レバ
ロルファン、塩酸ナロルフィン、塩酸ナロキソンなどが
挙げられる。骨吸収抑制剤としては、例えば、（硫黄含
有アルキル）アミノメチレンビスフォスフォン酸などが
挙げられる。血管新生抑制剤としては、例えば、血管新
生抑制ステロイド［サイエンス（Science）第２２１巻
７１９頁（１９８３年）参照］、フマギリン（ヨーロッ
パ特許公開第３２５１９９号公報参照）、フマギロール
誘導体（ヨーロッパ特許公開第３５７０６１号、同第３
５９０３６号、同第３８６６６７号、同第４１５２９４
号公報参照）などが挙げられる。

【００２８】生理活性ペプチドとしては、例えば、次の
ようなペプチドが挙げられる。黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン（ＬＨ−ＲＨ)，ＬＨ−ＲＨと同様な作用を有す
る誘導体、例えば、下記式（Ｉ）： (Pyr) Glu-R¹-Trp-Ser-R²-R³-R⁴-Arg-Pro-R⁵ (Ｉ） ［式中、R¹はHis,Tyr,Trpまたはp-NH₂-Phe、R²はTyrま
たはPhe、R³はGlyまたはD型のアミノ酸残基、R⁴はLeu,I
leまたはNle、R⁵はGly-NH-R⁶（R⁶は水素原子または水酸
基を有していてもよい低級アルキル基）またはNH-R⁶（R
⁶は前記と同意義）を示す］で表されるポリペプチド又
はその塩（米国特許第３８５３８３７号明細書、同第４
００８２０９号明細書、同第３９７２８５９号明細書、
英国特許第１４２３０８３号明細書、プロシーデイング
ス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
（Rroceedings of the National Academy of Science)
第７８巻、６５０９〜６５１２頁（１９８１年）参
照］。前記式（Ｉ）において、Ｒ³ で表されるＤ型のア
ミノ酸残基としては、例えば、炭素数９までのα−Ｄ−
アミノ酸（例えば、Ｄ−Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｎｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｎｖａｌ，Ａｂｕ，Ｐｈｅ，Ｐｈｇ，Ｓｅｒ，Ｔｈ
ｒ，Ｍｅｔ，Ａｌａ，Ｔｒｐ，α−Ａｉｂｕ）などが挙
げられ、これらのアミノ酸は、保護基（例えば、ｔ−ブ
チル、ｔ−ブトキシ、ｔ−ブトキシカルボニル基など）
を有していてもよい。Ｒ⁶ で表される低級アルキル基に
は、例えば、炭素数１〜６程度のアルキル基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチル基など）などが挙げられる。なお、前記式
（Ｉ）で表されるペプチドの塩（例えば、酸との塩）、
金属錯体化合物もペプチド（Ｉ）と同様に使用できる。
前記式（Ｉ）で表されるポリペプチドにおいて、Ｒ¹ ＝
Ｈｉｓ，Ｒ² ＝Ｔｙｒ，Ｒ³ ＝Ｄ−Ｌｅｕ，Ｒ⁴ ＝Ｌｅ
ｕ，Ｒ⁵ ＝ＮＨＣＨ₂−ＣＨ₃であるポリペプチド（ＴＡ
Ｐ−１４４）が好ましい。

【００２９】ＬＨ−ＲＨ拮抗物質、例えば、下記式（I
I）： Ｎ−（２Ｓ−テトラハイドロフロリル）Ｇｌｙ−３−（２−ナフチル）−Ｄ− Ａｌａ−（４−クロロ）−Ｄ−Ｐｈｅ−３−（３−ピリジル）−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ −Ｓｅｒ−Ｎ−メチル−Ｌ−Ｔｙｒ−（Ｎ−ε−ニコチニル）−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌ −Ｌｅｕ−（Ｎ−ε−イソプロピル）−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ・ ＮＨ₂ （II） で表されるポリペプチド又はその塩（米国特許第４０８
６２１９号明細書、同第４１２４５７７号明細書、同第
４２５３９９７号明細書、同第４３１７８１５号明細書
参照）。

【００３０】ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作用を有する蛇
毒ペプチド、例えば、バルブリン（barbourin）、Arg-G
ly-Asp配列を有するペプチド、例えば、Arg-Gly-Asp-Se
r，Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro，ＳＫ＆Ｆ−１０６７６０
（シクロ−Ｓ，Ｓ−［Ａｃ−Ｃｙｓ（Ｎ^α−メチル）Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｓｎ−ペニシラミン］−Ｎ
Ｈ₂）、さらに同様の活性を有するペプチド様化合物、
例えば、（Ｓ）−４−［（４−アミジノベンゾイル）グ
リシル］−３−メトキシ−カルボニルメチル−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸、ＭＫ−３８３（２−Ｓ−（ｎ
−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（Ｎ−ピペリ
ジン−４−イル）ブチルオキシフェニル）］−プロピオ
ン酸・ＨＣｌ）、Ｌ−７００４６２（Ｌ−Ｔｙｒ−Ｎ−
（ブチルスルホニル）−Ｏ−［４−（ピペリジニル）ブ
チル］モノハイドロクロライド）、ＳＣ−５６４８４
（エチル［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］ア
ミノ］−１，４−ジオキシブチル］アミノ−４−ペンチ
ノエート）、Ｒｏ−４４−９８８３（［１−［Ｎ−（ｐ
−アミジノフェニル）−Ｌ−Ｔｙｒ］−４−ピペリジニ
ル］酢酸）、ＤＭＰ７２８（サイクリック［Ｄ−２−ア
ミノブチリル−Ｎ−２−メチル−Ｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ｌ−Ａｓｐ−３−アミノメチル−安息香酸］メタンスル
ホン酸塩）。

【００３１】さらに、インスリン；ソマトスタチン、ソ
マトスタチン誘導体、例えば、下記式（III）：

【００３２】

【化１】 ［式中、YはD-Ala,D-SerまたはD-Val，ZはAsnまたはAla
を示す］で表されるポリペプチド又はその塩（米国特許
第４０８７３９０号明細書、同第４０９３５７４号明細
書、同第４１００１１７号明細書、同第４２５３９９８
号明細書参照）、成長ホルモン；プロラクチン；副腎皮
質刺激ホルモン（ACTH)；メラノサイト刺激ホルモン(MS
H)；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、その誘導
体、例えば、下記式(IV)：

【００３３】

【化２】 ［式中、Ｘ^aは４〜６員複素環基を、Ｙ^aはイミダゾール
−４−イルまたは４−ヒドロキシフェニル基を、Ｚ^aは
ＣＨ₂またはＳを、Ｒ^1a，Ｒ^2aは同一または異なって水
素原子又は低級アルキル基を、Ｒ^3aは水素原子または置
換基を有していてもよいアラルキル基を示す］で表され
る化合物又はその塩（特開昭５０−１２１２７３号公
報、特開昭５２−１１６４６５号公報参照）；甲状腺刺
激ホルモン（ＴＳＨ）；黄体形成ホルモン（ＬＨ）；卵
胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）；副甲状腺ホルモン（ＰＴ
Ｈ）、副甲状腺ホルモンと同様な作用を有する誘導体、
例えば、下記式（Ｖ） Ｒ^1b−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｒ^2b−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｒ^3b−Ｒ^4b −Ｒ^5b−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｒ^6b−Ｒ^7b−Ａｒｇ−Ｒ^8b−Ｇｌｕ −Ｒ^9b−Ｌｅｕ−Ｒ^10b−Ｒ^11b−Ｒ^12b−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｈ ｉｓ−Ａｓｎ−Ｒ^13b （Ｖ） ［式中、Ｒ^1bはＳｅｒ又はＡｉｂ、Ｒ^2bはＭｅｔ又は天
然型の脂溶性アミノ酸、Ｒ^3bはＬｅｕ，Ｓｅｒ，Ｌｙｓ
又は芳香族アミノ酸、Ｒ^4bはＧｌｙ又はＤ−アミノ酸、
Ｒ^5bはＬｙｓ又はＬｅｕ、Ｒ^6bはＭｅｔ又は天然型の脂
溶性アミノ酸、Ｒ^7bはＧｌｕ又は塩基性アミノ酸、Ｒ^8b
はＶａｌ又は塩基性アミノ酸、Ｒ^9bはＴｒｐ又は２−
（１，３−ジチオラン−２−イル）Ｔｒｐ、Ｒ^10bはＡ
ｒｇ又はＨｉｓ、Ｒ^11bはＬｙｓ又はＨｉｓ、Ｒ^12bはＬ
ｙｓ，Ｇｌｎ又はＬｅｕ、Ｒ^13bはＰｈｅ又はＰｈｅ−
ＮＨ₂を示す］で表されるペプチド又はその塩（特開平
５−３２６９６号公報、特開平４−２４７０３４号公
報、ヨーロッパ特許公開第５１０６６２号公報、ヨーロ
ッパ特許公開第４７７８８５号公報、ヨーロッパ特許公
開第５３９４９１号公報参照）、ヒト型ＰＴＨのＮ末端
（１→３４位）のペプチドフラグメント（ｈＰＴＨ（１
→３４）（ジー・ダブリュー・トレギアー（G.W. Trege
ar）ら，エンドクリノロジー（Endocrinology）, 93, 1
349-1353 (1973)）；バソプレシン、バソプレシン誘導
体｛デスモプレシン［日本内分泌学会雑誌、第５４巻，
第５号，第６７６頁〜第６９１頁（１９７８）］参照｝
など。

【００３４】さらに、オキシトシン；カルシトニン、カ
ルシトニンと同様な作用を有する誘導体、例えば、下記
式（VI）：

【００３５】

【化３】 ［式中、X^bは２−アミノスベリン酸］で表される化合物
又はその塩［エンドクリノロジー（Endocrinology)１９
９２，１３１／６（２８８５−２８９０）］。

【００３６】グルカゴン；ガストリン；セクレチン；パ
ンクレオザイミン；コレシストキニン；アンジオテンシ
ン；ヒト胎盤ラクトーゲン；ヒト絨毛性ゴナドトロピン
（ＨＣＧ）；エンケファリン、エンケファリン誘導体、
例えば、下記式（VII）：

【００３７】

【化４】 ［式中、Ｒ^1cとＲ^3cは水素原子または炭素数１〜６のア
ルキル基、Ｒ^2cは水素原子またはD-α−アミノ酸、Ｒ^4c
は水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜８の
脂肪族アシル基を示す］で表されるペプチド又はその塩
（米国特許第４２７７３９４号明細書、ヨーロッパ特許
出願公開第３１５６７号公報参照）；エンドルフィン；
キョウトルフィン；インターフェロン（α型，β型，γ
型）；インターロイキン（ＩからＸＩなど）；タフトシ
ン；サイモポイエチン；サイモスチムリン；胸線液性因
子（ＴＨＦ）；血中胸線因子（ＦＴＳ）およびその誘導
体、例えば、下記式（VIII）： PGlu-X^d-Lys-Ser-Gln-Y^d-Z^d-Ser-Asn-OH （VIII） ［式中、X^dはL-またはD-Ala，Y^dおよびZ^dは各々Gly ま
たは炭素数３〜９のD-アミノ酸を示す］で表されるペプ
チド又はその塩（米国特許第４２２９４３８号明細書参
照）；およびその他の胸線ホルモン［例えば、サイモシ
ンα₁およびβ₄，サイミックファクターＸなど、医学の
あゆみ、第１２５巻、第１０号、８３５頁−８４３頁
（１９８３年）］；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）；コロニー
誘発因子（ＣＳＦ）；モチリン；デイノルフィン；ボム
ベシン；ニュウロテンシン；セルレイン；ブラディキニ
ン；ウロキナーゼ；アスパラギナーゼ；カリクレイン；
サブスタンスＰ；神経成長因子；血液凝固因子の第ＶＩ
ＩＩ因子，第ＩＸ因子；塩化リゾチーム；ポリミキシン
Ｂ；コリスチン；グラミシジン；バシトラシン；タンパ
ク合成刺激ペプチド（英国特許第８２３２０８２号明細
書）；胃酸分泌抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）；バソアク
ティブ・インティスティナル・ポリペプチド［vasoacti
ve intestinal polypeptide（ＶＩＰ）］；プレートレ
ット−ディライブド・グロース・ファクター［platelet
-derived growth factor(PDGF)］；成長ホルモン分泌因
子（ＧＲＦ，ソマトクリニン）；ボーン・モルファジェ
ネティック・プロテイン（born morphagenetic protein
(BMP)）；上皮成長因子（ＥＧＦ）；エリスロポエチン
など。

【００３８】これらの生理活性ペプチドは、ヒト型であ
ってもよく、他の動物、例えば、ウシ、ブタ、ニワト
リ、サケ、ウナギ由来のものであってもよい。例えば、
インスリンはブタ由来であってもよい。さらには、ヒト
と前記動物由来のものとのキメラ体や、一部の構造を変
化させた活性誘導体であってもよい。

【００３９】好ましい薬物には、生理活性ペプチド類お
よび蛋白質とその誘導体、例えば、カルシトニン、副腎
皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、インスリン、セ
クレチン、オキシトシン、アクギオテンシン、β−エン
ドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタ
チン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エ
ンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利
尿ペプチド、成長ホルモン、ブラジキニン、サブスタン
スＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラク
チン、インターフェロン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳ
Ｆ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシド
ディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エン
ドセリン、およびこれらの塩などが含まれる。また、各
種の抗原ペプチドや抗原蛋白質を用いると、経皮的にワ
クチネーションすることができる。生理活性ペプチド、
蛋白質又はその誘導体の塩には、例えば、塩酸、硫酸、
臭化水素酸、リン酸などの無機酸との塩；ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、琥珀酸、酒石
酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などの有機酸との塩；カルシウム、マグネシウム
などの無機化合物との錯塩などが含まれる。

【００４０】前記のように、疎水部には多量の薬物を担
持できる。そのため、前記疎水部における薬物の担持量
は、疎水部の面積、薬物の種類、投与対象、投与部位な
どに応じて広い範囲で選択でき、経皮投与製剤全体とし
て有効量であればよい。疎水領域での薬物の担持量は、
例えば、疎水部１ｃｍ² 当たり、薬物約１〜５０００μ
ｇ、好ましくは約５〜３０００μｇ、さらに好ましくは
１０〜２５００μｇ程度である。

【００４１】経皮吸収促進システムにおいて、前記経皮
投与製剤は、インターフェイスとして疎水部又は親水性
薄膜を皮膚に接触させて配することにより、直接、又は
親水性薄膜を介して、皮膚と薬物溶液を接触させること
ができ、薬物を有効に経皮的に吸収させることができ
る。なお、経皮吸収製剤の疎水部に乾燥して担持された
薬物は、例えば、溶解液（注射用蒸留水、生理食塩水な
ど）を疎水部に適用することにより容易に溶解でき、高
濃度の薬物溶液を皮膚面に有効に移行させることができ
る。薬物を溶解するための液には、非ペプチド性生理活
性物質、生理活性ペプチドや蛋白質の吸着による損失を
防止するため、適当な吸着防止剤を含有させるのが好ま
しい。吸着防止剤には、例えば、アルブミン（例えば、
牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒト血清アルブミン（Ｈ
ＳＡ）などの血清アルブミン、ゼラチンなどの水溶性蛋
白質；アルキルベンゼンスルホン酸塩（例えば、ナトリ
ウム塩など）などのアニオン性界面活性剤、Ｃ_8-20アル
キルトリメチルアンモニウムクロリド、Ｃ_8-20アルキル
トリメチルアンモニウムクロリド、Ｃ_8-20アルキルベン
ジルジメチルアンモニウムクロリド（塩化ベンザルコニ
ウム）、４−Ｃ_1-10アルキルフェニルオキシエトキシエ
チルベンジルジメチルアンモニウムクロリド（塩化ベン
ゼトニウムなど）などのカチオン性界面活性剤、ツイー
ン（Tween）８０などのノニオン界面活性剤などの界面
活性剤、あるいはアルカリ金属塩（例えば、塩化ナトリ
ウムなど）などが含まれる。なお、薬物を溶解するため
の液体には、薬物の吸収を促進するための吸収促進剤を
含有させることも有効である。

【００４２】本発明の経皮投与製剤は、皮膚に対して適
用可能な種々のアプリケーターを用いて、薬物を経皮的
に投与する上で有用である。特に、イオントフォレシ
ス、ソノフォレシスなどの種々の経皮吸収治療システム
においてインターフェイス（皮膚接触体）や薬物保持体
として有効に利用できる。

【００４３】

【発明の効果】本発明の薬物保持用の膜および経皮吸収
製剤は、親水性薄膜の一部に形成された疎水部に薬物を
担持できるので、膜全体に対する薬物の吸着量を大きく
低減できるとともに、薬物を高い安定性で保持でき、薬
物の放出性を高めることができる。また、疎水部に薬物
を担持できるため、親水性薄膜を備えているにも拘ら
ず、生理活性ペプチド又は蛋白質であっても、長期間に
亘り安定かつ有効に保持できる。さらに、薬物の浸透性
の高い親水性薄膜を備えているため、薬物を有効かつ効
率よく投与できる。

【００４４】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。 実施例１ 疎水性ポリビニリデンジフロライド薄膜（日本ミリポア
社製，ハイドロフォービックデュラポア，厚み１２５μ
ｍ，平均気孔径５μｍ，空隙率７０％）の小片（直径４
ｍｍφ）に、ヒト型副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）のＮ末
端ペプチドフラグメント（ｈＰＴＨ（１→３４））（ペ
プチドＡ）４０μｇと水１０μｌとの溶液の全量を滴下
し、乾燥保持させた。ペプチドＡを保持したポリビニリ
デンジフロライド薄膜の小片を、直径２１ｍｍφの親水
化ポリビニリデンジフルオライド薄膜（日本ミリポア社
製，ハイドロフィリックデュラポア，厚み１２５μｍ，
平均気孔径５μｍ，空隙率７０％）の中心部に、接着剤
（コクヨ（株）製，プリット）で貼付し、経皮吸収製剤
１を得た。

【００４５】実施例２ ペプチドＡに代えて、トレーサー量の¹²⁵Ｉで標識した
ペプチドＡを用いる以外、実施例１と同様にして経皮吸
収製剤２を得た。

【００４６】比較例１ 直径２１ｍｍφの親水化ポリビニリデンジフルオライド
薄膜（日本ミリポア社製，ハイドロフィリックデュラポ
ア，厚み１２５μｍ，平均気孔径５μｍ，空隙率７０
％）に、トレーサー量の¹²⁵Ｉで標識したペプチドＡ４
０μｇと水１０μｌとの溶液の全量を滴下し、乾燥保持
させ、比較経皮吸収製剤１を得た。

【００４７】実験例１ 実施例２で得られた経皮吸収製剤２と、比較例１で得ら
れた比較経皮吸収製剤１とを、室温（２０〜３０℃）
下、蒸留水３００μｌに浸漬し、一定時間経過毎に膜を
引き上げ、膜に残存するペプチドＡの量を、膜の放射活
性を測定することにより、膜からのペプチドＡの放出量
を算出した。膜からのペプチドＡの放出量を、平均値
（ｎ＝３）として図２に示した。なお、図２において、
記号●は経皮吸収製剤２を示し、記号○は比較経皮吸収
製剤１を示す。

【００４８】図２より明らかなように、３分間の浸漬に
よるペプチドＡの放出量は、経皮吸収製剤２では９５
％、比較経皮吸収製剤１では６８％であり、本願発明の
経皮吸収製剤が明らかに高い放出性を示した。

【００４９】実施例３ 直径２１ｍｍφの親水化ポリビニリデンフルオライド薄
膜（日本ミリポア社製，ハイドロフィリックデュラポ
ア，厚み１２５μｍ，平均気孔径５μｍ，空隙率７０
％）の中心部（４ｍｍφ）をテフロンスプレー（Fluoro
glide, Norton Performance Plastics Corporation，米
国）で疎水化処理し、その疎水部に、ペプチドＡ４０μ
ｇと蒸留水１０μｌとの溶液の全量を滴下し、乾燥保持
させ、経皮吸収製剤３を得た。

【００５０】比較例２ 直径２１ｍｍφの親水化ポリビニリデンフルオライド薄
膜（日本ミリポア社製，ハイドロフィリックデュラポ
ア，厚み１２５μｍ，平均気孔径５μｍ，空隙率７０
％）およびナイロン薄膜（日本ポール社製，バイオダイ
ンプラス）に、それぞれ、ペプチドＡ４０μｇと蒸留水
１０μｌとの溶液の全量を滴下し、乾燥保持させ、比較
経皮吸収製剤２および比較経皮吸収製剤３を得た。

【００５１】実験例２ 実施例１で得られた経皮吸収製剤１、実施例３で得られ
た経皮吸収製剤３、比較例２で得られた比較経皮吸収製
剤２及び３を、相対湿度１０％のデシケーター中で４０
℃で静置保存した。１週間経過後に薄膜（経皮吸収製
剤）を取り出し、１０ｍｌの０．５ｍＭ酢酸緩衝液（ｐ
Ｈ４、０．１３５Ｍ塩化ナトリウムおよび０．０１％塩
化ベンザルコニウムを含有）で、残存しているペプチド
Ａを抽出し、蛍光標識した後、高速液体クロマトグラフ
ィーで定量した。膜上のペプチドＡの残存率を、平均値
（ｎ＝４）として図３に示した。

【００５２】図３より明らかなように、経皮吸収製剤１
及び３は、比較経皮吸収製剤２及び３に比べて、高いペ
プチドＡの残存率を示し、本願発明の経皮吸収製剤にお
ける薬物の高い保存安定性が示された。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は本発明の経皮投与製剤の一例を示す概略
斜視図である。

【図２】図２は実験例１における結果を示すグラフであ
る。

【図３】図３は実験例２における結果を示すグラフであ
る。

【符号の説明】

図１における１は親水性膜を示し、２は疎水性膜又は疎
水部を示し、３は薬物を示す。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 親水性膜の一部に形成された疎水部に、
   薬物が担持されている経皮吸収製剤。
2. 【請求項２】 疎水部が、疎水性膜又は疎水化により形
   成されている請求項１記載の経皮吸収製剤。
3. 【請求項３】 疎水化が、撥水性物質による疎水化であ
   る請求項２記載の経皮吸収製剤。
4. 【請求項４】 疎水化が、フッ素化合物又はシリコーン
   化合物による疎水化である請求項２記載の経皮吸収製
   剤。
5. 【請求項５】 疎水部の表面張力が３５ダイン／ｃｍ以
   下である請求項１記載の経皮吸収製剤。
6. 【請求項６】 疎水部の表面積が親水性膜の表面全体の
   ０．１〜５０％である請求項１記載の経皮吸収製剤。
7. 【請求項７】 薬物が、生理活性物質である請求項１記
   載の経皮吸収製剤。
8. 【請求項８】 薬物が、生理活性ペプチドまたは蛋白質
   である請求項１記載の経皮吸収製剤。
9. 【請求項９】 薬物が透過可能な非導電性で親水性の多
   孔質薄膜に、表面張力が５〜３０ダイン／ｃｍ、および
   面積が親水性多孔質薄膜の表面全体の１〜１０％である
   疎水部が形成され、この疎水部に薬物が担持されている
   経皮吸収製剤。
10. 【請求項１０】 親水性膜の一部に疎水部が形成されて
    いる薬物経皮吸収用膜。