PT758647E - Aminopiranos substituidos por acilo com um efeito modulador sobre os canais de calcio - Google Patents

Aminopiranos substituidos por acilo com um efeito modulador sobre os canais de calcio Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "AMINOPIRANOS SUBSTITUÍDOS POR ACILO COM UM EFEITO MODULADOR SOBRE OS CANAIS DE CÁLCIO" A invenção presente refere-se à utilização de aminopiranos substituídos por acilo como medicamentos, novos produtos activos, um processo para a sua produção, em especial a sua utilização para o tratamento de depressões, psicoses, anemia falciforme e edemas.
Da publicação Heterocycles (1986), 24 (4), 935-8 são conhecidos alguns 2-amino-piranos como elemento de síntese. Além disso são descritos na DE 22 35 406 2-amino-4H-piranos com uma acção antihipertensiva.
Foi agora descoberto, que os aminopiranos substituídos por acilo com a fórmula geral (I),
A RS-OC rS CO-R1 (D rjr3n·^ ^R2 na qual A representa arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou piridilo, cada um dos quias está eventualmente substituídos até 3 vezes igualmente ou diferentemente por nitro, ciano, fenilo, halogénio, trifluorometilo ou por alquiltio ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada cada um com até 6 átomos de carbono, R1 representa alquilo dc cadeia linear ou ramificada com até 8 átomos de carbono, R2 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, R3 e R4 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo ou acilo de cadeia linear ou ramificada cada um com até 6 átomos de carbono, R5 representa alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada cada um com até 8 átomos de carbono, e os seus sais, têm surpreendentemente uma acção moduladora nos canais de potássio e são assim apropriados para a utilização e produção de medicamentos para o tratamento de depressões, psicoses, anemia falciforme e edemas.
No âmbito da invenção são preferidos sais físiologicamente aceitáveis. Sais físiologicamente aceitáveis são em geral sais dos compostos segundo a invenção com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Preferidos são sais com ácidos inorgânicos como por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfurico, ou sais com ácidos carboxílicos ou sulfónicos orgânicos como por exemplo ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzóico, ou ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido fenilsulfónico, ácido toluenossulfónico ou ácido naftalenodisulfónico.
Os compostos segundo a invenção podem existir em formas estereoisoméricas, que ou se comportam como objecto e imagem no espelho (enantiómeros), ou que não se comportam como objecto e imagem no espelho (diastereomeros). A invenção refere-se tanto aos antípodas como também às formas racémicas, assim como às misturas de diastereómeros. As formas racémicas assim como os diastereómeros deixam-se separar de forma conhecida nos componentes estereisomericamente uniformes.
Preferidos são compostos com a fórmula geral (I), em que A representa fenilo, naftilo ou piridilo, em que cada um está eventualmente substituído até 3 vezes igualmente ou diferentemente por nitro, ciano, fluoro, cloro, bromo, iodo, fenilo, trifluorometilo, ou por alquiltio ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada cada um com até 4 átomos de carbono, R1 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, R2 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 4 átomos de carbono, R3 e R4 são iguais ou diferentes e reprresentam hidrogénio ou alquilo ou acilo de cadeia linear ou ramificada cada um com até 4 átomos de carbono, R5 representa alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada cada um com até 6 átomos de carbono, e os seus sais, no tratamento de depressões, psicoses, anemia falciforme e edemas. -4-
Especialmente preferidos são compostos com a fórmula geral (I), em que A reprresenta fenilo, que eventualmente está substituído até 3 vezes igual ou diferentemente por nitro, ciano, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluo-rometilo ou por metoxi, representa metilo ou etilo, R2 representa metilo ou etilo, R3 c R4 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo, ou acilo de cadeia linear ou ramificada cada um com até 3 átomos de carbono, R5 representa alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada cada um com até 4 átomos de carbono, e os seus sais, no tratamento de depressões, psicoses, anemia falciforme e edemas.
Elas são moduladores com selectividade para canais de potássio dependentes de cálcio e sensíveis a caribdotoxina, em especial do sistema nervoso central.
Elas são importantes para o tratamento de depressões e psicoses, por exemplo esquizofrenia. 5 -
Além disso os produtos activos são apropriados para o tratamento de anemia falciforme e edemas. (Ia)
A invenção refere-se também a novos compostos com a fórmula A 11 R^OC^X.CO-R1 (Ia)
RRN O R e os seus sais, com o significado dos substituintes dado na seguinte tabela: A R1 R2 R3 R4 R5 9 1 υ ο I \ / ch3 ch3 H co-ch3 och3 9 o o \ / ch3 ch3 H H och3 Cl yC1 ch3 K u H H och3 9 ch3 K o H H och3 à -6-
Além disso foram descobertos processos para a produção dos compostos segundo a invenção com a fórmula geral (Ia), caracterizados por, [A] se fazer reagir compostos ilideno com a fórmula geral (II)
CO-R (H) na qual A, R1 e R2 têm os significados indicados anteriormente, no caso de R5 = alcoxi (Rs) com compostos com a fórmula geral (III) e no caso de R5 = alquilo (R5) com compostos com a fórmula geral (IHa)
CN r5-oc (III) R' -O. (Illa) nas quais 1' 5" R e R têm os significados indicados anteriormente, num solvente inerte, eventualmente na presença de bases, ou [B] se fazer reagir compostos ilideno com a fórmula geral (IV) (IV) -7- CO-R6
CN na qual A e R5 têm os significados indicados anteriormente,
com compostos com a fórmula geral (V) O O,ΛΛ O-R1 (V) na qual * ii R e R têm os significados indicados anteriormente, num solvente inerte e eventualmente na presença de uma base, e no caso de R3 e/ou R4 * H seguido de uma alquilação ou acilação segundo os métodos usuais. O processo segundo a invenção pode por exemplo ser ilustrado pelo seguinte esquema de fórmula:
Como solvente são apropriados todos os solventes orgânicos inertes, que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem preferencialmente álcoois como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicoldimetilíco, ou éter dietilenoglicoldimetílico, acetonitrilo, ou amidas como triamida de ácido hexametilfosfórico ou dimetilformamida, ou ácido acético ou hidrocarbonetos halogenados como cloreto de metileno, tetracloreto de carbono ou hidrocarbonetos como benzeno ou tolueno, ou piridina. Também é possível utilizar misturas dos solventes mencionados. Especialmente preferido é metanol.
Como bases são apropriadas em geral hidretos alcalinos ou -9- alcoolatos alcalinos, como por exemplo hidreto de sódio, metilato de sódio ou terc-butilato de potássio, ou aminas cíclicas, como por exemplo piperidina, dimetilaminopiridina ou CrC4-alquilamina, como por exemplo trietilamina. Preferido são trietilamina ou metilato de sódio. A base é empregue em geral em quantidades de 1 mol a 5 mol, preferencialmente de 1 mol a 2 mol, em relação a 1 mol dos compostos com a fórmula geral (II).
As reacções com compostos com a fórmula geral (III) e (Illa) ocorrem em geral numa gama de temperaturas de 0°C a 150°C, preferencialmente de 40°C a 80°C.
As reacções podem ser realizadas a pressão normal, mas também a sobre ou subpressão (por exemplo 0,5 a 3 bar). Em geral trabalha-se a pressão normal.
Formas enantiomericamente puras obtêm-se por exemplo, ao separar segundo métodos usuais misturas de diastereómeros dos compostos com a fórmula geral (I), na qual R1 representa um radical de éster opticamente activo, seguidamente ou se esterifica directamente ou primeiro produz-se os ácidos carboxilicos quirais e depois através de esterificação produz-se compostos enantiomericamente puros. A separação dos diastereómeros ocorre em geral ou através de cristalização fraccionada, através de cromatografía de coluna ou através da distribuição de Craig. Qual o melhor método, tem de ser decidido caso a caso, às vezes também é conveniente, utilizar combinações dos vários métodos. Especialmente apropriado é a separação através de cristalização ou distribuição de Craig, ou uma combinação dos dois métodos.
Os compostos enantiomericamente puros são também acessíveis através de cromatografía dos ésteres racémicos em fases quirais.
Os compostos com a fórmula geral (II), (III), (IHa), (IV) e (V) são em si conhecidos ou podem ser produzidos segundo métodos usuais.
Efluxo de rubídio das células de glioma C6-BU1
As experiências foram realizadas com pequenas alterações do método descrito por Tas et al (Neurosci. Lett. 94, 279-284, (1988)). Para isso são utilizadas células de glioma C6-BU1 de ratazanas. Dos dados obtidos por espectroscopia de absorção atómica é calculado o aumento do efluxo provocado através de ionomicina sobre o efluxo basal e definido como 100%. A estimulação na presença de substâncias a testar são então referidas a este valor. À invenção presente pertencem também preparações farmacêuticas, que juntamente com adjuvantes e cargas farmaceuticamente apropriados, inertes, não tóxicos, também contêm um ou vários compostos com a fórmula geral (I)/(Ia), ou que compreendem um ou vários produtos activos com a fórmula (I)/(Ia), assim como processos para a produção destas preparações.
Os produtos activos com a fórmula (I)/(Ia) devem estar presentes nestas preparações numa concentração de 0,1 a 99,5 % peso, preferencialmente de 0,5 a 95 % peso da mistura total.
Juntamente com os produtos activos com a fórmula (I)/(la), as preparações farmacêuticas podem também conter outros produtos activos farmacêuticos.
As preparações farmacêutica descritas anteriormente podem ser produzidas de forma usual segundo métodos conhecidos, por exemplo com o ou os adjuvantes ou cargas.
Em geral mostrou-se vantajoso ministrar o ou os produtos activos com a fórmula (I)/(Ia) em quantidades totais de aproximadamente 0,01 a aproximadumente 100 mg/kg, preferencialmente em quantidades totais de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, eventualmente sob a forma de várias administrações, para a obtenção dos resultados desejados.
Pode também eventualmente ser vantajoso divergir das quantidades mencionadas, dependendo do tipo e do peso corporal do indivíduo a tratar, do comportamento individual relativamente ao medicamento, do tipo e gravidade da doença, do tipo da preparação e aplicação assim como do período, ou do intervalo, na qual ocorre a administração.
Exemplo 1
Ester metílico de ácido 5-acetil-2-amino-6-metil-4-(2,3-dicloro-fenil)-4H-pirano-3-carboxílico
a) A mistura de 6,0 g (0,034 mol) 2,3-diclorobenzaldeído, 3,4 g - 12-
sV (0,034 mol) pentano-2,4-diona e 3,9 g (0,034 mol) éster metílico de ácido cianoacético em 75 ml metanol é aquecida 3 h e 40 min. após adição de 0,5 ml ácido acético glacial e 0,3 ml trietilamina ao refluxo. Após o arrefecimento é filtrado o éster metílico de ácido 2-ciano-3-(2,3-diclorofenil)-acrílico precipitado, o filtrato é evaporado sob vácuo e o resíduo (10,5 g) é cromatografado em 300 g de gel de sílica com tolueno/éster etílico de ácido acético (10:1). São obtidos 5,0 g de produto.
Ponto de fusão: 142-145°C (cap.) (de diclorometano/éter de petróleo).
Valor Rf: 0,26 (tolueno/éster etílico de ácido acético = 3:1) C16HI5C12N04 Ber.: C 53,9 % H 4,24 % N 3,93 %
Gef.: 54,00 % H 4,18 % N 4,07 % b) Éster metílico de ácido 5-acetil-2-amino-6-metil-4-(2,3-diclo-rofenil)-4H-pirano-3-carboxilico é também obtido através das reacções de 3-acetil-4-(2,3-diclorofenil)-buten-2-ona com éster metílico de ácido cianoacético e éster metílico de ácido 2-ciano-3-(2,3-diclorofenil)-acrílico com pentano-2,4-diona sob as condições de reacção mencionadas anteriormente.
Exemplo 2 Éster metílico de ácido 5-acetil-2-amino-6-metil-4-(4,3-diclorofe-nil)-4H-pirano-3 -carboxílico -13- -13- Cl
O composto em epígrafe é preparado em analogia com as instruções do exemplo 1. Ponto de fusão: 181-185°C (CH2CH2/PE)
Exemplo 3 Éster metílico de ácido 5-acetil-2-acetilamino-6-metil-4-(2,3-diclorofenil)-4H-pirano-3-carboxilico
9,2 g (0,026 mmol) éster metílico de ácido 5-acetil-2-amino-6-metil-4-(2,3-diclorofenil)-4H-pirano-3-carboxílico são aquecidos 30 min. em 30 ml anidrido acético ao refluxo. Após adição de 30 ml metanol a mistura é evaporada sob vácuo e o resíduo é destilado sob vácuo 2 vezes com 30 ml - 14- tolucno de cada vez. Cromatografía do resíduo oleoso (9,1 g) em gel de sílica com tolueno/éster etílico de ácido acético (3:1), cuja estrutura está assegurada através do espectro H-NMR.
Exemplo 4 Éster metílico de ácido 5-acetil-2-amino-6-metil-4-(3-nitrofenil)-4H-pirano-3-carboxílico
O composto em epígrafe foi preparado em analogia com as instruções do exemplo 1. P.f.: 160-163°C (CH2CI2/PE)
Lisboa, 10 de Janeiro de 2001 (yUvj
LUÍS SILVA CARVALHO
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA ViCTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de compostos com a fórmula geral (I), A
    r5-oc r4r3n na qual A representa arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou piridilo, cada um dos quias está eventualmente substituídos até 3 vezes igualmente ou diferentemente por nitro, ciano, fenilo, halogénio, trifluorometilo ou por alquiltio ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada cada um com até 6 átomos de carbono, R1 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 8 átomos de carbono, R2 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, R3 e R4 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo ou acilo de cadeia linear ou ramificada cada um com até 6 átomos de carbono, R5 representa alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada cada um com até 8 átomos de carbono, -2- e/ou os seus sais, para a produção de medicamentos para o tratamento de depressões, psicoses, anemia falciforme e edemas.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que A representa fendo, naftilo ou piridilo, em que cada um está eventualmente substituído até 3 vezes igualmente ou diferentemente por nitro, ciano, fluoro, cloro, bromo, iodo, fenilo, trifluorometilo, ou por alquiltio ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada cada um com até 4 átomos de carbono, R1 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, R2 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 4 átomos de carbono, R3 e R4 são iguais ou diferentes e reprresentam hidrogénio ou alquilo ou acilo de cadeia linear ou ramificada cada um com até 4 átomos de carbono, R5 representa para alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada cada um com até 6 átomos de carbono,.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, J i -3- em que A representa fenilo, que eventualmente está substituído até 3 vezes igual ou diferentemente por nitro, ciano, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluoro- metilo ou por metoxi, R1 representa metilo ou etilo, R representa metilo ou etilo, R3 e R1 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo, ou acilo de cadeia linear ou ramificada cada um com até 3 átomos de carbono, R2 representa alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada cada um com até 4 átomos de carbono. r5-oc
    1 Compostos com a fórmula geral (Ia) de acordo com a reivindicação 1 A .CO-R* (Ia) e os seus sais, 2 com o significado dos substituintes dado na seguinte tabela: -4- -4- A R1 R2 R3 R4 R5 O O ch3 ch3 H co-ch3 och3 ςχ: ch3 ch3 H H och3 C! Φ'° ch3 ch3 H H och3 9 ch3 ch3 H H och3
  4. 5. Processos para a produção dos compostos de acordo com a reivindicação 4, caracterizados por [A] se fazer reagir compostos ilideno com a fórmula geral (II) A (Π) U^XO-R1 na qual A, R1 e K2 têm OS significados indicados anteriormente, J -5-
    no caso de R5 = alcoxi (R5) com compostos com a fórmula geral (III) e no caso de R5 = alquilo (R5) com compostos com a fórmula geral (Illa) CN r5'-OC J (III)
    (Illa) nas quais R5e R5 têm os significados indicados anteriormente, num solvente inerte, eventualmente na presença de bases, ou [B] se fazer reagir compostos ilideno com a fórmula geral (IV)
    CO-R5 (IV) CN na qual A e R5 têm os significados indicados anteriormente, com compostos com a fórmula geral (V) O R ,ΧΛ 0-R1 (V) na qual R1 e R2 têm os significados indicados anteriormente, num solvente inerte e eventualmente na presença de uma base, e no caso de R3 e/ou R4 * H seguido de uma alquilação ou acilação segundo os métodos usuais.
  5. 6. Medicamentos contendo pelo menos um aminopirano substituído por acilo de acordo com a reivindicação 4 e/ou os seus sais.
  6. 7. Utilização de aminopiranos substituídos por acilo de acordo com a reivindicação 4 e/ou os seus sais para a produção de medicamentos para o tratamento de depressões, psicoses, anemia falciforme e edemas. Lisboa, 10 de Janeiro de 2001
    LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CGRDON, 14 1200 LISBOA
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