JPH09512036A

JPH09512036A - 標識化組み合わせ化学ライブラリ合成の方法および装置

Info

Publication number: JPH09512036A
Application number: JP8523660A
Authority: JP
Inventors: カーギル，ジヨン; アームストロング，ロバート・ダブリユ
Original assignee: オントジエン・コーポレイシヨン
Priority date: 1995-02-02
Filing date: 1996-01-30
Publication date: 1997-12-02
Also published as: CA2186943A1; EP0754302A4; USRE39545E1; US6417010B1; US5770455A; AU5020496A; WO1996024061A1; EP0754302A1; US6087186A; USRE39571E1; USRE39606E1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ランダムオリゴマーの標識化合成ライブラリと、標識化合成オリゴマーライブラリ形成の方法および装置を提供するものである。そのようなライブラリの各要素は、オリゴマーの構造または配列を特定する固有の識別子タグで標識されている。本発明の好ましい実施態様においては、その識別子タグは、識別子タグに電磁放射によるパルス印加を行うと検出器に返される情報を予めコード化してあるかあるいはその情報をコード化可能なマイクロチップである。

Description

【発明の詳細な説明】標識化組み合わせ化学ライブラリ合成の方法および装置関連出願に対する相互参照本出願は、１９９４年１月１３日出願で現在係属中の出願番号０８／１８０８６３の一部継続出願であり、該出願は１９９３年７月１６日出願で現在係属中の一部継続出願である。発明の属する技術分野本発明は、標識化組み合わせ合成ライブラリ、ならびに個々の合成ライブラリ要素の構造解明を容易にする固有識別タグを用いた組み合わせ合成ライブラリの個々のライブラリ要素を標識する方法および装置に関するものである。発明の背景分子の構造と機能の間の相関は、生物学系研究における基礎的問題である。例えば、酵素機能、細胞の情報伝達ならびに細胞の制御およびフィードバックの機序を理解する上で、構造−機能相関が重要である。ある種の巨大分子は、特異的な三次元空間的・電子的分布を有する他の分子と相互作用・結合することが知られている。そのような特異性を有する巨大分子は、その巨大分子が酵素、蛋白質、糖蛋白質、抗体、ＤＮＡのオリゴヌクレオチド配列、ＲＮＡその他のいずれであるかとは無関係に、受容体と考えることができる。受容体が結合する各種分子は、リガンドとして知られる。医薬用薬剤の発見は、構造−機能相関の研究に基づく研究の一種である。現在の医薬品発見のほとんどが、生物学的に重要な受容体に対する望ましい型の特異性を有する新規なリガンドを発見することで行われる。従って、新薬を市場に出すのに必要な時間は、大量のリガンド候補剤を迅速にスクリーニングすることを可能にする新規な方法の発見によって大幅に短縮されると考えられる。ペプチドおよびポリヌクレオチドの固相合成法が導入されて以来、固相戦略を用いる新規な方法で、自動化法または手動法を用いて個々のペプチドまたは核酸のポリマーを数千、場合によっては数百万も形成することができるものが開発されてきた。これらの合成戦略は化合物の族(families)またはライブラリを形成するものであり、通常は「組み合わせ化学(combinatorial chemistry)」戦略または「組み合わせ合成（combinatorial synthesis）」戦略と称される。組み合わせ化学戦略は、注目する受容体に対する新規リガンドを迅速に解明する上で強力な手段となり得るものである。これらの方法は、新規治療薬を確認する上で特に有望である。ゴルゴンらの報告（Gorgon et al.， ″Applications of Combinatorial Technologies to Drug Discovery: II．Comb inatorial Organic Synthesis，Library Screening Strategies，and Future Di rections,″ J．Med．Chem 37 : 1385-401(1994)）およびギャロップらの報告（Gallop et al.，″Applications of Combinatorial Technologies to Drug Di scovery: I．Background and Petide Combinatorial Libraries,″ J．Med．Che m 37 : 1233-51(1994)）を参照する。例えば、組み合わせライブラリを用いて、核酸アプタマー（aptamers）の同定（Lathamet al .，“The Application of a Modified Nucleotide in Aptamer Selection: Novel Thrombin Aptamers Contai ning 5ー(1-Pentynyl)-2′-Deoxy Uridine," Nucl．Acids Res . 22:2817-2822(1 994)）、逆転写酵素に対するＲＮＡリガンドの同定（Chen & Gold，″Selection of High-Affinity RNA Ligands to Reverse Transcriptase: Inhibition of cD NA Synthesis and RNase H Activity,″ Biochemistry 33: 8746-56(1994)）、ならびに特定の反応遷移状態に特異的な触媒性抗体の同定（Posner et al.，″Catalytic Antibodies: Perusing Combinatorial Librarie s，″Trends，Biochem．Sci．19: 145-50(1994)）が行われている。組み合わせ戦略を用いて形成されるライブラリの多様性は驚くほどである。例えば、これらの方法を用いて、４兆のデカペプチドを含むライブラリ（Pinilla et al .，″Investigation of Antige-Antibody Interactions Using a Solubl e，Non -Support-Bound Synthetic Decapeptide Library Composed of Four Tri llion(4×10¹²)Sequences,″Biochem，J．301: 847-53(1994)）、１，４−ベンゾジアゼピン類（1,4-benzodiazepines）ライブラリ（Bunin et al .，″The Co mbinatorial Synthesis and Chemical and Biological Evaluation of a 1,4-Be nzodiazepine Library，″Proc．Natl．Acad．Sci.，91:4708-12(1994)および「 Solid Phase and Combinatorial Synthesis of Benzodiazepine Compounds on a Solid Support」という名称の１９９４年２月２２日発行の米国特許５２８８５１４号）、同一分子に一緒に結合した複数の小さいリガンドを含むライブラリ（ Wallace et al .，″A Multimeric Synthetic Peptide Combinatorial Library, ″Pept．Res.，7： 27-31(19 94)）、小有機物のライブラリ（Chen et al.，″′Analogous′Organic Synthes is of Compound Libraries: Validation of Combinatorial Chemistry in Small -Molecule Synthesis,″J．Am．Chem．Soc.， 116: 2661-2662(1994)）、ペプチドステロイド受容体のライブラリ（Boyce & Nestler，″Peptidosteroidal Rece ptors for Opioid Peptides: Sequence-Selective Binding Using a Synthetic Receptor Library,″J．Am．Chem．Soc .， 116: 7955-7956(1994)）、ならびに非天然アミノ酸を含有するペプチドライブラリ（Kerr et al.，″Encoded Combi natorial Peptide Libraries Containing Non-Natural Amino Acids,″J．Am．C hem．Soc .， 115: 2529-31(1993)）が形成されている。今日まで、組み合わせライブラリ形成についての３つの一般的戦略が登場している。すなわち、「空間的に位置決定可能な(spatially-addressable)」戦略、「ビーズ分割(split-bead)」戦略および組換え戦略である。これらの方法は、反応容器設計、ポリマーの種類および組成、時間、温度および雰囲気などの物理定数の制御、生成物の単離、固相または液相（solution phase）のアッセイ法、単純または複雑な混合物、ならびに個々のライブラリ要素の構造を解明する方法という点のうちの１以上において異なるものである。これらの一般的戦略の中で、いくつかの副戦略（sub-strategies）が発達した。登場したある空間的に位置決定可能な戦略では、標準的マイクロタイタープレートの寸法に適合する固定ピン上にペプチドライブラリの形成を含むものである。本願にそれぞれ参考資料として組み込むＰＣＴ公開９１／１７２７１号および９１／１９８１８号を参照する。この方法を利用して、不連続エピトープを模倣するペプチドの同定（Geysen et al.， BioMed．Chem．Lett .， 3: 391-404(19 93)）ならびにベンゾジアゼピンライブラリの形成（「Solid Phase and Combina torial Synthesis of Benzodiazepine Compounds on a solid Support」という名称の１９９４年２月２２日発行の米国特許５２８８５１４号およびBunin et a l ，″The Combinatorial Synthesis and Chemical and Biological Evaluation of a 1,4-Benzodiazepine Library,″Proc．Natl．Acad．Sci .,91:4708-12(19 94)）が行われている。個々のライブラリ要素の構造は、合成時に行った反応段階の順序と併せて、ピン位置を分析することで解読することができる。登場した第２の関連する空間的に位置決定可能な戦略は、個々の反応容器中でのポリマーの固相合成を含むものであり、それらの個々の容器が１個の反応ユニット中に配置されているものである。そのような反応ユニットを例示するものとして、標準的な９６−ウェルマイクロタイタープレートがあり、そのプレート全体が反応ユニットを構成するものであり、各ウェル（well）は単一の反応容器に相当する。このアプローチは従来の単一カラム固相合成の延長線上にあるものである。９６ウェルプレート反応ユニットを例として挙げたように、各反応容器は二次元行列によって空間的に規定される。そこで、個々のライブラリ要素の構造を、各ウェルで行われた反応の順序を分析することで解読することができる。別の空間的に位置決定可能な戦略では「ティーバッグ（tea bags）」を用いて、合成用樹脂(synthesis resin)を保持する。各ティーバッグで起こる反応の順序は各ティーバッグで合成されるオリゴマーの構造を決定するので、それを記録する。例えば、ラムらの報告（Lam et al .，″A New Type of Synthetic Pepti de Library for Identifying Ligand-Binding Activity，″Nature 354: 82-84( 1991)）、ホーテンらの報告（Houghten et al .，″Generation and Use of Synthetic Peptide Combinatorial Libra ries for Basic Research and Drug Discovery,″Nature 354: 84-86(1991)）、ホーテンの報告（Houghten，″General Method for the Rapid Solid-Phase Syn thesis of Large Numbers of Peptides: Specificity of Antigen-Antibody Int eraction at the Level of Individual Amino Ac1ds,″Proc．Natl．Acad．Sci .,82: 5131-5135(1985)）ならびにユングらの報告（Jung et al .,Agnew．Chem ．Int．Ed．Engl .,91 : 367-383(1992)）を参照する（それらはそれぞれ本明細書に参考資料として組み込む）。最近の進歩で別のものとしては、科学者達は、フォトリソグラフィー技法、化学的および生物学的技法を組み合わせて、基質表面にオリゴマーその他の化合物の大きなコレクションを創造した（本法は、「ＶＬＳＩＰＳ（登録商標）」と称される）。例えば、米国特許５１４３８５４号；ＰＣＴ公開９０／１５０７０号；１９９２年６月２５日の「Very Large Scale Immmobilized Polymer Synthesi s」という名称のＰＣＴ公開９２／１００９２号；フォドールらの報告（Fodor e t al .，″Light-Directed Spalially Addressable Parallel Chemical Synthesis″Science 251: 767-773(1991)）；ピースらの報告（Pease et al ., ″Light-Directed Oligonucleotide Arrays for Rapid DNA Sequence Analysis, ″ Proc．Natl．Acad．Sci.，91 : 5022-5026(1994)）；ならびにジェイコブスらの報告（Jacobs & Fodor,″Combinatorial Chemistry Applications of Light -Directed Chemical Synthesis,″ Trends．Biotechnology 12 (1): 19-26(1994 )）などを参照する（これらはそれぞれ本明細書に参考資料として組み込む）。他の開発技術としては、オリゴマーのコレクションの組換え製造法がある。例えば、ＰＣＴ公開９１／１７２７１号；ＰＣＴ公開９１／１９８１８号；スコットの報告（Scott,″Discovering Peptide Ligands Using Epitope Libraries″T IBS 17 : 241-245(1992)）；クイルラらの報告（Cwirla et al,，″Peptides on Phage: A Vast Libraryol Peptides for Identifying Ligands,″Proc．Natl． Acad．Sci ．87: 6378-6382(1990)）、デブリンらの報告（Devlin el al.，″Ra ndom Peptide Libraries: A Source of Specific Protein Binding Molecules, ″Science 249: 404-406(1990)）およびスコットらの報告（Scott & Smith，″ Searching for Peptide Ligands with an Epitope Library,″Science 249: 386-390(1990)）を参照する。これらの方法を用い、組換え微生物またはファージにおけるコード配列を決定することで、そのライブラリの各オリゴマーを同定することができる。しかしながら、ライブラリの要素はin vivo で生じることから、組換え法は、合成が細胞中を介して行われるポリマーに制限される。そこで、これらの方法は、一般にペプチドライブラリの構築に限定されてきた。第３の登場した一般的戦略は、「ビーズ分割」組み合わせ合成戦略を用いることを含むものである。例としては、フルカらの報告（Furka et al .，Int．J．P ept．Protein Res .,37: 487-493(1991)）を参照する（本明細書に参考資料として組み込む）。この方法では、合成担体をアリコートに分割し、各アリコートをモノマーに曝露させ、そのビーズを蓄積する。次にそのビーズを混合し、再度アリコートに分割し、第２のモノマーに対して曝露する。その工程を繰り返して、所望のライブラリを得る。ビーズ分割法によって形成されるポリマーライブラリは空間的に位置決定はできないことから、個々のライブラリ要素の構造は、反応のヒストグラムを分析することで解明することはできない。むしろ、構造の決定は、そのポリマーを直接分析することで行わなければならない。従って、ビーズ分割アプローチの一つの制限は、ポリマー組成を分析するための利用可能な手段が必須であるという点である。ペプチドおよび核酸については配列決定法を利用することができるが、例えば炭水化物、有機物（or ganics）、ペプチド核酸または混合ポリマーなどの他の組成のポリマーについては、反応の順序決定を容易に知ることはできない。ライブラリ要素の配列決定を直接行う必要をなくす、「ビーズ分割」法に対する変法が登場してきた。これらの方法は、化学物質を利用して、固有の識別タグで成長するポリマーに標識するものである（「同時合成（co-synthesis）」戦略）。例えば、１９９４年４月１４日の名称「Complex Combinatorial Chemical L ibraries Encoded with Tags」のＰＣＴ公開ＷＯ９４／０８０５１号；ネスラーらの報告（Nestler et al ,″A General Method for Molecular Tagging of Enc oded Combinaiorial Chemistry Libraries,″J．Org．Chem., 59 : 4723-4724(1 994)）；１９９３年４月１日の名称「Method of Synthesizing Diverse Collect ions of Oligomers」のＰＣＴ公開ＷＯ９３／０６１２１号；ニーデルスらの報告（Needels et al ,， Proc．Natl．Acad． Sci ．90: 10700-10704(1993)）；ケールらの報告（Kerr et al.,″Encoded Comb inatorial Peptide Libraries Containing Non-Natural Amino Acids,″ J．Ame r．Chem．Soc .， 115: 2529-2531(1993) ）；およびブレンナーらの報告（Bren ner & Lerner，″Encoded Combinatorial Chemistry,″Proc．Natl．Acad．Sci ．89: 5381-5383(1992)）を参照する（これらは本明細書に参考資料として組み込む）。化学的タグによるライブラリ要素のコード化は、個々のライブラリ要素の化学構造の固有の識別子を、ライブラリ要素と並行して構成する、すなわち同時合成するような形で行う。通常は、ライブラリ要素ＡＢＣを得る工程において、構成ブロックＡ、ＢおよびＣを含む直鎖の３成分合成で、コード化タグを各段階で導入して、そのライブラリの各インプット（input）に対してタグＴ_A、Ｔ_BおよびＴ_Cをコード化するようにする。その合成は次のように行う。（ａ）化学物質Ａを合成ビーズに結合させ、直ちにそのビーズにタグＴ_Aを結合させる。（ｂ）そのビーズを脱保護条件に置いて、保護基を選択的にＡから外し、Ｔ_Aは保護されたままにしておく。化学物質Ｂをビーズに結合させて、配列ＡＢを形成する。そのビーズについて脱保護を行って、Ｔ_Aから選択的に保護基を外し、Ｔ_Bをビーズに結合させて、タグ配列Ｔ_AＴ_Bを形成する。（ｃ）第３の成分Ｃとそれに伴うタグＴ_Cを上記の方法でビーズに結合させて、ライブラリ配列ＡＢＣとタグ配列Ｔ_AＴ_BＴ_Cを形成する。３つの化学的インプットを有する大きいライブラリの場合、化学的タグ標識配列（chemical tagging sequence）は同一である。そこで、３つのインプットの１００単位長ポリマーの全集合、すなわち１００³＝１０⁶のライブラリ要素を有する大きいライブラリを形成するには、固有の識別用タグを導入して、それぞれの異なる化学構造に固有の識別子タグを設けるようにする。理論的には、ライブラリに固有の化学構造の数と同数の識別タグを少なくとも有するタグ標識配列を形成できる限りにおいて、この方法はいかに複雑なライブラリにも適用可能である。組み合わせ合成戦略は標的分子を迅速に同定するための強力な手段を提供するものであるが、大きい問題がいくつか残っている。例えば、空間的に位置決定可能なライブラリの要素は空間的に隔離された配置で合成しなければならないことから、比較的小さいライブラリのみ構築可能である。空間的に位置決定可能なライブラリにおける各反応容器の位置は、ＸＹ座標対によって決定され、それによってそのライブラリ全体は、２次元行列によって決定される。ライブラリが大きくなるに連れて、２次元行列の寸法が大きくなる。さらに、ライブラリを構築するのに用いられる異なる転換事象の数が直線的に上昇するに連れて、そのライブラリの大きさは級数的に上昇する。従って、４つの異なるインプットからなる直鎖４量体の完全集合を形成するには、１６× １６のみの行列（ライブラリ要素数４⁴＝２５６）が必要であるが、４つの異なるインプットからなる直鎖８量体の完全集合を形成するには２５６×２５６行列（ライブラリ要素数４⁸＝６５５３６）が必要であり、２０の異なるインプットからなる直鎖４量体の完全な組み合わせを形成するには４００×４００行列（ライブラリ要素数２０⁴＝１６００００）が必要である。従って、ライブラリの行列の物理的大きさがすぐに巨大となるだけでなく（空間的に位置決定可能な方法を用いて２０の異なるインプットからなる直鎖４量体の完全集合を構築するには、１６６７のマイクロタイタープレートが必要である）、行列中の各反応容器への試薬投入も、面倒で、時間を要する手動の操作あるいは複雑で高価な自動装置を必要とする。ＶＬＳＩＰＳ（登録商標）法は小型化によってこの制限を克服しようとするものであるが、ＶＬＳＩＰＳ（登録商標）は特殊な光遮断化学反応（photoblockin g chemistry）、高価で特殊な合成装置および高価で特殊なアッセイ装置を必要とする。従って、ＶＬＳＩＰＳ（登録商標）法は、現在登場しつつある固相化学およびアッセイ法に容易にしかも経済的に適用することはできない。ビーズ分割法でも重大な制限が問題となっている。大きいライブラリは理論的にはビーズ分割法を用いて構成できるが、望ましい性質を示すライブラリ要素の同定を分析化学によって決定しなければならない。従って、ビーズ分割法は、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドなどの微小規模の配列決定によって容易に解明できる化合物の合成に使用することができるのみである。同時合成戦略によってこの構造解明の問題を解決する試みが行われてきた。しかしながら、それらの方法にも限界がある。例えば、タグ標識構造は合成有機化学の試薬および条件とは適合しない場合がある。さらに別の制限は、タグとライブラリ要素の交互の同時合成を可能とする適合する保護基が必要であること、さらにはアッセイ受容体に選択的に結合するタグから生じ得るアッセイ上の混乱によるものである。最後に、以上のような方法ではライク（like）部分の付加が必要であるのが普通であることから、ライク部分の連続付加に限定されない、かつ、現在公知のあるいは今後化学的ライブラリの形成に向けて開発されるであろう化学反応に対して対応できる化合物の標識ライブラリ形成法の発見にかなりの関心が向けられている。例えば、そのような方法は、各種化合物を得るための試薬および／または条件を変化させることが望まれると考えられる多段階合成が行われる場合の多いステロイド、糖、補酵素、酵素阻害剤、リガンドなどの修飾に適用性が見出されると考えられる。そのような方法では、試薬は、官能基または側基を導入、脱離または修飾、開環または閉環、立体化学変化などを行うことができる有機または無機の試薬とすることができる。以上から、実質的にあらゆる構成のライブラリ構築を容易に行うことができ、しかも注目のものとして確認されているライブラリ内の個々の化合物の正確な構造決定を容易に行うことができる複雑な標識化組み合わせ化学ライブラリの合成に対する改良法および改良装置を開発することにかなりの関心があることがわかる。上記の種々の方法の欠点の多くならびにそれらの方法によっては満足されないニーズの多くを本発明は取り扱うものであり、以下のさらに詳細に説明するように、本発明はこれら前記の方法に勝る非常に多くの長所を提供するものである。用語解説以下の用語は、本明細書中で使用される場合において、下記の意味を有するものである。標識化合成オリゴマーライブラリ（labeled synthetic oligomer library）「標識化合成オリゴマーライブラリ」とは、そのようなライブラリの各要素が、各オリゴマーの構造または配列を推定できるようにする固有の識別子タグで標識されているランダム合成オリゴマーのコレクションである。識別子タグ（identiier tag）「識別子タグ」とは、標識化合成オリゴマーライブラリの個々のオリゴマーの構造解明を可能とする手段を提供する検出可能な属性である。従って、識別子タグは、標識化合成オリゴマーライブラリの合成において個々のオリゴマーにどの転換事象が起こったか、さらには一連の合成サイクル中のどの反応サイクルにおいて各転換事象が起こったかを識別するものである。識別子タグは任意の検出可能な特徴であり、それには例えば、特異な吸光または発光；予め磁気的または電子的にコード化された情報；必要な情報を保持するその他任意の識別可能な特色などである。識別子タグは、標識化合成オリゴマーライブラリの合成に先だって固有の識別子情報を予めコード化することができるか、あるいは標識化合成オリゴマーライブラリの合成と同時にコード化することができる。この後者の実施態様において、各合成サイクルで付加される識別子情報は、例えばデジタル情報などの連続形態で付加されるのが好ましく、その識別子情報によって、合成サイクル１の転換事象を識別する識別子情報上に記録されている合成サイクル２の転換事象を識別したりする。好ましくは、識別子タグは、標識化合成オリゴマーライブラリを構築するのに使用される反応条件によって影響されない。識別子タグの好ましい例としては、情報が予めコード化されているかあるいはそれをコード化可能なマイクロチップであって、そのマイクロチップに電磁放射することでパルスを印加した場合に、検出器にその情報が送り戻される（relate d back）。前コード化識別子タグ（pre-encoded identifier tag）「前コード化識別子タグ」とは、標識化合成オリゴマーライブラリの合成に先だって固有の識別子情報が予めコードされた識別子タグである。そのような前コード化識別子タグの好ましい例としては、情報が予めコードされたマイクロチップで、そのマイクロチップに電磁放射することでパルス印加した場合に、検出器に情報を送り戻すものがある。コード化可能識別子タグ（encodable identifier tag）「コード化可能識別子タグ」とは、その都度識別子情報を受け取ることができる識別子タグでる。コード化可能識別子タグは、標識化合成オリゴマーライブラリの合成に先だって、一部または完全な識別子情報を予めコード化することができる場合とできない場合がある。そのようなコード化可能識別子タグの好ましい例としては、その都度情報を受け取り、保存することができるマイクロチップであって、そのマイクロチップに電磁放射することでパルス印加した場合に、検出器に情報を送り戻す。転換事象（transformation event）本明細書で使用される場合、「転換事象」とは、オリゴマーまたはポリマーの化学構造の変化が生じるような任意の事象である。「転換事象」は、物理的、化学的、酵素的、生物学的その他の手段あるいはこれら手段の組み合わせを介在させて行うことができる。それには、光学的、化学的、酵素的または生物学的な介在がある異性化または開裂（cleavage）；光学的、化学的、酵素的または生物学的な介在がある側基（side group）または官能基の付加、脱離または修飾；温度変化；圧変化などがあるが、それらに限定されるものではない。そこで、「転換事象」には、例えば１以上のモノマーの付加、溶媒またはガスの付加、あるいはゼオライトなどの金属その他の無機基質の配位のようなオリゴマーまたはポリマーの分子量を上昇させることになる事象；アルコールの脱水素によるアルケン生成あるいはエステルまたはアミドの酵素的加水分解などのオリゴマーまたはポリマーの分子量を低下させることになる事象；例えば１以上のキラル中心の立体化学変化、クライゼン転位またはコープ転位などのオリゴマーまたはポリマーの分子量に正味の変化がない事象；ならびに本開示を検討することで当業者には明らかになると考えられる他の事象などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、１９９４年１月１３日出願の出願番号０８／１８０８６３号（本発明の譲受人に譲渡されたもの）および１９９４年４月１４日の名称「Complex Combinatorial Libraries Enco ded with Tags」のＰＣＴ公開ＷＯ９４／０８０５１号を参照する（これらはそれぞれ、本明細書に参考資料として組み込む）。モノマー本明細書で使用される場合、「モノマー」は、少なくとも１個の化学結合を形成することができる任意の原子または分子である。そこで、「モノマー」とは、多数の連続的または協奏的な化学反応段階または酵素反応段階において単一の単位として結合してオリゴマーまたはポリマーを形成することができる原子または分子の集合の任意の要素である。モノマーには１個以上の官能基があっても良く、それらの官能基は同一であることができるが、同一である必要があるわけではない。本発明において有用なモノマーとしては、アルキルおよびアリールアミン；アルキルおよびアリールメルカプタン；アルキルおよびアリールケトン；アルキルおよびアリールカルボン酸；アルキルおよびアリールエステル；アルキルおよびアリールエーテル；アルキルおよびアリールスルホキシド；アルキルおよびアリールスルホン；アルキルおよびアリールスルホンアミド；フェノール類；アルキルアルコール；アルキルおよびアリールアルケン；アルキルおよびアリールラクタム；アルキルおよびアリールラクトン；アルキルおよびアリールジエンおよびポリエン；アルキルおよびアリールアルキン；アルキルおよびアリール不飽和ケトン；アルデヒド；スルホキシド；スルホン；窒素、硫黄、リン、酸素という原子を１以上有するヘテロ原子化合物、ならびに、上記官能基を１以上有する他の多官能分子；Ｌ−アミノ酸；Ｄ−アミノ酸；デオキシリボヌクレオシド；デオキシリボヌクレオチド；リボヌクレオシド；リボヌクレオチド；糖類；ベンゾジアゼピン類；β−ラクタム；ヒダントイン類；キノン類；ヒドロキノン類；テルペン類などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のモノマーは、そのモノマー内の官能基を保護する基を有することができる。好適な保護基は、そのライブラリを構築するのに使用される官能性および特定の化学反応によって決まる。好適な官能基保護基の例は、当業者には容易に明らかであるし、例えばグリーンらの著作（Greene and Wutz， Protecting Gro ups in Organic Synthesis ，2nd ed.，John Wiley & Sons，NY(1991)、本明細書に参考資料として組み込まれる）に記述されている。本明細書で使用される場合、「モノマー」とは、オリゴマーの合成に用いる基本要素集合の任意の要素を指す。例えば、Ｌ−アミノ酸のダイマーは、ポリペプチド合成の４００の「モノマー」の基本集合を形成するものである。ポリマー合成における連続段階で、異なったモノマーの基本集合を使用しても良い。オリゴマーまたはポリマー本明細書で使用される場合、「オリゴマー」または「ポリマー」は、本発明の組み合わせライブラリ法を用いて合成することができる任意の化学構造であり、例えば、アミド、エステル、チオエーテル、ケトン、エーテル、スルホキシド、スルホンアミド、スルホン、ホスファート、アルコール、アルデヒド、アルケン、アルキン、芳香族化合物、ポリ芳香族化合物、複素環化合物（窒素，硫黄，酸素およびリンなどの原子１以上を有する）；例えば、テルペン、ステロイド、β−ラクタム、ベンゾジアゼピン類、キサンタート、インドール類、インドロン類（indolones）、ラクトン、ラクタム、ヒダントイン類、キノン類、ヒドロキノン類などの共通の核構造を有する化学物質；多糖類、リン脂質、ポリウレタン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレア、ポリアミド、ポリエチレンイミン、ポリアリーレンスルフィド（poly arylene sulfides）、ポリイミド、ポリアセタート、ポリペプチド、ポリヌクレオチドなどの繰り返しモノマー単位の鎖；あるいは本開示を検討すれば当業者には容易にわかる他のオリゴマーまたはポリマーなどがある。従って、本発明の「オリゴマー」および「ポリマー」は、直鎖、分岐、環状であることができるか、あるいは当業者には明らかである他の各種形態であることができる。協奏的（concerted）本明細書で使用される場合、「協奏的」とは、一つの反応段階で１以上の化学結合の同時的または非同時的形成を意味する。基質（substrate）本明細書で使用される場合、「基質」とは、識別子タグに結合した合成手段である。限定するものではないが、例を挙げると、「基質」は合成に好適な１以上の基またはリンカーによって官能性を与えられた識別子タグ；合成に適した１以上の基またはリンカーによって官能性を与えられているガラスまたはポリマーに入った識別子タグ；１以上の合成担体でコーティングされた識別子タグ；合成に適した１以上の基またはリンカーによって官能性を与えられているフレームまたはケース（housing）内に保持された識別子タグ；１以上の合成担体をも保持するフレームまたはケース内に保持された識別子タグ；などがあり得る。合成手段「合成手段」とは、標識化合成オリゴマーライブラリの合成を実行するための任意の手段である。従って、「合成手段」とは、反応容器、カラム、キャピラリ、フレーム、ケースなどの合成反応実施に好適なもの；合成反応の実施に好適な１以上の合成担体；あるいは合成反応の実施に好適な識別子タグに結合した官能基またはリンカーなどを含み得るものである。「合成手段」は、それを識別子タグおよび／または合成担体を保持することができるような構成とすることができる。好ましい実施態様においては、「合成手段」は１以上の合成担体である。合成担体（synthesis support）「合成担体」とは、剛性または半剛性の表面を持ち官能基またはリンカーを有する材料、あるいは剛性反応を実施する上で好適な官能基またはリンカーで誘導体化され得る材料である。そのような材料は好ましくは、小ビーズ、ペレット、円板、キャピラリ、中空繊維、針、中実繊維（solid fibers）、セルロースビーズ、細孔ガラスビーズ、シリカゲル、ポリエチレングリコールジビニルベンゼンで架橋されていても良いポリスチレンビーズ、グラフト共重合ビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、Ｎ，Ｎ’−ビスアクリロイルエチレンジアミンで架橋されていても良いジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性ポリマーでコーティングされたガラス粒子その他の簡便な形態を取る。「合成担体」は、識別子タグを保持することができるような構成とすることができる。リンカー「リンカー」とは、合成担体または基質に結合した部分、分子または分子の基であって、合成担体または基質から合成されたポリマーまたはオリゴマーを隔てるものである。「リンカー」は、基質に結合しその基質から合成担体を隔てる部分、分子または分子の基であることもできる。通常、リンカーは二官能性であり、その場合、該リンカーはモノマー、オリゴマー、合成担体または基質に結合することができる一端の官能基、一連のスペーサ残基、ならびに、モノマー、オリゴマー、合成担体または基質に結合することができる他端の官能基を有する。それらの官能基は同一であってもよいが、そうである必要はない。スペーサ残基（spacer residues）「スペーサ残基」とは、二官能性リンカーの官能基間あるいはリンカーとそのリンカーが結合する部分との間に位置する原子または分子である。「スペーサ残基」とは、炭素、珪素、酸素、硫黄、リンなどの少なくとも２個の共有結合を形成することができる原子であってもよく、あるいはアミノ酸、ペプチド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、糖、炭水化物、芳香環、炭化水素環、直鎖および分岐の炭化水素などの少なくとも２個の共有結合を形成することができる分子であっても良い。結合して一つになることで、そのスペーサ残基は剛性、半剛性または可撓性とすることができる。結合するスペーサ残基は同一であることができるが、そうである必要はない。前コード化基質（pre-encoded substrate）「前コード化基質」とは、識別子タグが前コード化識別子タグである基質である。コード化可能基質（encodable substrate）「コード化可能基質」とは、識別子タグがコード化可能識別子タグである基質である。合成（品） in vitroの化学的合成または酵素的合成によって製造される場合、化合物は「合成品」である。オリゴマーまたはポリマー配列本明細書で使用する場合、「オリゴマー配列」または「ポリマー配列」とは、オリゴマーまたはポリマーの化学構造を指す。発明の概要本発明は、ランダムオリゴマーの標識化ライブラリに関するものである。各ライブラリ要素は、そのライブラリ要素の構造を容易に確認可能とする固有の識別子タグで標識される。本発明はさらに、ランダムオリゴマーの標識化ライブラリを合成する方法および装置に関するものでもある。ランダムオリゴマーは合成担体上で合成されるのが普通であるが、それらの担体から開裂することができるか、あるいは液相で合成して可溶性ライブラリを得ることができる。ある好ましい実施態様においては、オリゴマーは、互いに結合してオリゴマーまたはポリマーを形成することができる原子または分子の集合からなる任意の要素であるモノマーの集合から構成されるものである。次にライブラリのスクリーニングを行って、受容体に結合するかあるいは何らかの所望の性質を有する個々のオリゴマーを単離する。ある好ましい実施態様においては、ライブラリにおける各オリゴマー構造は固有のものである。識別子タグを用いて、標識化合成オリゴマーライブラリ中に含まれるオリゴマーの構造を同定する。各種形態でオリゴマーに結合し得る識別子タグは、何らかの形で必要な情報を持つ任意の検出可能な特徴であって、かつ解読可能なものであることができる。好ましくは、識別子タグは、ライブラリの合成に使用される化学試薬には影響されないものである。ある好ましい実施態様においては、識別子タグは、電磁放射による励起時に検出器に信号を送る。限定するものではないが例を挙げると、好適な識別子タグとしては、レーザーで走査できるバーコード、特異的に発光または吸光する化学的部分（発色団，蛍光部分および燐光部分など）、あるいは電磁放射によるパルス印加時に検出可能な信号を出す固有の高周波数（radiofrequency）「指紋」を予めコード化したまたはそれをコード化可能なマイクロチップなどがあり得る。さらに別の好ましい実施態様においては、合成担体でコーティングできるか、あるいは合成に好適な官能基またはリンカーで誘導体化することができるガラスまたはポリマー材料中に、識別子タグを入れておくことができる。好ましくは、識別子タグは、自動ソーティング装置によってソーティングすることができる。そのようなポリマー材料およびソーティング装置は当業界において広く知られているものである。図面の簡単な説明図１は、前コード化識別子タグを用いた４つの異なるモノマーインプットから構成された直鎖トリマーの完全集合の合成を模式的に示したものである。図２は、４つの異なるモノマーインプットから構成される直鎖トリマーの完全集合のアッセンブリであって、識別子タグがオリゴマー合成と並行して識別子情報をコード化されているものを模式的に示したものである。図３は、前コード化識別子タグを用いる、４つの異なるモノマーインプットから構成され、共通の核構造を有するオリゴマーの標識化ライブラリの合成を模式的に示したものである。図４は、４つの異なるモノマーインプットから構成され、共通の核構造を有するオリゴマーの標識化ライブラリの合成であって、識別子タグがオリゴマー合成と並行して識別子情報をコード化されているものを模式的に示したものである。図５は、前コード化識別子タグを用いて、複数の異なった転換事象による複数サイクルの連続合成を行って構築されるオリゴマーの標識化ライブラリの合成を模式的に示したものである。図６は、オリゴマー合成と並行して識別子タグをコード化する、複数の異なった転換事象による複数サイクルの連続合成を行って構築されるオリゴマーの標識化ライブラリの合成を模式的に示したものである。図７は、識別子タグをオリゴマーライブラリ要素に結合させることができるいくつかの方法を模式的に示したものである。発明の詳細な説明本発明は、ランダムオリゴマーの標識化合成ライブラリならびに標識化合成オリゴマーライブラリを形成するための方法および装置に関するものである。そのようなライブラリの各要素は、そのオリゴマーの構造または配列を特定する固有の識別子タグで標識化されたものである。本発明の好ましい実施態様においては、識別子タグは、その識別子タグが電磁放射によるパルス印加されると検出器に送り戻す情報を予めコード化してあるかあるいはコード化可能であるマイクロチップである。Ｉ．標識化オリゴマーライブラリ本発明は、ランダムオリゴマーの標識化ライブラリに関するものである。ランダムオリゴマーライブラリの各要素は、オリゴマーライブラリ要素の構造を容易に確認できるように識別子タグに結合している。そのランダムオリゴマーライブラリは、非常に多様なオリゴマーのコレクションを含むものであり、その場合、そのようなライブラリの各要素は単一のオリゴマー構造（例えば、ベンゾジアゼピン）を有してなるものである。そのオリゴマーは可溶性であってもよく、あるいは合成担体または基質に結合していても良い。ライブラリの要素は、各種形態で識別子タグに結合することができる。例えば図７を参照する。例えば、オリゴマーライブラリ要素は合成担体に結合することができ、その合成担体は、反応容器、フレームまたはケース中に保持されていて、さらにそれらは識別子タグを保持している。別の例として、ライブラリ要素を合成担体に結合させ、それを次に識別子タグに結合させることができる。そのライブラリ要素は合成担体上の官能基に直接結合することができるが、通常はリンカーによって結合する。リンカーは通常は、二官能性リンカーであり、その二官能性リンカーは、モノマー、オリゴマー、合成担体または基質に結合することができる一端の官能基、一連のスペーサ残基、ならびにモノマー、オリゴマー、合成担体または基質に結合することができる他端の官能基を有する。識別子タグへの合成担体の結合は、各種手段を介在させて行うことができる。例えば、識別子タグを１以上の合成担体でコーティングし、その合成担体を糊または磁気的引力などの物理的手段によって識別子タグに付着させることができる。１実施態様においては、合成担体が、反応性基またはリンカーによって官能性を与えられ得るポリマーであって、その合成担体を成型して、識別子タグを保持するフレームまたはケースとすることができる。別法として、１以上の合成担体を識別子タグに共有結合的に結合させることができる。共有結合的結合は、識別子タグの官能基に直接行っても良く、あるいは上記のようなリンカーを介在させても良い。別の実施態様においては、ライブラリ要素を識別子タグの官能基に直接結合させても良く、あるいはリンカーに結合させてそれを識別子タグの官能基に結合させることができる。合成担体および基質は、複数の官能基またはリンカーを有して、各合成担体または基質がそれに結合した複数個の同一配列のオリゴマーライブラリ要素を持ち得るようにすることができる。標識化オリゴマーライブラリを構成する各ライブラリ要素の合成される量は、合成担体、合成担体上の官能基またはリンカー、あるいは基質上の官能基またはリンカーの数の変動によって変動し得るものである。従って、本発明の標識化オリゴマーライブラリは、各ライブラリ要素構造をミリグラム単位の量で有することで、複数のアッセイまたはその他の分析実験向けに十分な量の各ライブラリ要素を提供することができるものである。本発明の標識化オリゴマーライブラリは、一般に非常に多様なオリゴマーのコレクションを含むものである。そのようなライブラリは、例えば、各オリゴマーがＮ個の異なる転換事象を用いる連続Ｘ回の合成サイクルで合成された場合に、Ｎ^X個の異なるオリゴマーを全て有することができる。一つの具体的な例としては、一つのライブラリが、オリゴマーがＸ回の合成サイクルでアッセンブリーされたＮ種類の異なるモノマーから構成された、Ｎ^X個の異なるオリゴマーの組み合わせ全てを有することができる。そのライブラリにはさらに、例えば連続合成においてただ１回または少数のサイクルで異なった転換事象を行いながら、他のいずれのサイクルでも同一の転換事象を行って合成されたオリゴマーを有することもできる。ある具体的な例として、一つのライブラリが、ただ１個または少数の位置で異なったモノマーを持ち、他の全ての位置では同一のモノマーを持つオリゴマーを有することができる。本発明のオリゴマーまたはポリマーは、段階的または協奏的な転換事象から形成される。転換事象とは、オリゴマーまたはポリマーの化学構造の変化を起こす任意の事象のことである。転換事象は、物理的、化学的、酵素的、生物学的またはその他の手段あるいは手段の組み合わせを介在させて行うことができる。それには、光学的、化学的、酵素的または生物学的な介在がある異性化または開裂；光学的、化学的、酵素的または生物学的な介在がある側基または官能基の付加、脱離または修飾；温度変化；圧変化などがあるが、それらに限定されるものではない。そこで、転換事象には、例えば１以上のモノマーの付加、溶媒またはガスの付加、あるいはゼオライトなどの金属その他の無機基質の配位のようなオリゴマーまたはポリマーの分子量を上昇させることになる事象；アルコールの脱水素によるアルケン生成あるいはエステルまたはアミドの酵素的加水分解などのオリゴマーまたはポリマーの分子量を低下させることになる事象；例えば１以上のキラル中心の立体化学変化、クライゼン転位またはコープ転位などのオリゴマーまたはポリマーの分子量に正味の変化がない事象；ならびに本開示を検討することで当業者には明らかになる他の事象などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、１９９４年１月１３日出願の出願番号０８／１８０８６３号（本発明の譲受人に譲渡されたもの）および１９９４年４月１４日の名称「Complex Combinatorial Libraries Encoded with Tags 」のＰＣＴ公開ＷＯ９４／０８０５１号を参照する（これらはそれぞれ、本明細書に参考資料として組み込む）。好ましい実施態様においては、標識化合成オリゴマーライブラリの形成における少なくとも一つの転換事象が、１以上のモノマーの段階的または協奏的な酵素的または化学的付加である。別の好ましい実施態様においては、標識化合成オリゴマーライブラリの形成における各転換事象が、１以上のモノマーの段階的または協奏的な酵素的または化学的付加である。モノマーは、少なくとも１個の化学結合を形成することができる任意の原子または分子である。そこで、モノマーとは、多数の連続的または協奏的な化学反応段階または酵素反応段階において単一の単位として結合してオリゴマーまたはポリマーを形成することができる原子または分子の集合の任意の要素である。本発明において有用なモノマーとしては、アルキルおよびアリールアミン；アルキルおよびアリールメルカプタン；アルキルおよびアリールケトン；アルキルおよびアリールカルボン酸；アルキルおよびアリールエステル；アルキルおよびアリールエーテル；アルキルおよびアリールスルホキシド；アルキルおよびアリールスルホン；アルキルおよびアリールスルホンアミド；フェノール類；アルキルアルコール；アルキルおよびアリールアルケン；アルキルおよびアリールラクタム；アルキルおよびアリールラクトン；アルキルおよびアリールジエンおよびポリエン；アルキルおよびアリールアルキン；アルキルおよびアリール不飽和ケトン；アルデヒド；スルホキシド；スルホン；窒素、硫黄、リン、酸素という原子を１以上有するヘテロ原子化合物、ならびに、上記官能基を１以上有する他の多官能分子；Ｌ−アミノ酸；Ｄ−アミノ酸；デオキシリボヌクレオシド；デオキシリボヌクレオチド；リボヌクレオシド；リボヌクレオチド；糖類；ベンゾジアゼピン類；β−ラクタム；ヒダントイン類；キノン類：ヒドロキノン類；テルペン類などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のモノマーは、そのモノマー内の官能基を保護する基を有することができる。好適な保護基は、そのライブラリを形成するのに使用される官能性および特定の化学反応によって決まる。好適な官能基保護基の例は、当業者には容易にわかり、例えばグリーンらの著作（Greene and Wutz， Protecting Groups in O rganic Synthesis, 2nd ed.，John Wiley & Sons，NY(1991)、本明細書に参考資料として組み込まれる）に記述されている。本明細書で使用される場合、モノマーとは、オリゴマーの合成に用いる基本要素集合の任意の要素を指す。例えば、Ｌ−アミノ酸のダイマーは、ポリペプチド合成の４００の「モノマー」の基本集合を形成するものである。ポリマー合成における連続段階で、異なったモノマーの基本集合を使用しても良い。従って、当業者であれば理解するように、本発明を実施することで形成されるオリゴマーまたはポリマーライブラリの要素は、標識化合成オリゴマーライブラリの合成におけるモノマーとして使用することができる。従って、本発明のオリゴマーまたはポリマーは、本発明の組み合わせライブラリ法を用いて合成することができる任意の化学構造を有するものであり、例えば、アミド、エステル、チオエーテル、ケトン、エーテル、スルホキシド、スルホンアミド、スルホン、ホスファート、アルコール、アルデヒド、アルケン、アルキン、芳香族化合物、ポリ芳香族化合物、複素環化合物（窒素，硫黄，酸素およびリンなどの原子１以上を有する）；例えば、テルペン、ステロイド、β−ラクタム、ベンゾジアゼピン類、キサンタート、インドール類、インドロン類、ラクトン、ラクタム、ヒダントイン類、キノン類、ヒドロキノン類などの共通の核構造を有する化学物質；多糖類、リン脂質、ポリウレタン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレア、ポリアミド、ポリエチレンイミン、ポリアリーレンスルフィド、ポリイミド、ポリアセタート、ポリペプチド、ポリヌクレオチドなどの繰り返しモノマー単位の鎖；あるいは本開示を検討すれば当業者には容易に明らかな他のオリゴマーまたはポリマーなどがある。従って、本発明の「オリゴマー」および「ポリマー」は、直鎖、分岐、環状であることができるか、あるいは当業者には明らかである他の各種形態であることができる。本発明の標識化オリゴマーライブラリは、実質的にいかなるレベルの複雑さを含んでいても良く、基質の物理的大きさによってのみ大きさが制限される。オリゴマーライブラリは代表的なものとしては、約１０〜約５０００のライブラリ要素、好ましくは約１０００〜約２５００００のライブラリ要素、より好ましくは約５００００〜約１０⁶のライブラリ要素を有するものである。本発明の標識化合成オリゴマーライブラリは非常に多様な用途を有する。限定するものではないが例を挙げると、標識化合成オリゴマーライブラリを用いて、蛋白質、酵素、抗体、受容体などに結合するペプチド、核酸、炭水化物および／または他の構造を同定したり、配列特異的に結合する薬剤を識別したり、抗体によって識別されるエピトープを識別したり、臨床診断用途のための種々の薬剤を評価したり、セラミックスなどの特異的性質を示す材料を識別したり、超伝導組成物を構成する要素を同定したり、上記の組み合わせたのものを行ったりすることができ、当業者には明らかである他の用途もあり得る。ＩＩ．標識化オリゴマーライブラリの形成方法本発明はさらに、標識化オリゴマーライブラリを形成する方法および装置をも提供するものである。一般的方法では、段階的または協奏的な一連の転換事象によって、ランダムな組み合わせ様式でオリゴマーの合成を行うのが普通である。標識化オリゴマーライブラリは、合成手段（「基質」）に結合した複数の識別子タグのそれぞれで１個のオリゴマー構造を合成することで製造することができ、そのオリゴマー構造は基質が異なると異なっている。本発明の方法を実施するのに使用される基質には、合成に適した１個以上の基またはリンカーで官能性を与えられた識別子タグ；合成に適した１以上の基またはリンカーによって官能性を与えられているガラスまたはポリマーに入った識別子タグ；１以上の合成担体でコーティングされた識別子タグ；合成に適した１以上の基またはリンカーによって官能性を与えられているフレームまたはケース内に保持された識別子タグ；１以上の合成担体をも保持するフレームまたはケース内に保持された識別子タグなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施態様においては、基質は、１以上の合成担体をも保持するフレームまたはケース内に保持された識別子タグを有してなるものである。別の好ましい実施態様においては、基質は、合成に適した１以上の基またはリンカーによって官能性を与えられているフレームまたはケース内に保持された識別子タグを有してなるものである。さらに別の好ましい実施態様においては、基質は、ガラスまたはポリマーコーティングに入っていても良い識別子タグを有してなるものであり、その識別子タグは合成に適した１以上の基またはリンカーによって官能性を与えられている。本発明の方法の１実施態様においては、「終始不変（birth-to-death）」識別子タグを用いる標識化合成オリゴマーライブラリを形成する。「終始不変」識別子タグとは、合成の途中で情報内容が変化しないタグである。標識化合成オリゴマーライブラリは、（ａ）固有の識別子タグでそれぞれが予めコード化された複数の基質（「前コード化基質」）を複数の反応容器の間で割り付ける段階；（ｂ）各反応容器中の前コード化基質について１以上の転換事象を行う段階；（ｃ）各反応容器中の各前コード化基質から識別子タグ情報を検出・記録する段階；（ｄ）前コード化基質を複数の反応容器の間で割り付ける段階；および（ｅ）段階（ａ）〜段階（ｃ）を少なくとも１回〜約２０回繰り返す段階を有してなる方法で合成される。転換事象後の未反応の官能基をキャッピングが望まれる官能基に特異的な非常に反応性の高い化学部分で「キャッピング」するキャッピング段階を、各転換事象後に行うことができる。好適な化学的キャッピング部分は当業者には良く知られている。通常は、実質的に同数の基質を各反応容器に割り付ける。基質の割り付けは、各段階で推計学的方法で行うことができるが、好ましくは非推計学的方法で行う。好ましい実施態様においては、少なくとも一つの転換事象が、１以上のモノマー単位の段階的または協奏的な化学的または酵素的付加である。さらにより好ましい実施態様においては、各転換事象が、１以上のモノマー単位の段階的または協奏的な化学的または酵素的付加である。この好ましい実施態様の場合、標識化合成オリゴマーライブラリは、（ａ）複数の前コード化基質を複数の反応容器の間で割り付ける段階；（ｂ）各反応容器中の各前コード化基質を１以上のモノマー単位に曝露する段階；（ｃ）各反応容器中の各前コード化基質から識別子タグ情報を検出・記録する段階；（ｄ）前コード化基質を複数の反応容器の間で割り付ける段階；および（ｅ）段階（ａ）〜段階（ｃ）を少なくとも１回〜約２０回繰り返す段階を有してなる方法で合成される。キャッピングが望まれる官能基に特異的な非常に反応性の高い化学部分で１以上のモノマーの付加後の未反応官能基を「キャッピング」するキャッピング段階を、各反応サイクル後に行うことができる。好適な化学的キャッピング部分は当業者には良く知られている。その方法の具体的な例として、４つのモノマーＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄの集合からアッセンブリーされた、３モノマー残基の長さの直鎖オリゴマー集合の合成が考えられる（図１参照）。第１のモノマーが、前コード化基質の４つの異なるアリコートに結合し、異なるアリコートにはそれぞれ異なったモノマーが結合する。各前コード化基質からの識別子情報は、それぞれの異なるアリコートについて検出・記録される。その全てのアリコートからの前コード化基質を第２回目のモノマー付加用に再分配する。前コード化基質の再分配は、推計学的方法で行うことができる。その方法の場合、全てのアリコートからの前コード化基質をプールするが、その時点でそのプールは４つの異なる種類の前コード化基質をほぼ同数有し、その基質はそれぞれ、第１の残基の位置にあるモノマーによって特徴づけられ、モノマーとしてＡ、Ｂ、ＣまたはＤの入った独立のモノマー反応容器に再分配される。別法として、前コード化基質をソーティングして、モノマーとしてＡ、Ｂ、ＣまたはＤの入った独立のモノマー反応容器中に、非推計学的な方法で再分配することができる。再分配後、第２のモノマーを結合させ、各前コード化基質からの識別子情報を、各反応容器中の各基質について再度検出・記録する。その時点で、各容器には、４つの異なるモノマーを位置１に持ち、それぞれ特定の第２の反応容器中に入っていたモノマーを位置２に持つ基質がある。全ての反応容器からの前コード化基質を、その４つの反応容器のそれぞれの間で再分配し、その結合、検出および記録の工程を繰り返す。その連続的結合・割付の工程によって、全ての可能な反応経路を通過した前コード化基質が得られ、その前コード化基質のコレクションは、４つのモノマーィンプットＡ、Ｂ、ＣおよびＤから構成される全ての可能なトリマーを示す（４³＝６４トリマー）。連続的検出・記録の段階によって、各前コード化基質が受けた段階的モノマー付加の詳細なリストが得られている（「反応ヒストグラム」）。例えば、トリマー配列ＡＢＣを、識別子タグ信号「００１」を有する前コード化基質で合成した場合、記録される反応ヒストグラムは、第１の反応段階では、基質００１がモノマーＡの入った反応容器に入っており、第２の反応段階では、基質００１がモノマーＢの入った反応容器に入っており、第３の段階では、モノマーＣの入った容器に入っていたことを示すものと考えられる。そのように、各反応段階において、特定の前コード化基質がどの反応容器に入っていたかを決定することで、特定の前コード化基質で合成されたポリマーの構造または配列がわかる。そこで、ライブラリを標識するのに必要な固有の識別子タグの数が、形成されるライブラリの要素の数によって規定されることが理解できる。本発明の別の実施態様では、識別子タグは、オリゴマーライブラリ形成と並行して情報をコード化される（「コード化可能基質」）。コード化可能基質は合成に先だって部分的識別子情報で予めコードしても良く、あるいはブランクであってもよい。標識化合成オリゴマーライブラリは、（ａ）複数のコード化可能基質を複数の反応容器の間で割り付ける段階；（ｂ）各反応容器中の基質について１以上の転換事象を行う段階；（ｃ）各反応容器中の各識別子タグに識別子情報を付加する段階；（ｄ）コード化可能基質を複数の反応容器の間で割り付ける段階；および（ｅ）段階（ａ）〜段階（ｃ）を少なくとも１回〜約２０回繰り返す段階を有してなる方法で合成される。転換事象後の未反応の官能基をキャッピングが望まれる官能基に特異的な非常に反応性の高い化学部分で「キャッピング」するキャッピング段階を、各転換事象後に行うことができる。好適な化学的キャッピング部分は当業者には良く知られている。好ましい実施態様においては、少なくとも一つの転換事象が、１以上のモノマー単位の段階的または協奏的な化学的または酵素的付加である。さらにより好ましい実施態様においては、各転換事象が、１以上のモノマー単位の段階的または協奏的な化学的または酵素的付加である。この好ましい実施態様の場合、標識化合成オリゴマーライブラリは、（ａ）複数のコード化可能基質を複数の反応容器の間で割り付ける段階；（ｂ）各反応容器中の基質を１以上の単位に曝露する段階；（ｃ）各反応容器中の各識別子タグに識別子情報を付加する段階；（ｄ）コード化可能基質を複数の反応容器の間で割り付ける段階；および（ｅ）段階（ａ）〜段階（ｃ）を少なくとも１回〜約２０回繰り返す段階を有してなる方法で合成される。キャッピングが望まれる官能基に特異的な非常に反応性の高い化学部分で１以上のモノマー単位の付加後の未反応官能基を「キャッピング」するキャッピング段階を、各反応サイクル後に行うことができる。好適な化学的キャッピング部分は当業者には良く知られている。各反応容器には、実質的に同数の基質を割り付けるのが普通である。上記で論じたように、その再分配過程は推計学的に行うことができるが、好ましくは非推計学的に行う。その方法の具体的な例として、再び、４つのモノマーＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄの集合からアッセンブリーされた、３モノマー残基の長さのオリゴマー集合の合成を考えることができる（図２参照）。第１のモノマーが、コード化可能基質の４つの異なるアリコートに結合し、異なるアリコートにはそれぞれ異なったモノマーが結合する。各アリコートの識別子タグに識別子情報を付加する。その場合の識別子情報は、各アリコートに固有のものである。そうして、各コード化可能基質は、第１の残基位置のモノマーの種類（identity）によって特徴づけられる。次に、コード化可能基質を、モノマーとしてＡ、Ｂ、ＣまたはＤの入った独立のモノマー反応容器間に割り付ける。各反応容器中で第２の残基を結合させ、各アリコートに固有の識別子情報をコード化可能基質に付加させる。この反応の後、各容器には、位置１に４つの異なるモノマーと、位置２に各特定の第２の反応容器に入っていたモノマーを有しているコード化可能基質がある。全ての反応容器からのコード化可能基質を再度、４つの反応容器のそれぞれの間で再分配し、第３のモノマーを結合させ、識別子情報を付加させる。連続的な再分配および結合の工程によって、全ての可能な反応経路を通過した基質が得られ、その基質のコレクションは、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤから構成される全ての可能なトリマーを示す（４³＝６４トリマー）。この時点で、各識別子タグは、各コード化可能基質を曝露するモノマーを識別する配列情報が標識されている。例えば、Ａ＝００、Ｂ＝０１、Ｃ＝１０およびＤ＝１１などの二進法コードに従って４つのモノマーＡ、Ｂ、ＣおよびＤの識別ラベルを割り当てた場合、配列ＡＢＣを有するコード化可能基質は、０００１１０と読める識別子タグを持つ。オリゴマーが大きくなるに連れて識別子タグが「大きく」なり、従って、特定の転換事象を特異的に識別する固有の識別ラベルの数は、オリゴマーライブラリを形成するのに使用される転換事象の数によって決定されることがわかる。従って、ライブラリの要素を構築するのに使用される転換事象を識別する識別ラベルの連続付加によって、ライブラリ中の各オリゴマーについて固有の識別子タグが形成されることが理解される。当業者には容易に理解されるように、段階的または協奏的な連続的転換事象からのオリゴマーアッセンブリ法は、オリゴマーまたはポリマーの構造に変化を与え得る任意の化学的、物理的、酵素的または生物的手段あるいはそれらの組み合わせを利用することができる。オリゴマーは、官能基または側鎖の導入、修飾および／または除去、開環および／または閉環、立体化学の変化などによって合成することができる。従って、得られたオリゴマーは、直鎖、分岐鎖、環状であることができるか、あるいは当業者には明らかな他の各種コンホメーションを取ることができる。図３、４、５および６を参照する。さらに、基質は多くの反応容器間で割り付けられることから、各種の物理的、化学的、酵素的または生物学的な化学反応あるいはそれらの併用を行う転換事象を用いて、オリゴマーをアッセンブリすることができる。本発明で使用することができる多くの転換事象の例は、例えば、１９９４年１月１３日出願の出願番号０８／１８０８６３号（本発明の譲受人に譲渡されたもの）および１９９４年４月１４日の名称「Complex Combinatorial Libraries Encoded with Tags」のＰＣＴ公開ＷＯ９４／０８０５７号に記載されている（これらはそれぞれ、本明細書に参考資料として組み込む）。そこで、当業者であれば、本発明の方法を用いて、実質的にあらゆる化学組成物の標識化ライブラリを合成することができることは理解できる。その組成物には、アミド、エステル、チオエーテル、ケトン、エーテル、スルホキシド、スルホンアミド、スルホン、ホスファート、アルコール、アルデヒド、アルケン、アルキン、芳香族化合物、ポリ芳香族化合物、複素環化合物（窒素，硫黄，酸素およびリンなどの原子１以上を有する）；例えば、テルペン、ステロイド、β−ラクタム、ベンゾジアゼピン類、キサンタート、インドール類、インドロン類、ラクトン、ラクタム、ヒダントイン類、キノン類、ヒドロキノン類などの共通の核構造を有する化学物質；多糖類、リン脂質、ポリウレタン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレア、ポリアミド、ポリエチレンイミン、ポリアリーレンスルフィド、ポリイミド、ポリアセタート、ポリペプチド、ポリヌクレオチドなどの繰り返しモノマー単位の鎖；あるいは当業者には容易にわかる他のオリゴマーまたはポリマーなどがあるが、それらに限定されるものではない。ある好ましい実施態様においては、標識化合成オリゴマーライブラリの形成における少なくとも一つの転換事象が、１以上のモノマーの段階的または協奏的な酵素的または化学的付加である。別の好ましい実施態様においては、標識化合成オリゴマーライブラリの形成における各転換事象が、１以上のモノマーの段階的または協奏的な酵素的または化学的付加である。これらの好ましい形態においては、モノマーを結合する官能性部分は、同一である必要はない。従って、これらの好ましい実施態様では、異なった連結部分から構成されるポリマーが考えられる。さらに、不均一のモノマー組成から構成されるオリゴマーが考えられる。一つの例として、オリゴマーを、アリールまたはアルキルヒドロキシル、アリールまたはアルキルカルボン酸、ならびにアリールまたはアルキルアミンのモノマーから構成することができる。別の例として、オリゴマーを、デオキシリボヌクレオシド、炭水化物およびアミノ酸のモノマー単位から構成することができる。本発明は固相合成戦略を用いるのが普通であるが、本発明では、液相化学反応も考えられる。ペプチドの固相合成法は、例えば、アサートンらの著作（Athert on and Sheppard， Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press，Oxford，England(1989)）に記載されており、オリゴヌクレオチドの場合には例えば、ガイトの著作（Gait，Oligonuc leotide Synthesis: A Practical Approach ，IRL Press at Oxford University Press，Oxford，England(1984)）に記載されている（これらはそれぞれ本明細書に参考文献として組み込む）。液相および固相の多成分組み合わせ配列合成戦略の技術は、１９９４年１月１３日出願の米国特許出願０８／０９２８６２号（本発明の譲受人に譲渡され、本明細書に参考資料として組み込まれる）に記載されている。本発明によって用いることができる他の合成戦略は、例えば、ブーニンらの報告（Bunin et al .，″The Combinatorial Synthesis and Chemical and Biolog ical Evaluation of a 1,4-Benzodiazepine Library，″Proc．Natl．Acad．Sci .，91: 4708-12(1994)）および「Solid Phase and Combinatorial Synthesis of Benzodiazepine Compounds on a Solid Support」という名称の１９９４年２月２２日発行の米国特許５２８８５１４号、チェンらの報告（Chen et al.，″′A nalogous′Organic Synthesis of Compound Libraries: Validation of Combina torial Chemistry in Small-Molecule Synthesis,″ J．Am．Chem．Soc .， 116 : 2661-2662(1994)）に記載されている。そこで、当業者には理解できるように、本発明の方法は、オリゴマーまたはポリマーのライブラリを形成する上で現在公知あるいは今後開発される、化学的、生物学的またはその他の実質的に任意の合成戦略で使用することができる。そのライブラリ内の各ライブラリ要素の発現（representati on）は、連続合成における各反応サイクルでの適切な反応容器への基質の割り付けによって決まる。１実施態様においては、基質を各段階でプールし、混合し、それ以降の反応サイクル用に推計学的に反応容器に再割り付けすることができる。推計学的な混合および割り付けの場合、１個のオリゴマー配列が合成される基質の数が多くなると、各オリゴマー配列がそのライブラリ中で発現される可能性が高くなる。ある好ましい実施態様においては、各反応サイクルにおいて、基質の割り付けは非推計学的方法で行う。非推計学的分配には、２つの明瞭な利点がある。第１に、各オリゴマー配列に対してただ１個の基質を使用する場合であっても、各オリゴマー配列が合成ライブラリで発現されるようになる。第２に、合成されたライブラリで、全てのオリゴマー配列が、実質的に等しい量で発現する可能性が高くなる。各反応サイクルでの非推計学的再分配プロセスは、ライブラリの構成によって規定される。通常、いずれのライブラリの構成も、一連の連続行列計算として記述することができる。各合成サイクルでの異なった転換事象の数は、「化学物質インプット」横（horizontal）行列によって表される。各サイクルの最初におけるライブラリの構成は、「ライブラリ行列」によって規定される。サイクル終了時のライブラリの構成は、ライブラリ行列（そのサイクルの開始時からのもの）と完了したばかりのサイクルの化学物質インプット行列の積である。その行列表示法は、具体的な例によって最も良く表すことができる。４つの異なるモノマーインプットＡ，Ｂ，ＣおよびＤから構成される直鎖オリゴマートリマーの完全集合を構築したい場合（４³＝６４ライブラリ要素）、各サイクルでの化学物質インプット行列は、［Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ］である。そこで、第１のモノマー付加段階終了後には、ライブラリ行列は縦行列である。その場合、下付数字は、連続合成反応サイクルにおける反応サイクル番号を表す。第２回目の転換事象（この場合、モノマー付加反応）後のライブラリの構成は、第２サイクルについての化学物質インプット行列と第１サイクルからのライブラリ行列との積を取ることで得られる。ここで、第２反応サイクル終了後のライブラリの構成は、下記式によって与えられる。トリマーの完全集合（すなわち、第３の反応サイクル終了後）の構成は以下の式で与えられる。この行列表示法は、ある特定構成のライブラリを形成する上で各反応サイクルにおいて起こるべき再分配プロセスを図示するものである。具体的には、各反応サイクルにおいて、ある特定の反応容器の各基質集合を部分集合に分け、その部分集合の数がそのサイクルにおける異なる転換事象の数に等しくなるようにする。正確な分配プロセスは、ライブラリの構成によって決まるものであり、本開示を検討すれば、当業者には容易にわかるものである。１つの好ましい実施態様においては、各反応サイクルにおいて基質を手技によってソーティング・再分配することができる。それは、Ｎ回の反応サイクルで組み立てられたＸ_n個のモノマーインプットから構成されるＮ^Xn個のオリゴマーの完全集合からなるライブラリについての具体的な例によって示すことができる。第１のモノマー付加反応については、Ｎ^Xn個の基質をＸ_n個の反応容器に分け入れて、容器当たりＮ^Xn／Ｘ_n個の基質となるようにする。Ｎ^Xnの整数倍個の基質を用いることもできる。第１のモノマーインプットＸ₁、Ｘ₂、・・・Ｘ_nを加えた後、Ｘ_n個の容器のそれぞれにある基質をＸ_n個のアリコートに分け、Ｘ_n個の容器に再分配して、容器当たり１個のアリコートとなるようにする。第２の反応サイクル後には、各ライブラリ要素は、ＮＸ_n1Ｘ_n2として表すことができ、その場合、Ｘ_n1は基質に付加した第１のモノマーを表し、Ｘ_n2は基質に付加した第２のモノマーを表す。第３のモノマー付加段階の場合、基質ＮＸ_n1Ｘ_n2の各部分集合は、Ｘ_n個のアリコートに分けられ、容器当たり１個のアリコートとなるように、Ｘ_n個の反応容器に再分配される。このプロセスをＮ回繰り返すことによって、Ｘ_n個のモノマーインプットからなるオリゴマーの完全集合が得られる。この例示したアプローチの変法も可能である。例えば、いずれかの反応サイクルで、連続的変換事象を用いることができる。転換事象の集合をサイクル間で拡大したりあるいは縮小することができる。あるいは、転換事象の集合を次のサイクルでは完全に変えることも可能であると考えられる（例えば、一つのサイクルではモノマーを結合させ、別のサイクルでは立体化学の再配置を行う）。さらに、いくつかのサイクルでは一定の転換事象を固定しながら、他の転換事象を変化させて、オリゴマー内で一定の残基または領域が変化したオリゴマー枠組み（frameworks）を構築して、多様性を与えることができる。別の好ましい実施態様においては、自動ソーティング装置を用いて、各サイクルで、基質のソーティングおよび再割り付けを行う。基質を自動ホッパー（mech anical hopper）に入れ、それによって、製造業界で小さい対象物をソーティングするのに一般的に使用されるような震動型ソーター装置中に基質を入れていく。その震動型ソーターは、１回に付き１個の基質を搬送シュート（delivery chu te）に送り込む。そのシュートには、識別子タグを走査して固有の識別子コードを受け取ることができる検出器が取り付けられている。そのコードを受け取ると、その基質はシュートから解放されて、反応容器中に落ちる。コンベアシステムを用いて、基質受け取り用のソーターシュート下の一連の反応容器のうちの１個の位置決定を行うことができる。識別子タグを読み終わった後、コンベアシステムの位置決定を行って、正しい反応容器がシュート下に位置するようにして、個別にあるいは所望に応じて群でソーティングすることができる。ＩＩＩ．オリゴマーの配列の識別本発明は、ライブラリ中の任意のオリゴマーの構造を同定する方法を提供するものである。各オリゴマーが通った合成経路をたどることにより、所定のライブラリ中のあらゆるオリゴマーの配列を導出することができる。その方法は、連続的転換事象を示す識別子タグのオリゴマーへの結合と、それらの転換事象が行われた相当する合成サイクルであって標識化合成オリゴマーライブラリの構成時にオリゴマーについて行われているものを行う。１実施態様においては、一連の合成サイクルおよび同時に行われる識別子タグ検出後に、各合成サイクル時に、オリゴマー構造を決定するために特定の識別子タグ、従ってオリゴマーについて行われた転換事象をたどる。別の実施態様においては、一連の合成サイクルおよび同時に行われる識別子タグ付加後に、オリゴマーに伴う識別子タグを「読んで」、その特定オリゴマーの構造を決定する。従って、その識別子タグは、個々のオリゴマーライブラリ要素が受けた各転換事象を識別するものである。さらに、各転換事象が行われた連続合成中の合成サイクルの記録を作成する（「反応ヒストグラム」）。上記のように、合成に先だって、識別子タグを固有の識別子情報で予めコード化することができるか、あるいは各転換事象の直前、途中あるいは直後に、そのタグに情報をコード化することもできる。前コード化識別子タグを用いる方法であって、従って固有の識別子タグを合成に先だって各ライブラリ要素に割り付けるものでは、ライブラリ要素の数に等しい多くの固有識別子タグを必要とする。コード化可能識別子タグを用いる方法であって、各転換事象時に識別子情報を付加する方法では、特定の転換事象を特異的に識別する固有識別ラベルを、合成サイクルにおいて異なった転換事象が存在するだけの数のみ必要とする。ライブラリ中の各オリゴマーの構造を識別する固有の識別子タグは、各転換事象を識別する識別ラベルが好ましくは連続的な様式で、各合成サイクルにおいてコード化可能識別子タグに付加されるので、合成と同時に形成する。その後者の実施態様においては、識別子タグによって、各合成サイクルで基質においてどの特定の転換事象が行われたかについての連続的記録を保存するものでる。ＩＶ．識別子タグの種類本発明の識別子タグは、所定の標識化ライブラリで合成される各オリゴマーの構造解明を可能とする検出可能な特徴であれば、いかなるものであることもできる。従って、識別子タグとして可能なものとしては、例えば、形状、大きさ、色、光学密度などが顕微鏡的に識別可能なもの；吸光または発光が特異なもの；化学的に反応性のもの；光学的、磁気的または電子的情報で予めコードされたもの；あるいは他の何らかの方法で必要な解読可能情報を明瞭にマーキングしたものなどがある。本発明のある好ましい実施態様においては、識別子タグは、電磁放射によるパルス印加を行うと、検出器に情報を返すものである。より好ましい実施態様においては、識別子タグは、電磁放射による識別子タグへのパルス印加によって検出できる固有の高周波数「指紋」を予めコード化したまたはそれをコード化可能なマイクロチップである。高周波数指紋は、単一の高周波数帯であるか、あるいは高周波数帯の組み合わせであってもよい。電磁放射によるパルス印加時には、その識別子タグが高周波数指紋を放出して、それを電磁放射検出器が検出する。従って、利用できる固有高周波数識別子タグすなわち「指紋」の数は実質的に無限であることが理解できる。本発明の識別子タグは、標識化合成オリゴマーライブラリの合成に先だって固有の識別子情報を予めコード化することができる。例えば、識別子タグを、例えば数字００１に相当するバーコード片とすることができるか、あるいは１以上の周波数帯からなる高周波数指紋とすることができる。従って、各ライブラリ要素は、組み合わせ合成を通じて静的な、すなわち「終始不変」の様式で、固有の識別子タグで標識する。識別子タグはさらに、その都度新情報をコード化することもできる。例えば、その識別子タグを、その都度連続的情報を受けることができるバーコード片とすることができるか、あるいはその都度デジタル情報の「ダウンロード（download ）」をさせることができるマイクロチップとすることができる。コード化可能識別子タグは、ブランクであるか、あるいは標識化合成オリゴマーライブラリの合成に先だって部分的または完全な識別子情報を予めコードしたものとすることができる。標識化合成オリゴマーライブラリの合成における一連の反応サイクルでの各転換事象には、固有の識別ラベルを割り当て、ある特定の転換事象の実行と同時にあるいはそれに近い時期に、そのコード化可能識別子タグにラベルを付加する。非常に多くの反応サイクルおよび転換事象を含む合成終了後には、コード化可能基質に対して行われた転換事象の履歴がマイクロチップ上に連続的に記録される様に、固有の連続信号がマイクロチップ上にダウンロードされている。従って、識別子タグに入っている固有の連続的識別情報を検出することによって、そのオリゴマー配列を推定することができる。別の好ましい実施態様においては、本発明の識別子タグをガラスまたはポリマー材料に入れる。そのようなガラスまたはポリマー材料は容易に合成担体に結合させるか、合成に適した１以上の官能基によって直接誘導体化するか、あるいは合成に適した１以上の官能基を有する１以上のリンカーによって直接誘導体化することができる。所望のオリゴマーの構成によって、そのような官能基が何であるかが規定されることは容易に理解できる。好適な基は当業者には容易に明らかであるが、アミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、ヒドロキシルなどがある。ただし、それらに限定されるものではない。識別子タグを入れることができる任意のガラスまたはポリマー材料を本発明で使用することができる。一つの形態においては、そのようなポリマー材料は合成に適した１以上の官能基またはリンカーによって誘導体化することができる。ポリエチレングリコール、ポリスチレン−ジビニルベンゼン、ポリエチレンをグラフトしたポリスチレン、ポリアクリルアミド−珪藻土複合物などのポリマーおよびガラスはいずれも、各種リンカーおよびモノマーでの誘導体化に好適な官能基を持って市販されている。そのようなポリマーの誘導体化方法は当業界では公知である。例えば、アサートンらの著作（Atherton and Sheppard， Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach， IRL Press at Oxford University Press，Oxford，England(1989)）およびガイトの著作（Gail，Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach ，IRL Press at Oxford University Press ，Oxford，England(1984)）を参照する（これらはそれぞれ本明細書に参考文献として組み込む）。好適な好ましい識別子タグは当業界ではよく知られており、例えば、バイオ・メディク・データ・システムズ（Bio Medic Data Systems，In c.）に対して１９９３年１０月１２日に発行された「System Monitoring Progra mmable Implantable Transponder」という名称の米国特許５２５２９６２号およびテキサス・インスツルーメンツ（Texas Instruments，Inc．）に対して１９９４年９月２７日に発行された「Transponder System for Automatic Identificat ion Purposes」という名称の米国特許５３５１０５２号に記載されている（これらは参考資料として本明細書に組み込む）。市販のものの例には、バイオ・メディク・システムズ（225 West Spring Valley Ave.，Maywood，NJ 07607）製造のＥＬＡＭＳ（登録商標）（電子的実験動物監視システム：Electronic Laborator y Animal Monitoring Systems）およびテキサス・インスツルーメンツ（12501 R esearch Blvd.，Mailstop 2243，Austin，TX 78759）製造のＴＩＲＩＳ（登録商標）（テキサス・インスツルーメンツ登録・識別システム：Texas Instruments Registration and Identification System）などがある。ＥＬＡＭ（登録商標）の皮下注射を介して実験用マウスのタグ付けおよび識別に広く使用されているＥＬＡＭＳ（登録商標）は、電磁放射によるパルス印加時に固有の高周波数の指紋を放出するよう予め調整されているガラスに入ったマイクロチップからなるものである。現在、保全カード（security card）に使用され、家畜や自動車の追跡および識別に使用されるＴＩＲＩＳ（登録商標）は、その都度デジタル情報のダウンロードを行わせることができるガラスに入ったマイクロチップからなるものである。ＥＬＡＭＳ（登録商標）およびＴＩＲＩＳ（登録商標）は、組み合わせ化学ライブラリ識別子タグとしての使用に理想的なものとなるような多種の特徴を有する。例えば、ＥＬＡＭＳ（登録商標）およびＴＩＲＩＳ（登録商標）は、現在利用できる自動ソーティング機技術を用いて容易にソーティングすることができる。さらに、コード化された情報を走査して、マイクロコンピュータに保存することができる。さらに、ＥＬＡＭＳ（登録商標）およびＴＩＲＩＳ（登録商標）は、オリゴマーまたはポリマーライブラリの形成を行う上で現在公知のあるいは今後開発される実質的に任意の化学物質と適合する。従って、実質的に任意の化学組成を有する大きい標識化ライブラリを自動的に形成することができ、それによってそのようなライブラリの形成に必要な時間および労力を低減しながら、得られる標識化ライブラリの多様性を大きくすることができる。Ｖ．オリゴマーの識別子タグへの結合本発明のオリゴマーは、各種形態で識別子タグに結合することができる（例えば、図７参照）。同一配列を持つ１以上のオリゴマーを、１個の識別子タグ上の１以上の官能基、１個の識別子タグに結合した１以上のリンカーあるいは１個の識別子タグに結合した１以上の合成担体に直接結合させることができる。識別子タグは、同一構造の１以上のオリゴマーが結合したフレームまたはケース内に保持することもできる。さらに、識別子タグは、同一構造の１以上のオリゴマーが結合させてある１以上の合成担体をも保持するフレームまたはケース内に保持することもできる。ある好ましい実施態様では、同一構造の１以上のオリゴマーを、一つの識別子タグにある１以上の官能基に直接結合させる。通常は、その識別子タグを、合成に好適な１以上の官能基で誘導体化することができるガラスまたはポリマー材料中に入れる。結合に好適な官能基を提供することができる任意のポリマー材料を利用することができる。所望のオリゴマーの組成によって、その官能基の種類が規定されることは容易に理解できる。好適な基は当業者には容易にわかるものであり、アミノスルフヒドリル、ヒドロキシルなどがあるが、それらに限定されるものではない。例えば、ポリスチレン−ジビニルベンゼン、ポリエチレンをグラフトしたポリスチレン、ポリアクリルアミド−珪藻土複合物および制御（controlled）細孔ガラスなどの好適な官能基を持ったいくつかのポリマー材料が市販されている。例えば、アサートンらの著作（Atherton and She ppard， Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press，Oxford，England(1989)）およびガイトの著作（G ait，Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach ，IRL Press at Oxfo rd University Press，Oxford，England(1984)）を参照する（これらはそれぞれ本明細書に参考文献として組み込む）。別法として、同一構造の１以上のオリゴマーを、リンカーによって識別子タグ上の官能基に結合させても良い。リンカーは通常、合成担体または基質に結合した部分、分子または分子の基であり、合成担体または基質から合成されるポリマーまたはオリゴマーを隔てるものである。通常、リンカーは二官能性であり、その場合、そのリンカーは、一方の端にモノマー、オリゴマー、合成担体または基質に結合することができる官能基を有し、一連のスペーサ残基を有し、そしてもう一方の端にモノマー、オリゴマー、合成担体または基質に結合することができる官能基を有する。二官能性リンカーの官能基は同一である必要はないことから、そのリンカーは、「官能基アダプター（functional adapter）」として作用することができる。従って、二官能性リンカーは、基質または合成担体上に出ている官能基（例えば、アミノ基）を別の官能基（例えば、水酸基）に変換することのできる手段を提供するものである。従って、二官能性リンカーを用いることによって、固相合成戦略を利用できる化学反応の範囲を広げることができる。リンカーの組成および長さは、かなりの部分が、そのライブラリの応用分野によって決まる。実施態様によっては、固定化ライブラリ要素とその結合相手との間の結合の程度は、固定化ライブラリ要素がその結合相手にどの程度接近できるかによって決まり得る。そしてさらに、その接近しやすさは、リンカー部分の長さおよび／または化学組成によって決まり得るものである。リンカー部分の組成も、そのリンカーに所望の性質によって決まり、大部分、そのリンカーが合成時に曝露される物理的条件および／または生物試薬または化学試薬によって規定される。例えば、ポリプロリンまたはポリアリルなどの剛性リンカーが望まれる場合があり、あるいは例えばポリアラニンまたは飽和炭化水素などの可撓性リンカーが望まれる場合がある。リンカーはライブラリの構築に使用される反応条件に対して安定であることが望ましい。好適な組成のリンカーは、当業者には容易に理解できるものであるか、あるいは今後開発され得るものである。リンカーを構成するスペーサ残基の数も変動し得るものである。通常は、リンカーは約１〜１００個のスペーサ残基、好ましくは約１〜２０のスペーサ残基を有するものであり、通常は約５〜１５のスペーサ残基を有する。スペーサ残基は、炭素、珪素、酸素、窒素、硫黄、リンなどの少なくとも２個の共有結合を形成することができる原子であることができる。スペーサ残基はさらに、アミノ酸、ヌクレオシド、ヌクレオチド、糖、芳香環、炭化水素環、炭水化物、分岐または直鎖の炭化水素などの少なくとも２個の共有結合を形成することができる分子であることもできる。従って、リンカーを構成する連結（interlinkage）は、アミド、エーテル、エステル、ウレア、ホスホエステル、チオエステル、チオエーテルなどであるが、それらに限定されるものではない。スペーサ残基をつなぐ連結は同一であることができるが、そうである必要性はない。結合して一つになることで、スペーサ残基は直鎖、環状、分岐その他の種類の構造を形成することができる。従ってリンカーは、オリゴマーが結合することができる複数の官能基を提供することができ、それによって合成されるオリゴマーの量を増やすことができる。結合して一つになることで、スペーサ残基は、剛性、半剛性または可撓性のものとなり得る。そのリンカーを構成するスペーサ残基は同一であることができるが、そうである必要性はない。そのようなリンカー部分は、後に何らかの特異的で調節可能な機構によって、合成された分子を放出することができるものであり得る。そのような調節可能な機構には、熱、光化学、電気化学、酸、塩基、酸化および還元の反応などがあるが、それらに限定されるものではない。結合及び開裂戦略に種々の官能基を提供する数種のリンカーが商品化されている。本開示を検討すれば当業者には容易に理解できるように、本明細書に記載の標識化組み合わせ合成の方法および装置を用いて、リンカーの組成および長さを最適化することができる。別の好ましい態様においては、同一構造の１以上のオリゴマーを、１個の識別子タグに結合した１以上の合成担体に結合させることができる。オリゴマーは、合成担体上の官能基に対して共有結合的に直接結合させることができるか、あるいは上記のようにリンカーによって合成担体に結合させることができる。一つの好ましい実施態様においては、１以上の合成担体を、糊または磁気的引力などの物理的手段によって識別子タグに結合させる。そのライブラリの合成に使用される反応条件に安定なものであれば、実質的にあらゆる物理的手段を使用することができる。別の好ましい実施態様においては、１以上の合成担体を識別子タグ（ガラスまたはポリマーコーティングでおおわれていても良い）に共有結合的に結合させる。そのような共有結合的結合は、識別子タグ上の１以上の官能基に直接行うか、あるいは上記のようにリンカーによって行うことができる。さらに別の好ましい実施態様では、識別子タグをフレームまたはケース内に保持させ、そのフレームまたはケースにも、同一構造の１以上のオリゴマーあるいは同一構造の１以上のオリゴマーが結合させてある１以上の合成担体を保持させることができる。そのようなオリゴマー結合は合成担体の官能基に直接行うか、あるいは上記のようにリンカーを介在させることができる。さらに別の好ましい実施態様では、識別子タグをフレームまたはケース中に保持し、そのフレームまたはケースには同一構造の１以上のオリゴマーを結合させておくことができる。そのようなオリゴマー結合は、フレームまたはケース上の官能基に直接行うか、あるいは上記のようにリンカーを介在させることができる。ＶＩ．識別子タグ情報のコード化本発明の識別子タグには、非常に多種の情報をコード化することができる。例えば、その識別子タグをバーコード片、吸光または発光が特異な部分、磁気的または光学的情報、あるいは特異的に識別可能かつ検出可能なマークを予めコードすることができる。従って、識別子タグ情報のコード化に使用される手段は、コード化識別信号の検出に使用される手段によって規定される。ある好ましい実施態様においては、識別子タグは、固有の高周波数の「指紋」を刻印したマイクロチップでからなり、識別子タグを電磁放射によってパルス印加すると検出器にその指紋を送り返す。その実施態様においては、マイクロチップを、１以上の高周波数帯を有するビームに曝露する。マイクロチップは、そのビームからパワーを吸収する。そのマイクロチップは電子的指紋を有する。そこで、異なった指紋のマイクロチップは、電磁放射によるパルス印加時に、異なった信号を放出する。従って、複数のマイクロチップのそれぞれを固有の「指紋」すなわち識別ラベルで予めコード化することができる。固有の識別ラベルで刻印できるマイクロチップの数は実質的に無制限であることは、当業者には理解できる。そのようなマイクロチップは当業界では良く知られており、例えば、テキサス・インスツルーメンツに１９９２年９月１５日に発行された「Transponder an d Method for the Production Thereof」という名称の米国特許５１４８４０４号に記載されており、それは本明細書に参考資料として組み込む。別の好ましい実施態様においては、識別子タグは、一連の反応サイクル中の各反応サイクルでデジタルまたは連続の情報を刻印することができるマイクロチップからなるものである。その識別子タグは、標識化合成オリゴマーライブラリの合成に先だって部分または完全な識別子情報を予めコード化するか、あるいはブランクとすることができる。各反応サイクルと同時に、あるいはそれに近い時点で、ある特定のコード化可能基質に対して行われた転換事象を識別する新たな複数文字を識別子タグにダウンロードして、その識別子タグが受けた転換事象の履歴を記録する。各サイクルでの識別子情報は連続的にマイクロチップに加えられることから、その特定のオリゴマーに結合した識別子タグに含まれる連続デジタル情報を検出することによって、各オリゴマーの構造を解明することができる。デジタル的にコード化可能な基質およびコード化法で好適なものは、当業者には公知であるかまたは理解できるものであり、例えば、テキサス・インスツルーメンツ（Texas Instruments，Inc．）に対して１９９４年９月２７日に発行された「Transponder System for Automatic Identification Purposes」という名称の米国特許５３５１０５２号およびバイオ・メディク・データ・システムズ（Bio Medic Data Systems，Inc.）に対して１９９３年１０月１２日に発行された「System Monitoring Programmable Implantable Transponder」という名称の米国特許５２５２９６２号に記載されている（これらは参考資料として本明細書に組み込む）。ＶＩＩ．識別子タグ情報の回収および解読受容体スクリーニング実験で特異的ライブラリ要素を単離する場合、その基質は多くの手段によって個々に隔てることができる。その手段には、極微操作、磁気引力、ソーティングまたは蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）などがある。ただし、本発明に関しては、ＦＡＣＳはより正確には「蛍光活性化オリゴマーソーティング(fluorescence activated oligomer sorting)」である。ダルツィンキエビッチらの著作（Methods in Cell Biology ，Vol．33，Darzynkiewicz ，Z and Crissman，H.A．eds.，Academic Press）およびダングルらの報告（Dan gl and Herzenberg，J．Immunol．Methods 52 : 1-14(1982)）を参照する（これらは本明細書に参考資料として組み込む）。所望の基質を単離したら、識別子タグが何であるかを確認して、その基質上のオリゴマーの構造を把握しなければならない。その識別法は、そのライブラリをコード化するのに使用される識別子タグの種類によって決まる。例えば、バーコード識別子タグは、バーコードの読み取りに当業界で一般的に使用されるレーザー装置で走査することができる。蛍光識別子タグは、蛍光スペクトルを得ることで読みとることができる。マイクロチップ識別子タグを用いる好ましい実施態様では、識別子タグ情報は、そのようなタグから識別子情報を走査・保存する上で当業界で一般に使用される検出装置を用いて読みとることができる。通常、そのような検出器は、識別子タグから受け取った識別子情報を走査、表示、伝達および保存することができる。そのような検出器は当業界で良く知られており、例えば、バイオ・メディク・データ・システムズ社に１９９３年１１月１６日に発行された「Transponder Sc anner」という名称の米国特許５２６２７７２号に記載されている（本明細書に参考資料として組み込む）。識別子情報を読み取り、表示、伝達および保存し、マイクロコンピュータにインターフェース連結することができるそのようなシステムは市販されており、バイオ・メディク・データ・システムズ社のＤＡＳ−４００４ＥＭ型、ＤＡＳ−４００２０Ａ型およびＤＡＳ−４００１型などがある。好ましい実施態様においては、使用される検出システムをコンピュータにインターフェース連結して、識別子タグ情報の保存を自動化する。さらに好ましい実施態様においては、検出装置を、コンピュータおよび自動ソーティング装置とインターフェース連結する。ＶＩＩＩ．標識化合成オリゴマーライブラリによる受容体のスクリーニング本発明の標識化合成オリゴマーライブラリは、非常に広い用途を持つ。限定するものではないが例を挙げると、標識化合成オリゴマーライブラリを用いて、蛋白質、酵素、抗体、受容体などに結合するペプチド、核酸、炭水化物および／または他の構造を識別したり；配列特異的に結合する薬剤を識別したり；抗体によって認識されるエピトープを識別したり；臨床的診断用途について各種薬剤を評価したり；例えばセラミクスなどの特異的性質を示す材料を識別したり；超伝導組成物を構成する要素を同定したり；または上記の組み合わせを行なったり；当業者には明らかな他の用途に用いることができる。基質上にある合成オリゴマーを、受容体に対する結合能力についてスクリーニングすることができる。その受容体は、合成オリゴマーのライブラリと接触して、受容体とその受容体に結合する能力を持つオリゴマーとの間で結合要素を形成することができる。次に、その結合要素を同定することができる。一つの例として、その受容体は抗体であることができる。表面にリガンドを出している個々の基質の選択法は、細胞表面の抗原および受容体を発現する哺乳動物細胞をクローニングするＦＡＣＳ法に類似している。従って、基質の選択およびソーティングの方法は、細胞ソーティングの当業者には容易にわかるものである。例えば、受容体は蛍光タグで標識して、次にオリゴマーを出す基質の混合物とともにインキュベーションすることができる。未結合受容体と非特異的に結合した受容体を洗い流した後、ＦＡＣＳを用いてそのビーズをソーティングし、高い蛍光値を示す個々のビーズを識別し、物理的に単離することができる。別法として、基質の物理的大きさにより可能であれば、高い蛍光値を示す基質を手技にて識別・ソーティングすることができる。別法として、本発明を用いて、可溶性の標識化オリゴマーのライブラリを形成し、それを各種スクリーニング法とともに利用することができる。例えば、その基質を、９６−ウェルマイクロタイタープレートのウェルなどの個々の区画またはウェルにソーティング・配置することができる。オリゴマーは基質から開裂によって切り離し、識別子タグとともにウェルの中に入ったままとする。次に、ライブラリ要素を、免疫学の当業者には容易にわかる各種技術によって溶液中でアッセイすることができる。その１例を以下に示す。１実施態様においては、各ウェルの底面を受容体でコーティングする。結合バッファおよび蛍光的に標識される受容体についての公知のリガンドとを加えた後、その受容体の新規リガンドについての液相での競争的アッセイを効果的に行う。受容体に対する蛍光標識リガンドの結合は、固定化受容体の単分子層の共焦像形成によって推定される。受容体表面で蛍光の少ないウェルは、放出されたオリゴマーが標識化リガンドと競争していることを示している。競争を示すウェルの基質を回収して、識別子タグを解読し、そのオリゴマーの配列を明らかにする。ＩＸ．１００個のアミドの合成リンク（Rink）ポリマーを有する１００個の固有識別子タグを１０個ずつの１０群に小分けし、各１０個ずつの群をメタノール溶媒１００ｍＬの入った別個の２５０ｍＬ反応容器に入れる。各反応容器に、メタノールに溶かしたアルデヒドを含む溶液１０ｍＬを加え、反応容器ごとに異なるアルデヒドを入れる。その反応物を室温で６時間あるいは反応が完結するまで攪拌する。その反応は、固相反応の追跡についての標準法を用いて追跡することができる。反応終了後、１０個の反応容器のそれぞれから別個に、溶媒および過剰の試薬を除去し、各容器中のポリマーをメタノールと塩化メチレンで３回洗浄し、減圧乾燥する。次に、各反応容器の内容物を取り出し、固有識別子タグを検出器に通して、固有識別子タグを記録する。そうして、各オリゴマーについて固有識別子タグを記録し、それを取り出した反応容器と相互参照する。リンクポリマーに取り付けた固有識別子タグを無作為に再度組み合わせて、再度１０個ずつの１０群に小分けして、１０個ずつの各群を塩化メチレン１００ｍＬの入った異なる反応容器（２５０ｍＬ）に入れる。その１０個の反応容器のそれぞれに塩基を入れ、１０種類の固別の酸塩化物を、容器当たり１個の酸塩化物として、反応容器中に入れる。その反応を進行させて完結させる。標準法を用いて、反応を追跡することができる。反応完結後、濾過によって溶媒を除去し、各反応容器中のオリゴマーをそれぞれ別個にメタノールおよび塩化メチレンでそれぞれ３回ずつ洗浄する。１０個の識別子タグのそれぞれを各容器から取り出し、検出器に通して、その固有識別番号を記録する。そうして、合成の第１段階および合成の第２段階で使用される個々の試薬（それぞれ、アルデヒドおよび酸塩化物）に各識別番号が賦与され、１００個の固有識別子タグのそれぞれについて、固有の「反応ヒストグラム」が得られる。反応終了後、各ポリマーに付けられた識別子タグをトリフルオロ酢酸を用いてそれぞれ別個に外し、マイクロタイタープレート中に入れ、その際、そのマイクロタイタープレートの各ウェルには１個のポリマーのみが入るようにする。溶媒を除去し、エバポレーションによって乾燥させた後、各ウェルには固有の構造が入っている。個々の識別子タグとその特定のタグのヒストグラムとを比較することによって、その構造の解読を行うことができる。すなわち、アルデヒドモノマーインプットについての固有構造と酸塩化物モノマーインプットについての固有構造とが識別子タグにある。そうして、各穴に入っているポリマーの構造が明瞭にわかる。Ｘ．４個のペンタペプチドのＥＬＡＭＳ（登録商標）上での合成Ａ．ＥＬＡＭＳ（登録商標）の誘導体化それぞれに固有識別子タグを有するＥＬＡＭＳ（登録商標）（Biomedic Data Systems）４個（またはその整数倍）を還流ＨＮＯ₃水で２０分間洗浄する。そのＥＬＡＭＳ（登録商標）をペレット状とし、蒸留水（５回）およびメタノール（３回）で洗浄し、１２５℃で約１２時間乾燥する。ＥＬＡＭＳ（登録商標）を、５％（容量基準）アミノプロピルトリエトキシシランのアセトン溶液とともに渦流攪拌し、アセトン（２回）、エタノール（５回）および塩化メチレン（２回）で洗浄し、１２５℃で４５分間乾燥する。ＥＬＡＭＳ（登録商標）を、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、Ｆｍｏｃ− ｂ−アラニンペンタフルオロフェニルエステル（２００ｍｇ、４２０ｍｍｏｌ、 Peninsula Labs）の蒸留水（１．５ｍＬ）溶液を加える。約１２時間の震とう処理後、ＥＬＡＭＳ（登録商標）を集め、それをＤＭＦ（３回）および塩化メチレン（２回）で洗浄することができる。ＥＬＡＭＳ（登録商標）を１０％無水酢酸のＤＭＦ（４−ジメチルアミノピリジン０．０５ｍｏｌを含む）溶液で処理して、未結合のアミノプロピル基のキャッピングを行い、次にＤＭＦ（２回）および塩化メチレン（２回）で洗浄する。次に、ＥＬＡＭＳ（登録商標）を２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液とともに渦流攪拌して、Ｆｍｏｃ保護基を脱離させる。上清の３０２ｎｍでの吸収スペクトル（ｅ₃₀₂＝７８００Ｍ^-1ｃｍ^-1）を追跡することで、Ｆｍｏｃ−ピペリジン付加物を定量して、Ｅの量当たりのアミノ酸の置換度を推定することができる。最後に、ＥＬＡＭＳ（登録商標）をエタノール（５回）および塩化メチレン（２回）で洗浄し、８５℃で約１２時間乾燥する。Ｂ．Boc-Gly-L-Phe-L-Leu-OHの製造グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン（５５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、Bachem）を、蒸留水（１０ｍＬ）および１ＭＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を含む溶液に溶解させる。その溶液を氷浴で冷却し、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(di-tert-butyl pyrocar bonate)（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液で処理する。その溶液を室温で４時間攪拌してから、減圧下に濃縮して乾燥させ、得られた残留物を水（５ｍＬ）に取り、１ＭＫＨＳＯ₄を加えてｐＨを２．５に調節する。その水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し（２回、１５ｍＬ）、有機層を分液し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をヘキサンでトリチュレーションして、Boc-Gly-L-Phe-L-Leu-OHを白色固体として得ることができる。Ｃ．Gly-L-Phe-L-Leu ＥＬＡＭＳ（登録商標）の製造 Boc-Gly-L-Phe-L-Leu-OH（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール −１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させる。ＤＩＥＡ（２０ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液約０．５〜１．０ｍＬを、アミノ誘導体化したＥＬＡＭＳ（登録商標）を含む試験管に移す。その試験管を封止し、約３．５〜４時間渦流攪拌し、ＥＬＡＭＳ（登録商標）をペレット状とし、ＤＭＦ（３回）および塩化メチレン（２回）で洗浄する。ＥＬＡＭＳ（登録商標）を５０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の塩化メチレン溶液で３０分間処理して脱保護し、塩化メチレン（２回）、エタノール（２回）および塩化メチレン（２回）で洗浄し、５５℃で約１時間乾燥する。各ＥＬＡＭＳ（登録商標）からの識別子タグを検出し、記録する。Ｄ．Gly-Gly-L-Phe-L-Leu（配列識別番号５）ＥＬＡＭＳ（登録商標）の製造Ｆｍｏｃ−グリシンペンタフルオロフェニルエステル（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（１７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させる。この溶液約０．５〜１．０ｍＬをGly-L-Phe-L-Leu ＥＬＡＭＳ（登録商標）の入った試験管に加え、その試験管を約３時間渦流攪拌する。ＥＬＡＭＳ（登録商標）をペレット状とし、ＤＭＦ（４回）および塩化メチレン（２回）で洗浄する。２０％ピペリジンＤＭＦ溶液で３０分間処理することで脱保護を行うことができる。そのＥＬＡＭＳ（登録商標）を、ＤＭＦ（２回）、エタノール（２回）および塩化メチレン（２回）で洗浄し、６０℃で４時間乾燥する。各ＥＬＡＭＳ（登録商標）について識別子タグを検出し、記録する。Ｅ．L-Pro-Gly-L-Phe-L-Leu（配列識別番号６）ＥＬＡＭＳ（登録商標）の製造Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリンペンタフルオロフェニルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（１７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させる。この溶液約０．５〜１．０ｍＬをGly-L-Phe-L-Leu ＥＬＡＭＳ（登録商標）の入った試験管に加え、その試験管を約３時間渦流攪拌する。ＥＬＡＭＳ（登録商標）をペレット状とし、ＤＭＦ（４回）および塩化メチレン（２回）で洗浄する。２０％ピペリジンＤＭＦ溶液で３０分間処理することで脱保護を行うことができる。そのＥＬＡＭＳ（登録商標）を、ＤＭＦ（２回）、エタノール（２回）および塩化メチレン（２回）で洗浄し、６０℃で４時間乾燥する。各ＥＬＡＭＳ（登録商標）について識別子タグを検出し、記録する。Ｆ．Tyr-Gly-Gly-L-Phe-L-Leu（配列識別番号１）およびTyr-Pro-Gly-L-Phe-L-L eu（配列識別番号２）ＥＬＡＭＳ（登録商標）の製造Ｆｍｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシンペンタフルオロフェニルエステル（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（１７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させる。この溶液約０．５〜１．０ｍＬをGly-Gly-L-Phe-L-Leu(配列識別番号５)およびPro-Gly-L-Phe-L-Leu（配列識別番号６）ＥＬＡＭＳ（登録商標）の入った試験管に加え、その試験管を約３時間渦流攪拌する。ＥＬＡＭＳ（登録商標）をペレット状とし、ＤＭＦ（４回）および塩化メチレン（２回）で洗浄する。２０％ピペリジンＤＭＦ溶液で３０分間処理し、次に５０％ＴＦＡの塩化メチレン溶液で３０分間処理することで脱保護を行うことができる。そのＥＬＡＭＳ（登録商標）を、ＤＭＦ（２回）、エタノール（２回）および塩化メチレン（２回）で洗浄し、６０℃で４時間乾燥する。各ＥＬＡＭＳ（登録商標）について識別子タグを検出し、記録する。Ｇ．Pro-L-Pro-Gly-L-Phe-L-Leu（配列識別番号３）およびPro-Gly-Gly-L-Phe-L -Leu（配列識別番号４）ＥＬＡＭＳ（登録商標）の製造Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリンペンタフルオロフェニルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（１７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させる。この溶液約０．５〜１．０ｍＬをGly-Gly-L-Phe-L-Leu（配列識別番号５）およびP ro-Gly-L-Phe-L-Leu（配列識別番号６）ＥＬＡＭＳ（登録商標）の入った試験管に加え、その試験管を約３時間渦流攪拌する。ＥＬＡＭＳ（登録商標）をペレット状とし、ＤＭＦ（４回）および塩化メチレン（２回）で洗浄する。２０％ピペリジンＤＭＦ溶液で３０分間処理することで脱保護を行うことができる。そのＥＬＡＭＳ（登録商標）を、ＤＭＦ（２回）、エタノール（２回）および塩化メチレン（２回）で洗浄し、６０℃で４時間乾燥する。各ＥＬＡＭＳ（登録商標）について識別子タグを検出し、記録する。Ｈ．モノクローナル抗体３Ｅ７に対するペプチドリガンドを有するＥＬＡＭＳ（登録商標）の選択オピオイドペプチドβ−エンドルフィンに対して、モノクローナル抗体３Ｅ７を形成することができる。ＭＡｂ３Ｅ７の結合特異性については、化学合成ペプチドを用いた溶液アッセイによって十分な特性決定が行われている。ここで検討しているペプチドの平衡結合定数（Ｋｄ）は、ＹＧＧＦＬ（配列識別番号１）で６．６ｎＭであり、ＹＰＧＦＬ（配列識別番号２）、ＰＰＧＦＬ（配列識別番号３）およびＰＧＧＦＬ（配列識別番号４）でそれぞれ＞１ｍＭである。従って、ペプチドＹＧＧＦＬ（配列識別番号１）のみがその抗体について明瞭な親和性を示している。ＹＧＧＦＬ（配列識別番号１）、ＹＰＧＦＬ（配列識別番号２）、ＰＧＧＦＬ（配列識別番号４）またはＰＰＧＦＬ（配列識別番号３）のいずれかを含むＥＬＡＭＳ（登録商標）の混合物を、すでにコロイド状超常磁性マイクロビーズ(Mil tenyi Biotec，West Germany)に接合させてあるモノクローナル抗体３Ｅ７を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に加える。４℃で１６時間のインキュベーション後、３Ｅ７抗体に結合しているビーズを、強力な磁石を用いて選択することができる。その選択したビーズの識別子情報を、ＤＡＳ−４００１ＥＭ型またはＤＡＳ−４００１型検出器（Bio Medic Data Systems）を用いて分析する。分析によって、ＹＧＧＦＬ（配列識別番号１）が合成されたＥＬＡＭＳのみが３Ｅ７抗体によって選択されることがわかる。別法として、そのＥＬＡＭＳ（登録商標）を、フルオレセインまたはローダミンなどの発蛍光団を接合してある３Ｅ７抗体とともにインキュベーションし、適切な波長の光を用いる蛍光光度計または落射蛍光顕微鏡(epifluorescence microscope)でペプチド−抗体結合を検出する。ＸＩ．ＥＬＡＭＳ（登録商標）でのペプチドの並行合成Ａ．リンカーによるアミノＥＬＡＭＳ（登録商標）の誘導体化アミノ基とそれぞれ固有の識別子タグを有するＥＬＡＭＳ（登録商標）を、上記の実施例ＩＩ．Ａ．に記載の方法に従って製造する。そのＥＬＡＭＳ（登録商標）を塩化メチレン：ＤＭＦ＝９：１（１０ｍＬ）中の４−Ｆｍｏｃ−アミノ酪酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１ｍｍｏｌ）の混合物で処理する。３０分間の渦流処理後、その反応混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＬＡＭＳ（登録商標）をペレット状とし、上清を傾斜法で除去する。ＥＬＡＭＳ（登録商標）をＤＭＦで洗浄する（１０ｍＬで３回）。その結合法を新鮮な試薬で繰り返し、ＥＬＡＭＳ（登録商標）をペレット化し、上記のように洗浄してもよい。Ｂ．ペプチドの並行合成直鎖オリゴマーの並行アッセンブリを図１および図２に模式的に示してある。ポリペプチドの並行アッセンブリについてのその一般法を、具体的な例によって説明することができる。それぞれ固有の識別子タグを有するリンカー誘導体化したＥＬＡＭＳ（登録商標）（実施例ＩＩＩ．Ａ．）２０個を１個の反応容器に入れ、アサートンらの著作（Atherton and She ppard，Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach ，IRL Press， Oxford，England(1989)）に記載のように標準的なＦｍｏｃペプチド合成の試薬および化学反応を用いて、その２０個のＥＬＡＭＳ（登録商標）のそれぞれに、配列ＧＧＦＬ（配列識別番号５）を合成する。３０％ピペリジンのＤＭＦ溶液で６０分間処理することによってＦｍｏｃ基を外した後、ＥＬＡＭＳ（登録商標）を２０個の反応容器に割り当て、容器当たり１個のＥＬＡＭＳ（登録商標）となるようにする。各容器に、塩化メチレン：ＤＭＦ＝９：１中にアミノ酸モノマー（０．１Ｍ）、ＨＢＴＵ（０．１Ｍ）、ＨＯＢｔ（０．１Ｍ）およびＤＩＥＡ（０．１Ｍ）を含む溶液を加え、３０分間経過させる。その場合、容器ごとに異なったアミノ酸モノマーが入っている。新鮮な試薬を用いて、その結合をさらに３０分間繰り返すことができる。次に、ＥＬＡＭＳ（登録商標）をＤＭＦ（３回）と次にアセトニトリル（３回）で洗浄する。各反応容器中の各ＥＬＡＭＳ（登録商標）について識別子タグ情報を検出・記録し、それと同時に加えたモノマーが何であるかを確認する。側鎖保護基を標準的脱保護化学反応を用いて外す（Atherton and Sheppard, Solid Pha se Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press，Oxford，England( 1989)および実施例ＩＩ．Ｆ．に記載のようにアッセイされたライブラリ参照）。さらに多様性の大きいライブラリの場合、結合および識別子タグの走査・記録を連続して何回か行うことができる。ＸＩＩ．オリゴヌクレオチドオクタマーの並行合成Ａ．ヒドロキシルＥＬＡＭＳ（登録商標）の製造１６個またはその整数倍のＥＬＡＭＳ（登録商標）でそれぞれ固有の識別子タグを有するものを、濃ＮａＯＨ中で清浄化し、次に水で十分洗浄する。１０％（容量基準）ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノプロピルトリエトキシシラン（ Petrarch Chemicals，Bristol，PA）の９５％エタノール溶液で２時間処理することでＥＬＡＭＳ（登録商標）を誘導体化し、エタノール（２回）およびエーテル（２回）で十分洗浄し、４０℃で減圧下に乾燥し、１００℃で１５分間加熱する。Ｂ．リンカーの製造出発原料として１，６−ジヒドロキシヘキサンを用い、ホスフィチル化（phos phitylating）剤として２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミド（Sigma，St，Louis，MO）を用いて、ガイトの著作（Gait，Oligonucle otide Synthesis: A Practical Approach , IRL Press，Oxford，England(1984) ）中のビューケージらの方法（Beaucage and Caruthers，Atkinson and Smith， ″Solid Phase Synthesis of Oligodeoxyribonucleotides by the Phosphite-Tr iester Method″）に従って、合成リンカーである４，４−ジメトキシトリチル −ヘキサエチルオキシ−ｂ−シアノエチルホスホルアミダイトを製造することができる。Ｃ．合成リンカーの結合ガイトの著作（Gait，Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach ， IRL Press，Oxford，England(1984)）に記載の方法に従って、標準的ホスホルアミダイトの化学反応を用いて、ヒドロキシル化ＥＬＡＭＳ（登録商標）（上記の実施例ＩＶ．Ａ．に記載）を４，４−ジメトキシトリチル−ヘキサエチルオキシ −ｂ−シアノエチルホスホルアミダイトと反応させることによって、合成リンカーをＥＬＡＭＳ（登録商標）に結合させることができる。代表的な反応条件としては、０．１Ｍホスホルアミダイト、０．２５Ｍテトラゾールの無水アセトニトリル溶液で、１〜３分間である。ＥＬＡＭＳ（登録商標）をアセトニトリルで洗浄する（３回）。結合後、所望に応じて未反応の水酸基をキャッピングすることができる。以下のようにして調製される新鮮なキャッピング液にＥＬＡＭＳ（登録商標）を加える。キャッピング液の調製は、６．５％（重量／容量）４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液３容量部を４０％（容量基準）無水酢酸の２，６−ルチジン溶液１容量部と混合する。反応を１〜３分間進行させてから、ＥＬＡＭＳ（登録商標）を塩化メチレン（２回）およびアセトニトリル（３回）で洗浄する。キャッピング後、ヨウ素２．６ｇをＴＨＦ８０ｍＬ、２，６−ルチジン２０ｍＬおよび水２ｍＬの混合液に溶かして約１分間経過させて調製した０．１Ｍヨウ素液でそのＥＬＡＭＳ（登録商標）を処理することで、ホスフィトトリエステル結合を酸化して、ホスホトリエステルとする。そのＥＬＡＭＳ（登録商標）を、洗液が無色となるまでアセトニトリルで洗浄する。２％（容量基準）ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）の塩化メチレン溶液で１分間処理し、次に塩化メチレンで洗浄（３回）することで、水酸基を保護するジメトキシトリチル基を外すことができる。４９８ｎｍでのジメトキシトリチルカチオン流出液の吸光度を測定することによって（ｅ₄₉₈＝１４３００Ｍ^-1ｃｍ^-1）、ＥＬＡＭＳ（登録商標）当たりの水酸基数（すなわち負荷能力(loading capacity)）を求めることができる。Ｄ．フルオレセイン化(fluoresceinylated)プローブの製造３’−アミン−ＯＮ（登録商標）制御（control）細孔ガラス（ＣＰＧ）（Clo ntech，Palo Alto，CA）と標準ＤＮＡ合成試薬（Applied Biosystems，Foster C ity，CA）を用いて、配列5′-GCGCGGGC フルオレセインの標的プローブを製造することができる。３’−アミン−ＯＮ（登録商標）ＣＰＧに添付の製造業者説明書に従って、その３’−アミンをフルオレセインイソチオシアネートによって標識して、３’−フルオレセイン標識化オリゴマーを生成することができる。Ｅ．オクタヌクレオチドの並行合成標準的塩基不安定(base-Iabile)ＤＮＡ合成試薬および化学反応（Applied Biosystems，Foster City，CA）を用いて、それぞれ固有の識別子タグ（実施例ＩＩＶ．Ｃ．に記載）を有する１６個のリンカー誘導体化ＥＬＡＭＳ（登録商標）それぞれの上にポリヌクレオチド配列３’−ＣＧＣを合成することによって、行列(matrix) 3′-CGC(A+T+C+G)²CCG によって表される標的オリゴマー配列を製造することができる。その結合サイクル後、４個の反応容器中に、各容器当たり４個のＥＬＡＭＳ（登録商標）となるようにＥＬＡＭＳ（登録商標）を分配する。標準的な塩基不安定ＤＮＡ合成の試薬および化学反応を用いて、各反応容器中で１個のヌクレオチドモノマー（保護したホスホルアミダイトとして）をＥＬＡＭＳ（登録商標）に結合させ、１容器当たりに異なったヌクレオチドモノマーとなるようにし、キャッピング、酸化およびＤＭＴ除去の段階を完了する。例えば、ＤＡＳ−４００１ＥＭ型またはＤＡＳ−４００１型スキャナ（Bio Me dic Data Systems，Maywood，NJ）を用いて、各反応容器中の各ＥＬＡＭＳ（登録商標）からの識別子タグを検出・記録し、同時に各容器で加えた各モノマーが何であるかも確認する。次に、現在の各反応容器からのＥＬＡＭＳ（登録商標）１個を４個の個々の新たな反応容器中に入れることで、ＥＬＡＭＳ（登録商標）を分配し、第２のヌクレオチドモノマーを上記のようにして加え、容器当たり１個の異なるモノマーとなるようにする。各反応容器中の各ＥＬＡＭＳ（登録商標）について識別子情報を検出・記録し、同時に、各容器で加えたモノマーが何であるかを確認する。次に、ＥＬＡＭＳ（登録商標）を１個の反応容器にプールし、標準的なＤＮＡ合成の試薬および化学反応を用いて、各ＥＬＡＭＳ（登録商標）に配列３−ＣＣＧを付加させる。塩基不安定ヌクレオチドホスホルアミダイトについての製造業者の説明に従って、濃アンモニアで処理することで、環外アミン保護基を外す。ＸＩＩＩ．配列特異的標的ハイブリダイゼーション(sequence specific target hybridization) ハームスらの著作（Hames and Higgins, Nucleic Acid Hybridization: A Pra ctical Approach ，IRL Press，Oxford，England(1985)）に記載の方法に従って、配列特異的ハイブリダイゼーションへと導かれる条件下で、フルオレセイン化プローブとともに脱保護したＥＬＡＭＳ（登録商標）をインキュベーションする。洗浄サイクル後、蛍光光度計または落射蛍光顕微鏡(epifluorescence microsc ope)（４８８ｎｍアルゴンイオン励起）を用いて、ハイブリダイゼーションについてＥＬＡＭＳ（登録商標）に信号を送る(interrogate)ことができる。最も高い光子カウントを示すＥＬＡＭＳ（登録商標）を単離し、その識別子タグを走査し、その特定の識別子タグについての反応ヒストグラムと比較することで、最大の光子カウントを示すＥＬＡＭＳ（登録商標）上で配列3′-CGCGCCCG が合成されたことがわかる。本特許出願の発明は具体的な例を参照して開示されているが、本発明は、組み合わせ戦略に従う全ての化学反応ならびに電磁放射によるパルス印加時に検出器に情報を送る全ての識別子タグに適用できることは明らかである。さらに本発明は、今後開発される全ての固相および多成分の組み合わせ配列合成と、電磁放射によるパルス印加時に検出器に情報を送る将来的な全識別子タグに適用可能であるものである。従って本発明は、その精神または本質的特徴を逸脱しない限りにおいて、他の特定の形態で具体化することができるものである。本発明の精神および以下に添付の請求の範囲の範囲内であれば、当業者には改良を加えることは容易であると考えられることから、本開示は、限定的な意味ではなくむしろ例示としての意味を持つものであることは理解しておくべき点である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｋ 5/103 9356−4ＨＣ０７Ｋ 5/117 5/117 9356−4Ｈ 7/06 7/06 9051−4ＣＡ６１Ｋ 37/02 ＡＡＱ

Claims

【特許請求の範囲】１．複数の異なる要素を有してなる標識化合成オリゴマーライブラリであって、各要素が、該オリゴマーの構造を識別する識別子タグに結合したオリゴマーを有してなるものであるライブラリ。２．前記オリゴマーと前記識別子タグとの間の前記結合が合成担体を有してなるものである請求項１に記載のライブラリ。３．前記オリゴマーと前記識別子タグとの間の前記結合が該識別子タグと前記合成担体との間のリンカーならびに該合成担体と該オリゴマーとの間のリンカーを有してなるものである請求項１に記載のライブラリ。４．前記オリゴマーと前記識別子タグとの間の前記結合が、該オリゴマーと該識別子タグとの間のリンカーを有してなるものである請求項１に記載のライブラリ。５．前記識別子タグが前記オリゴマーに結合している請求項１に記載のライブラリ。６．前記識別子タグがフレームまたはケース内に保持され、前記オリゴマーが合成担体に結合し、該合成担体がさらに前記フレームまたはケース内に保持されている請求項１に記載のライブラリ。７．約１００〜約２５００００個の要素を有する請求項１に記載のライブラリ。８．前記オリゴマーが、共通の核構造を有する構造的に関連のある類縁体である請求項１に記載のライブラリ。９．前記オリゴマーが、ベンゾジアゼピン、β−ラクタム、ヒダントイン、キノン、ヒドロキノン、テルペン、炭水化物、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドから成る群から選択される請求項１に記載のライブラリ。１０．前記識別子タグが、電磁放射によるパルス印加時に、検出器に情報を送るものである請求項１に記載のライブラリ。１１．前記識別子タグが、コード化可能マイクロチップおよび前コード化マイクロチップから成る群から選択される請求項１０に記載のライブラリ。１２．前記コード化可能マイクロチップがＴＩＲＩＳ（登録商標）であり、前記前コード化マイクロチップがＥＬＡＭ（登録商標）である請求項１１に記載のライブラリ。１３．ライブラリが約１００〜約２５００００個の要素を有し、前記オリゴマーが共通の核構造を有する構造的に関連のある類縁体であり、識別子タグが、前コード化マイクロチップおよびコード化可能マイクロチップから成る群から選択される請求項１に記載のライブラリ。１４．各前コード化基質が固有の識別子タグを有する複数の前コード化基質のそれぞれで合成を行うことで製造される標識化合成オリゴマーライブラリであって、１個のオリゴマー構造が、ａ）前記前コード化基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｂ）各反応容器中の該前コード化基質を１以上の転換事象に曝露する段階、ｃ）前記反応容器のそれぞれに入った前記識別子タグのそれぞれについて、識別子情報を検出・記録する段階、ｄ）該前コード化基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｅ）ａ）〜ｃ）の段階を少なくとも１回〜約２０回繰り返す段階の工程を行って得られるものであるライブラリ。１５．前記オリゴマーが合成担体に結合し、前記前コード化基質が前記識別子タグと該オリゴマーを保持するフレームまたはケースを有して成るものである請求項１４に記載のライブラリ。１６．少なくとも１個の転換事象が、１以上のモノマーの段階的または協奏的な酵素的または化学的付加である請求項１４に記載のライブラリ。１７．前記オリゴマーが、共通の核構造を有する構造的に関連のある類縁体である請求項１４に記載のライブラリ。１８．前記オリゴマーが、ベンゾジアゼピン、β−ラクタム、ヒダントイン、キノン、ヒドロキノン、テルペン、炭水化物、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドから成る群から選択される請求項１４に記載のライブラリ。１９．前記オリゴマーが、オリゴマー合成終了後に、前記前コード化基質から開裂する請求項１４に記載のライブラリ。２０．複数のコード化可能基質のそれぞれで合成を行うことで製造される標識化合成オリゴマーライブラリであって、１個のオリゴマー構造が、ａ）前記コード化可能基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｂ）各反応容器中の該コード化可能基質を１以上の転換事象に曝露する段階、ｃ）該コード化可能基質に識別子情報を付加する段階、ｄ）該コード化可能基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｅ）ａ）〜ｃ）の段階を少なくとも１回〜約２０回繰り返す段階の工程を行って得られるものであるライブラリ。２１．前記オリゴマーが合成担体に結合し、前記前コード化基質が前記識別子タグと該オリゴマーを保持するフレームまたはケースを有して成るものである請求項２０に記載のライブラリ。２２．少なくとも１個の転換事象が、１以上のモノマーの段階的または協奏的な酵素的または化学的付加である請求項２０に記載のライブラリ。２３．前記オリゴマーが、共通の核構造を有する構造的に関連のある類縁体である請求項２０に記載のライブラリ。２４．前記オリゴマーが、ベンゾジアゼピン、β−ラクタム、ヒダントイン、キノン、ヒドロキノン、テルペン、炭水化物、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドから成る群から選択される請求項２０に記載のライブラリ。２５．前記オリゴマーが、オリゴマー合成終了後に、前記前コード化基質から開裂する請求項２０に記載のライブラリ。２６．前記コード化可能基質が標識化オリゴマーライブラリの合成前はブランクであり、各転換事象と同時に該コード化可能基質に識別子情報を付加することによって、標識化オリゴマーライブラリ合成における一連の転換事象中の各転換事象を記録する、請求項２０に記載のライブラリ。２７．前記コード化可能基質を合成に先だって一部識別子情報でコード化し、各転換事象と同時に該コード化可能基質に識別子情報を付加することによって、標識化オリゴマーライブラリ合成における一連の転換事象中の各転換事象を記録する、請求項２０に記載のライブラリ。２８．各要素が、１個のオリゴマー構造に結合した前コード化基質を有して成りしかも該オリゴマー構造を識別する固有の識別子タグを有する、複数の異なる要素を含んで成る標識化合成オリゴマーライブラリの製造方法であって、ａ）前記前コード化基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｂ）各反応容器中の該前コード化基質を１以上の転換事象に曝露する段階、ｃ）前記反応容器のそれぞれに入った前記識別子タグのそれぞれについて、識別子情報を検出・記録する段階、ｄ）該前コード化基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｅ）ａ）〜ｃ）の段階を少なくとも１回〜約２０回繰り返す段階を有してなる方法。２９．各要素が、１個のオリゴマー構造に結合したコード化可能基質を有して成りしかも該オリゴマー構造を識別する固有の識別子タグを有する、複数の異なる要素を含んで成る標識化合成オリゴマーライブラリの製造方法であって、ａ）前記コード化可能基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｂ）各反応容器中の該コード化可能基質を１以上の転換事象に曝露する段階、ｃ）該コード化可能基質に第一の識別子情報を付加する段階、ｄ）該コード化可能基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｅ）ａ）〜ｃ）の段階を少なくとも１回〜約２０回繰り返す段階を有してなる方法。３０．前記コード化可能基質が標識化オリゴマーライブラリの合成前はブランクであり、各転換事象と同時に該コード化可能基質に識別子情報を付加することによって、標識化オリゴマーライブラリ合成における一連の転換事象中の各転換事象を記録する、請求項２８に記載の方法。３１．前記コード化可能基質を合成に先だって一部識別子情報でコード化し、各転換事象と同時に該コード化可能基質に識別子情報を付加することによって、標識化オリゴマーライブラリ合成における一連の転換事象中の各転換事象を記録する、請求項２９に記載の方法。３２．前記コード化可能基質がコード化可能マイクロチップである請求項２９に記載の方法。３３．前記前コード化基質が、前コード化マイクロチップである請求項２８に記載の方法。３４．各前コード化基質が固有の識別子タグを有する複数の前コード化基質のそれぞれで合成することによって製造される標識化合成オリゴマーライブラリであって、１個のオリゴマー構造が、ａ）前記前コード化基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｂ）各反応容器中の該前コード化基質を１以上のモノマーに曝露する段階、ｃ）前記反応容器のそれぞれに入った前記識別子タグのそれぞれについて、識別子情報を検出・記録する段階、ｄ）該前コード化基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｅ）ａ）〜ｃ）の段階を少なくとも１回〜約２０回繰り返す段階を有してなる工程で得られるライブラリ。３５．前記オリゴマーが合成担体に結合し、前記前コード化基質が前記識別子タグおよび該オリゴマーを保持するフレームまたはケースを有してなる請求項３４に記載のライブラリ。３６．前記オリゴマーが、１以上のモノマーの協奏的付加によって形成される請求項３４に記載のライブラリ。３７．前記オリゴマーが、共通の核構造を有する構造的に関連のある類縁体である請求項３４に記載のライブラリ。３８．前記オリゴマーが、ベンゾジアゼピン、β−ラクタム、ヒダントイン、キノン、ヒドロキノン、テルペン、炭水化物、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドから成る群から選択される請求項３４に記載のライブラリ。３９．前記オリゴマーが、オリゴマー合成終了後に、前記前コード化基質から開裂する請求項４４に記載のライブラリ。４０．複数のコード化可能基質のそれぞれで合成することによって得られる標識化合成オリゴマーライブラリであって、１個のオリゴマー構造が、ａ）前記コード化可能基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｂ）各反応容器中の該コード化可能基質を１以上のモノマーに曝露する段階、ｃ）該コード化可能基質に識別子情報を付加する段階、ｄ）該コード化可能基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｅ）ａ）〜ｃ）の段階を少なくとも１回〜約２０回繰り返す段階を有してなる工程によって得られるライブラリ。４１．前記オリゴマーが合成担体に結合し、前記前コード化基質が前記識別子タグおよび該オリゴマーを保持するフレームまたはケースを有してなる請求項４０に記載のライブラリ。４２．前記オリゴマーが、１以上のモノマーの協奏的付加によって形成される請求項４０に記載のライブラリ。４３．前記オリゴマーが、共通の核構造を有する構造的に関連のある類縁体である請求項４０に記載のライブラリ。４４．前記オリゴマーが、ベンゾジアゼピン、β−ラクタム、ヒダントイン、キノン、ヒドロキノン、テルペン、炭水化物、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドから成る群から選択される請求項４０に記載のライブラリ。４５．前記オリゴマーが、オリゴマー合成終了後に、前記前コード化基質から開裂する請求項４０に記載のライブラリ。４６．前記コード化可能基質が標識化オリゴマーライブラリの合成前はブランクであり、モノマー付加と同時に該コード化可能基質に識別子情報を付加することによって、標識化オリゴマーライブラリ合成における一連のオリゴマーモノマー付加の各段階を記録する、請求項４０に記載の方法。４７．前記コード化可能基質を合成に先だって一部識別子情報でコードし、モノマー付加と同時に該コード化可能基質に識別子情報を付加することによって、標識化オリゴマーライブラリ合成における一連のオリゴマーモノマー付加中の各段階を記録する、請求項４０に記載の方法。４８．各要素が、１個のオリゴマー構造に結合した前コード化基質を有して成りしかも該オリゴマー構造を識別する固有の識別子タグを有する、複数の異なる要素を含んでなる標識化合成オリゴマーライブラリの製造方法であって、ａ）前記前コード化基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｂ）各反応容器中の該前コード化基質を１以上のモノマーに曝露する段階、ｃ）前記反応容器のそれぞれに入った前記識別子タグのそれぞれについて、識別子情報を検出・記録する段階、ｄ）該前コード化基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｅ）ａ）〜ｃ）の段階を少なくとも１回〜約２０回繰り返す段階を有してなる方法。４９．各要素が、１個のオリゴマー構造に結合したコード化可能基質を有して成りしかも該オリゴマー構造を識別する固有の識別子タグを有する、複数の異なる要素を含んでなる標識化合成オリゴマーライブラリの製造方法であって、ａ）前記コード化可能基質を複数の反応容器間に割り付ける段階、ｂ）各反応容器中の該コード化可能基質を１以上のモノマーに曝露する段階、ｃ）該コード化可能基質に第一の識別子情報を付加する段階、ｄ）該コード化可能基質を複数の反応容器間で割り付ける段階、ｅ）ａ）〜ｃ）の段階を少なくとも１回〜約２０回繰り返す段階を有してなる方法。５０．前記コード化可能基質が標識化オリゴマーライブラリの合成前はブランクであり、各モノマー付加と同時に該コード化可能基質に識別子情報を付加することによって、標識化オリゴマーライブラリ合成における一連のオリゴマーモノマー付加の各段階を記録する、請求項４９に記載の方法。５１．前記コード化可能基質を合成に先だって一部識別子情報でコードし、各モノマー付加と同時に該コード化可能基質に識別子情報を付加することによって、標識化オリゴマーライブラリ合成における一連のオリゴマーモノマー付加中の各段階を記録する、請求項４９に記載の方法。５２．前記前コード化基質が、前コード化マイクロチップである請求項４８に記載の方法。５３．前記コード化可能基質がコード化能マイクロチップである請求項４９に記載の方法。