JPH0959270A - アシル置換アミノピラン類の使用 - Google Patents
アシル置換アミノピラン類の使用Info
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- JPH0959270A JPH0959270A JP8227352A JP22735296A JPH0959270A JP H0959270 A JPH0959270 A JP H0959270A JP 8227352 A JP8227352 A JP 8227352A JP 22735296 A JP22735296 A JP 22735296A JP H0959270 A JPH0959270 A JP H0959270A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
(57)【要約】
【課題】 アシル置換アミノピラン類の使用。
【解決手段】 本発明は、薬剤、特に中枢神経系障害治
療薬を製造するためのアシル置換アミノピラン類の使用
に関する。
療薬を製造するためのアシル置換アミノピラン類の使用
に関する。
Description
【０００１】本発明は、アシル置換アミノピラン類を薬
剤として使用すること、新規な活性化合物、それらの製
造方法、特にそれらを大脳活性剤として用いることに関
する。
剤として使用すること、新規な活性化合物、それらの製
造方法、特にそれらを大脳活性剤として用いることに関
する。
【０００２】数種の２−アミノピラン類は出版物Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８６）、２４（４）、９３５
−８から合成成分として公知である。更に、抗高血圧作
用を示す２−アミノ−４Ｈ−ピラン類がドイツ特許第２
２ ３５ ４０６号に記述されている。
ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８６）、２４（４）、９３５
−８から合成成分として公知である。更に、抗高血圧作
用を示す２−アミノ−４Ｈ−ピラン類がドイツ特許第２
２ ３５ ４０６号に記述されている。
【０００３】ここに、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化１０】
【０００５】［式中、Ａは、炭素原子を６から１０個有
するアリールまたはピリジルを表し、ここで、これらは
各々任意に同一もしくは異なるニトロ、シアノ、フェニ
ル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルでか或は各々が
６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
チオまたはアルコキシで３回以下置換されていてもよ
く、Ｒ1は、８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表し、Ｒ2は、６個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ3およびＲ
4は、同一もしくは異なり、水素、または各々が６個以
下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたは
アシルを表し、Ｒ5は、各々が８個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシを表
す］で表されるアシル置換アミノピラン類およびこれら
の塩類が驚くべきことにカリウムチャンネルに対して調
節作用を示し、従って中枢神経系障害の治療で用いるに
適切であることを見い出した。
するアリールまたはピリジルを表し、ここで、これらは
各々任意に同一もしくは異なるニトロ、シアノ、フェニ
ル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルでか或は各々が
６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
チオまたはアルコキシで３回以下置換されていてもよ
く、Ｒ1は、８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表し、Ｒ2は、６個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ3およびＲ
4は、同一もしくは異なり、水素、または各々が６個以
下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたは
アシルを表し、Ｒ5は、各々が８個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシを表
す］で表されるアシル置換アミノピラン類およびこれら
の塩類が驚くべきことにカリウムチャンネルに対して調
節作用を示し、従って中枢神経系障害の治療で用いるに
適切であることを見い出した。
【０００６】本発明の文脈において、生理学的に許容さ
れ得る塩類が好適である。生理学的に許容され得る塩類
は、一般に、本発明に従う化合物と無機もしくは有機酸
の塩類である。好適な塩類は、無機酸、例えば塩酸、臭
化水素酸、燐酸または硫酸などとの塩類、或は有機カル
ボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フ
マル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香
酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェ
ニルスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレン
ジスルホン酸などとの塩類である。
れ得る塩類が好適である。生理学的に許容され得る塩類
は、一般に、本発明に従う化合物と無機もしくは有機酸
の塩類である。好適な塩類は、無機酸、例えば塩酸、臭
化水素酸、燐酸または硫酸などとの塩類、或は有機カル
ボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フ
マル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香
酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェ
ニルスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレン
ジスルホン酸などとの塩類である。
【０００７】本発明に従う化合物は、像と鏡像として振
る舞う立体異性体形態（エナンチオマー類）または像と
鏡像として振る舞わない形態（ジアステレオマー類）で
存在し得る。本発明は対掌体およびラセミ形態の両方に
加えてジアステレオマー混合物に関する。ジアステレオ
マー類と同様、ラセミ形態もまた、立体異性体的に均一
な成分に公知様式で分離可能である。
る舞う立体異性体形態（エナンチオマー類）または像と
鏡像として振る舞わない形態（ジアステレオマー類）で
存在し得る。本発明は対掌体およびラセミ形態の両方に
加えてジアステレオマー混合物に関する。ジアステレオ
マー類と同様、ラセミ形態もまた、立体異性体的に均一
な成分に公知様式で分離可能である。
【０００８】中枢神経系障害の治療で好適な化合物は、
Ａが、フェニル、ナフチルまたはピリジル［これらは各
々任意に同一もしくは異なるニトロ、シアノ、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、フェニルまたはトリフルオロメチ
ルでか或は各々が４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルチオまたはアルコキシで３回以下置換
されていてもよい］を表し、Ｒ1が、６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ2が、
４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
を表し、Ｒ3およびＲ4が、同一もしくは異なり、水素、
または各々が４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルまたはアシルを表し、Ｒ5が、各々が６個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまた
はアルコキシを表す、一般式（Ｉ）で表される化合物お
よびこれらの塩類である。
Ａが、フェニル、ナフチルまたはピリジル［これらは各
々任意に同一もしくは異なるニトロ、シアノ、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、フェニルまたはトリフルオロメチ
ルでか或は各々が４個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルチオまたはアルコキシで３回以下置換
されていてもよい］を表し、Ｒ1が、６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ2が、
４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
を表し、Ｒ3およびＲ4が、同一もしくは異なり、水素、
または各々が４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルまたはアシルを表し、Ｒ5が、各々が６個
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまた
はアルコキシを表す、一般式（Ｉ）で表される化合物お
よびこれらの塩類である。
【０００９】中枢神経系障害の治療で特に好適な化合物
は、Ａが、任意に同一もしくは異なるニトロ、シアノ、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチルまた
はメトキシで３回以下置換されていてもよいフェニルを
表し、Ｒ1が、メチルまたはエチルを表し、Ｒ2が、メチ
ルまたはエチルを表し、Ｒ3およびＲ4が、同一もしくは
異なり、水素、または各々が３個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキルまたはアシルを表し、Ｒ5
が、各々が４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルまたはアルコキシを表す、一般式（Ｉ）で表
される化合物およびこれらの塩類である。
は、Ａが、任意に同一もしくは異なるニトロ、シアノ、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチルまた
はメトキシで３回以下置換されていてもよいフェニルを
表し、Ｒ1が、メチルまたはエチルを表し、Ｒ2が、メチ
ルまたはエチルを表し、Ｒ3およびＲ4が、同一もしくは
異なり、水素、または各々が３個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキルまたはアシルを表し、Ｒ5
が、各々が４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルまたはアルコキシを表す、一般式（Ｉ）で表
される化合物およびこれらの塩類である。
【００１０】これらは、特に中枢神経系の、チャリブド
トキシン（ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）に感受性を示
すカルシウム依存カリウムチャンネルに選択性を示す活
性調節因子である。
トキシン（ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）に感受性を示
すカルシウム依存カリウムチャンネルに選択性を示す活
性調節因子である。
【００１１】これらが示す薬学特性を考慮して、これら
は、中枢変性障害、例えば痴呆症、多梗塞痴呆（ｍｕｌ
ｔｉｉｎｆａｒｃｔ ｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＭＩＤ）、
一次変性痴呆（ＰＤＤ）、アルツハイマー病における早
老および老年痴呆、ＨＩＶ痴呆および他の形態の痴呆が
起こる中枢変性障害を治療するための薬剤の製造で使用
可能である。これらは更にパーキンソン病または筋萎縮
側索硬化症および多発性硬化症の治療で用いるにも適切
である。
は、中枢変性障害、例えば痴呆症、多梗塞痴呆（ｍｕｌ
ｔｉｉｎｆａｒｃｔ ｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＭＩＤ）、
一次変性痴呆（ＰＤＤ）、アルツハイマー病における早
老および老年痴呆、ＨＩＶ痴呆および他の形態の痴呆が
起こる中枢変性障害を治療するための薬剤の製造で使用
可能である。これらは更にパーキンソン病または筋萎縮
側索硬化症および多発性硬化症の治療で用いるにも適切
である。
【００１２】更に、本活性化合物は、老年における脳障
害、有機脳症候群（ｏｒｇａｎｉｃｂｒａｉｎ ｓｙｎ
ｄｒｏｍｅ）（ＯＢＳ）および年令に関連した記憶障害
（ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍ
ｐａｉｒｍｅｎｔ）（ＡＡＭＩ）の治療で用いるに適切
である。
害、有機脳症候群（ｏｒｇａｎｉｃｂｒａｉｎ ｓｙｎ
ｄｒｏｍｅ）（ＯＢＳ）および年令に関連した記憶障害
（ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍ
ｐａｉｒｍｅｎｔ）（ＡＡＭＩ）の治療で用いるに適切
である。
【００１３】これらは、大脳循環系障害の後遺症、例え
ば大脳虚血、発作、頭蓋脳損傷およびクモ膜下出血など
の予防、治療および制御で用いるに適切である。
ば大脳虚血、発作、頭蓋脳損傷およびクモ膜下出血など
の予防、治療および制御で用いるに適切である。
【００１４】これらはうつ病および精神病、例えば精神
分裂症などの治療で用いるに有用である。更に、これら
は神経内分泌および神経伝達物質の分泌障害およびそれ
に関連した健康障害、例えば躁病、アルコール症、薬物
乱用、依存または異常な食事挙動などの治療で用いるに
適切である。さらなる用途分野は、片頭痛、睡眠障害お
よび神経病の治療である。これらは更に鎮痛薬として用
いるに適切である。
分裂症などの治療で用いるに有用である。更に、これら
は神経内分泌および神経伝達物質の分泌障害およびそれ
に関連した健康障害、例えば躁病、アルコール症、薬物
乱用、依存または異常な食事挙動などの治療で用いるに
適切である。さらなる用途分野は、片頭痛、睡眠障害お
よび神経病の治療である。これらは更に鎮痛薬として用
いるに適切である。
【００１５】更に、本活性化合物は、免疫系障害、特に
Ｔリンパ球増殖障害の治療で用いるに適切であり、平滑
筋系、特に子宮、尿膀胱および気管支管の平滑筋系に影
響を与えるに適切であり、そしてそれに関連した病気、
例えば喘息および尿失禁などの治療で用いるに適切であ
り、並びに高血圧、不整脈、アンギナ、糖尿病、鎌状赤
血球貧血、癌、再狭窄、慢性的な障害となる肺病（ｃｈ
ｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａ
ｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）および水腫などの治療で用いる
に適切である。
Ｔリンパ球増殖障害の治療で用いるに適切であり、平滑
筋系、特に子宮、尿膀胱および気管支管の平滑筋系に影
響を与えるに適切であり、そしてそれに関連した病気、
例えば喘息および尿失禁などの治療で用いるに適切であ
り、並びに高血圧、不整脈、アンギナ、糖尿病、鎌状赤
血球貧血、癌、再狭窄、慢性的な障害となる肺病（ｃｈ
ｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａ
ｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）および水腫などの治療で用いる
に適切である。
【００１６】更に、本発明は、式（Ｉａ）
【００１７】
【化１１】
【００１８】［式中、この置換基は以下の表の中で与え
る意味を有する］で表される新規な化合物およびそれら
の塩類に関する。
る意味を有する］で表される新規な化合物およびそれら
の塩類に関する。
【００１９】
【表１】
【００２０】更に、本発明に従う一般式（Ｉ）で表され
る化合物の製造方法も見い出し、この方法は、［Ａ］一
般式（ＩＩ）
る化合物の製造方法も見い出し、この方法は、［Ａ］一
般式（ＩＩ）
【００２１】
【化１２】
【００２２】［式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、上に示した
意味を有する］で表されるイリデン化合物を、Ｒ5＝ア
ルコキシ（Ｒ5’）の場合、一般式（ＩＩＩ）で表され
る化合物と、そしてＲ5＝アルキル（Ｒ5”）の場合、一
般式（ＩＩＩａ）
意味を有する］で表されるイリデン化合物を、Ｒ5＝ア
ルコキシ（Ｒ5’）の場合、一般式（ＩＩＩ）で表され
る化合物と、そしてＲ5＝アルキル（Ｒ5”）の場合、一
般式（ＩＩＩａ）
【００２３】
【化１３】
【００２４】［式中、Ｒ5’およびＲ5”は、上に示した
意味を有する］で表される化合物と、適宜塩基存在下の
不活性溶媒中で反応させるか、或は［Ｂ］一般式（Ｉ
Ｖ）
意味を有する］で表される化合物と、適宜塩基存在下の
不活性溶媒中で反応させるか、或は［Ｂ］一般式（Ｉ
Ｖ）
【００２５】
【化１４】
【００２６】［式中、ＡおよびＲ5は、上に示した意味
を有する］で表されるイリデン化合物と一般式（Ｖ）
を有する］で表されるイリデン化合物と一般式（Ｖ）
【００２７】
【化１５】
【００２８】［式中、Ｒ1およびＲ2は、上に示した意味
を有する］で表される化合物を適宜塩基存在下の不活性
溶媒中で反応させ、そしてＲ3および／またはＲ4≠Ｈの
場合、次に、通常方法に従うアルキル化またはアシル化
を行う、ことを特徴とする。
を有する］で表される化合物を適宜塩基存在下の不活性
溶媒中で反応させ、そしてＲ3および／またはＲ4≠Ｈの
場合、次に、通常方法に従うアルキル化またはアシル化
を行う、ことを特徴とする。
【００２９】本発明に従う方法は例として下記の反応図
式を用いて例示可能である：
式を用いて例示可能である：
【００３０】
【化１６】
【００３１】適切な溶媒は、反応条件下で変化しない不
活性な有機溶媒全部である。これらには、好適には、ア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールまたはイソプロパノールなど、エーテル類、例えば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコー
ルジメチルエーテルなど、アセトニトリル、或はアミド
類、例えばヘキサメチルホスホルアミドまたはジメチル
ホルムアミドなど、または酢酸、或はハロゲン置換炭化
水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素など、或は炭化
水素、例えばベンゼンまたはトルエンなど、またはピリ
ジンなどが含まれる。また、上記溶媒の混合物も使用可
能である。メタノールが特に好適である。
活性な有機溶媒全部である。これらには、好適には、ア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールまたはイソプロパノールなど、エーテル類、例えば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコー
ルジメチルエーテルなど、アセトニトリル、或はアミド
類、例えばヘキサメチルホスホルアミドまたはジメチル
ホルムアミドなど、または酢酸、或はハロゲン置換炭化
水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素など、或は炭化
水素、例えばベンゼンまたはトルエンなど、またはピリ
ジンなどが含まれる。また、上記溶媒の混合物も使用可
能である。メタノールが特に好適である。
【００３２】適切な塩基は一般にアルカリ金属の水素化
物またはアルコキサイド類、例えば水素化ナトリウム、
ナトリウムエトキサイドまたはカリウム第三ブトキサイ
ドなど、或は環状アミン類、例えばピペリジン、ジメチ
ルアミノピリジンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルアミン類、
例えばトリエチルアミンなどである。トリエチルアミン
またはナトリウムエトキサイドが好適である。
物またはアルコキサイド類、例えば水素化ナトリウム、
ナトリウムエトキサイドまたはカリウム第三ブトキサイ
ドなど、或は環状アミン類、例えばピペリジン、ジメチ
ルアミノピリジンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルアミン類、
例えばトリエチルアミンなどである。トリエチルアミン
またはナトリウムエトキサイドが好適である。
【００３３】一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルを
基準にして塩基を一般に１モルから５モル、好適には１
モルから２モルの量で用いる。
基準にして塩基を一般に１モルから５モル、好適には１
モルから２モルの量で用いる。
【００３４】一般式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）で表
される化合物との反応を一般に０℃から１５０℃、好適
には４０℃から８０℃の範囲の温度で実施する。
される化合物との反応を一般に０℃から１５０℃、好適
には４０℃から８０℃の範囲の温度で実施する。
【００３５】この反応は常圧下で実施可能であるがまた
加圧下または減圧下（例えば０．５から３バール）でも
実施可能である。一般的には常圧下で反応を実施する。
加圧下または減圧下（例えば０．５から３バール）でも
実施可能である。一般的には常圧下で反応を実施する。
【００３６】エナンチオマー的に純粋な形態は、例え
ば、通常の方法に従い、Ｒ1が光学活性エステル基を表
す一般式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマー混
合物を分離した後直接エステル交換を行うか、或はキラ
リティーを持つカルボン酸を最初に製造した後エステル
化でエナンチオマー的に純粋な化合物を製造することな
どで得られる。
ば、通常の方法に従い、Ｒ1が光学活性エステル基を表
す一般式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマー混
合物を分離した後直接エステル交換を行うか、或はキラ
リティーを持つカルボン酸を最初に製造した後エステル
化でエナンチオマー的に純粋な化合物を製造することな
どで得られる。
【００３７】このジアステレオマー類の分離を一般的に
は分別晶析、カラムクロマトグラフィーまたは向流分配
で行う。どれが最適な方法であるかを場合場合で決定す
る必要があり、ある場合にはまた、個々の方法を組み合
わせて用いるのが好都合である。晶析または向流分配を
用いるか或は両方法の組み合わせを用いた分離が特に適
切である。
は分別晶析、カラムクロマトグラフィーまたは向流分配
で行う。どれが最適な方法であるかを場合場合で決定す
る必要があり、ある場合にはまた、個々の方法を組み合
わせて用いるのが好都合である。晶析または向流分配を
用いるか或は両方法の組み合わせを用いた分離が特に適
切である。
【００３８】このエナンチオマー的に純粋な化合物はま
たラセミ型エステルをキラリティー相使用クロマトグラ
フィーにかけることでも入手可能である。
たラセミ型エステルをキラリティー相使用クロマトグラ
フィーにかけることでも入手可能である。
【００３９】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ
ａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物は本質的
に公知であるか或は通常方法で製造可能である。
ａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物は本質的
に公知であるか或は通常方法で製造可能である。
【００４０】Ｃ６−ＢＵ１グリオーム細胞からのルビジ
ウム流出 Ｔａｓ他が記述した方法（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔ
ｔ．９４、２７９−２８４（１９８８））に従って若干
修飾した方法を用いて実験を実施した。この目的でラッ
トのＣ６−ＢＵ１グリオーム細胞を用いた。原子吸収分
光測定法で得られたデータから、イオノマイシンによっ
て引き起こされる基底流出を越える流出上昇を計算し、
１００％として設定する。次に、試験物質を存在させた
時の刺激を上記値に関係付ける。
ウム流出 Ｔａｓ他が記述した方法（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔ
ｔ．９４、２７９−２８４（１９８８））に従って若干
修飾した方法を用いて実験を実施した。この目的でラッ
トのＣ６−ＢＵ１グリオーム細胞を用いた。原子吸収分
光測定法で得られたデータから、イオノマイシンによっ
て引き起こされる基底流出を越える流出上昇を計算し、
１００％として設定する。次に、試験物質を存在させた
時の刺激を上記値に関係付ける。
【００４１】また、本発明は、薬学的に適切な不活性で
無毒の助剤および賦形剤に加えて一般式（Ｉ）／（Ｉ
ａ）で表される化合物を１種以上含有する薬学調剤また
は式（Ｉ）／（Ｉａ）で表される１種以上の活性化合物
から成る薬学調剤、および上記調剤の製造方法も包含す
る。
無毒の助剤および賦形剤に加えて一般式（Ｉ）／（Ｉ
ａ）で表される化合物を１種以上含有する薬学調剤また
は式（Ｉ）／（Ｉａ）で表される１種以上の活性化合物
から成る薬学調剤、および上記調剤の製造方法も包含す
る。
【００４２】この調剤に式（Ｉ）／（Ｉａ）の活性化合
物を混合物全体の０．１から９９．５重量％、好適には
０．５から９５重量％の濃度で存在させるべきである。
物を混合物全体の０．１から９９．５重量％、好適には
０．５から９５重量％の濃度で存在させるべきである。
【００４３】この薬学調剤に式（Ｉ）／（Ｉａ）で表さ
れる活性化合物に加えてまた他の薬学活性化合物を含有
させてもよい。
れる活性化合物に加えてまた他の薬学活性化合物を含有
させてもよい。
【００４４】上述した薬学調剤は公知方法、例えば助剤
（類）または賦形剤（類）などを用いた通常様式で調合
可能である。
（類）または賦形剤（類）などを用いた通常様式で調合
可能である。
【００４５】所望の結果を達成するには一般に式（Ｉ）
／（Ｉａ）で表される活性化合物（類）を適宜数回の個
別投薬形態で２４時間毎に体重１ｋｇ当たり約０．０１
から約１００ｍｇの全体量、好適には体重１ｋｇ当たり
約１ｍｇから５０ｍｇの全体量で投与するのが有利であ
ることを確認した。
／（Ｉａ）で表される活性化合物（類）を適宜数回の個
別投薬形態で２４時間毎に体重１ｋｇ当たり約０．０１
から約１００ｍｇの全体量、好適には体重１ｋｇ当たり
約１ｍｇから５０ｍｇの全体量で投与するのが有利であ
ることを確認した。
【００４６】しかしながら、適宜、この上で述べた量か
ら逸脱させることも有利である、即ち治療すべき被験者
のタイプおよび体重、薬剤に対して個体が示す挙動、障
害の性質およびひどさ、調合および投与の種類、並びに
投与を行う時間および間隔などに応じて逸脱させること
も有利であり得る。
ら逸脱させることも有利である、即ち治療すべき被験者
のタイプおよび体重、薬剤に対して個体が示す挙動、障
害の性質およびひどさ、調合および投与の種類、並びに
投与を行う時間および間隔などに応じて逸脱させること
も有利であり得る。
【００４７】
【実施例】実施例１ ５−アセチル−２−アミノ−６−メチル−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
メチル
−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
メチル
【００４８】
【化１７】
【００４９】ａ） ７５ｍＬのメタノールの中に６．０
ｇ（０．０３４モル）の２，３−ジクロロベンズアルデ
ヒド、３．４ｇ（０．０３４モル）のペンタン−２，４
−ジオンおよび３．９ｇ（０．０３４モル）のシアノ酢
酸メチルを入れることで生じさせた混合物に氷酢酸を
０．５ｍＬおよびトリエチルアミンを０．３ｍＬ添加し
た後、還流に３時間４０分加熱する。冷却後、沈澱して
来た２−シアノ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ア
クリル酸メチルを濾別し、その濾液を真空中で蒸発させ
た後、その残渣（１０．５ｇ）をトルエン／酢酸エチル
（１０：１）を用いたシリカゲル（３００ｇ）使用クロ
マトグラフィーにかける。
ｇ（０．０３４モル）の２，３−ジクロロベンズアルデ
ヒド、３．４ｇ（０．０３４モル）のペンタン−２，４
−ジオンおよび３．９ｇ（０．０３４モル）のシアノ酢
酸メチルを入れることで生じさせた混合物に氷酢酸を
０．５ｍＬおよびトリエチルアミンを０．３ｍＬ添加し
た後、還流に３時間４０分加熱する。冷却後、沈澱して
来た２−シアノ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ア
クリル酸メチルを濾別し、その濾液を真空中で蒸発させ
た後、その残渣（１０．５ｇ）をトルエン／酢酸エチル
（１０：１）を用いたシリカゲル（３００ｇ）使用クロ
マトグラフィーにかける。
【００５０】生成物を５．０ｇ得る。
【００５１】融点：１４２−１４５℃（毛細管）（ジク
ロロメタン／石油エーテルから得られる）。
ロロメタン／石油エーテルから得られる）。
【００５２】 Ｒf：０．２６（トルエン／酢酸エチル＝３：１） Ｃ16Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ4 計算値 Ｃ５３.９％ Ｈ４.２４％Ｎ３.９３％ 測定値 ５４.００％Ｈ４.１８％Ｎ４.０７％ ｂ） また、この上に示した反応条件下で３−アセチル
−４−（２，３−ジクロロフェニル）−ブテン−２−オ
ンとシアノ酢酸メチルを反応させそして２−シアノ−３
−（２，３−ジクロロフェニル）アクリル酸メチルとペ
ンタン−２，４−ジオンを反応させることでも５−アセ
チル−２−アミノ−６−メチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルを
得る。
−４−（２，３−ジクロロフェニル）−ブテン−２−オ
ンとシアノ酢酸メチルを反応させそして２−シアノ−３
−（２，３−ジクロロフェニル）アクリル酸メチルとペ
ンタン−２，４−ジオンを反応させることでも５−アセ
チル−２−アミノ−６−メチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルを
得る。
【００５３】実施例２ ５−アセチル−２−アミノ−６−メチル−４−（４，３
−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
メチル
−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
メチル
【００５４】
【化１８】
【００５５】実施例１の説明と同様にして表題化合物を
製造する。
製造する。
【００５６】 融点：１８１から１８５℃（ＣＨ2ＣＨ2／ＰＥ）実施例３ ５−アセチル−２−アセチルアミノ−６−メチル−４−
（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−カ
ルボン酸メチル
（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−カ
ルボン酸メチル
【００５７】
【化１９】
【００５８】３０ｍＬの無水酢酸中で９．２ｇ（０．０
２６ミリモル）の５−アセチル−２−アミノ−６−メチ
ル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ピラン
−３−カルボン酸メチルを還流下で３０分間加熱する。
メタノールを３０ｍＬ加えた後、この混合物を真空中で
蒸発させ、そして各場合ともトルエンを３０ｍＬ用いて
その残渣の脱溶媒を真空中で２回行う。その油状残渣
（９．１ｇ）を、トルエン／酢酸エチル（３：１）を用
いたシリカゲル使用クロマトグラフィーにかける。構造
をＨ−ＮＭＲスペクトルで立証する。
２６ミリモル）の５−アセチル−２−アミノ−６−メチ
ル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ピラン
−３−カルボン酸メチルを還流下で３０分間加熱する。
メタノールを３０ｍＬ加えた後、この混合物を真空中で
蒸発させ、そして各場合ともトルエンを３０ｍＬ用いて
その残渣の脱溶媒を真空中で２回行う。その油状残渣
（９．１ｇ）を、トルエン／酢酸エチル（３：１）を用
いたシリカゲル使用クロマトグラフィーにかける。構造
をＨ−ＮＭＲスペクトルで立証する。
【００５９】実施例４ ５−アセチル−２−アミノ−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル
トロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル
【００６０】
【化２０】
【００６１】実施例１の手順と同様にして表題化合物を
製造した。
製造した。
【００６２】 融点：１６０−１６３℃（ＣＨ2Ｃｌ2／ＰＥ） 本発明の特徴および態様は以下のとおりである。
【００６３】１． 中枢神経系の障害を治療するための
一般式（Ｉ）
一般式（Ｉ）
【００６４】
【化２１】
【００６５】［式中、Ａは、炭素原子を６から１０個有
するアリールまたはピリジルを表し、ここで、これらは
各々任意に同一もしくは異なるニトロ、シアノ、フェニ
ル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルでか或は各々が
６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
チオまたはアルコキシで３回以下置換されていてもよ
く、Ｒ1は、８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表し、Ｒ2は、６個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ3およびＲ
4は、同一もしくは異なり、水素、または各々が６個以
下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたは
アシルを表し、Ｒ5は、各々が８個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシを表
す］で表されるアシル置換アミノピラン類および／また
はこれらの塩類。
するアリールまたはピリジルを表し、ここで、これらは
各々任意に同一もしくは異なるニトロ、シアノ、フェニ
ル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルでか或は各々が
６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
チオまたはアルコキシで３回以下置換されていてもよ
く、Ｒ1は、８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表し、Ｒ2は、６個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ3およびＲ
4は、同一もしくは異なり、水素、または各々が６個以
下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたは
アシルを表し、Ｒ5は、各々が８個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシを表
す］で表されるアシル置換アミノピラン類および／また
はこれらの塩類。
【００６６】２． 中枢神経系障害の治療における、Ａ
が、各々任意に同一もしくは異なるニトロ、シアノ、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素、フェニルまたはトリフルオ
ロメチルでか或は各々が４個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキルチオまたはアルコキシで３回以
下置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはピリ
ジルを表し、Ｒ1が、６個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ2が、４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ3お
よびＲ4が、同一もしくは異なり、水素、または各々が
４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
またはアシルを表し、Ｒ5が、各々が６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシ
を表す、第１項記載の式（Ｉ）で表されるアシル置換ア
ミノピラン類およびこれらの塩類。
が、各々任意に同一もしくは異なるニトロ、シアノ、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素、フェニルまたはトリフルオ
ロメチルでか或は各々が４個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキルチオまたはアルコキシで３回以
下置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはピリ
ジルを表し、Ｒ1が、６個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ2が、４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ3お
よびＲ4が、同一もしくは異なり、水素、または各々が
４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
またはアシルを表し、Ｒ5が、各々が６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルコキシ
を表す、第１項記載の式（Ｉ）で表されるアシル置換ア
ミノピラン類およびこれらの塩類。
【００６７】３． 中枢神経系障害の治療における、Ａ
が、任意に同一もしくは異なるニトロ、シアノ、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチルまたはメ
トキシで３回以下置換されていてもよいフェニルを表
し、Ｒ1が、メチルまたはエチルを表し、Ｒ2が、メチル
またはエチルを表し、Ｒ3およびＲ4が、同一もしくは異
なり、水素、または各々が３個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルまたはアシルを表し、Ｒ
5が、各々が４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルまたはアルコキシを表す、第１項記載の式
（Ｉ）で表されるアシル置換アミノピラン類およびこれ
らの塩類。
が、任意に同一もしくは異なるニトロ、シアノ、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチルまたはメ
トキシで３回以下置換されていてもよいフェニルを表
し、Ｒ1が、メチルまたはエチルを表し、Ｒ2が、メチル
またはエチルを表し、Ｒ3およびＲ4が、同一もしくは異
なり、水素、または各々が３個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルまたはアシルを表し、Ｒ
5が、各々が４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルまたはアルコキシを表す、第１項記載の式
（Ｉ）で表されるアシル置換アミノピラン類およびこれ
らの塩類。
【００６８】４． 式
【００６９】
【化２２】
【００７０】で表される５−アセチル−２−アミノ−６
−メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−
ピラン−３−カルボン酸メチル、式
−メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−
ピラン−３−カルボン酸メチル、式
【００７１】
【化２３】
【００７２】で表される５−アセチル−２−アミノ−６
−メチル−４−（４，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−
ピラン−３−カルボン酸メチル、式
−メチル−４−（４，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−
ピラン−３−カルボン酸メチル、式
【００７３】
【化２４】
【００７４】で表される５−アセチル−２−アセチルア
ミノ−６−メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）
−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル、および式
ミノ−６−メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）
−４Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル、および式
【００７５】
【化２５】
【００７６】で表される５−アセチル−２−アミノ−６
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ピラン
−３−カルボン酸メチル、から成る群から選択されるア
シル置換アミノピラン類。
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ピラン
−３−カルボン酸メチル、から成る群から選択されるア
シル置換アミノピラン類。
【００７７】５． 第４項記載化合物の製造方法であっ
て、［Ａ］一般式（ＩＩ）
て、［Ａ］一般式（ＩＩ）
【００７８】
【化２６】
【００７９】［式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、第１項に示
した意味を有する］で表されるイリデン化合物を、Ｒ5
＝アルコキシ（Ｒ5’）の場合、一般式（ＩＩＩ）で表
される化合物と、そしてＲ5＝アルキル（Ｒ5”）の場
合、一般式（ＩＩＩａ）
した意味を有する］で表されるイリデン化合物を、Ｒ5
＝アルコキシ（Ｒ5’）の場合、一般式（ＩＩＩ）で表
される化合物と、そしてＲ5＝アルキル（Ｒ5”）の場
合、一般式（ＩＩＩａ）
【００８０】
【化２７】
【００８１】［式中、Ｒ5’およびＲ5”は、上に示した
意味を有する］で表される化合物と、適宜塩基存在下の
不活性溶媒中で反応させるか、或は［Ｂ］一般式（Ｉ
Ｖ）
意味を有する］で表される化合物と、適宜塩基存在下の
不活性溶媒中で反応させるか、或は［Ｂ］一般式（Ｉ
Ｖ）
【００８２】
【化２８】
【００８３】［式中、ＡおよびＲ5は、第１項に示した
意味を有する］で表されるイリデン化合物と一般式
（Ｖ）
意味を有する］で表されるイリデン化合物と一般式
（Ｖ）
【００８４】
【化２９】
【００８５】［式中、Ｒ1およびＲ2は、第１項に示した
意味を有する］で表される化合物を適宜塩基存在下の不
活性溶媒中で反応させ、そしてＲ3および／またはＲ4≠
Ｈの場合、次に、通常方法に従うアルキル化またはアシ
ル化を行う、ことを特徴とする方法。
意味を有する］で表される化合物を適宜塩基存在下の不
活性溶媒中で反応させ、そしてＲ3および／またはＲ4≠
Ｈの場合、次に、通常方法に従うアルキル化またはアシ
ル化を行う、ことを特徴とする方法。
【００８６】６． 中枢神経系の障害を治療するための
第４項記載のアシル置換アミノピラン類および／または
それらの塩類。
第４項記載のアシル置換アミノピラン類および／または
それらの塩類。
【００８７】７． 第１項記載のアシル置換アミノピラ
ンを少なくとも１種含有する薬剤。
ンを少なくとも１種含有する薬剤。
【００８８】８． 第４項記載のアシル置換アミノピラ
ンおよび／またはそれの塩類を少なくとも１種含有する
薬剤。
ンおよび／またはそれの塩類を少なくとも１種含有する
薬剤。
【００８９】９． 中枢神経系障害治療薬を製造するた
めの第１項記載アシル置換アミノピラン類の使用。
めの第１項記載アシル置換アミノピラン類の使用。
【００９０】１０． 中枢神経系障害治療薬を製造する
ための第４項記載アシル置換アミノピラン類および／ま
たはそれらの塩類の使用。
ための第４項記載アシル置換アミノピラン類および／ま
たはそれらの塩類の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボド・ユンゲ ドイツ42399ブツペルタール・シユピーケ ルン23 (72)発明者 フランク・マウラー ドイツ64342ゼーハイム・アムガイスガル ゲン２ (72)発明者 ライリンデ・ビトカ ドイツ51069ケルン・ハイデシユトラーセ 21 (72)発明者 ジヤン−マリー−ビクトル・デブリ ドイツ51503レスラト・アデレンホフ36
Claims (8)
- 【請求項１】 中枢神経系の障害を治療するための一般
式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは、炭素原子を６から１０個有するアリール
またはピリジルを表し、ここで、これらは各々任意に同
一もしくは異なるニトロ、シアノ、フェニル、ハロゲン
またはトリフルオロメチルでか或は各々が６個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルチオまたはア
ルコキシで３回以下置換されていてもよく、Ｒ1は、８
個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを
表し、Ｒ2は、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルを表し、Ｒ3およびＲ4は、同一もしくは
異なり、水素、または各々が６個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキルまたはアシルを表し、Ｒ5
は、各々が８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルまたはアルコキシを表す］で表されるアシル
置換アミノピラン類および／またはこれらの塩類。 - 【請求項２】 式 【化２】 で表される５−アセチル−２−アミノ−６−メチル−４
−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−
カルボン酸メチル、式 【化３】 で表される５−アセチル−２−アミノ−６−メチル−４
−（４，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−
カルボン酸メチル、式 【化４】 で表される５−アセチル−２−アセチルアミノ−６−メ
チル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−ピラ
ン−３−カルボン酸メチル、および式 【化５】 で表される５−アセチル−２−アミノ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ピラン−３−カルボ
ン酸メチル、から成る群から選択されるアシル置換アミ
ノピラン類。 - 【請求項３】 請求項２記載化合物の製造方法であっ
て、［Ａ］一般式（ＩＩ） 【化６】 ［式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に示した意味を
有する］で表されるイリデン化合物を、Ｒ5＝アルコキ
シ（Ｒ5’）の場合、一般式（ＩＩＩ）で表される化合
物と、そしてＲ5＝アルキル（Ｒ5”）の場合、一般式
（ＩＩＩａ） 【化７】 ［式中、Ｒ5’およびＲ5”は、上に示した意味を有す
る］で表される化合物と、適宜塩基存在下の不活性溶媒
中で反応させるか、或は［Ｂ］一般式（ＩＶ） 【化８】 ［式中、ＡおよびＲ5は、請求項１に示した意味を有す
る］で表されるイリデン化合物と一般式（Ｖ） 【化９】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に示した意味を有す
る］で表される化合物を適宜塩基存在下の不活性溶媒中
で反応させ、そしてＲ3および／またはＲ4≠Ｈの場合、
次に、通常方法に従うアルキル化またはアシル化を行
う、ことを特徴とする方法。 - 【請求項４】 中枢神経系の障害を治療するための請求
項２記載のアシル置換アミノピラン類および／またはそ
れらの塩類。 - 【請求項５】 請求項１記載のアシル置換アミノピラン
を少なくとも１種含有する薬剤。 - 【請求項６】 請求項２記載のアシル置換アミノピラン
および／またはそれの塩類を少なくとも１種含有する薬
剤。 - 【請求項７】 中枢神経系障害治療薬を製造するための
請求項１記載アシル置換アミノピラン類の使用。 - 【請求項８】 中枢神経系障害治療薬を製造するための
請求項２記載アシル置換アミノピラン類および／または
それらの塩類の使用。
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|---|---|---|---|
| DE19529859.4 | 1995-08-14 | ||
| DE19529859A DE19529859A1 (de) | 1995-08-14 | 1995-08-14 | Verwendung von Acyl-substituierten Aminopyranen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0959270A true JPH0959270A (ja) | 1997-03-04 |
Family
ID=7769443
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8227352A Pending JPH0959270A (ja) | 1995-08-14 | 1996-08-12 | アシル置換アミノピラン類の使用 |
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|---|---|
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| DE (2) | DE19529859A1 (ja) |
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| GR (1) | GR3035097T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| US3966767A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-29 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-4 H-pyrane |
| US3974290A (en) * | 1972-07-19 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Vasodilating and antihypertensive compositions and methods of effecting vasodilation and treating hypertension utilizing 2-amino-4H pyrane as the active agent |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE4429786A1 (de) * | 1994-08-23 | 1996-02-29 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten 6-Amino-4H-pyranen |
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- 1996-08-01 AT AT96112426T patent/ATE197298T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1996-08-01 ES ES96112426T patent/ES2152459T3/es not_active Expired - Lifetime
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-
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