JPH0961346A - 平面光導波路型バイオケミカルセンサ - Google Patents
平面光導波路型バイオケミカルセンサInfo
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- JPH0961346A JPH0961346A JP24090195A JP24090195A JPH0961346A JP H0961346 A JPH0961346 A JP H0961346A JP 24090195 A JP24090195 A JP 24090195A JP 24090195 A JP24090195 A JP 24090195A JP H0961346 A JPH0961346 A JP H0961346A
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
- G01N21/77—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator
- G01N21/7703—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator using reagent-clad optical fibres or optical waveguides
Abstract
(57)【要約】
【課題】高感度かつ高精度な平面光導波路型バイオケミ
カルセンサの提供。 【解決手段】基板１上に光導波路層２が形成されてお
り、その両端にグレーティング３，４が形成され、光導
波路層２の表面には分子認識機能及び情報変換機能膜と
して酵素グルコースオキシダーゼ固定化膜５が形成さ
れ、アルゴンレーザ光源６より波長488nmの光が一定の
角度でグレーティング３に入射し、入射光は光導波路層
２内を伝搬する際、酵素グルコースオキシダーゼ固定化
膜５に吸収され、他端のグレーティング４から出射し、
出射光の光強度を受光素子７により測定することによ
り、試料溶液中のグルコース濃度を測定する。
カルセンサの提供。 【解決手段】基板１上に光導波路層２が形成されてお
り、その両端にグレーティング３，４が形成され、光導
波路層２の表面には分子認識機能及び情報変換機能膜と
して酵素グルコースオキシダーゼ固定化膜５が形成さ
れ、アルゴンレーザ光源６より波長488nmの光が一定の
角度でグレーティング３に入射し、入射光は光導波路層
２内を伝搬する際、酵素グルコースオキシダーゼ固定化
膜５に吸収され、他端のグレーティング４から出射し、
出射光の光強度を受光素子７により測定することによ
り、試料溶液中のグルコース濃度を測定する。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、バイオケミカルセ
ンサに関し、特に試料溶液中に含まれる物質の濃度を測
定するバイオケミカルセンサに関する。
ンサに関し、特に試料溶液中に含まれる物質の濃度を測
定するバイオケミカルセンサに関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、試料溶液中に含まれる物質の濃度
を高感度で測定するセンサとして、オプティカルバイオ
ケミカルセンサが提案されている。一例として文献（相
澤益男、“オプティカル化学センサ”、電気化学、第59
巻、第930〜936頁、1991年、DENKI KAGAKU, 59 (1991)
p.930-936）によれば、オプティカルバイオケミカルセ
ンサは、測定対象物質を分子認識材料で認識し、その変
化を屈折率、反射率、吸収、蛍光、及び発光等の光学的
変化として測定するという原理に基づいている。
を高感度で測定するセンサとして、オプティカルバイオ
ケミカルセンサが提案されている。一例として文献（相
澤益男、“オプティカル化学センサ”、電気化学、第59
巻、第930〜936頁、1991年、DENKI KAGAKU, 59 (1991)
p.930-936）によれば、オプティカルバイオケミカルセ
ンサは、測定対象物質を分子認識材料で認識し、その変
化を屈折率、反射率、吸収、蛍光、及び発光等の光学的
変化として測定するという原理に基づいている。
【０００３】例えば、分子認識材料として、酵素を用い
たオプティカルセンサとして、ペニシリンを測定するセ
ンサが文献（S.M.Angel et.al., “Development and Ap
plications of Fiber Optic Sensors”, Chemical Sens
or Technology, 3 (1991) p.163-183、「1991年、ケミ
カルセンサテクノロジ」、第３巻、163頁〜183頁）に提
案されている。
たオプティカルセンサとして、ペニシリンを測定するセ
ンサが文献（S.M.Angel et.al., “Development and Ap
plications of Fiber Optic Sensors”, Chemical Sens
or Technology, 3 (1991) p.163-183、「1991年、ケミ
カルセンサテクノロジ」、第３巻、163頁〜183頁）に提
案されている。
【０００４】図６に、従来のオプティカルセンサの構造
を示す。
を示す。
【０００５】図６を参照して、直径250μmの光ファイバ
１４の端面上に酵素ペニシリナーゼ１５と蛍光色素フル
オレセイン１６が固定化されている。ペニシリナーゼ１
５は次式(1)の反応を触媒する。
１４の端面上に酵素ペニシリナーゼ１５と蛍光色素フル
オレセイン１６が固定化されている。ペニシリナーゼ１
５は次式(1)の反応を触媒する。
【０００６】 ペニシリン → ペニシロンサン ＋ H+ …(1)
【０００７】すなわち、試料溶液１７中のペニシリンの
濃度に対応して光ファイバ１４上に水素イオン（H+）が
生成される。
濃度に対応して光ファイバ１４上に水素イオン（H+）が
生成される。
【０００８】また、フルオレセイン１６は水素イオン濃
度によって、蛍光強度が変化する。
度によって、蛍光強度が変化する。
【０００９】ここで、ペニシリナーゼ１５は分子認識機
能を果たし、フルオレセイン１６は分子認識情報を光情
報に変換する情報変換機能を果たしている。
能を果たし、フルオレセイン１６は分子認識情報を光情
報に変換する情報変換機能を果たしている。
【００１０】従って、フルオレセイン１６の蛍光強度変
化を測定することにより、溶液中のペニシリンの濃度を
測定することが可能となる。
化を測定することにより、溶液中のペニシリンの濃度を
測定することが可能となる。
【００１１】具体的には、アルゴンイオンレーザ光１８
（波長488nm）を励起光として光ファイバ１４から照射
し、フルオレセイン１６から生じる蛍光１９（波長520n
m）の強度を不図示の光電子増倍管を使用して測定す
る。
（波長488nm）を励起光として光ファイバ１４から照射
し、フルオレセイン１６から生じる蛍光１９（波長520n
m）の強度を不図示の光電子増倍管を使用して測定す
る。
【００１２】また、蛍光ではなく吸光度測定に基づくオ
プティカルセンサとしてグルコースセンサが例えば文献
（G.Guilbault and D.Schmis, “Electrochemical, Pie
zoelectric and Fiber-Optic Biosensors”, Advances
in Biosensors, 1 (1991) pp.258-289、「1991年、アド
バンス・イン・バイオセンサ」、第１巻、第258〜289
頁）に提案されている。
プティカルセンサとしてグルコースセンサが例えば文献
（G.Guilbault and D.Schmis, “Electrochemical, Pie
zoelectric and Fiber-Optic Biosensors”, Advances
in Biosensors, 1 (1991) pp.258-289、「1991年、アド
バンス・イン・バイオセンサ」、第１巻、第258〜289
頁）に提案されている。
【００１３】酵素グルコースオキシダーゼは以下の式
(2)のように作用する。
(2)のように作用する。
【００１４】 グルコース ＋ O2 → グルコノラクトン ＋ H2O2 …(2)
【００１５】また、酵素ペルオキシダーゼは酸化還元色
素の存在下で以下の式(3)のように作用する。
素の存在下で以下の式(3)のように作用する。
【００１６】 H2O2 ＋ 色素（還元型） → 2H2O ＋ 色素（酸化型） …(3)
【００１７】すなわち、グルコースオキシダーゼ、ペル
オキシダーゼ、及び色素が、光ファイバの端面上に固定
化されており、試料溶液中のグルコース濃度に比例して
色素（酸化型）の濃度が増加する。
オキシダーゼ、及び色素が、光ファイバの端面上に固定
化されており、試料溶液中のグルコース濃度に比例して
色素（酸化型）の濃度が増加する。
【００１８】従って、色素（酸化型）の濃度を測定する
ことにより、試料中のグルコース濃度を求めることがで
きる。
ことにより、試料中のグルコース濃度を求めることがで
きる。
【００１９】実際には、色素としてABTSを使用し、波長
425nmの光を光ファイバから照射し、色素（酸化型）に
よる吸収を測定することにより、色素（酸化型）の濃度
を求めている。
425nmの光を光ファイバから照射し、色素（酸化型）に
よる吸収を測定することにより、色素（酸化型）の濃度
を求めている。
【００２０】このセンサにおいては、グルコースオキシ
ダーゼが分子認識機能を果たし、ペルオキシダーゼと色
素とが情報変換機能を果たしていると考えることができ
る。
ダーゼが分子認識機能を果たし、ペルオキシダーゼと色
素とが情報変換機能を果たしていると考えることができ
る。
【００２１】このようにオプティカルバイオケミカルセ
ンサでは、分子認識機能及び情報変換機能を有する膜
が、センサの応答に重要な役割を果たしている。そし
て、従来は、上記のように、光ファイバに基づくセンサ
が検討されてきた。
ンサでは、分子認識機能及び情報変換機能を有する膜
が、センサの応答に重要な役割を果たしている。そし
て、従来は、上記のように、光ファイバに基づくセンサ
が検討されてきた。
【００２２】しかし、光ファイバ型のセンサでは、微小
なファイバ端面に酵素や色素等の分子認識機能及び情報
変換機能を有する膜を均一に形成することは、技術的に
困難であった。
なファイバ端面に酵素や色素等の分子認識機能及び情報
変換機能を有する膜を均一に形成することは、技術的に
困難であった。
【００２３】そこで、光ファイバの替わりに平面光導波
路を用いたバイオケミカルセンサが提案されている。
路を用いたバイオケミカルセンサが提案されている。
【００２４】坑原−抗体反応を利用した免疫センサは、
例えば特開平３−７２２３６号公報や特開平４−１５２
２４９号公報等において各種提案されていおり、酵素セ
ンサやイオンセンサとしては、特開平５−７２１３４号
公報に平面光導波路を用いた光導波路型バイオセンサの
構成が提案されている。
例えば特開平３−７２２３６号公報や特開平４−１５２
２４９号公報等において各種提案されていおり、酵素セ
ンサやイオンセンサとしては、特開平５−７２１３４号
公報に平面光導波路を用いた光導波路型バイオセンサの
構成が提案されている。
【００２５】図７に、前記特開平５−７２１３４号公報
に開示された光導波路型バイオセンサの構成の例を示
す。
に開示された光導波路型バイオセンサの構成の例を示
す。
【００２６】図７を参照して、このバイオセンサは、ガ
ラス基板２０と、ガラス基板２０の表面に形成された平
面光導波路２１（カリウムイオンとセシウムイオンが拡
散されて形成される）と、平面光導波路２１の上に蒸着
により形成された酸化タングステンの薄膜２２と、酸化
タングステン薄膜２２を被覆する表面にパン酵母２３が
固定化されたテフロンメンブランフィルタ２４と、から
構成されている。
ラス基板２０と、ガラス基板２０の表面に形成された平
面光導波路２１（カリウムイオンとセシウムイオンが拡
散されて形成される）と、平面光導波路２１の上に蒸着
により形成された酸化タングステンの薄膜２２と、酸化
タングステン薄膜２２を被覆する表面にパン酵母２３が
固定化されたテフロンメンブランフィルタ２４と、から
構成されている。
【００２７】さらに、平面光導波路２１の両端付近には
グレーティング２５、２６が形成されており、外部に配
置された測定用のレーザ光を発するレーザ装置２７と平
面光導波路を透過したレーザ光の強度を測定する光セン
サ２８と、酸化タングステン薄膜２２に照射する紫外光
源２９と、が備えられている。
グレーティング２５、２６が形成されており、外部に配
置された測定用のレーザ光を発するレーザ装置２７と平
面光導波路を透過したレーザ光の強度を測定する光セン
サ２８と、酸化タングステン薄膜２２に照射する紫外光
源２９と、が備えられている。
【００２８】パン酵母２３は試料溶液３０中のグルコー
スを餌にしてエタノールを生産する。エタノールは還元
物質であるため、酸化タングステン２２を還元し、着色
する。
スを餌にしてエタノールを生産する。エタノールは還元
物質であるため、酸化タングステン２２を還元し、着色
する。
【００２９】この着色の程度は還元性物質の濃度に依存
する。そこで、この着色の程度を測定するためにHe-Ne
レーザ（波長632nm）２７を一端のグレーティング２５
から平面光導波路２１内に導入し、他端のグレーティン
グ２６から出た光の強度を光センサ２８により測定す
る。
する。そこで、この着色の程度を測定するためにHe-Ne
レーザ（波長632nm）２７を一端のグレーティング２５
から平面光導波路２１内に導入し、他端のグレーティン
グ２６から出た光の強度を光センサ２８により測定す
る。
【００３０】光は平面光導波路２１内を反射して伝搬す
るが、その際、エバネッセント波（evanescent wave）
が生じる。エバネッセント波とは、光が導波路とその外
部との界面にて全反射する時、その界面に発生し表面だ
けを伝わる電磁波をいい、その距離は導波路表面から波
長程度（１μｍ以下）である。そして、このエバネッセ
ント波が光導波路表面に接している酸化タングステン２
２の着色により吸収され、光強度が減少する。
るが、その際、エバネッセント波（evanescent wave）
が生じる。エバネッセント波とは、光が導波路とその外
部との界面にて全反射する時、その界面に発生し表面だ
けを伝わる電磁波をいい、その距離は導波路表面から波
長程度（１μｍ以下）である。そして、このエバネッセ
ント波が光導波路表面に接している酸化タングステン２
２の着色により吸収され、光強度が減少する。
【００３１】従って、この光吸収を測定することによ
り、試料溶液３０中のグルコース濃度を求めることがで
きる。また、酸化タングステン２２に紫外光源２９を照
射することにより効率良く着色させることができる。
り、試料溶液３０中のグルコース濃度を求めることがで
きる。また、酸化タングステン２２に紫外光源２９を照
射することにより効率良く着色させることができる。
【００３２】このように、平面光導波路型バイオケミカ
ルセンサは、スピンコート技術あるいはフォトリソグラ
フィ技術等を使用して、容易に均一な分子認識機能及び
情報変換機能を有する膜を大量に形成することが可能で
ある。
ルセンサは、スピンコート技術あるいはフォトリソグラ
フィ技術等を使用して、容易に均一な分子認識機能及び
情報変換機能を有する膜を大量に形成することが可能で
ある。
【００３３】また、平面光導波路は適切な材料や構造の
もとに作製することにより、非常に高感度な測定を実現
することが可能である。
もとに作製することにより、非常に高感度な測定を実現
することが可能である。
【００３４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、図７に
示す従来の光導波路型バイオセンサにおいては、グルコ
ースを測定するために分子認識機能としてパン酵母を用
いている。
示す従来の光導波路型バイオセンサにおいては、グルコ
ースを測定するために分子認識機能としてパン酵母を用
いている。
【００３５】パン酵母は微生物であり、その活性を一定
に保つことは困難であり、このため、センサの感度も不
安定である。
に保つことは困難であり、このため、センサの感度も不
安定である。
【００３６】また、図７に示す従来の光導波路型バイオ
センサにおいては、分子認識情報を光情報に変換する機
能として、酸化タングステンを用いているが、感度を向
上させるために外部から紫外光を照射する必要がある。
センサにおいては、分子認識情報を光情報に変換する機
能として、酸化タングステンを用いているが、感度を向
上させるために外部から紫外光を照射する必要がある。
【００３７】このように、従来の平面光導波路を用いた
バイオケミカルセンサにおいては、分子認識機能として
パン酵母を用いていたため一定の活性を得ることが困難
であり、センサの感度の安定化が困難であるという問題
を有し、また情報変換機能として酸化タングステンを用
いているため、紫外光を外部から照射して効率を上げる
必要があった。
バイオケミカルセンサにおいては、分子認識機能として
パン酵母を用いていたため一定の活性を得ることが困難
であり、センサの感度の安定化が困難であるという問題
を有し、また情報変換機能として酸化タングステンを用
いているため、紫外光を外部から照射して効率を上げる
必要があった。
【００３８】従って、本発明は上記従来技術の問題点を
解消し、高感度かつ高精度な平面光導波路型バイオケミ
カルセンサを提供することを目的とする。
解消し、高感度かつ高精度な平面光導波路型バイオケミ
カルセンサを提供することを目的とする。
【００３９】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するた
め、本発明は、基板と、該基板上の両端部に形成された
グレーティングと、該基板上に形成された光導波路層
と、該光導波路層の上に形成された分子認識機能及び情
報変換機能を有する膜と、を含み、前記グレーティング
を通して前記光導波路層内に導入された光により発生す
るエバネッセント波の前記光導波路層表面の前記膜によ
る吸収量を測定することを特徴とする、平面光導波路型
バイオケミカルセンサを提供する。
め、本発明は、基板と、該基板上の両端部に形成された
グレーティングと、該基板上に形成された光導波路層
と、該光導波路層の上に形成された分子認識機能及び情
報変換機能を有する膜と、を含み、前記グレーティング
を通して前記光導波路層内に導入された光により発生す
るエバネッセント波の前記光導波路層表面の前記膜によ
る吸収量を測定することを特徴とする、平面光導波路型
バイオケミカルセンサを提供する。
【００４０】本発明においては、前記グレーティングを
通して前記光導波路層内に導入された光により発生する
エバネッセント波によって前記光導波路層表面の前記膜
より生じる蛍光の強度を測定するように構成してもよ
い。
通して前記光導波路層内に導入された光により発生する
エバネッセント波によって前記光導波路層表面の前記膜
より生じる蛍光の強度を測定するように構成してもよ
い。
【００４１】本発明によれば、平面光導波路上に分子認
識機能及び情報変換機能として、酵素、補酵素、もしく
は色素を含有する膜を形成し、光導波路表面と膜の界面
において光が全反射する際に生じるエバネッセント波の
前記膜により吸収量（従って光導波路からの出力光の光
強度）に基づき、前記膜における酵素等の減少量を求
め、これにより、試料溶液中の試料濃度を求めるように
したことにより、センサの高精度化及び高感度化が実現
できる。また、本発明においては、前記膜による蛍光の
強度を測定することによっても、試料溶液中の試料濃度
を高精度且つ高安定に求めることができる。
識機能及び情報変換機能として、酵素、補酵素、もしく
は色素を含有する膜を形成し、光導波路表面と膜の界面
において光が全反射する際に生じるエバネッセント波の
前記膜により吸収量（従って光導波路からの出力光の光
強度）に基づき、前記膜における酵素等の減少量を求
め、これにより、試料溶液中の試料濃度を求めるように
したことにより、センサの高精度化及び高感度化が実現
できる。また、本発明においては、前記膜による蛍光の
強度を測定することによっても、試料溶液中の試料濃度
を高精度且つ高安定に求めることができる。
【００４２】
【発明の実施の形態】本発明の実施の形態を図面を参照
して以下に説明する。
して以下に説明する。
【００４３】
【実施形態１】図１は、本発明の一実施形態に係る平面
光導波路型バイオケミカルセンサの構成を説明するため
に断面を模式的に示した図であり、グルコース濃度の測
定例を示している。
光導波路型バイオケミカルセンサの構成を説明するため
に断面を模式的に示した図であり、グルコース濃度の測
定例を示している。
【００４４】図１を参照して、基板１上に光導波路層２
が形成されており、その両端に第１、第２のグレーティ
ング３、４が形成されている。
が形成されており、その両端に第１、第２のグレーティ
ング３、４が形成されている。
【００４５】基板１は、主にガラスや合成石英が用いら
れる。光導波路層２は、好ましくは、スパッタ法やＣＶ
Ｄ（化学気相堆積）法により形成された窒化シリコン、
酸化アルミニウム、酸化タンタル、酸化亜鉛、酸化チタ
ン等の膜、もしくはイオン交換法により作製されたガラ
ス膜が用いられ、その屈折率が基板１の屈折率よりも大
きいことが条件とされる。
れる。光導波路層２は、好ましくは、スパッタ法やＣＶ
Ｄ（化学気相堆積）法により形成された窒化シリコン、
酸化アルミニウム、酸化タンタル、酸化亜鉛、酸化チタ
ン等の膜、もしくはイオン交換法により作製されたガラ
ス膜が用いられ、その屈折率が基板１の屈折率よりも大
きいことが条件とされる。
【００４６】第１及び第２のグレーティング３、４は、
好ましくはピッチ１μmで、フォトリソグラフィにより
形成される。
好ましくはピッチ１μmで、フォトリソグラフィにより
形成される。
【００４７】光導波路層２の表面には酵素グルコースオ
キシダーゼ固定化膜５が形成されている。
キシダーゼ固定化膜５が形成されている。
【００４８】図１に示すように、アルゴンレーザ光源６
より波長488nmの光が所定の角度で第１のグレーティン
グ３に入射する。入射した光は光導波路層２内を伝搬
し、酵素グルコースオキシダーゼ固定化膜５により吸収
され、他端の第２のグレーティング４から出射する。前
記の如く、光は平面光導波路層２内を反射して伝搬する
際、エバネッセント波（evanescent wave）が生じる。
そして、エバネッセント波が光導波路層２表面に接して
いる酵素グルコースオキシダーゼ固定化膜５により吸収
され光強度が減少する。
より波長488nmの光が所定の角度で第１のグレーティン
グ３に入射する。入射した光は光導波路層２内を伝搬
し、酵素グルコースオキシダーゼ固定化膜５により吸収
され、他端の第２のグレーティング４から出射する。前
記の如く、光は平面光導波路層２内を反射して伝搬する
際、エバネッセント波（evanescent wave）が生じる。
そして、エバネッセント波が光導波路層２表面に接して
いる酵素グルコースオキシダーゼ固定化膜５により吸収
され光強度が減少する。
【００４９】この出射光の光強度を受光素子７によって
測定する。
測定する。
【００５０】試料溶液９中のグルコースは、酵素グルコ
ースオキシダーゼ固定化膜５中で以下の式(4)のように
反応する。
ースオキシダーゼ固定化膜５中で以下の式(4)のように
反応する。
【００５１】 グルコース ＋ FAD → グルコノラクトン ＋ FADH2 …(4)
【００５２】ここで、FADはフラビンアデニンジヌクレ
オチド（酸化型）、FADH2はフラビンアデニンジヌクレ
オチド（還元型）を示し、グルコースオキシダーゼ内に
存在する補欠分子族であり、上式(4)から明からなよう
に、グルコースの濃度に対応してFADがFADH2に変換され
る。
オチド（酸化型）、FADH2はフラビンアデニンジヌクレ
オチド（還元型）を示し、グルコースオキシダーゼ内に
存在する補欠分子族であり、上式(4)から明からなよう
に、グルコースの濃度に対応してFADがFADH2に変換され
る。
【００５３】FADは波長450nm付近に特徴的な吸収を示
す。従って、本実施形態に係る平面光導波路型バイオケ
ミカルセンサにより、出射した光の強度を測定すること
により、FADの量を求めることができ、FADの減少量から
試料溶液９中のグルコース濃度を決定することができ
る。
す。従って、本実施形態に係る平面光導波路型バイオケ
ミカルセンサにより、出射した光の強度を測定すること
により、FADの量を求めることができ、FADの減少量から
試料溶液９中のグルコース濃度を決定することができ
る。
【００５４】従来のオプティカルグルコースセンサの測
定限界は10mg／dl程度であったが、本実施形態に係る平
面光導波路型バイオケミカルセンサによれば、0.01mg／
dlを達成した。
定限界は10mg／dl程度であったが、本実施形態に係る平
面光導波路型バイオケミカルセンサによれば、0.01mg／
dlを達成した。
【００５５】さらに、連続100回測定して、C.V.値（変
動係数）は2.0％を達成した。本実施形態により得られ
る、このような高精度は、従来例のように分子認識機能
としてパン酵母を使用していたセンサでは、実現するこ
とは到底不可能である。
動係数）は2.0％を達成した。本実施形態により得られ
る、このような高精度は、従来例のように分子認識機能
としてパン酵母を使用していたセンサでは、実現するこ
とは到底不可能である。
【００５６】また、FADは450nmの光を励起光として蛍光
を生じるが、FADH2は蛍光を生じない。
を生じるが、FADH2は蛍光を生じない。
【００５７】従って、本実施形態に係る平面光導波路型
バイオケミカルセンサにおいて、受光素子８により蛍光
強度を測定することにより、試料溶液９中のグルコース
濃度を測定することが可能となる。
バイオケミカルセンサにおいて、受光素子８により蛍光
強度を測定することにより、試料溶液９中のグルコース
濃度を測定することが可能となる。
【００５８】FADもしくはフラビンモノヌクレオチドの
ような補欠分子族は、グルコースオキシダーゼの他にア
ルコールオキシダーゼや乳酸オキシダーゼなどの多数の
酸化酵素に含まれており、これらの酵素を使用すること
によりグルコースセンサと同様にアルコールや乳酸濃度
を測定することが可能である。
ような補欠分子族は、グルコースオキシダーゼの他にア
ルコールオキシダーゼや乳酸オキシダーゼなどの多数の
酸化酵素に含まれており、これらの酵素を使用すること
によりグルコースセンサと同様にアルコールや乳酸濃度
を測定することが可能である。
【００５９】
【実施形態２】図２は、本発明の第２の実施形態に係る
平面光導波路型バイオケミカルセンサの構成を説明する
ために断面を模式的に示した図であり、グルコース濃度
の測定例を示している。
平面光導波路型バイオケミカルセンサの構成を説明する
ために断面を模式的に示した図であり、グルコース濃度
の測定例を示している。
【００６０】図２を参照して、基板１上に光導波路層２
が形成されており、その両端に第１、第２のグレーティ
ング３、４が形成されている。
が形成されており、その両端に第１、第２のグレーティ
ング３、４が形成されている。
【００６１】光導波路層２の表面には酵素グルコースデ
ヒドロゲナーゼ及び補酵素ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド酸化型（NAD+）を含有する膜１０が形成され
ている。
ヒドロゲナーゼ及び補酵素ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド酸化型（NAD+）を含有する膜１０が形成され
ている。
【００６２】光源６より波長340nmの光が一定の角度で
第１のグレーティング３に入射する。入射した光は光導
波路層２内を伝搬し、酵素グルコースデヒドロゲナーゼ
及び補酵素NAD+を含有する膜１０に吸収され、他端の第
２のグレーティング４から出射する。この出射光の光強
度を受光素子７により測定する。
第１のグレーティング３に入射する。入射した光は光導
波路層２内を伝搬し、酵素グルコースデヒドロゲナーゼ
及び補酵素NAD+を含有する膜１０に吸収され、他端の第
２のグレーティング４から出射する。この出射光の光強
度を受光素子７により測定する。
【００６３】試料溶液９中のグルコースは、グルコース
デヒドロゲナーゼの作用により膜１０中で以下の式(5)
のように反応する。
デヒドロゲナーゼの作用により膜１０中で以下の式(5)
のように反応する。
【００６４】 グルコース ＋ NAD+ → グルコノラクトン ＋ NADH …(5)
【００６５】ここで、NADHはニコチンアミドジヌクレオ
チド還元型である。
チド還元型である。
【００６６】上式(5)から明らかなように、グルコース
の濃度に対応して、ここではNAD+がNADHに変換される。
の濃度に対応して、ここではNAD+がNADHに変換される。
【００６７】NADは波長340nm付近に特徴的な吸収を示
す。従って、本実施形態に係る平面光導波路型バイオケ
ミカルセンサにより出射した光の強度を測定することに
より、NADの量を求めることができ、最終的に試料溶液
９中のグルコース濃度を決定することができる。
す。従って、本実施形態に係る平面光導波路型バイオケ
ミカルセンサにより出射した光の強度を測定することに
より、NADの量を求めることができ、最終的に試料溶液
９中のグルコース濃度を決定することができる。
【００６８】酵素の種類によっては、NADの替わりにニ
コチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型（NA
DP+）を補酵素とするものもあるが、NADP+やNAD+と同様
に340nmの波長の光を吸収する性質があり、全く同様
に、本実施形態に係る平面光導波路型バイオケミカルセ
ンサにて測定することが可能である。
コチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型（NA
DP+）を補酵素とするものもあるが、NADP+やNAD+と同様
に340nmの波長の光を吸収する性質があり、全く同様
に、本実施形態に係る平面光導波路型バイオケミカルセ
ンサにて測定することが可能である。
【００６９】また、NAD+及びNADP+は励起光（360nm）を
照射することにより蛍光（460nm）を生じるが、NADH及
びNADPHは蛍光を生じない。
照射することにより蛍光（460nm）を生じるが、NADH及
びNADPHは蛍光を生じない。
【００７０】従って、本実施形態に係るバイオセンサに
おいて、受光素子８により蛍光強度を測定することによ
り、試料溶液中のグルコース濃度を測定することが可能
である。
おいて、受光素子８により蛍光強度を測定することによ
り、試料溶液中のグルコース濃度を測定することが可能
である。
【００７１】NAD+やNADP+のような補酵素はグルコース
デヒドロゲナーゼの他に乳酸デヒドロゲナーゼ、アルコ
ールデヒドロゲナーゼ等の多数の酵素とカップリングす
ることが知られており、これらの酵素を使用することに
よりグルコースセンサと同様に乳酸やアルコールを測定
することが可能である。
デヒドロゲナーゼの他に乳酸デヒドロゲナーゼ、アルコ
ールデヒドロゲナーゼ等の多数の酵素とカップリングす
ることが知られており、これらの酵素を使用することに
よりグルコースセンサと同様に乳酸やアルコールを測定
することが可能である。
【００７２】
【実施形態３】図３は、本発明の第３の実施形態に係る
平面光導波路型バイオケミカルセンサの構成を説明する
ために断面を模式的に示した図であり、グルコース濃度
の測定例を示している。
平面光導波路型バイオケミカルセンサの構成を説明する
ために断面を模式的に示した図であり、グルコース濃度
の測定例を示している。
【００７３】図３を参照して、基板１上に光導波路層２
が形成されており、その両端に第１及び第２のグレーテ
ィング３、４が形成されている。
が形成されており、その両端に第１及び第２のグレーテ
ィング３、４が形成されている。
【００７４】光導波路層２の表面には酵素グルコースオ
キシダーゼとペルオキシダーゼ及び色素ABTS、すなわち
２，２′−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン
−６−スルフォニックアシッド）（2,2'-Azino-bis(3-e
thylbenzothiazoline-6-sulfonic Acid)）を含有する膜
１１が形成されている。
キシダーゼとペルオキシダーゼ及び色素ABTS、すなわち
２，２′−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン
−６−スルフォニックアシッド）（2,2'-Azino-bis(3-e
thylbenzothiazoline-6-sulfonic Acid)）を含有する膜
１１が形成されている。
【００７５】光源６より波長425nmの光が一定の角度で
第１のグレーティング３に入射する。入射した光は光導
波路層２内を伝搬し、酵素グルコースオキシダーゼとペ
ルオキシダーゼ及び色素ABTSを含有する膜により吸収さ
れて、他端の第２のグレーティング４から出射する。こ
の出射光の光強度を受光素子７により測定する。
第１のグレーティング３に入射する。入射した光は光導
波路層２内を伝搬し、酵素グルコースオキシダーゼとペ
ルオキシダーゼ及び色素ABTSを含有する膜により吸収さ
れて、他端の第２のグレーティング４から出射する。こ
の出射光の光強度を受光素子７により測定する。
【００７６】試料溶液９中のグルコースはグルコースオ
キシダーゼの作用により膜１１中で次式(6)のように反
応する。
キシダーゼの作用により膜１１中で次式(6)のように反
応する。
【００７７】 グルコース ＋ O2 → グルコノラクトン ＋ H2O2 …(6)
【００７８】生成した過酸化水素H2O2はペルオキシダー
ゼとABTSの存在下で次式(7)のように反応する。
ゼとABTSの存在下で次式(7)のように反応する。
【００７９】 H2O2 ＋ ABTS（還元型） →2H2O ＋ ABTS（酸化型） …(7)
【００８０】ABTS（酸化型）は波長425nm付近に特徴的
な吸収を示す。従って、上記平面光導波路型バイオケミ
カルセンサにより、出射した光の強度を測定することに
より、ABTSの濃度を求めることができ、最終的に試料溶
液９中のグルコース濃度を決定することができる。
な吸収を示す。従って、上記平面光導波路型バイオケミ
カルセンサにより、出射した光の強度を測定することに
より、ABTSの濃度を求めることができ、最終的に試料溶
液９中のグルコース濃度を決定することができる。
【００８１】このようにH2O2を生成する酵素は、グルコ
ースオキシダーゼの他に乳酸オキシダーゼ、アルコール
オキシダーゼなどの多数の酵素が知られており、これら
の酵素を使用することによりグルコースと同様に乳酸や
アルコールを測定することが可能である。
ースオキシダーゼの他に乳酸オキシダーゼ、アルコール
オキシダーゼなどの多数の酵素が知られており、これら
の酵素を使用することによりグルコースと同様に乳酸や
アルコールを測定することが可能である。
【００８２】H2O2とカップリングする酸化還元色素はAB
TSの他にもアミノアンチピリンとフェノールがあり、光
の波長を選択すれば同様に測定することが可能である。
TSの他にもアミノアンチピリンとフェノールがあり、光
の波長を選択すれば同様に測定することが可能である。
【００８３】
【実施形態４】図４は、本発明の第４の実施形態に係る
平面光導波路型バイオケミカルセンサの構成を説明する
ために断面を模式的に示した図であり、グルコース濃度
の測定例を示している。
平面光導波路型バイオケミカルセンサの構成を説明する
ために断面を模式的に示した図であり、グルコース濃度
の測定例を示している。
【００８４】図４を参照して、基板１上に光導波路層２
が形成されており、その両端に第１、第２のグレーティ
ング３、４が形成されている。
が形成されており、その両端に第１、第２のグレーティ
ング３、４が形成されている。
【００８５】光導波路層２の表面には酵素グルコースオ
キシダーゼとペルオキシダーゼ及び色素HPPA（3-(4-Hyd
roxyphenyl)propionic acid）を含有する膜１２が形成
されている。
キシダーゼとペルオキシダーゼ及び色素HPPA（3-(4-Hyd
roxyphenyl)propionic acid）を含有する膜１２が形成
されている。
【００８６】光源６より波長488nmの光が一定の角度で
グレーティング３に入射する。入射した光は光導波路層
２内を伝搬するが、この光を励起光として膜１２から蛍
光を生じる。この蛍光強度を受光素子８により測定す
る。試料溶液９中のグルコースは膜１２中で上式(6)の
反応によりH2O2が生成する。
グレーティング３に入射する。入射した光は光導波路層
２内を伝搬するが、この光を励起光として膜１２から蛍
光を生じる。この蛍光強度を受光素子８により測定す
る。試料溶液９中のグルコースは膜１２中で上式(6)の
反応によりH2O2が生成する。
【００８７】次に、ペルオキシダーゼは酸化還元色素で
あるHPPAの存在下で以下の式(8)のように作用する。
あるHPPAの存在下で以下の式(8)のように作用する。
【００８８】 H2O2 ＋ HPPA（還元型） → 2H2O ＋ HPPA（酸化型） …(8)
【００８９】HPPA（酸化型）は蛍光を生じるので、平面
光導波路型バイオケミカルセンサにより、蛍光強度の変
化を測定することにより、溶液中のグルコースの濃度を
測定することが可能となる。
光導波路型バイオケミカルセンサにより、蛍光強度の変
化を測定することにより、溶液中のグルコースの濃度を
測定することが可能となる。
【００９０】
【実施形態５】図５は、本発明の第５の実施形態に係る
平面光導波路型バイオケミカルセンサの構成を説明する
ために断面を模式的に示した図であり、水素イオン濃度
（pH）測定例を示している。
平面光導波路型バイオケミカルセンサの構成を説明する
ために断面を模式的に示した図であり、水素イオン濃度
（pH）測定例を示している。
【００９１】図５を参照して、基板１上に光導波路層２
が形成されており、その両端に第１、第２のグレーティ
ング３、４が形成されている。
が形成されており、その両端に第１、第２のグレーティ
ング３、４が形成されている。
【００９２】光導波路層２の表面には水素イオン感受性
色素BCECF２′，７′−ビス（カルボキシエチル）−４
オア５−カルボキシフルオレセイン（2',7'-Bis(carbox
yethyl)-4 or 5-carboxyfluorescein)を含有する膜１３
で形成されている。
色素BCECF２′，７′−ビス（カルボキシエチル）−４
オア５−カルボキシフルオレセイン（2',7'-Bis(carbox
yethyl)-4 or 5-carboxyfluorescein)を含有する膜１３
で形成されている。
【００９３】光源６より波長488nmのアルゴンイオンレ
ーザ光が一定の角度で第１のグレーティング３に入射す
る。入射した光は光導波路層２内を伝搬し、水素イオン
感受性色素BCECFを含有する膜に吸収されて、他端の第
２のグレーティング４から出射する。この出射光の光強
度を受光素子７により測定する。
ーザ光が一定の角度で第１のグレーティング３に入射す
る。入射した光は光導波路層２内を伝搬し、水素イオン
感受性色素BCECFを含有する膜に吸収されて、他端の第
２のグレーティング４から出射する。この出射光の光強
度を受光素子７により測定する。
【００９４】BCECFの波長488nmにおける吸収は、試料溶
液９中の水素イオン濃度によって変化するので、平面光
導波路型バイオケミカルセンサにより光強度を測定する
ことにより水素イオン濃度を求めることができる。
液９中の水素イオン濃度によって変化するので、平面光
導波路型バイオケミカルセンサにより光強度を測定する
ことにより水素イオン濃度を求めることができる。
【００９５】また、BCECFの蛍光強度は試料溶液中のpH
によって変化する。すなわち、上記センサにおいて波長
488nmのアルゴンイオンレーザ光を励起光として照射
し、波長535nmの蛍光強度を受光素子８により測定する
ことにより、試料溶液の水素イオン濃度を測定すること
が可能である。
によって変化する。すなわち、上記センサにおいて波長
488nmのアルゴンイオンレーザ光を励起光として照射
し、波長535nmの蛍光強度を受光素子８により測定する
ことにより、試料溶液の水素イオン濃度を測定すること
が可能である。
【００９６】水素イオン感受性色素BCECF以外にも、Que
ne 1 ８−アミノ−２−（トランス−２−アミノスチリ
ル）−６−メトキシキノリン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラアセテックアシッド，テトラポタシウムソルト（8-
Amino-2-(trans-2-aminostyryl)-6-methoxyquinoline-
N,N,N',N',-tetraacetic acid, tetrapotassium sal
t）, HPTS, NERF, SNAFL, SNARF等数多く知られている
が、使用する光源の波長を選択することにより、BCECF
と同様に平面光導波路型バイオケミカルセンサにより水
素イオン濃度測定を実現することが可能である。
ne 1 ８−アミノ−２−（トランス−２−アミノスチリ
ル）−６−メトキシキノリン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラアセテックアシッド，テトラポタシウムソルト（8-
Amino-2-(trans-2-aminostyryl)-6-methoxyquinoline-
N,N,N',N',-tetraacetic acid, tetrapotassium sal
t）, HPTS, NERF, SNAFL, SNARF等数多く知られている
が、使用する光源の波長を選択することにより、BCECF
と同様に平面光導波路型バイオケミカルセンサにより水
素イオン濃度測定を実現することが可能である。
【００９７】水素イオンの他に、例えばカルシウムイオ
ンに感受性のある色素としてFluo 3１，［２−アミノ−
５−（２，７−ジクロロ−６−ヒドロキシ−３−オキシ
−９−ザンセニル）フェノキシ］−２−（２−アミノ−
５−メチルフェノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，
−テトラアセティックアシッド（1-[2-Amino-5-(2,7-di
chloro-6-hydroxy-3-oxy-9-xanthenyl)phenoxy]-2-(2-a
mino-5-methylphenoxy)ethane-N,N,N',N',-tetraacetic
acid）が知られているが、水素イオンの場合と同様に
平面光導波路型バイオケミカルセンサによりカルシウム
イオン濃度の測定を実現することが可能である。
ンに感受性のある色素としてFluo 3１，［２−アミノ−
５−（２，７−ジクロロ−６−ヒドロキシ−３−オキシ
−９−ザンセニル）フェノキシ］−２−（２−アミノ−
５−メチルフェノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，
−テトラアセティックアシッド（1-[2-Amino-5-(2,7-di
chloro-6-hydroxy-3-oxy-9-xanthenyl)phenoxy]-2-(2-a
mino-5-methylphenoxy)ethane-N,N,N',N',-tetraacetic
acid）が知られているが、水素イオンの場合と同様に
平面光導波路型バイオケミカルセンサによりカルシウム
イオン濃度の測定を実現することが可能である。
【００９８】
【発明の効果】以上説明したように、本発明に係る平面
光導波路型バイオケミカルセンサは、平面光導波路上に
分子認識機能及び情報変換機能として、酵素もしくは補
酵素もしくは色素を含有する膜を形成するようにしたこ
とにより、センサ応用の高精度化及び高感度化が実現で
きるという効果がある。
光導波路型バイオケミカルセンサは、平面光導波路上に
分子認識機能及び情報変換機能として、酵素もしくは補
酵素もしくは色素を含有する膜を形成するようにしたこ
とにより、センサ応用の高精度化及び高感度化が実現で
きるという効果がある。
【図１】本発明の第１の実施形態に係る平面光導波路型
バイオケミカルセンサの構成を説明するために断面を模
式的に示した図である。
バイオケミカルセンサの構成を説明するために断面を模
式的に示した図である。
【図２】本発明の第２の実施形態に係る平面光導波路型
バイオケミカルセンサの構成を説明するために断面を模
式的に示した図である。
バイオケミカルセンサの構成を説明するために断面を模
式的に示した図である。
【図３】本発明の第３の実施形態に係る平面光導波路型
バイオケミカルセンサの構成を説明するために断面を模
式的に示した図である。
バイオケミカルセンサの構成を説明するために断面を模
式的に示した図である。
【図４】本発明の第４の実施形態に係る平面光導波路型
バイオケミカルセンサの構成を説明するために断面を模
式的に示した図である。
バイオケミカルセンサの構成を説明するために断面を模
式的に示した図である。
【図５】本発明の第５の実施形態に係る平面光導波路型
バイオケミカルセンサの構成を説明するために断面を模
式的に示した図である。
バイオケミカルセンサの構成を説明するために断面を模
式的に示した図である。
【図６】従来の光ファイバ型バイオセンサの一例を説明
するための図である。
するための図である。
【図７】従来の平面光導波路型バイオセンサの一例を説
明するための図である。
明するための図である。
１ 基板 ２ 光導波路層 ３ グレーティング ４ グレーティング ５ グルコースオキシダーゼ固定化膜 ６ 光源 ７ 受光素子 ８ 受光素子 ９ 試料溶液 １０ グルコースデヒドロゲナーゼとNADを含有する膜 １１ グルコースオキシダーゼとペルオキシダーゼとAB
TSを含有する膜 １２ グルコースオキシダーゼとペルオキシダーゼとHP
PAを含有する膜 １３ BCECFを含有する膜 １４ 光ファイバ １５ ペニシリナーゼ １６ フルオレセイン １７ 試料溶液 １８ アルゴンイオンレーザ光 １９ 蛍光 ２０ ガラス基板 ２１ 平面光導波路 ２２ 酸化タングステン薄膜 ２３ パン酵母 ２４ テフロンメンブレン ２５ グレーティング ２６ グレーティング ２７ レーザ装置 ２８ 光センサ ２９ 紫外光源 ３０ 試料溶液
TSを含有する膜 １２ グルコースオキシダーゼとペルオキシダーゼとHP
PAを含有する膜 １３ BCECFを含有する膜 １４ 光ファイバ １５ ペニシリナーゼ １６ フルオレセイン １７ 試料溶液 １８ アルゴンイオンレーザ光 １９ 蛍光 ２０ ガラス基板 ２１ 平面光導波路 ２２ 酸化タングステン薄膜 ２３ パン酵母 ２４ テフロンメンブレン ２５ グレーティング ２６ グレーティング ２７ レーザ装置 ２８ 光センサ ２９ 紫外光源 ３０ 試料溶液
Claims (8)
- 【請求項１】基板と、該基板上の両端部に形成されたグ
レーティングと、該基板上に形成された光導波路層と、
該光導波路層の上に形成された分子認識機能及び情報変
換機能を有する膜と、を含み、 前記グレーティングを通して前記光導波路層内に導入さ
れた光により発生するエバネッセント波の前記光導波路
層表面の前記膜による吸収量を測定することを特徴とす
る平面光導波路型バイオケミカルセンサ。 - 【請求項２】基板と、該基板上の両端部に形成されたグ
レーティングと、該基板上に形成された光導波路層と、
該光導波路層の上に形成された分子認識機能及び情報変
換機能を有する膜と、を含み、 前記グレーティングを通して前記光導波路層内に導入さ
れた光により発生するエバネッセント波によって前記光
導波路層表面の前記膜より生じる蛍光の強度を測定する
ことを特徴とする平面光導波路型バイオケミカルセン
サ。 - 【請求項３】基板と、該基板上の両端部に形成された第
１、第２のグレーティングと、該基板上に形成された光
導波路層と、該光導波路層の上に形成された分子認識機
能及び情報変換機能を有する膜と、光源となる発光手段
と、受光手段と、を含み、 前記膜の一端は試料を含む媒体に接して配設され、 前記発光手段から前記第１のグレーティングを通して前
記光導波路層内に光を導入し、 前記光導波路層内に導入された光が前記第２のグレーテ
ィングを通して出力される光強度を前記受光手段で測定
し、 前記光導波路層を伝搬した光の吸収量に基づき前記試料
の濃度を測定することを特徴とする平面光導波路型バイ
オケミカルセンサ。 - 【請求項４】基板と、該基板上の両端部に形成された第
１、第２のグレーティングと、該基板上に形成された光
導波路層と、該光導波路層の上に形成された分子認識機
能及び情報変換機能を有する膜と、光源となる発光手段
と、受光手段と、を含み、 前記膜の一端は試料を含む媒体に接して配設され、 前記発光手段から前記第１のグレーティングを通して前
記光導波路層内に光を導入し、 前記光導波路層内に導入された光を介して前記膜より生
じる蛍光の強度を測定し、前記試料の濃度を測定するこ
とを特徴とする平面光導波路型バイオケミカルセンサ。 - 【請求項５】前記分子認識機能及び情報変換機能を有す
る膜が、酵素を固定化した膜であることを特徴とする請
求項１〜４のいずれか一に記載の平面光導波路型バイオ
ケミカルセンサ。 - 【請求項６】前記分子認識機能及び情報変換機能を有す
る膜が、酵素と補酵素を含有する膜であることを特徴と
する請求項１〜４のいずれか一に記載の平面光導波路型
バイオケミカルセンサ。 - 【請求項７】前記分子認識機能及び情報変換機能を有す
る膜が、酵素と色素を含有する膜であることを特徴とす
る請求項１〜４のいずれか一に記載の平面光導波路型バ
イオケミカルセンサ。 - 【請求項８】前記分子認識機能及び情報変換機能を有す
る膜が、イオン感受性色素を固定化した膜であることを
特徴とする請求項１〜４のいずれか一に記載の平面光導
波路型バイオケミカルセンサ。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24090195A JP3236199B2 (ja) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | 平面光導波路型バイオケミカルセンサ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24090195A JP3236199B2 (ja) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | 平面光導波路型バイオケミカルセンサ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0961346A true JPH0961346A (ja) | 1997-03-07 |
| JP3236199B2 JP3236199B2 (ja) | 2001-12-10 |
Family
ID=17066371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24090195A Expired - Fee Related JP3236199B2 (ja) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | 平面光導波路型バイオケミカルセンサ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3236199B2 (ja) |
Cited By (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003515740A (ja) * | 1999-12-02 | 2003-05-07 | コミツサリア タ レネルジー アトミーク | 表面試料から発せられた蛍光シグナルの増幅 |
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