JP2016534998A - Ｒｏｒγｔのヘテロアリール結合キノリニルモジュレーター - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉ
【化１】

（式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ⁹は、明細書中に定義される）の化合物を含む。
本発明はまた、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法も含み、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ又は乾癬である。本発明はまた、治療的有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによって、哺乳類においてＲＯＲγｔ活性を調節する方法も含む。

Description

本発明は、核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレーターである置換されたキノリン化合物、医薬組成物、及びそれらの使用法を目的とする。より詳細には、ＲＯＲγｔモジュレーターは、ＲＯＲγｔ介在性の炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解するのに有用である。

レチノイン酸関連核内受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）は、免疫系細胞のみに発現している核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞の分化を促進する主要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、ＣＤ４⁺Ｔ細胞のサブセットであり、炎症部位への遊走を媒介するため、ＩＬ−２３の刺激に依存して、ＩＬ−２３受容体を介して、細胞の維持及び増殖のために、表面にＣＣＲ６を発現している。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２などのいくつかの前炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ ａｌ．（２００９）．「ＩＬ−１７ ａｎｄ Ｔｈ１７ Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：４８５〜５１７．）、これらは、組織細胞が、炎症性ケモカイン、サイトカイン、及びメタロプロテアーゼのパネルを産生するのを刺激し、顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ Ａ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１（４）：４６７〜７６；Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓ，ｅｔ ａｌ．（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ ｍｉｓｓｉｎｇ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｔ−ｃｅｌｌ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８２（１）：１〜９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）などの、いくつかの自己免疫性炎症モデルにおける主要な病原性集団であることが示されている（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｆａｍｉｌｙ ｒｏｏｔ ｏｆ ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６（４）：３２９〜３３；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ＩＬ−２３−ＩＬ−１７ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７（１）：１７〜２３．）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、健康であって正常に繁殖するが、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＴｈ１７細胞の分化障害、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＴｈ１７細胞集団の顕著な減少、及び、ＥＡＥに対する感受性の減少が示されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ ａｌ．（２００６）．「Ｔｈｅ ｏｒｐｈａｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＲＯＲｇａｍｍａｔ ｄｉｒｅｃｔｓ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ＩＬ−１７＋ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌｓ」Ｃｅｌｌ １２６（６）：１１２１〜３３．）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要なサイトカインであるＩＬ−２３を欠損しているマウスは、Ｔｈ１７細胞を産生できず、ＥＡＥ、ＣＩＡ、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に抵抗性がある（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３ ｒａｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２ ｉｓ ｔｈｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｆｏｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ ４２１（６９２４）：７４４〜８．；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．（２００５）．「ＩＬ−２３ ｄｒｉｖｅｓ ａ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０１（２）：２３３〜４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２００６）．「ＩＬ−２３ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｔ ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｖｉａ ＩＬ−１７ ａｎｄ ＩＬ−６．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１６（５）：１３１０〜６．）。これらの知見と一致して、抗ＩＬ２３特異的モノクローナル抗体は、マウス疾患モデルにおける乾癬様炎症の発生を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ：Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＬ−２３ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８５（１０）：５６８８〜９１）。

ヒトでは、多くの観察結果が、炎症性疾患の原因におけるＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路の役割を支持している。Ｔｈ１７細胞によって産生される主要なサイトカインであるＩＬ−１７は、様々なアレルギー性疾患及び自己免疫性疾患において、発現レベルが上昇する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａ，ｅｔ ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｉｎ ｓｐｕｔｕｍ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ９７（６）：７２６〜３３．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈ，ｅｔ ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １７ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ ５２（１）：６５〜７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓ，ｅｔ ａｌ．（２００２）．Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｌｅｓｉｏｎｓ ｙｉｅｌｄｓ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｖａｌｉｄａｔｅｄ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ８（５）：５００〜８．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎ，ｅｔ ａｌ．「ＩＬ−１７Ａ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３０（１）：１４５〜１５４ ｅ９．）。更に、ヒトの遺伝学的研究では、Ｔｈ１７細胞表面受容体であるＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子中の多型性と、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び乾癬に対する感受性との関係性が示されている（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａ，ｅｔ ａｌ．「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１ ａｎｄ ＩＬ２３Ｒ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １６（１４）：１７５３〜８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｕｓ ｆｏｒ ｃｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ ９（４）：２８９〜９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．ａｎｄ Ａ．Ｂａｒｔｏｎ「Ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ Ｍｅｄ １０（５２）：１７７〜８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａ，ｅｔ ａｌ．「Ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ＣＣＲ６ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４２（６）：５１５〜９．）。

ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０モノクローナル抗体であり、光線療法又は全身療法の対象である、成人（１８歳以上）の中等度から重度の尋常性乾癬患者の治療に承認されている。現在のところ、Ｔｈ１７サブセットをより選択的に阻害する、ＩＬ−２３のみを特異的にターゲットとするモノクローナル抗体も、乾癬に対して臨床開発中であり（Ｇａｒｂｅｒ Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ ｂｅｄ ｔｏ ｂｅｎｃｈ ａｎｄ ｂａｃｋ」Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ ２９，５６３〜５６６）、この疾患における、ＩＬ−２３及びＲＯＲγｔ−促進型Ｔｈ１７経路の重要な役割を、更に意味している。最近の第ＩＩ相臨床試験の結果が、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療用抗体の両方が慢性乾癬患者において高いレベルの有効性を示したことから、この仮説を強く支持している（Ｐａｐｐ，Ｋ．Ａ．，「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎ ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２ ３６６（１３）：１１８１〜９．；Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６６（１３）：１１９０〜９．）。抗ＩＬ−１７抗体は、ＲＡ及びブドウ膜炎における初期治験においても、臨床的に意義のある応答性を示している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＡＩＮ４５７，ａ ｆｕｌｌｙ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２，５２７２．）。

上記エビデンスの全てが、免疫介在性炎症性疾患の治療に対する有効な戦略として、ＲＯＲγｔ活性を調節することによるＴｈ１７経路の阻害を支持している。

本発明は、式Ｉの化合物であって、

式中、
Ｒ¹は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、このとき、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、−（ＣＨ₂）₃ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、又はＯＣＨ₂ＯＣＨ₃で任意に置換されており、かつＣｌ、ＯＣＨ₃、及びＣＨ₃からなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基で任意に置換されており、このとき、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、１つ又は２つのＣＨ₃基で任意に置換されており、このとき、前記アゼチジニルは、ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、又はＣ（Ｏ）ＣＨ₃で任意に置換されており、
Ｒ²は、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセタミジル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ_(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ_(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり、このとき、前記１−Ｃ_(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルは、最大２つの追加のＣＨ₃基、又は、ＳＣＨ₃及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されており、前記ピリジル及びピリジル−Ｎ−オキシドは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃｌ、及びＣＨ₃からなる群から独立して選択される最大２つの置換基で任意に置換されており、前記チアゾール−５−イル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、最大２つのＣＨ₃基で任意に置換されており、前記１−メチルピラゾール−４−イルは、最大２つの追加のＣＨ₃基で任意に置換されており、
Ｒ³は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、又はＮＨ₂であり、
Ｒ⁴は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、ＯＣ_(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃、ＮＨ（Ｃ_(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＣＨＦ₂、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり、
Ｒ⁶は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ_(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ_(1〜3)アルキル）ピリジル、又は−Ｎ（ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃）ピリジルであり、このとき、これらの前記フェニル部分又はこれらの前記ピリジル部分は、ＯＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで任意に置換されており、
Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂、ＮＡ¹Ａ²、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜3)アルキル、ＯＣＨ₂−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フェニル、又は

であり、このとき、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、ＣＨ₃基で任意に置換されていてよく、
Ａ¹は、Ｈ又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜4)アルキル、シクロプロピル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ₃であり、あるいは、Ａ¹及びＡ²は、それらに結合した窒素と一緒になって、

からなる群から選択される、環を形成してよく、
Ｒ_aは、Ｈ、Ｆ、ＯＣ_(1〜3)アルキル、又はＯＨであり、
Ｒ_bは、ＣＨ₃、又はフェニルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、又はＦであり、
Ｒ⁹は、Ｈ、又はＦである、化合物、
並びにその医薬的に許容される塩を含む。

本発明は、式Ｉの化合物であって、

式中、
Ｒ¹は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、このとき、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、−（ＣＨ₂）₃ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、又はＯＣＨ₂ＯＣＨ₃で任意に置換されており、かつＣｌ、ＯＣＨ₃、及びＣＨ₃からなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基で任意に置換されており、このとき、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、１つ又は２つのＣＨ₃基で任意に置換されており、このとき、前記アゼチジニルは、ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、又はＣ（Ｏ）ＣＨ₃で任意に置換されており、
Ｒ²は、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセタミジル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ_(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ_(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イル（１−メチルイミダゾール−５−イルを含む）であり、このとき、前記１−Ｃ_(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルは、最大２つの追加のＣＨ₃基、又は、ＳＣＨ₃及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されており、前記ピリジル及びピリジル−Ｎ−オキシドは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃｌ、及びＣＨ₃からなる群から独立して選択される最大２つの置換基で任意に置換されており、前記チアゾール−５−イル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、最大２つのＣＨ₃基で任意に置換されており、前記１−メチルピラゾール−４−イルは、最大２つの追加のＣＨ₃基で任意に置換されており、
Ｒ³は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、又はＮＨ₂であり、
Ｒ⁴は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、ＯＣ_(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃、ＮＨ（Ｃ_(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＣＨＦ₂、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり、
Ｒ⁶は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ_(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ_(1〜3)アルキル）ピリジル、又は−Ｎ（ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃）ピリジルであり、このとき、これらの前記フェニル部分又はこれらの前記ピリジル部分は、ＯＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで任意に置換されており、
Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂、ＮＡ¹Ａ²、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜3)アルキル、ＯＣＨ₂−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フェニル、又は

であり、このとき、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、ＣＨ₃基で任意に置換されていてよく、
Ａ¹は、Ｈ又はＣ_(1〜4)アルキル（ＣＨ₂ＣＨ₃を含む）であり、
Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜4)アルキル（ＣＨ₂ＣＨ₃を含む）、シクロプロピル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ₃であり、あるいは、Ａ¹及びＡ²は、それらに結合した窒素と一緒になって、

からなる群から選択される、環を形成してよく、
Ｒ_aは、Ｈ、Ｆ、ＯＣ_(1〜3)アルキル、又はＯＨであり、
Ｒ_bは、ＣＨ₃、又はフェニルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、又はＦであり、
Ｒ⁹は、Ｈ、又はＦである、化合物、
並びにその医薬的に許容される塩を含む。

本発明の別の実施形態では、
Ｒ¹は、６−トリフルオロメチルピリド−３−イル、ピリド−２−イル、４−クロロフェニル、又は３−クロロフェニルであり、
Ｒ²は、１−メチルイミダゾール−５−イル、又はピリド−３−イルであり、
Ｒ³は、ＯＨであり、
Ｒ⁴は、Ｈであり、
Ｒ⁵は、Ｃｌ、又は−ＣＮであり、
Ｒ⁶は、−Ｏ−フェニル、又は−Ｎ（ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃）フェニルであり、このとき前記−Ｏ−フェニルは、−ＣＮ、又はＣｌで任意に置換されており、
Ｒ⁷は、Ｃｌ、ＮＡ¹Ａ²であり、
Ａ¹は、ＣＨ₂ＣＨ₃であり、
Ａ²は、ＣＨ₂ＣＨ₃であり、あるいは、Ａ¹及びＡ²は、それらに結合した窒素と一緒になって、

からなる群から選択される、環を形成してよく、
並びに、これらの医薬的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、以下からなる群から選択される化合物、

及びこれらの医薬的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む。

本発明はまた、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＲＯＲγｔ介在性炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解する方法を提供する。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、嚢胞性線維症（systic fibrosis）、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症（invasive staphyloccocia）、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド耐性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎（periodonitis）、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌又は胃癌からなる群から選択される。

本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される。

本発明は、必要がある被験体における症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、１つ又は２つ以上の抗炎症剤、又は免疫抑制剤との併用療法において被験体に有効量の式Ｉに記載の化合物又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチである。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、乾癬である。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、慢性閉塞性肺疾患である。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、乾癬性関節炎である。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、強直性脊椎炎である。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記炎症性腸疾患は、クローン病である。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、好中球性喘息である。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、ステロイド耐性喘息である。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、多発性硬化症である。

本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、全身性エリテマトーデスである。

本発明はまた、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を投与することによって、哺乳類におけるＲＯＲγｔ活性を調節する方法にも関する。

定義
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療的又は予防的に、予防、処置又は寛解する方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。

用語「被験体」は、治療、観察又は実験の対象であった動物、典型的には哺乳類、典型的にはヒトであってよい、異常ＲＯＲγｔ発現若しくはＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害若しくは疾患の発症リスクがある（つまり発症しやすい）患者、又は、異常ＲＯＲγｔ発現若しくはＲＯＲγｔ過剰発現に関連する症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態の患者を指す。

用語「有効量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防する、処置する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。

本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。

用語「アルキル」は、特に指示がない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方のラジカルを指し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。任意のアルキル基は、１つのＯＣＨ₃、１つのＯＨ、又は最大２つのフッ素原子で任意に置換されていてよい。

用語「Ｃ_(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ若しくはシクロアルキルラジカルを指すか、又は、アルキルがａ〜ｂ個の炭素原子（ａ個及びｂ個を含む）を含有する接頭語根として示される、ラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ_(1〜4)は、１、２、３又は４個の炭素原子を含有するラジカルを表す。

用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、Ｃ_(5〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。任意のシクロアルキル基は、１つのＯＣＨ₃、１つのＯＨ、又は最大２つのフッ素原子で任意に置換されていてよい。

本明細書で使用するとき、用語「チオフェニル」は、

の構造を有する分子から水素原子を除去することによって形成されるラジカルを示すことを意図する。

医薬的に許容される塩
医薬的に許容される酸性／陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。

医薬的に許容される塩基性／陽イオンの塩には、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ₃、ＮＨ₄ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、−２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。

使用方法
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＲＯＲγｔ介在性炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解する方法を目的とする。

ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端アイソフォームであるため、ＲＯＲγｔのモジュレーターである本発明の化合物は、同様に、ＲＯＲγのモジュレーターである可能性が高いと認識されている。したがって、メカニズムの説明である「ＲＯＲγｔモジュレーター」は、同様に、ＲＯＲγモジュレーターを包含することを意図する。

ＲＯＲγｔモジュレーターとして用いられるとき、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、１日の摂取量を１回で又は分割して有効な量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在などの要因の影響を受ける。

本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療されている特定の対象に関連する要因は、投与量を適切な治療濃度に調節する必要性をもたらす。投与量は、したがって、平均的な場合の例示である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも本発明の範囲内である。

式Ｉの化合物は、任意の既知の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に処方してもよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。処方の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。

式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基を備えた塩並びにアルギニンなどのアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。

本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してもよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。

本発明はまた、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合してなる医薬組成物を含む。

多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種又は２種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般有機溶媒と共に溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種又は２種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な度合のイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。

本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の処置方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、寛解又は予防する手段を包含する。

別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式Ｉに記載される化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、ＲＯＲγｔ活性の上昇又は異常に関連する疾患治療用の薬剤の調製のための、式Ｉに記載される化合物の使用に関する。

本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要化合物にｉｎ ｖｉｔｒｏで容易に変換され得る、化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の処置方法に関して、用語「投与」は、記載する様々な障害の、具体的に開示する化合物での処置、又は具体的に開示していないかもしれないが患者への投与後にｉｎ ｖｉｔｒｏで特定の化合物に変換する化合物での処置を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。

更に、本発明の範囲内では、いずれの元素も、特に式Ｉの化合物に関連して記載する場合、天然であるかあるいは合成的に製造されたか、天然存在比の元素であるかあるいは同位体濃縮された形態であるかを問わず、前記元素の同位体及び同位体混合物を全て含むものとすることを意図する。例えば、水素という場合、その範囲内に¹Ｈ、²Ｈ（Ｄ）、及び³Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素という場合、それらの範囲内に、¹²Ｃと¹³Ｃと¹⁴Ｃ、及び¹⁶Ｏと¹⁸Ｏをそれぞれ含む。前記同位体は、放射性であってもよいし、又は非放射性であってよい。式Ｉの放射線標識された化合物は、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹²²Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒ及び⁸²Ｂｒからなる群から選択された放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位元素は、³Ｈ、¹¹Ｃ及び¹⁸Ｆからなる群から選択される。

いくつかの本発明の化合物は、アトロプ異性体として存在してよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障害が配座異性体の分離を可能にするのに十分高い、一重結合の周りの束縛回転によって得られる立体異性体である。全てのこのような配座異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。

本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、それによって、それらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在する場合がある。全てのこのような異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。

本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離してよい。前記化合物を、ラセミ体で調製してもよく、又は、個々のエナンチオマーを、エナンチオ選択的合成若しくは分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、前記化合物を分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。

本発明の化合物のいずれかの調製方法中、関与するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であること、及び／又は望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるものなどの、従来の保護基によって達成することができる。前記保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野に公知の方法を使用して除去されてもよい。

略語
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。

一般スキーム：
本発明において、式Ｉの化合物は、当業者に既知の一般的な合成法に従って合成できる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、すなわち本発明の限定であることは全く意味しない。

スキーム１は、式ＶＩの６−ハロキノリン中間生成物の調製について記載する。メチル２−アミノ−５−ハロ安息香酸ＩＩは、置換された酸クロリドＩＩＩ（Ｒ⁶は、上記のように置換されたアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシである）によってアシル化を受け得るか、又は、ＥＤＣＩ及び塩基を用いて置換されたカルボン酸ＩＶによって縮合し、アミド中間生成物を形成し得る。酸クロリドＩＩＩは、市販のものを入手でき、又は、当該技術分野において既知の方法を用いて対応するカルボン酸から調製できる。アミド中間生成物を、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基で処理することによって環化し、６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶを得ることができる。ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶを未希釈又はアセトニトリルなどの溶媒中のオキシ塩化リンと共に加熱すると、２，４−ジクロロキノリンＶＩが得られる。２，４−ジクロロキノリンＶＩの２−Ｃｌのナトリウムアルコキシドでの置換は、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中で、又は、トルエンなどの非極性溶媒中で高温において達成されて（Ａｌａｎ Ｏｓｂｏｒｎｅ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９９３）１８１〜１８４及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），２００２，４）、置換されたキノリンＶＩ（式中、Ｒ⁵はＣｌであり、Ｒ⁷はＯアルキルである）を提供できる（経路１）。式ＶＩ（式中、Ｒ⁷はＮ（アルキル）₂である）の更なる中間生成物は、２，４−ジクロロキノリンＶＩの２−Ｃｌ基を、ＮＨＭｅ₂、ＮＨＥｔ₂、ＮＨＭｅＥｔ、又はアゼチジンなどの二置換されたアミンで、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＤＭＦなどの高温の極性溶媒中において置換することによって得ることができる（経路２）。

６−ハロキノリンＶＩ（式中、Ｒ⁶は置換されたアリールアミノ又はヘテロアリールアミノである）への別の経路は、スキーム２に示される。４−ハロアニリンＶＩＩを２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（Ｍｅｌｄｒｕｍ酸）と共に加熱し、３−（（４−ハロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸ＶＩＩＩを形成することができる。Ｅａｔｏｎ試薬中で高温にてＶＩＩＩを環化すると、４−ヒドロキシキノリノン中間生成物が得られ（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，４０，７３２）、これを（ジアセトキシヨード）ベンゼン及びトリフルオロメタンスルホン酸と処理すると、４−ヒドロキシキノリノンフェニルヨードニウムトリフルオロメタンスルホネートＩＸを得ることができる（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２００１，５７，３２７）。これら中間生成物をアリールアミン又はヘテロアリールアミンと反応させると、置換された３−アミノ−４−ヒドロキシキノリノンＸが生じ（Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９８４，１１５（２），２３１）、これをオキシ塩化リン中で加熱すると、２，４−ジクロロキノリンＶＩが得られる。Ｒ⁶が第二級アミンである場合、これらの中間生成物を更に官能化し、酸クロリド及び第三級アミン塩基との反応によってアミドを形成してよく、又は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの極性溶媒中で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートなどのジアルキルジカルボネート、及びＤＭＡＰとの反応によってカルバメートを形成してよい。

スキーム３は、２−及び４−トリフルオロメチルキノリンＶＩの合成について記載する。１−ハロ−４−フルオロベンゼンＸＩをリチウムジイソプロピルアミドと−７８℃で処理し、その後エチルトリフルオロアセテートを加えると、２−フルオロフェニル−２，２，２−トリフルオロエタノンＸＩＩが得られる。ＸＩＩ中の２−フルオロ置換基をアジ化ナトリウムで置換した後、アジド中間生成物を、例えば塩化スズ（ＩＩ）二水和物で還元すると、アニリンＸＩＩＩが生じる。アニリンＸＩＩＩを、酸クロリドＩＩＩ又はカルボン酸ＩＶによって、ＥＤＣＩなどのカップリング剤、及びトリエチルアミン又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下でアシル化すると、直接的に環化キノリン−２（１Ｈ）−オンＸＩＶが生じる。４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＸＩＶをオキシ塩化リンと共に、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で加熱すると、６−ハロキノリンＶＩ（式中、Ｒ⁵はＣＦ₃であり、Ｒ⁷はＣｌである）が得られる（経路１）。４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリンは、２−アミノ安息香酸ＸＶから出発して調製できる（経路２）。Ｅａｔｏｎ試薬中、高温において、置換された１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンによってＸＶを環化すると、４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリンＸＶＩが生じ、これをオキシ塩化リン中で加熱すると、６−ハロキノリンＶＩ（式中、Ｒ⁵はＣｌであり、Ｒ⁷はＣＦ₃である）が得られる。

スキーム４は、６−ハロキノリン中間生成物ＶＩであって、Ｒ⁵又はＲ⁷のいずれかが水素であるものの調製方法を示す。アミドＸＶＩＩは、前述のようにアニリンＶＩＩのアシル化によって形成され、これをキノリンＶＩ（Ｒ⁵はＨであり、Ｒ⁷はＣｌである）に環化できるが、それはビルスマイヤー−ハック条件（ＰＯＣｌ₃／ＤＭＦ）を用いたホルミル化の後加熱して、環化（cylization）を促進することによる（経路１）。６−ハロキノリンＶＩ（式中、Ｒ⁵はＣｌであり、Ｒ⁷はＨである）は、経路２、３及び４で示す方法によって調製できる。４−ハロアニリンＶＩＩは、ｉｎ ｓｉｔｕで発生したメトキシメチレンＭｅｌｄｒｕｍ酸と反応してエナミンＸＶＩＩＩを形成でき、これをジフェニルエーテルなどの非極性高沸点溶媒中で、２５０〜３００℃の範囲で加熱することによって環化し、４−ヒドロキシキノリンＸＩＸを得ることができる（Ｍａｄｒｉｄ，Ｐ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００５，１５，１０１５）。４−ヒドロキシキノリンＸＩＸを、プロピオン酸などの酸性溶媒中で硝酸と共に加熱することによって、３位をニトロ化し、３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリンＸＸを得ることができる（経路３）。これらの中間生成物をＰＯＣｌ₃と共に加熱し、例えば塩化スズ（ＩＩ）二水和物を用いてニトロ基を還元すると、３−アミノ−４−クロロキノリンＸＸＩが得られる。Ｎ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化は、第三級アミン塩基の存在下で、アリール又はヘテロアリールボロン酸及びＣｕ（ＯＡｃ）₂などの銅塩を用いて達成できる。得られた第二級アミンを、更に式ＶＩの６−ハロキノリン（式中、Ｒ⁵はＣｌであり、Ｒ⁶は置換されたアリールアミノ又はヘテロアリールアミノであり、Ｒ⁷はＨである）にすることができるが、これは、塩基存在下における、それぞれアルキルハライド又は酸クロリドとのＮ−アルキル化又はアシル化によるものである。別の方法としては、４−ヒドロキシキノリンＸＩＸを、酢酸中でＮ−ブロモスクシンアミドと共に加熱することによって３位を臭素化し、３−ブロモ−４−ヒドロキシキノリンＸＸＩＩを与えることができる（経路４）。３−ブロモ置換基の置換は、Ｃｏｌｌｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．による米国特許出願公開第２００５０１３１０１４号に記載されるように、ＤＭＦなどの極性溶媒中、銅粉末及び臭化銅（Ｉ）の存在下でアリール又はヘテロアリールカリウムフェノキシド塩と加熱することによって、達成できる。得られた４−ヒドロキシキノリンＸＸＩＩＩをＰＯＣｌ₃中で加熱し、６−ハロキノリンＶＩ（式中、Ｒ⁵はＣｌであり、Ｒ⁶はアリールオキシ又はヘテロアリールオキシであり、Ｒ⁷はＨである）を与えることができる。

スキーム５は、式ＸＸＶＩＩＩのケトンへの合成経路（経路１〜６）を示す。経路１では、ＷｅｉｎｒｅｂアミドＸＸＶを、酸ＸＸＩＶから、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び１，１−カルボニルジイミダゾールと、又は、トリエチルアミン又はＨｕｎｉｇ塩基などの塩基及びＥＤＣＩなどのカップリング試薬の存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、反応させることによって調製できる。アミドＸＸＶを、Ｒ²ＭｇＸ（ＸはＢｒ又はＣｌ）などのグリニャール試薬（市販のものを入手できる、又は、Ｒ²ＺをＴＨＦ中でｉ−ＰｒＭｇＣｌ又はＥｔＭｇＣｌなどの有機金属試薬と処理することによって予備形成できる）で更に処理してよい。別の方法としては、ＷｅｉｎｒｅｂアミドＸＸＶは、塩基としてトリエチルアミン又はピリジンを用いることによって、塩化アシルＸＸＩＸ（市販のものを入手できる、又は当該技術分野において既知の方法を用いて対応するカルボン酸から調製できる）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から得ることができる。１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを、１当量のｎ−ＢｕＬｉ及び１当量のクロロトリエチルシランを用いて、−７８℃にて、その後、追加の当量のｎ−ＢｕＬｉを用いて処理することができ、それにＷｅｉｎｒｅｂアミドＸＸＶを加え、ケトンＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ²はイミダゾリルである）を得ることができる（経路２）。

経路３では、臭化物又はヨウ化物ＸＸＶＩＩのｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ又はｎ−ＢｕＬｉとのハロゲン−金属交換の後、アルデヒドＸＸＸの付加が続き、アルコールＸＸＸＩが得られる。ＸＸＸＩのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ₂との酸化により、ケトンＸＸＶＩＩＩをもたらすことができる。経路４では、ケトンＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ²はトリアゾリルである）は、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールをｎ−ＢｕＬｉで処理し、その後アルデヒドＸＸＸと反応させることによってアルコールＸＸＸＩを生じ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ₂によって酸化を受けることによって調製できる。経路５は、対称ケトンＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ¹及びＲ²は同じである）の調製を例示する。示されるように、酸性プロトンを含むアリール又はヘテロアリール基ＸＸＸＩＸ（Ｙ＝Ｒ¹又はＲ²）を、ｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基（テトラヒドロフランなどの好ましい溶媒中に、０〜−７８℃の温度で一度可溶化されたもの）の存在下で脱プロトン化し、その後エチルメトキシ（メチル）カルバメートに過剰に加えて、アリールケトンＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ¹及びＲ²は同じである）を得る。アリール又はヘテロアリール臭化物又はヨウ化物ＸＬを、ｎ−ＢｕＬｉとのリチウム／ハロゲン交換によってリチウム化することもでき、その後、上記のようにエチルメトキシ（メチル）カルバメートに過剰に加え、対称ケトンＸＸＶＩＩＩを得る。経路６は、トルエンなどの高沸点非極性溶媒中における、アリールボロン酸ＸＬＩの酸クロリドＸＬＩＩとの、塩基としてＫ₃ＰＯ₄及び触媒として（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂を用いる、パラジウム触媒クロスカップリングを利用しており、この経路もケトンＸＸＶＩＩＩを生じさせるのに用いることができる。

スキーム６は、式Ｉの化合物に至る合成経路を示す（経路１及び２）。経路１に示されるように、ＴＨＦなどの適切な溶媒中の６−ハロキノリンＶＩの混合物を、アリールケトンＸＸＶＩＩＩと−７８℃で予混合し、その後ｎ−ＢｕＬｉを加える、又は、６−ハロキノリンＶＩをｎ−ＢｕＬｉで−７８℃にて前処理し、その後アリールケトンＸＸＶＩＩＩを加える、のいずれかで、式Ｉ（式中、Ｒ³はＯＨである）の第三級アルコールを得ることができる。経路２では、６−ヨードキノリンＶＩを、ｉ−ＰｒＭｇＣｌで処理した後、ケトンＸＸＶＩＩＩを加え、式Ｉ（式中、Ｒ³はＯＨである）の化合物を得ることができる。

式Ｉの化合物に至る代替的な経路をスキーム７に示す。経路１では、６−ハロキノリンＶＩをｎ−ＢｕＬｉで−７８℃にて処理し、その後アルデヒドＸＸＸを加えて第二級アルコールキノリンＸＸＸＩＩを得、これを、ケトンＸＸＸＩＩＩに、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ₂によって酸化することができる。別の方法としては、ケトンＸＸＸＩＩＩを、６−ハロキノリンＶＩをｎ−ＢｕＬｉで−７８℃にて処理し、その後、ＤＭＦでクエンチすることによって調製し、キノリンカルボキシアルデヒドＸＸＸＩＶを得てもよい。ケトンＸＸＸＩＩＩは、アルデヒドＸＸＸＩＶを、アリールヨウ化物ＸＸＸＶ及びｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの反応混合物に加え、その後、ＭｎＯ₂によって酸化する、２段階プロセスで得ることができる（経路２）。アリールハライド（ヨウ化物又は臭化物）ＸＸＶＩＩのｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、又はＥｔＭｇＣｌなどの有機金属試薬との、適切な温度、例えば−７８℃又は０℃でのハロゲン−金属交換の後に、ケトンＸＸＸＩＩＩと反応させると、式Ｉの第三級アルコールキノリンを得ることができる。

スキーム８は、式Ｉ（式中、Ｒ⁷位又はＲ⁵位及びＲ⁷位の両方の塩素が、窒素、酸素、イオウ又はアルキル基に置換されている）の化合物の合成に用いられる方法を示す。経路１及び４において、２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ⁵及びＲ⁷はＣｌである）の、ＮａＯ（アルキル）又はＮａＳ（アルキル）、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＳＭｅ、ＮａＯＥｔ、又はＮａＯⁱＰｒによる、適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ又はＤＭＦ中で高温にて、又は、置換されたヒドロキシ試薬、例えば、２−メトキシエタノールによる、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下での、非極性溶媒、例えばトルエン中での求核置換は、式Ｉ（式中、Ｒ⁵はＣｌであり、Ｒ⁷はＯ（アルキル）、Ｏ（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃又はＳ（アルキル）である）の化合物、及び、式Ｉ（式中、Ｒ⁵及びＲ⁷はＯ（アルキル）又はＳ（アルキル）である）の化合物をもたらす。同様に、２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ⁵及びＲ⁷はＣｌである）の、第一級又は第二級アルキルアミン、複素環式アミン、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンによる、極性溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｅｔ₂ＮＣＨＯ、又はＤＭＦ中での求核置換は、式Ｉのキノリンをもたらし（経路２）、このとき、Ｒ⁵は、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）₂、Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃、又はＣｌであり、Ｒ⁷は、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）₂、Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣ_(2〜3)アルキルＮＡ¹Ａ²、又はＮ（ＣＨ₃）Ｃ_(2〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²であり、このときＡ¹及びＡ²は、上の定義と同様である。環式アミドの導入を、Ｂｕｓｈｗａｌｄパラジウム触媒カップリング条件を用いて達成し、式Ｉ（式中、Ｒ⁷は、アゼチジン−２−オン又はピロリジン−２−オンなどの環である）の化合物を得ることができる。キノリンＩ（Ｒ⁵及びＲ⁷はＣｌである）の２−及び４−位の塩素のアルキル基での置換を、Ｚｎ（アルキル）₂を用いて、Ｋ₂ＣＯ₃及びパラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）の存在下で行い、２−アルキル及び２，４−ジアルキルキノリンＩをもたらすことができる（経路３）。

式Ｉ（式中、Ｒ⁵はＣｌ又はＣＮであり、Ｒ⁷はＣＮ又はアリールである）の化合物への合成経路は、スキーム９に示される。経路１では、２，４−ジクロロキノリンＩのＺｎ（ＣＮ）₂との、Ｚｎ（末、＜１０μｍ）、パラジウム触媒、例えばＰｄ₂ｄｂａ₃、及びリガンド、例えばｄｐｐｆ又はＸ−ｐｈｏｓの存在下にて、高温でのシアノ化反応により、２−ＣＮ及び２，４−ジＣＮキノリンＩを得ることができる。２，４−ジクロロキノリンＩは、ＡｒＢ（ＯＨ）₂又はＡｒＢ（ＯＲ）₂及びパラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）によってＳｕｚｕｋｉ反応を受け、式Ｉ（式中、Ｒ⁷はフェニル、置換されたフェニル、及び５又は６員環のヘテロアリール、例えばフラン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、又はイミダゾールである）の化合物を生じることもできる（経路２）。

スキーム１０に示されるように、スキーム８及び９で調製された式Ｉ（式中、Ｒ⁵は塩素であり、Ｒ⁷は塩素ではない）の化合物は、前述の条件を用いて、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下でアルキルボロン酸又はエステルにより（経路１）、ナトリウムアルコキシドにより（経路２）、又はシアン化亜鉛により（経路３）処理することによって更に置換され、式Ｉ（式中、Ｒ⁵はアルキル、Ｏ（アルキル）又はＣＮであり、Ｒ⁷は上記と同じである）の化合物をもたらすことができる。

スキーム１１では、第三級アルコールＩをＮａＨなどの塩基で処理し、ＤＭＦ中でＭｅＩによってアルキル化して、式Ｉ（式中、Ｒ³はＯＭｅである）の化合物をもたらすことができる。

式Ｉ（式中、Ｒ³はＮＨ₂である）の化合物への合成経路は、スキーム１２に示される。ケチミンＸＸＸＶＩは、Ｔｉ（ＯＥｔ）₄介在性縮合（還流しているＴＨＦ中で、ケトンＸＸＶＩＩＩを２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを用いて）によって、調製できる。ｎ−ＢｕＬｉを、ケチミンＸＸＸＶＩ及び６−ハロキノリンＶＩの反応混合物に、−７８℃にて加え、その後、ＭｅＯＨ中ＨＣｌによってｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル基を開裂させると、アミンＩを遊離する。別の方法としては、式Ｉ（式中、Ｒ³はＯＨである）の化合物を水酸化ナトリウムで処理し、その後無水酢酸又はアセチルクロリドを加えて、室温で２４〜７２時間撹拌すると、中間生成物であるアセテート（式中、Ｒ³はＯＡｃである）を得ることができる。続いてこのアセテートをアンモニアのメタノール溶液と混合し、６０〜８５℃の温度で加熱すると、式Ｉ（式中、Ｒ³はＮＨ₂である）の化合物を得ることができる。

スキーム１３に示されるように、式Ｉ（式中、Ｒ⁷は−ＣＮである）のキノリンを、炭酸ナトリウム及び過酸化水素で処理することによって、米国特許出願公開第２００８０１８８５２１号に記載されるように加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ⁷はＣＯＮＨ₂である）の化合物（経路１）を得ることができ、又は、ＨＣｌなどの強酸で処理して、−ＣＮをカルボン酸に変換できる（経路２）。形成されると、酸ＸＸＸＶＩＩは適切なカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ又はＨＡＴＵを、塩基、例えばトリエチルアミン又はＨｕｎｉｇ塩基の存在下で用いて、置換されたアミンに更にカップリングし、式Ｉ（式中、Ｒ⁷はＣＯＮＡ¹Ａ²である）の化合物を生じることができる。

式Ｉ（式中、Ｒ⁷はアミノアルキルアミノメチレン又はアミノアルコキシメチレンである）の化合物の合成は、スキーム１４に示されるように、２−メチルキノリンから調製できる。式Ｉの２−メチルキノリンの臭素化は、国際公開第２０１０１５１７４０号に記載されるように、酢酸中Ｎ−ブロモスクシンアミドによって、高温にて達成し、メチル臭化物である中間生成物ＸＸＸＶＩＩＩを得ることができる。当該技術分野において既知の手法を用いる塩基性条件下での臭化物の求核置換により、式Ｉ（式中、Ｒ⁷は、−ＣＨ₂Ｎ（Ｈ）Ｃ_(2〜3)アルキルＮＡ¹Ａ²若しくは−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_(2〜3)アルキルＮＡ¹Ａ²であり（経路１）、又はＣＨ₂ＯＣ_(2〜3)アルキルＮＡ¹Ａ²であり（経路２）、Ａ¹及びＡ²は上で定義される）の化合物を得ることができる。

式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ²又はＲ⁶はピリジルである）の化合物を、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて、塩素系溶媒中で室温〜４０℃にて処理し、ピリジル−Ｎ−オキシド（式Ｉ）を形成することができる。

スキーム１５に示されるように、式Ｉ（式中、Ｒ³はＨである）の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ³はＯＨである）の化合物を、酸、例えばトリフルオロ酢酸（trifluoracetic acid）によって、溶媒、例えばジクロロメタン中で、室温又は加熱して処理することによって調製できる（国際公開第２００９０９１７３５号）。

本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。

中間生成物１：工程ａ
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

ピリジン（２７．６ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）に加えた。次に、４−クロロベンゾイルクロリド（２０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。真空濾過によって固体を除去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて、その後水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して濃縮し、無色の液体として粗製の表題の化合物を得て、精製せずに次の工程で使用した。

中間生成物１：工程ｂ
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン

エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、２１．５ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、氷浴において、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）の澄明無色の溶液に、注射器によって数分かけて加えた。添加中に、白色沈殿が形成された。氷浴からこの混合物を取り出して２０ｍｉｎ撹拌し、続いて再度氷浴中で冷却してから、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、中間生成物１：工程ａ）を加えた。得られた白色懸濁液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、水で希釈した。この混合物を部分的に濃縮してＴＨＦを除去し、ＤＣＭで希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液によってｐＨ１に酸性化し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で中和した。相を分離させ、水相をＤＣＭで更に抽出した。有機抽出物を水で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して濃縮し、白色固体を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの混合物（１：１、１５０ｍＬ）を用いて微粉化した。沈殿させた固体を真空濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄した表題の化合物を得た。

中間生成物２：工程ａ
２−（４−シアノフェノキシ）アセチルクロリド

市販のジクロロメタン（８０ｍＬ）中２−（４−シアノフェノキシ）酢酸（４．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキサリルクロリド（２．１７ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０μＬ）を滴下し、混合物を２時間撹拌し、その間に気体発生の停止が見られた。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で溶媒を除去して、冷蔵庫内で保管すると固体になる油として、表題の化合物を得た。

中間生成物２：工程ｂ
メチル５−ブロモ−２−（２−（４−シアノフェノキシ）アセトアミド）ベンゾエート

メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（４．０ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、２−（４−シアノフェノキシ）アセチルクロリド（３．７４ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ、中間生成物２：工程ａ）を加え、濃厚な懸濁液を形成した。ジクロロメタン３０ｍＬを更に加えた。次に、この反応液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５．３２ｍＬ、３８．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。冷浴から出して、反応液を室温で２時間撹拌した後に濾過し、白色固体として表題の化合物を得た。濾液を、水で、その後飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、多くの表題の化合物を得た。

中間生成物２：工程ｃ
４−（（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル

−７８℃のＴＨＦ（６．６５ｍＬ）中、メチル５−ブロモ−２−（２−（４−シアノフェノキシ）アセトアミド）ベンゾエート（０．２４０ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、中間生成物２：工程ｂ）の懸濁液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、３．６６ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を１．５分かけて加え、この混合物を５分間撹拌した。ドライアイス／アセトン浴を氷浴で置き換え、反応液を１．５時間撹拌した。続いて、反応を水でクエンチし、エチルアセテートを加えた。有機層を除去し、水層を２ＮのＨＣｌ（ｐＨ２超に維持）で酸性化した。灰白色沈殿が形成され、それを濾過し、固体を空気中で一晩、４０℃のオーブン内で１時間乾燥して、表題の化合物を得た。

中間生成物２：工程ｄ
４−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル

アセトニトリル（１０ｍＬ）中、４−（（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、中間生成物２：工程ｃ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（２．３５ｍＬ、２５．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩１００℃に加熱した。この反応液を濃縮し、ジクロロメタンを加え、有機層を水で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過して濃縮した。残留物を、エチルアセテート／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物を得た。

中間生成物３：
４−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル

４−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３３０ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、中間生成物２：工程ｄ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びピロリジン（０．０７０ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を６０℃で３時間加熱し、その後１００℃で２時間加熱した。２当量のピロリジン（０．１４０ｍＬ、１．６７５ｍｏｌ）を更に加え、反応液を一晩加熱した。この反応液を冷却し、エチルアセテートで希釈し、有機層を水で洗浄して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮した後、エチルアセテート／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物を得た。

中間生成物４：工程ａ
６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド

オーバーヘッドスターラー、クライゼン型アダプター、窒素バブラー、６０ｍＬの添加漏斗、及び熱電対を備える１Ｌの三つ口フラスコに、注射器によって、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４５．０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５４０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．９１０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、オキサリルクロリド（２４．５ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌させた。この反応液を濾過し、澄明な濾液を減圧下で濃縮し、褐色半固体として表題の化合物を得た。

中間生成物４：工程ｂ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド

オーバーヘッドスターラー、クライゼン型アダプター、窒素バブラー、１２５ｍＬの添加漏斗、及び熱電対を備える１Ｌの三つ口フラスコに、６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（４９．３ｇ、２３５ｍｍｏｌ、中間生成物４：工程ａ）、ジクロロメタン（４９３ｍＬ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．６３ｇ、２５８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７℃に冷却した後、ジイソプロピルエチルアミン（９０．２６ｍＬ、５１７．６ｍｍｏｌ）を加え、添加温度が１６℃を超えないようにした。添加後、この反応液を室温に加温させた。続いて、この反応液を分液漏斗に移し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過した。溶媒を除去すると、表題の化合物として褐色油が得られた。

中間生成物４：工程ｃ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン

オーバーヘッドスターラー、窒素バブラー、及び熱電対を備える３Ｌの四つ口フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４７．９６ｇ、２９７．９ｍｍｏｌ）を加え、その後ＴＨＦ（５３７ｍＬ）を加えた。この室温の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリド錯体（２４６．８ｍＬ、３２０．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を加え（添加温度は１６．６〜２５℃に維持）、乳状懸濁液を得て、この反応液を６０分間撹拌した後、氷浴中で５．３℃に冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（２６８ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５３．６６ｇ、２２９．１ｍｍｏｌ、中間生成物４：工程ｂ）の溶液を加え（添加温度は５．３〜５．６℃）、橙色の混合物を得た。添加後、この反応液を２時間かけて室温まで加温した。室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、反応液を２時間撹拌した。続いて、この反応液を氷浴を用いて４℃に冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝７まで注意深くクエンチし、クエンチ温度が１２℃に達した。この混合物をエチルアセテート（５００ｍＬ）で希釈し、相分離して、有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、溶媒を除去した。高温のエーテルを加えた後に濾過し、固体として表題の化合物を得た。

中間生成物５：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−フェノキシアセトアミド）ベンゾエート

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、市販のメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（１０．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フェノキシアセチルクロリド（６．６０ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を加えた。形成された白色懸濁液を、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１３．３ｍＬ、９５．６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水及び飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、表題の化合物を得た。

中間生成物５：工程ｂ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェノキシキノリン−２（１Ｈ）−オン

−７８℃の、テトラヒドロフラン（２１５ｍＬ）中、メチル５−ブロモ−２−（２−フェノキシアセトアミド）ベンゾエート（７．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、中間生成物５：工程ａ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ溶液、１１８．７ｍＬ、５９．３７ｍｍｏｌ）を７分かけて加えた。この混合物を−７８℃で５分間、０℃で１．５時間撹拌した。得られた冷溶液を水でクエンチした。形成された白色固体を、過剰な水を加えることによって完全に溶解した。水相をＥｔＯＡｃで１回洗浄し、続いて、２ＮのＨＣｌ水溶液（ｐＨを２超に維持）をゆっくりと加えて酸性化した。形成された灰白色沈殿を濾過し、空気中で一晩、及び４０℃で１時間乾燥し、表題の化合物を得た。

中間生成物５：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン

６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェノキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．３０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、中間生成物５：工程ｂ）のＣＨ₃ＣＮ（３０ｍＬ）中懸濁液に、塩化ホスホリル（３．６０ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。この暗色懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。固体の残留物を冷ＭｅＯＨで洗浄し、灰白色の固体を得た。濾液を、その体積の３分の１まで濃縮した後、少量のＭｅＯＨを加え、０℃まで冷却し、第２バッチの固体懸濁液を得た。これを濾過し、残留物を冷ＭｅＯＨで洗浄した。２つのバッチの固体を合わせて真空下で乾燥し、表題の化合物を得た。

中間生成物５：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェノキシキノリン−２−アミン

封管中の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェノキシキノリン（２．９２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、中間生成物５、工程ｃ）、ジエチルアミン（８．２ｍＬ、７９．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を８０℃で１５時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水で十分に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、表題の化合物を得た。

中間生成物６：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール

イソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリド錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１９．５ｍＬ、２５．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のドライＴＨＦ（１３０ｍＬ）中５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．１２ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）溶液に、注射器によって滴下して加えた。１５分後、グリニャール溶液を、０℃のドライＴＨＦ（５５ｍＬ）中ピコリンアルデヒド（２．０ｍＬ、２０．９３ｍｍｏｌ）溶液に、カニュレーションによって加えた。反応混合物を５分間０℃で撹拌し、その後、室温まで１時間加温した。続いて、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。混合物を、ブラインとエチルアセテートとに分配した。分離された水相をエチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。

中間生成物６：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン

１，４−ジオキサン（５２ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１．４１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、中間生成物６：工程ａ）及び二酸化マンガン（３．２４ｇ、３７．２７ｍｍｏｌ）の不均質な混合物を１００℃で２時間撹拌した。続いて、この反応混合物を室温まで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭでリンスして、濃縮し、灰白色固体として表題の化合物を得た。

中間生成物７：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ベンゾエート

ＴＨＦ（２８ｍＬ）中、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（３．０３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）アセチルクロリド（３．９２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を形成した。ジクロロメタン３０ｍＬを更に加えた。次に、この反応液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５．３２ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。冷浴を除去し、反応液を室温にて２時間撹拌した。分析により、反応が不完全であることがわかったため、２−（４−クロロフェノキシ）アセチルクロリド（０．５ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を更に添加し、反応溶液を１時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈して分液漏斗に移した。有機相を、水及び飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮して、表題の化合物を得た。

中間生成物７：工程ｂ
６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン

−７８℃のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中、メチル５−ブロモ−２−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ベンゾエート（５．１５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、中間生成物７：工程ａ）の懸濁液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、７６．７ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を４分かけて加え、この混合物を５分間撹拌した。ドライアイス／アセトン浴を氷水浴で置き換え、反応液を１．５時間撹拌した。続いて、反応を水でクエンチし、エチルアセテートを加えた。有機層を除去し、水層を２ＮのＨＣｌ（ｐＨ ２超に維持）で酸性化した。形成された灰白色沈殿を濾過し、固体を空気中で一晩乾燥して、表題の化合物を得た。

中間生成物７：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロフェノキシ）キノリン

アセトニトリル（４０ｍＬ）中、６−ブロモ−３−（４−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．５９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、中間生成物７：工程ｂ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（３．５０ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、形成された沈殿物をブフナー漏斗で濾過することによって回収し、表題の化合物の第１収穫物を得た。濾液を、元の体積の約３分の１まで引き続いて濃縮した後、０℃に冷却し、沈殿物をブフナー漏斗で回収して、表題の化合物の第２収穫物を得た。

中間生成物７：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）キノリン

６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−クロロフェノキシ）キノリン（０．５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、中間生成物７：工程ｃ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及び３−イソプロポキシアゼチジン−ＨＣｌ（０．１８８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を６０℃で一晩加熱した。この反応液を冷却し、エチルアセテートで希釈し、有機層を水で５回洗浄して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮した後、エチルアセテート／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物を得た。

中間生成物８：工程ａ
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン

Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，４０，７３２に記載される一般的方法に従って、４−ブロモアニリン（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８．４０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱し、室温まで冷却して、固体として３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸を得た。窒素ガス流に固体生成物を通過させ、副生成物として形成された液体アセトンを除去した。この固体にＥａｔｏｎ試薬（４０ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１２時間加熱した後、室温まで冷却した。得られた混合物に水を加えて激しく撹拌し、懸濁液を得てそれを濾過した。固体残留物を水で洗浄し、空気中で乾燥して表題の化合物を得た。

中間生成物８：工程ｂ
（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）（フェニル）ヨードニウムトリフルオロメタンスルホネート

６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、中間生成物８、工程ａ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１３．４ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中０℃の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（４．０６ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を氷水浴中で１時間、室温で２時間撹拌して、懸濁液を得てこれを濾過した。固体生成物をジクロロメタンで洗浄し、真空下、５０℃で１２時間乾燥して、表題の化合物を得た。

中間生成物８：工程ｃ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン

（６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）（フェニル）ヨードニウムトリフルオロメタンスルホネート（１．４０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、中間生成物８、工程ｂ）及びアニリン（１ｍＬ）の混合物を、４時間室温にて撹拌した。これにＤＣＭを加え、得られた懸濁液を濾過した。この固体を、始めにＤＣＭで、その後水で洗浄して、真空下、５０℃にて風乾し、表題の化合物を得た。

中間生成物８：工程ｄ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン

６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６４８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、中間生成物８、工程ｃ）に三塩化ホスホリル（５ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で２４時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、過剰の三塩化ホスホリルを除去し、残った濃縮液体を４℃に冷却して、水酸化アンモニウム（２８〜３０％）水を滴下して処理し、溶液のｐＨを９〜１０にした。これに水を加え、この溶液を４０℃で０．５時間加熱し、形成された懸濁液を濾過した。この固体は、ホスホリルアミド付加物としての表題の化合物であり、これを水に懸濁して、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化した後、５０℃で一晩、更に９０℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、３ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、表題の化合物を得た。

中間生成物８：工程ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）（フェニル）カルバメート

テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−Ｎ−フェニルキノリン−３−アミン（２２６ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、中間生成物８、工程ｄ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２１４ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、その後ブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、表題の化合物を得た。

実施例１：４−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（２−オキソアゼチジン−１−イル）キノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル・ＴＦＡ

モレキュラーシーブ（３３ｍｇ）を有する炎にあてて乾燥して封をした管に、４−（（２，４−ジクロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）キノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．０４９ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、実施例４）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００４３ｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）、２−アゼチジノン（０．００９ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０４３ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．００９８ｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコをゴム製セプタムでカバーし、真空によって排気した後、窒素をパージした（３回繰り返した）。続いて、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、管を封止した。次にこの反応物を１００℃で一晩加熱した。続いて、この反応物を室温に冷却し、エチルアセテートで希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノールで１回洗浄し、濾液を濃縮して、ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムで精製し、その後、水／アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡを用いる逆相精製を経て、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２ａ
４−（（４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル

−７８℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中、４−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）キノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、中間生成物３）に、ｎ−ＢｕＬｉ［ヘキサン中１．６Ｍ］（０．３９０ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間撹拌した。得られた溶液に、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．１５９ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、中間生成物４：工程ｃ）を加え、この反応液を５分間−７８℃で撹拌した。ドライアイス浴を氷浴で置き換え、反応液を３０分間撹拌している間、この液を０℃まで加温した。続いて、この反応液を水でクエンチし、エチルアセテートを加えて、有機層を水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルカラムで精製し、その後、水／アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡを用いる逆相精製を経て、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た。分画物を合わせて濃縮し、エチルアセテート、その後飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えた。相を分離させ、有機相を水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して濃縮し、表題の化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ−ｄ₄）δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｂｓ，１Ｈ）、７．０９−６．９７（ｍ，３Ｈ）、３．７３−３．６８（ｍ，７Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２ａを、ＣＯ₂／メタノール＋０．２％イソプロピルアミン：８５／１５の均一混合物を用いる、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５マイクロメートル、ＵＶ２５４ｎｍ、５０℃、５０ｍＬ／分）によって精製した。最初に溶出したエナンチオマーを、続いて、ジクロロメタン中８％メタノールを用いるシリカゲルカラムで更に精製し、濃縮して、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に希釈し、２．２当量のジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ水溶液をこの溶液に加えて、その後、この溶液を濃縮して減圧下で乾燥し、実施例２ｂ・ＨＣｌを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６−３．６３（ｍ，７Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。２番目に溶出したエナンチオマーを、続いて、ジクロロメタン中８％メタノールを用いるシリカゲルカラムで更に精製し、濃縮して、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に希釈し、２．２当量のジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ水溶液をこの溶液に加えて、その後、この溶液を濃縮して減圧下で乾燥し、実施例２ｃ・ＨＣｌを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．１３−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．９５−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．００（ｍ，３Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３ａ：
（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール

ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、ドライＴＨＦ（２０．５ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェノキシキノリン−２−アミン（０．５００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間生成物５：工程ｄ）の溶液に滴下した。１〜２分後、ドライＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（２３０．９ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ、中間生成物６：工程ｂ）の溶液を滴下した。この反応液を２分間撹拌した後、氷浴に７分間移し、最終的には室温で１時間加温させる。この反応液を飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。混合物を、水／ブラインとジクロロメタンとに分配した。分離された水相をジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ ＥｔＯＡｃ）と、その後逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ₂０＋０．０５％ ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を飽和重炭酸ナトリウム水によって塩基性化し、ＤＣＭで抽出して、その後、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、表題の化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ ８．５４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．４Ｈｚ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｑ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５１４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３ａをキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ、８０：２０ヘプタン／ＥｔＯＨ）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーは、実施例３ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺である。２番目に溶出したエナンチオマーは、実施例３ｃ：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺である。

実施例４
４−（（２，４−ジクロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）キノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル

４−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３５０ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、中間生成物２：工程ｄ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．２７４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、中間生成物１：工程ｂ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に加え、溶液を形成した。この反応液を−７８℃に冷却して白色懸濁液にして、その後、ｎ−ＢｕＬｉ［ヘキサン中１．６Ｍ］（０．７８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。反応液を１５分間−７８℃で撹拌した。ドライアイス浴を氷浴で置き換え、１５分間撹拌している間、この液を０℃まで加温した。続いて、この反応液を水でクエンチし、エチルアセテートを加えて、有機層を水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮した後、ジクロロメタン中６％メタノールを用いるシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．３４−６．３２（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５３５．０５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５ａ：
２−（ジエチルアミノ）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−３−フェノキシキノリン−４−カルボニトリル

（４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）−３−フェノキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、実施例３ａ）、シアン化亜鉛（２４．５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、亜鉛末（７．６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９．１ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ₂（ｄｂａ）₃（１６．１ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥したマイクロ波用バイアルに加えた。このバイアルを排気し、窒素を充填した。ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）にアルゴンを注入し、注射器によって混合物に加えた。窒素を、反応混合物中で５分間バブリングし、混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、エチルアセテートでリンスした。この濾液を濃縮し、粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ₂０＋０．０５％ ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を飽和重炭酸ナトリウム水で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、濃縮して、表題の化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ８．６４−８．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５０５．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５ａをキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、７５：２５ ＣＯ₂／ｉＰｒＯＨ（＋０．６％ ｉＰｒＮＨ₂））によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出したエナンチオマーは、実施例５ｂ：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ８．６４−８．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺であった。２番目に溶出したエナンチオマーは、実施例５ｃ：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ８．６５−８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺であった。

実施例６：
（４−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール

−７８℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−クロロフェノキシ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）キノリン（０．３５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、中間生成物７：工程ｄ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間撹拌した。得られた溶液に、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．２２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、中間生成物４：工程ｃ）を加え、この反応液を５分間−７８℃で撹拌した。ドライアイス浴を氷水浴で置き換え、反応液を３０分間０℃で撹拌した。内容物を−７８℃まで再冷却し、追加のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．２２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、中間生成物４：工程ｃ）を加えて、反応液を５分間撹拌した。ドライアイス浴を氷水浴で置き換え、反応液を更に３０分間０℃で撹拌し、水でクエンチした。この反応溶液をエチルアセテートで希釈して分液漏斗に移し、水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、その後、水／アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡで逆相精製し、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した後、エチルアセテートに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及び水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して濃縮し、表題の化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．４８−４．３５（ｍ，３Ｈ）、４．０５−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６５８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例７：ｔｅｒｔ−ブチル（２，４−ジクロロ−６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−３−イル）（フェニル）カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）（フェニル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、中間生成物８、工程ｅ）及び（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．１０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で１０分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。分析により、反応が不完全であることがわかったため、追加の試薬のアリコートを加えた。得られた溶液を−７８℃に再冷却し、（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．０５０ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、この温度で１時間撹拌した後、室温で一晩加温した。分析により、反応が不完全であることがわかったため、追加の試薬のアリコートを再度加えた。反応溶液を−７８℃に再冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．１０ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、この温度で４時間撹拌した。分析により、反応が不完全であることがわかったため、追加の試薬のアリコートを加え、反応を完了させた。反応溶液に、（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．１０ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、この温度で３時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、表題の化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ ８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ，８Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ６０７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ＩＮ ＶＩＴＲＯ生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの影響を測定することによって、リガンドの結合親和性を推定する蛍光系アッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ ｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙｓ ａｓ ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ６，４２９〜４０，及びＭａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ ｕｓｉｎｇ ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４，５２５８〜６６）。この手法は、広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（Ｋ_D）を介する理論的な解釈に基づく厳密なものである。

温度が確実に上昇しているときのタンパク質の安定性が観測されるＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験では、平衡結合しているリガンドにより、変性遷移の中間点（Ｔ_m）がより高温で起きるようになる。ΔＴ_mとして説明される融点のシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の効力は、１つの化合物濃度におけるΔＴ_m値、又は、濃度反応曲線から推定されるＫ_D値に関しての順序で比較できる。

ＲＯＲγｔのＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ用構築物
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイに使用されるＲＯＲγｔ構築物において、ヌクレオチド配列の番号は、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列に基づいていた。野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０−１６３５（配列番号２）を、クローニングされた挿入配列の上流に、インフレームのＮ末端Ｈｉｓタグ及びＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号３）を含む、ｐＨＩＳ１ベクター（改変型ｐＥＴ Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ））にクローニングした。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒアッセイに用いたＲＯＲγｔ構築物のアミノ酸配列を、配列番号４として示す。

ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験は、３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の買収によって、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．が所有する機器を用いて実施され、１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として用いた。タンパク質及び化合物の溶液を、黒色の３８４ウェルポリプロピレンＰＣＲ用マイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）に分注し、蒸発を防ぐためにシリコーンオイル（１μＬ、Ｆｌｕｋａ、ｔｙｐｅ ＤＣ ２００）を重層する。

バーコード付きのアッセイ用プレートをロボットにより、温度制御されたＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、全ての実験について典型的な傾斜速度である１℃／分で加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給され、バンドパスフィルター（３８０〜４００ｎｍ；＞６ ＯＤカットオフ）でフィルタリングされた紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ ＬＣ６）を連続照射し測定した。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光は、５００±２５ｎｍで発光を検出するために、フィルタリングされたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３８４ウェル全てを同時に、かつ独立して読み取った。各温度で収集された画像、及びアッセイ用プレートのある領域でのピクセル強度の合計を、温度に対して記録した。化合物を含まずにＲＯＲγｔを含む参照ウェル、及びアッセイ条件は以下の通りとした。
０．０６５ｍｇ／ｍＬ ＲＯＲγｔ
６０μＭ １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．０
１０ｍＭ ＮａＣｌ
２．５ｍＭ ＧＳＨ
０．００２％ Ｔｗｅｅｎ−２０

プロジェクト化合物を、化合物を高濃度の１０ｍＭから１００％ ＤＭＳＯを用いて１：２に段階希釈して、一連の１２列に予め注入した親プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に配置した（１２列目は、ＤＭＳＯを含み、化合物を含まない参照ウェルである）。化合物を、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄキャピラリー液体処理機（Ｄｉｇｉｌａｂ）を用いて、ロボットによりアッセイ用プレート（１×＝４６ｎＬ）に直接分注した。化合物の分注後、緩衝液中のタンパク質及び染料を加え、最終アッセイ容積を３μＬとし、その後１μＬのシリコーンオイルを加えた。

以前に説明されている（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ ｕｓｉｎｇ ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４，５２５８〜６６）様に、タンパク質変性における以下の熱力学的パラメーターを用いて、結合親和性を推定した。
参照ＲＯＲγｔ Ｔ_m：４７．８℃
ΔＨ_(Tm)＝１１５ｋｃａｌ／モル
ΔＣ_p(Tm)＝３ｋｃａｌ／モル

細胞系生物学的データ
ＲＯＲγｔリポーターアッセイ
リポーターアッセイを用いて、ＲＯＲγｔ調節性化合物の、ＲＯＲγｔ ＬＢＤにより促進される転写活性化に対する機能的活性を検査した。このアッセイに用いる細胞は、２つの構築物が同時導入された。第１構築物は、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ ＬＢＤであり、ＧＡＬ４タンパク質のＤＮＡ結合ドメインに融合した野生型ヒトＲＯＲγｔ ＬＢＤを含んでいた。第２構築物は、ｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｃ９３５Ａ）であり、蛍ルシフェラーゼの上流に、複数のＧＡＬ４応答性ＤＮＡ配列を含んでいた。バックグラウンド対照を産生するため、細胞に同様に２つの構築物を同時導入したが、第１構築物では、ＲＯＲγｔ ＬＢＤ中のＡＦ２アミノ酸モチーフを、ＬＹＫＥＬＦ（配列番号５）からＬＦＫＥＬＦ（配列番号６）に変更した。ＡＦ２変異は、ＲＯＲγｔ ＬＢＤへのコアクチベーターの結合を防ぐことによって、蛍ルシフェラーゼの転写を防ぐことが示されている。変異体構築物を、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２と呼んだ。

リポーターアッセイに使用されるＲＯＲγｔ構築物においても、ヌクレオチド配列の番号は、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列に基づいていた。野生型ヒトＲＯＲγｔ ＬＢＤ構築物であるｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ ＬＢＤでは、野生型ヒトＲＯＲγｔ ＬＢＤをコードするヌクレオチド８５０−１６３５（配列番号２）を、ｐＢＩＮＤベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２４５Ａ）のＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩ部位にクローニングした。ｐＢＩＮＤベクターは、ＳＶ４０プロモーターの制御下に、ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ４ ＤＢＤ）及びウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を含む。ウミシイタケルシフェラーゼの発現は、トランスフェクト効率と細胞生存率に対する対照として働く。バックグラウンド対照構築物であるｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２では、ＲＯＲγｔ ＬＢＤのＡＦ２ドメインを、Ｑｕｉｋ Ｃｈａｎｇｅ ＩＩ部位特異的突然変異誘発システム（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、カタログ番号２００５１９）を用いて変異させた。変異したＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ ＬＢＤ配列をコードするヌクレオチド配列を、配列番号７として示す。野生型ＲＯＲγｔ ＬＢＤ及び変異したＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ ＬＢＤのアミノ酸配列を、それぞれ配列番号８及び配列番号９として示す。

Ｆｕｇｅｎｅ ６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｅ２６９１）を、細胞が少なくとも８０％コンフルエントであったＴ−７５フラスコ中で、ＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ ６を１：６の比で用いて、５μｇのｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ ＬＢＤ又はｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ ＬＢＤ−ＡＦ２、及び、５μｇのｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｃ９３５Ａ）をＨＥＫ２９３Ｔ細胞に一過性に導入することによって、リポーターアッセイを実施した。バルク導入２４時間後、９６ウェルのプレートに、５％脂質低減ＦＣＳ及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有する、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ中、５０，０００個／ウェルで細胞をプレーティングした。プレーティング６時間後、細胞を化合物で２４時間処理した。培地を除去し、５０μＬの１×Ｇｌｏ溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞を溶解した。次に、Ｄｕａｌ Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間インキュベートした後、蛍ルシフェラーゼの発光をＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。最後に、Ｓｔｏｐ ａｎｄ Ｇｌｏ試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間インキュベートした後、ウミシイタケルシフェラーゼの発光をＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響を算出するため、蛍ルシフェラーゼのウミシイタケルシフェラーゼに対する割合を求め、化合物濃度に対してプロットした。アゴニストである化合物は、ＲＯＲγｔが促進するルシフェラーゼ発現を増加させ、アンタゴニスト又はインバースアゴニストである化合物は、ルシフェラーゼ発現を低下させる。

ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイは、Ｔｈ１７の分化に有利である条件下での、ＲＯＲγｔ調節性化合物の、ＣＤ４Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生への影響を調べる。

全ＣＤ４⁺Ｔ細胞を、健康ドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から、ＣＤ４⁺Ｔ細胞単離キットＩＩを製造業者（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）の指示に従って用い、単離した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸、及びβ−メルカプトエタノールを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地に再懸濁し、９６ウェルプレートに、１．５×１０⁵個／１００μＬ／ウェルで加えた。ＤＭＳＯ中で漸増させた濃度の５０μＬの化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％になるように、各ウェルに加えた。細胞を１時間インキュベートした後、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の分化培地中の最終濃度は、３×１０⁶個／ｍＬの抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて調製）、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ、及び２０Ｕ／ｍＬのＩＬ２であった。細胞を、３７℃、５％ ＣＯ₂で３日間培養した。上清を回収し、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）サイトカインプレートを製造業者（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）の指示に従って用い、培養液中に蓄積されたＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００を用いてプレートを読み取り、標準曲線からＩＬ−１７濃度を外挿した。ＧｒａｐｈＰａｄによってＩＣ５０を決定した。

表１に示される全てのデータは、１点のデータの値であるか、２点以上のデータの平均値であるかのいずれかである。ＮＤ−データなし

上記の明細書は例示のために提供された実施例と共に本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれる全ての通常の変形例、適合例、及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。

引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (20)

1. 式Ｉの化合物であって、
   

   

   式中、
   Ｒ¹は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、−（ＣＨ₂）₃ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、又はＯＣＨ₂ＯＣＨ₃で任意に置換されており、かつＣｌ、ＯＣＨ₃、及びＣＨ₃からなる群から独立して選択される最大２つの追加の置換基で任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、１つ又は２つのＣＨ₃基で任意に置換されており、前記アゼチジニルは、ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、又はＣ（Ｏ）ＣＨ₃で任意に置換されており、
   Ｒ²は、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセタミジル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ_(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ_(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり、前記１−Ｃ_(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルは、最大２つの追加のＣＨ₃基、又は、ＳＣＨ₃及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されており、前記ピリジル及びピリジル−Ｎ−オキシドは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃｌ、及びＣＨ₃からなる群から独立して選択される最大２つの置換基で任意に置換されており、前記チアゾール−５−イル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、最大２つのＣＨ₃基で任意に置換されており、前記１−メチルピラゾール−４−イルは、最大２つの追加のＣＨ₃基で任意に置換されており、
   Ｒ³は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、又はＮＨ₂であり、
   Ｒ⁴は、Ｈ又はＦであり、
   Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、ＯＣ_(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃、ＮＨ（Ｃ_(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＣＨＦ₂、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり、
   Ｒ⁶は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ_(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ_(1〜3)アルキル）ピリジル、又は−Ｎ（ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃）ピリジルであり、このとき、これらの前記フェニル部分又はこれらの前記ピリジル部分は、ＯＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで任意に置換されており、
   Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂、ＮＡ¹Ａ²、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜3)アルキル、ＯＣＨ₂−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イル、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フェニル、又は
   

   

   であり、このとき、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、ＣＨ₃基で任意に置換されていてよく、
   Ａ¹は、Ｈ又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
   Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜4)アルキル、シクロプロピル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ₃であり、あるいは、Ａ¹及びＡ²は、それらに結合した窒素と一緒になって、
   

   

   からなる群から選択される、環を形成してよく、
   Ｒ_aは、Ｈ、Ｆ、ＯＣ_(1〜3)アルキル、又はＯＨであり、
   Ｒ_bは、ＣＨ₃、又はフェニルであり、
   Ｒ⁸は、Ｈ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、又はＦであり、
   Ｒ⁹は、Ｈ、又はＦである、化合物、
   並びにこれらの医薬的に許容される塩。
2. Ｒ¹が、６−トリフルオロメチルピリド−３−イル、ピリド−２−イル、４−クロロフェニル、又は３−クロロフェニルであり、
   Ｒ²が、１−メチルイミダゾール−５−イル、又はピリド−３−イルであり、
   Ｒ³が、ＯＨであり、
   Ｒ⁴が、Ｈであり、
   Ｒ⁵が、Ｃｌ、又は−ＣＮであり、
   Ｒ⁶が、−Ｏ−フェニル、又は−Ｎ（ＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃）フェニルであり、このとき前記−Ｏ−フェニルは、−ＣＮ、又はＣｌで任意に置換されており、
   Ｒ⁷が、Ｃｌ、ＮＡ¹Ａ²であり、
   Ａ¹が、ＣＨ₂ＣＨ₃であり、
   Ａ²が、ＣＨ₂ＣＨ₃であり、あるいは、Ａ¹及びＡ²が、それらに結合した窒素と一緒になって、
   

   

   からなる群から選択される、環を形成してよい、請求項１に記載の化合物、
   並びにこれらの医薬的に許容される塩。
3. 

   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
4. 請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
5. 請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を混合してなる、医薬組成物。
6. 請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
7. 必要がある被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＲＯＲγｔ介在性炎症性症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法。
8. 前記疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
9. 前記疾患が乾癬である、請求項７に記載の方法。
10. 前記疾患が関節リウマチである、請求項７に記載の方法。
11. 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項８に記載の方法。
12. 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項８に記載の方法。
13. 前記疾患が多発性硬化症である、請求項７に記載の方法。
14. 前記疾患が好中球性喘息である、請求項７に記載の方法。
15. 前記疾患がステロイド耐性喘息である、請求項７に記載の方法。
16. 前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項７に記載の方法。
17. 前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項７に記載の方法。
18. 前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項７に記載の方法。
19. 前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項７に記載の方法。
20. 必要がある被験体における症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法であって、１つ又は２つ以上の抗炎症剤、又は免疫抑制剤との併用療法において被験体に有効量の請求項１に記載の化合物又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される、方法。